Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 на показатели жирового обмена у больных сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

АБАЕВА МАДИНА ШАМИЛЬЕВНА

Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 на показатели жирового обмена у больных сахарным диабетом 2 типа.

14.01.02 - эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

13 НОЯ 2014

Москва-2014

005554784

005554784

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич Официальные оппоненты:

Петунина Нина Александровна, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой эндокринологии ИПО ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Минздрава России.

Бирюкова Елена Валерьевна, доктор медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии м диабетологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава России

Защита состоится «18» декабря 2014 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19 и на сайте: http://www.nnapo.ru/

Автореферат разослан «^>> &• 2014

года

Ученый секретарь диссертационного совета

Самсонова Любовь Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Сахарный диабет (СД) 2 типа и ожирение, по мнению ВОЗ приобрели характер неинфекционных эпидемий 21 века. Частое сочетание СД 2 типа и ожирения значительно ухудшает прогноз и увеличивает стоимость терапии.

Ожирение с характерным абдоминальным типом распределения жировой массы, наблюдается у 90-95% пациентов страдающих СД 2 типа. В исследованиях подчеркивается связь центрального (висцерального) типа ожирения с риском развития целого ряда метаболических нарушений способствующих развитию СД 2 типа. Таким нарушением является инсулинорезистентность, возникающая в результате изменения синтеза адипоцитокинов, на фоне местной воспалительной клеточной реакции. Активация липолиза висцеральной жировой ткани, в следствии снижения чувствительности рецепторов к инсулину, высвобождает большой пул свободных жирных кислот (СЖК) (Шварц В., 2009). Этот феномен носит название липотоксичности, так как приводит к дисфункции клеток печени, мышечной и эндотелиальной ткани, не способных утилизировать высокие концентрации СЖК. Инсулинорезистентность возникающая на фоне липотоксичности, так же усугубляется нарушенным синтезом липопротеинов печенью (Kelley D.E. et al.,1993). Стимуляция секреции инсулина для преодоления инсулинорезистентности в условиях глюкозотоксичности и липотоксичности ведет к истощению и преждевременной гибели ß-клеток поджелудочной железы (Виллхауэр Э., 2010).

Различные классы препаратов, используемые в настоящее время, с целью достижения гликемического контроля вызывают прибавку массы тела, усиливая инсулинорезистентность и проявления липотоксичности. Кроме того неуклонно прогрессирующий характер течения СД 2, требует интенсификации гликемического контроля, титрации дозы и максимально раннего внедрения комбинированной сахароснижающей терапии. В исследовании UKPDS было продемонстрировано, что через три года после установления диагноза СД 2 типа в комбинированной терапии нуждались 45% пациентов, а через 9 лет -75%.

Таким образом, целью современной диабетологии является поиск подходов к управлению СД 2 типа способных обеспечить

з

долгосрочную компенсацию углеводного обмена и устранение факторов способствующих прогрессированию заболевания.

На втором этапе сахароснижающей терапии все чаще стали применятся препараты из группы ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), как альтернатива традиционно используемой группе производных сульфонилмочевины (СМ). Литературные данные свидетельствуют о положительном влиянии ингибиторов ДПП-4 на эффективный гликемический контроль. Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, обеспечивает нормальное взаимодействие а и ß клеток поджелудочной железы. Положительным фактором также является нейтральность в отношении массы тела. Снижение скорости опорожнения желудка и, как следствие, уменьшение количества потребляемой пищи так же способствует уменьшению массы тела. Кроме того инкретиновый эффект ингибиторов ДПП-4 синергичнО усиливается при комбинированном использовании с метформином. Метформин улучшает секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (11111-1) в Hill продуцирующих клетках in vitro, значительно увеличивая плазменные уровни ГПП-1 (Maida А., 2011; Kappe С., 2013).

В связи с изложенным, особый интерес представляет влияние на жировой метаболизм препаратов сахароснижающие и плейотропные эффекты которых основаны на действии гормонов желудочно кишечного тракта, СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ПРОБЛЕМЫ.

Эффективность комбинации метформина и ингибиторов ДПП-4 в отношении контроля гликемии подтверждена в многочисленных международных клинических исследованиях, в том числе с участием российских центров (Ceriello А., Dicker D., Jadzinsky М., De Fronzo R.A., Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов A.C., Анциферов М.Б.). В проведенных исследованиях ингибиторы ДПП-4 не способствовали прибавке массы тела, однако исследований детализирующих влияние комбинированной сахароснижающей терапии на жировой метаболизм у пациентов с СД 2 типа и абдоминальным ожирением не проводилось. ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Повышение эффективности управления СД 2 типа за счет одновременного влияния на глюкозотоксичность и липотоксичность.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ;

1. Оценить сахароснижающую эффективность комбинированной терапии метформином и ингибиторами ДПП-4 в сравнении с метформином и производными СМ на показатели углеводного обмена;

2. Оценить влияние комбинированной сахароснижающей терапии на динамику показателей липидного спектра плазмы крови;

3. Оценить влияние комбинированной сахароснижающей терапии на динамику массы тела и площадь висцеральной жировой ткани (ПВЖТ), измеряемой методом магнитно-резонансной томографии (МРТ);

4. Оценить влияние комбинированной сахароснижающей терапии на метаболическую активность жировой ткани и выраженность воспалительной реакции;

5. Оценить влияние комбинированной сахароснижающей терапии на выраженность инсулинорезистентности.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ,

ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Сахароснижающая терапия ингибиторами ДПП-4 улучшает показатели углеводного обмена сопоставимо с производными сульфанилмочевины без дополнительного риска гипогликемии и других побочных эффектов.

2. Выявлены преимущества применения ингибиторов ДПП-4 в отношении уменьшения массы тела и ПВЖТ в сравнении с производными СМ.

3. Выявлены преимущества применения ингибиторов ДПП-4 в отношении улучшения липидного обмена у больных СД 2 и ожирением в сравнении с производными СМ.

4. Установлено уменьшение выраженности инсулинорезистентности на фоне проводимой сахароснижающей терапии ингибиторами ДПП-4.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты и выводы проведенного исследования внедрены в клиническую практику эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД», НУЗ ЦКБ ГА. Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий для специалистов на циклах общего и

тематического усовершенствования кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России. НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

• Изучено влияние ингибиторов ДПП-4 на негликемические эффекты у больных СД 2 типа и ожирением;

• Доказана редукция висцеральной жировой ткани на фоне терапии вилдаглиптином у больных СД 2 типа и ожирением;

• Доказано уменьшение инсулинорезистентности на фоне терапии вилдаглиптином у больных СД 2 типа и ожирением;

• Подтверждено уменьшение уровня лептина плазмы крови, зависимо от уменьшения общей массы тела и ПВЖТ на фоне проводимой терапии ингибиторами ДПП-4.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

1. Применение ингибиторов ДПП-4 имеет преимущество в отношении жирового метаболизма при выборе терапии на втором этапе интенсификации у больных СД 2 типа и ожирением по сравнению с традиционной терапией производными СМ.

2. Для объективизации влияния сахароснижающих препаратов на жировой обмен нужно регулярно контролировать антропометрические показатели и липидный спектр крови. Для определения более точной динамики, возможно определение уровня лептина и ПВЖТ.

3. Терапия ингибиторами ДПП-4 не повышает риск гипогликемий и дает возможность пациентам менять привычный стереотип питания, способствующий уменьшению массы тела.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, четырех глав в которых содержится обзор литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводы, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 116 страницах, текст диссертации проиллюстрирован 24 таблицами , 8 рисунками и 13 диаграммами. Указатель литературы содержит 241 источников (из них 44 отечественных и 197- зарубежных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ (предмет и объект исследования, методологическая и теоретическая база исследования).

Открытое клиническое исследование проводилось на базе кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России. Объектом исследования были 82 пациента с СД 2 типа, имеющие абдоминальное ожирение. До включения в исследование, как минимум три месяца они получали монотерапию метформином в дозе более 1500 мг/сут, и не достигли целевых значений гликемии. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от планируемой тактики сахароснижающей терапии. В основную группу было включено 40 человек, из них 13 мужчин (32,5%) и 27 женщин (67,5%). В группу сравнения 42 человека, мужчин 14 (33,3%), женщин - 28 человек (66,6%). Пациенты обеих групп не имели достоверных различий по полу, возрасту, длительности СД, значениям антропометрических и метаболических показателей. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Данные антропометрии на момент включение в исследование представлены в таблице 2.

Таблица 1.

Клиническая характеристика пациентов на момент включения в исследование._

Параметры Основная группа (п=40) Группа сравнения (п =42)

Пол (м/ж, п (%)* 13(32,5%)/27(67,5%) 12(45%)/13(55%)

Возраст,(лет)* 59,6±1,24 61,6 ±1,43

Длительность СД2* 6,95±1,21 7,58±1,25

ГН, ммоль/л* 7,81±1,73 7,74±1,42

ППГ ммоль/л * 11,1±0,34 10,9±0,5

НВА1с,%* 7,44±0,91 7,72±0,94

Инсулин, мкМЕ/мл* 9,2(6,25-15,9) 9,04(5,91-14,9)

НОМА-Ш, мкМЕ/мл* 3,1(1,9-4,6) 2,8(1,3-3,96)

ХС, ммоль/л* 5,87±1,09 5,68±1,25

ХС ЛПВП, ммоль/л* 1,18±0,34 1,21±0,32

ХС ЛПНП, ммоль/л* 3,509±1,083 3,073±1,27

ХС ЛПОНП, ммоль/л* 0,864± 0,309 0,822±0,215

ТГ, ммоль/л* 1,99±0,71 1,89±0,47

ИА* 3,4±1,25 3,12±1,17

СЖК (мгэкв/л)0,1-0,9* 0,4(0,3-0,6) 0,48(0,3-0,57)

Лептин муж(12нг/мл)* 9,37(5,3-10,8) 8,15(5,1-9,7)

Лептин жен(16нг/мл)* 14,6(11-19,1) 18,1(11-24)

СРБ 0,00-0,60(мг/дл)* 0,25 (0,2-0,6) 0,2(0,2-0,4)

*р>0,05 между группами.

Таблица 2.

Данные антропометрии на момент включение в исследование.

Параметры Основная группа Группа сравнения

Мужчин Женщин Мужчин Женщин

Масса тела, кг* 102,4± 11,87 86,22±10, 104,7±10 85,57±6,9

ИМТ, кг/м2* 31,Ю±2,31 31,97±2,8 32,2±3,5 32,28±2,5

ОТ, см* 112,0±5,63 101,14±6, 115,85±2 98,21±3,4

ОБ, см* 107,9±7,26 114,40±4, 110,14±4 114,42±1,

ОТ/ОБ* 1,04±0,07 0,88±0,04 1,05±0,0 0,85±0,03

ППЖТ на срезе Ы (см2)* 324,0±71,6 312,6±11 320,4±66 312,6±12

ППЖТ на срезе Ы1(см2)* 319,0±77,9 389,3±11 317,7±71 298,3±11

ППЖТ на срезе ЫП(см2)* 317,8±75,6 337,0±10 318,7±69 320,1±69,

ППЖТ на срезе ЫУ(см2)* 371,2±111,9 392,6±13 379,2±10 415,7±12

ППЖТ на срезе ЬУ(см2)* 401,5±94,1 443,3±14 453,9±82 461,9±13

ПВЖТ на срезе Ы(см2)* 400,9±153,8 362,5±53, 391,1±14 367±53,4

ПВЖТ на срезе Ы1(см2)* 360,3±136,1 356,1±40, 368,2±10 352,2±41,

ПВЖТ на срезе ЫИ(см2)* 340,5± 142,1 330,7±39, 348,0±12 340,2±41,

ПВЖТ на срезе 1ЛУ(см2)* 309,7±59,7 306,1±12 321,0±57 302,б±11

ПВЖТ на срезе ЬУ(см2)* 264,5±93,2 250,6±57, 257,9±86 242,0±54,

* р>0,05 между группами.

Схема сахароснижающей терапии

С целью улучшения показателей углеводного обмена пациентам основной группы, проводилась интенсификация сахароснижающей терапии путём назначения ингибитора ДПП - 4, препарата вилдаглиптин 50мг, в дозе 100 мг/сут., которая была разделена на два приема: Пациентам группы сравнения к терапии был добавлен препарат группы СМ, глибенкламид 1,75 мг в дозе 3,5-5,25мг/сут., в 2-3 приема. Методы исследования

Антропометрическое обследование: масса тела в кг., рост в см., ИМТ в кг/м2 = вес (кг)/рост (м)2, окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ) в см. Массу тела измеряли, используя

электронные весы, рост пациентов измеряли с помощью модифицированного ростомера, ОТ/ОБ сантиметровой лентой.

Лабораторное обследование включало определение следующих биохимических показателей исходно и спустя 24 недели сахароснижающей терапии: глюкоза капиллярной крови натощак; глюкоза через 2 часа после еды; гликированный гемоглобин (HbAlc); показатели липидного спектра (ХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ, ИА); иммунореактивный инсулин (ИРИ); свободные жирные кислоты (СЖК); С-реактивный белок ультрачувствительный (СРБ); лептин определяли в сыворотке крови утром натощак после 14 часов голодания; индекс HOMA-IR высчитывался по формуле HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л)хинсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5.

Инструментальные методы исследования включали проведение МРТ абдоминальной области. Исследование проводилось на базе отделения МРТ ГУ Эндокринологического научного центра РАМН. Методика определения ПВЖТ и площади подкожной жировой ткани (ППЖТ) в абдоминальной области внесена в прайс лист и применяется с 2004 года. Исследование проводилось на аппарате Magnetom Impact (Simens, Германия) с напряженностью поля 1,0 Тесла. Пациенты находились в положении лежа на спине. Алгоритм исследования включал получение Т1-взвешенных изображений в аксиальной проекции на уровне I, II, III, IV, V поясничных позвонков (L). Расчет площади висцерального и подкожного жира проводился с использованием программных средств Numaris 3.0 (Simens, Германия). Повторное измерение проводилось через 24 недели сахароснижающей терапии.

Статистическая обработка.

Обработка результатов при оценке клинических данных проводилась общепринятыми методами вариационной статистики с помощью программы «Statistica 6.0». Количественные показатели представляли в виде X±SE, где Х-среднее значение, а SE-стандартное отклонение. При описании данных характер распределения, которых отличался от нормального, использовалась медиана (Me), 25 и 75 процентили. Достоверность различий полученных показателей вычисляли с помощью непараметрического знакового критерия Вилкаксона. Достоверность различий между показателями основной группы и

группы сравнения оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Различия признавались значимыми, при уровне вероятности более 95%, то есть при р<0,05.

Для оценки взаимосвязей между измеренными параметрами использовался коэффициент корреляции Спирмена. СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей углеводного обмена у пациентов основной группы и группы сравнения.

Через 24 недели интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов обеих групп наблюдалось достоверное улучшение показателей углеводного обмена по сравнению с исходными уровнями (табл. 3).

За период исследования в основной группе на фоне положительной динамики в отношении компенсации углеводного обмена не было зарегистрировано эпизодов гипогликемии. В группе сравнения, подтвержденные гипогликемические эпизоды были зарегистрированы однократно у 5 пациентов, дважды у 1 пациента. Все эпизоды были связанны с погрешностями в режиме приема пищи, носили легкий симптоматический характер и не требовали коррекции терапии. Изменение уровня НЬА1с зависимости от тактики терапии представлено на рис. 1.

Таблица 3.

Динамика показателей углеводного обмена в основной и группе сравнения исходно и через 24 недели терапии (М±5Т)._

Показатель 1-я группа 2-я группа

ГН, ммоль/л* До 7,81±1,73 7,74±1,42

Через 24 недели 6,8±1,27 7,3±1,06

ППГ, ммоль/л* До 11,1±0,34 10,9±0,5

Через 24 недели 8,3±0,43 9,2±0,6

НЬА1с,%* До 7,44±0,91 7,72±0,94

Через 24 недели 6,84±0,63% 7,15±0,55

Примечание: *р<0,001, **р<0,05

Название диаграммы

До(основная группа) После {основная группа)

До (группа сравнения) После (группа сравнения)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

И НЬА1с <6%

■ НЬА1с 6-6,5% а НЬА1с 6,6-7%

■ НЬА1с >7,1%

Рис. 1. Распределение пациентов основной группы и группы сравнения в зависимости от уровня НЬА1с до назначения и через 24 недели комбинированной сахароснижающей терапии.

Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей липидного обмена у пациентов основной группы и пациентов группы сравнения.

Через 24 недели сахароснижающей терапии у пациентов основной группы достоверно изменялся уровень общего холестерина крови (ХС). Отмечалась тенденция к снижению, однако не достигла статистической значимости динамика уровня ХС ЛПНП. Достоверно изменялся уровень ХС ЛПВП, ХС-ЛПОНП и ТГ. В группе сравнения в результате коррекции терапии показатели липидного обмена статистически значимо не изменялись. Динамика изменения показателей липидного спектра за весь период наблюдения представлена в таблице 4.

Таблица 4.

Динамика показателей липидного спектра у пациентов основной группы и группы сравнения.__

Показатели 1 группа 2группа

До 24нед До 24 нед

ХС, ммоль/л 5,87±1,09 5,51±01,15** 5,68±1,25 6,18±1,47

ХС ЛПВП, 1,18±0,34 1,48±0,37* 1,21±0,32 1,28±0,11

ммоль/л

ХС ЛПНП, 3,509±1,083 3,12±1,03 3,073±1,27 3,13±1,14

ммоль/л

ХС ЛПОНП, 0,864± 0,309 0,78±0,39* 0,822±0,215 1,0±0,25

ммоль/л

ТГ, ммоль/л 1,99±0,71 1,59±0,79* 1,89±0,47 2,29±1,36

ИА 3,4±1,25 3,02±1,23* 3,12±1,17 3,24±1,19

Примечание: *р<0,001, **р<0,05

Влияние интенсификации терапии на динамику антропометрических данных у больных СД и ожирением в зависимости от выбранной сахароснижающей терапии.

Динамика снижения массы тела у пациентов основной группы через 24 недели составила в среднем 2,43±3,8 кг, а ИМТ снизился соответственно с 31,7 ±2,7 до 30,4±2,8 кг/м2. Кроме того отмечалось статистически значимое уменьшение ОТ. Данные представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Динамика антропометрических показателей у пациентов основной группы._

Показатель до после Р (парный тест Вилкоксона)

Масса тела 91,5±13,03 89,08±11,58 <0,001

ИМТ 31,69±2,72 30,89±2,65 <0,001

ОТ 104,7±7,82 103,13±7,75 <0,001

ОБ 112,3±6,38 112,03±6,75 н.д.

От/об 0,93±0,09 0,92±0,09 <0,001

У пациентов группы сравнения статистически значимых различий на фоне проводимой терапии метформином и глибенкламидом не наблюдалось.

Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на динамику площади жира в абдоминальной области.

При оценке влияния сахароснижающей терапии на динамику площади жира в абдоминальной области выявили статистически значимые различия между исходными показателями и полученными, через 24 недели терапии метформином и вилдаглиптином на уровне поясничных срезов выполненных в аксиальной и сагиттальной проекции рис. 2, 3, 4. Данные представлены в таблице 6.

Рис. 2 МРТ снимок пациента в аксиальной проекции, выполненный на уровне L III

За период лечения ПВЖТ статистически значимо уменьшалась на уровне LI, LU, LUI, LIV, LV (рис. 5, 6). Отмечалось также уменьшение ППЖТ с меньшей степенью достоверности. Не достигло статистической значимости на уровне LI и LV.

Рис. 3. МРТ снимок пациента в аксиальной проекции, выполненный на уровне LIV

До После

Рисунок 4. МРТ снимки абдоминальной области пациента основной группы в сагиттальной проекции до и после терапии.

Из этого следует, что снижение общей массы тела на фоне проводимой терапии метформином и вилдаглиптином вероятно в большей степени происходит за счет объема висцерального, чем подкожного жира.

Таблица 6.

Динамика площади абдоминального жира у пациентов основной группы.

Площадь - жира на уровне поясничных позвонков(Ы,Ы1,1Л1 I,LIV,LV) До назначения терапии метформином и вилдаглиптином После назначения терапии метформином и вилдаглиптином Р(парны й тест Вилкакс она)

LI ПВЖТ 374,64±94,01 376,16±78,29 0,0157

L2 ПВЖТ 357,42±79,19 353,48±74,07 0,0009

L3 ПВЖТ 334,69±81,70 313,61±82,94 0,0157

L4 ПВЖТ 308,61±81,25 261,54±91,40 0,0009

L5 ПВЖТ 251,84±67,84 227,63±70,34 0,0159

L сумма ПВЖТ 1627,18±305,74 1532,42±334,37 0,0004

Ь1 ппжт. 309,36±104,97 288,19±102,46 н.д

Ь2 ППЖТ 298,66± 104,02 282,85±100,31 0,0329

ЬЗ ППЖТ. 324,14=ь94,18 313,03±93,39 0,0167

Ь4 ППЖТ. 389,02±122,3 377,85±120,19 0,0131

Ь5 ППЖТ 423,32± 130,07 415,46±119,76 Н.д

Ь сумма ППЖТ 1744,49±508,19 1677,37±506,14 0,0024

15

14.

13

11

О 50 100 150 200 250 300 350 400 450

ж Подкожный жир в Висцеральный жир

Рис. 5. Отношение площади висцерального жира к площади подкожного жира до терапии на уровне пяти поясничных позвонков.

1Ь 41

1 227,6

14 377,8

и 313

12 282,8

353,4

11 288,]

О 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Подкожный жир я Висцеральный жир

Рис. 6. Отношение площади висцерального жира к площади подкожного жира после терапии на уровне пяти поясничных позвонков.

В отношении влияния сахароснижающей терапии метформином и глибенкламидом на динамику площади жира в абдоминальной области в результате исследования не было получено статистически значимых различий.

Влияние комбинированной сахароснижающей терапии на метаболическую активность жировой ткани у пациентов основной группы и группы сравнения.

На фоне проводимой терапии у пациентов основной группы статистически достоверно уменьшался уровень лептина. У пациентов группы сравнения статистически достоверных различий между исходными показателями и полученными через 24 недели от начала терапии не наблюдалось. Данные представлены на рис.7.

Уровеньлептина

основная группа группа сравнения

1до 1 после

Рис. 7. Динамика уровня лептина в зависимости от тактики сахароснижающей терапии. Примечание: *р<0,001, **р<0,05

Изменение показателей инсулинорезистентности у пациентов основной группы игруппы сравнения через 24 недели.

Влияние терапии метформином и вилдаглиптином на уровень инсулина было благоприятным и достигло статистической значимости, отмечено снижение его уровня с 9,27 (6,25-15,9) до 8,78(6,34-31,2), (р<0,001) в среднем на 1,74(0,73-6). Изменения уровня тощаковой гликемии и инсулина привели к достоверному изменению индекса НОМА-Ж, который составлял 3,1(1,9-4,6) мкМЕ/мл в начале исследования и 2,5(9,12-12,04) мкМЕ/мл после 24 недели исследования (р<0,001) медиана разницы составила 0,9 (0,3-2,36) мкМЕ/мл. Результаты изменения показателей выраженности инсулинорезистентности представлены на рис. 8,9. Прием метформина и глибенкламида пациентами с СД 2 типа и ожирением сопровождался благоприятными изменениями параметров углеводного обмена - достоверно снижались уровни

15

утренней и постпрандиальной гликемии, гликозилированного гемоглобина.

10 9,3 8,8*

5 3,1 25.

0 ■■■11 ММиЯМИМ

Инсулин (мкМЕ/мл 2,0-25,0) HOMA-IR

■ до S после

Рис. 8. Изменение показателей инсулинорезистентности у пациентов основной группы через 24 недели терапии (*р<0,001). Однако не было получено статистически значимых различий между показателями уровня инсулина, который исходно составил 9,04 (5,9-14,9) и 9,56 (7,6-12,8) через 24 недели терапии. Не смотря на положительную динамику в отношении утренней гликемии статистически значимые различия, также не наблюдались в отношении влияния терапии на индекс НОМА -III , который составил исходно 2,8(1,3-13,7) и 3,35 (2,25-3,96) в конце исследования.

15

Инсулин (мкМЕ/мл 2,0-25,0) HOMA-IR

■ до ■ после

Рис. 9. Изменение показателей инсулинорезистентности у пациентов группы сравнения через 24 недели.

Причина уменьшения инсулинорезистентности на фоне проводимой терапии может быть обусловлена достижением компенсации углеводного обмена и снижением глюкозотоксичности. Однако, учитывая отсутствие достоверного изменения индекса HOMA-IR в группе сравнения, в отличие от основной группы, можно предположить, что большую роль в уменьшении периферической инсулинорезистентности играет уменьшение массы тела, а именно, уменьшение ПВЖТ, подтвержденное МРТ исследованием.

Улучшение показателей липидного спектра и увеличение чувствительности тканей к инсулину, может быть связано, как с

16

устранением глюкозотоксичности, так и с уменьшением липотоксичности за счет уменьшения массы висцерального жира. Оценка взаимосвязи между динамикой изменения площади висцеральной жировой ткани и антропометрическими показателями.

Сопоставление данных магнитно-резонансной томографии и антропометрических показателей с помощью корреляционного анализа по Спирмену выявило статистически значимые корреляции между динамикой изменения ПВЖТ, динамикой массы тела, динамикой ИМТ. Отмечается большая частота корреляции динамики ПВЖТ с ИМТ, чем с динамикой массы тела. Также отмечается статистически значимые корреляции динамики ПВЖТ и динамики ОТ. Наиболее высокая корреляционная зависимость динамики ОТ прослеживается с динамикой ПВЖТ на уровне L III, ( г-0,521, р<0,001). Данные представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Взаимосвязи динамики площади абдоминального жира и антропометрических показателей у пациентов основной группы._

г/р ИМТ Окружность От/об Вес

изменение талии изменение изменение изменение

LI ПВЖТ 0,334 0,328 0,346 -

изменение (0,0354) (0,0388) (0,0289)

L2 ПВЖТ 0,333 0,311 0,309 -

изменение (0,0357) (0,0405) (0,0421)

L3 ПВЖТ 0,559 0,521 0,536 0,531

изменение (0,0002) (0,0006) (0,0004) (0,0004)

L4 ПВЖТ 0,394 0,354 - 0,363

изменение (0,0119) (0,0251) (0,0214)

L5 ПВЖТ 0,402 - - 0,318

изменение (0,0101) (0,0455)

L сумма 0,495 0,397 0,364 0,416

пвжт_ (0,0012) (0,0112) (0,0210) (0,0076)

изменение

Оценка взаимосвязи между динамикой площади висцеральной жировой ткани и динамикой показателей углеводного обмена.

Корреляционный анализ по Спирмену выявил статистически значимую взаимосвязь между динамикой ПВЖТ и динамикой

показателей углеводного обмена. Статистически значимые коэффициенты корреляции изменения показателей углеводного обмена отмечались также, с динамикой антропометрических данных. Значения представлены в таблице 8.

Таблица 8.

Взаимосвязи динамики площади абдоминального жира и показателей углеводного обмена у пациентов основной группы._

г/р Гликемия натощак изменение Гликированный гемоглобин изменение

Ь1 пвжт - 0,352

изменение (0,0301)

Ь2 ПВЖТ - -

изменение

ЬЗ ПВЖТ - 0,461

изменение (0,0471)

Ь4_ПВЖТ_ - 0,394

изменение (0,0948)

Ь5 ПВЖТ - -

изменение

Ь сумма ПВЖТ 0,308 0,313

изменение (0,0429) (0,1915)

ИМТ изменение 0,341 0,341

(0,0095) (0,0101)

Масса тела 0,366 0,333

изменение (0,0051) (0,0113)

ОТ изменение 0,347 (0,0081) -

ОТ/ОБ изменение 0,335 (0,0108) -

Оценка взаимосвязи меяаду площадью висцеральной жировой ткани, уровнем лептина, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью.

Динамика изменения площади висцерального жира коррелировала также с изменением уровня лептина, инсулина, и индексом НОМА т, однако не носило системного характера. Изменение уровня инсулина и индекса НОМА Ж с большей степенью вероятности коррелировали с изменением площади висцерального жира на

18

уровне L III, L IV, чем с изменением окружности талии. Данные представлены в таблице 9.

Таблица 9.

Взаимосвязи динамики площади абдоминального жира и показателей метаболической активности жировой ткани у пациентов основной группы.

г/р Лептин Инсулин НОМА IR

изменение изменение изменение

LI ПВЖТ - - -

изменение

L2 ПВЖТ 0,578 - -

изменение (0,0120)

L3 ПВЖТ 0,622 0,340 0,313

изменение (0,0058) (0,0474) (0,0274)

L4 ПВЖТ - 0,484 0,481

изменение (0,0041) (0,0272)

L5 ПВЖТ - - -

изменение

L сумма ПВЖТ - - 0,535

изменение (0,0124)

ИМТ изменен 0,638 0,371 0,475

(0,0088) (0,0475) (0,0093)

Масса тела 0,501 0,367 -

изменение (0,0224) (0,0061)

ОТ изменение - 0,402 (0,0305) 0,319 (0,2974)

ОТ/ОБ - - -

изменение

Оценка взаимосвязи между площадью висцеральной жировой ткани и показателями лнпидного обмена.

Оценка взаимосвязи изменения динамики площади висцерального жира с изменениями показателей липидного спектра крови показало наибольшую корреляционную связь с изменением площади висцерального жира на уровне LUI поясничного позвонка. Таким образом, при уменьшении площади висцерального жира на уровне LUI отмечается уменьшение атерогенности липидов плазмы крови. Достоверной связи между динамикой ЛПНП не выявили, вероятно, в результате отсутствия достоверной динамики изменений показателей.

Таблица 10.

Взаимосвязи динамики площади абдоминального жира и показателей липидного спектра крови у пациентов основной группы._

г/р ОХ изменение ЛПВП изменение тг изменение лпонп изменение

L 1_ПВЖТ_измене ние 0,501 (0,0092) 0,390 (0,0487)

L2_ ПВЖТ изменение - -0,774 (0,0086) 0,385 (0,0523) 0,432 (0,0277)

L3_ ПВЖТ изменение 0,526 (0,0058) -0,679 (0,0308) 0,518 (0,0068) 0,526 (0,0058)

L4_ ПВЖТ изменение 0,385 (0,0423) - - -

L5_ ПВЖТ изменение - - -

L сумма ПВЖТ_ изменение 0,324 (0,0414) -0,347 (0,0488) 0,324 (0,0414) -

ИМТ изменение 0,386 (0,0140) 0,388 (0,0135)

Масса тела изменение 0,302 (0,0179) 0,417 (0,0074) 0,418 (0,0073)

ОТ изменение - -0,746 (0,0483) 0,447 (0,0039) 0,448 (0,0037)

ОТ/ОБ изменение 0,344 (0,0066) - 0,307 (0,0494) -

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ.

В соответствии с формулой специальности 14.01.02-"Эндокринология (медицинские науки)", охватывающей проблемы изучения этиологии и патогенеза, разработки и применения методов диагностики, лечения и профилактики заболеваний представленная Абаевой Мадиной Шамильевной диссертационная работа демонстрирует важность выбора сахароснижающего препарата на этапе интенсификации терапии. Соответствие диссертации области исследования Область диссертационного исследования Абаевой Мадины Шамильевны включает совершенствование тактики лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением с целью повышения эффективности сахароснижающей терапии и соответствует п. 5 "Лечение эндокринных заболеваний:

20

гормонотерапия, химиотерапия, хирургическая коррекция, лучевая терапия, патогенетическая терайия. Разработка новых методов лечения эндокринных заболеваний" формулы специальности 14.01.02. - Эндокринология. Медицинские науки. От 13 мая 2014г. протокол №4 обсуждения темы диссертации, предмета, материала и методов исследования на заседании Комиссии по этике научного исследования терапевтического факультета.

СВЕДЕНИЯ ОБ АПРОБАЦИИ ДИССЕРТАЦИИ.

Дата апробации 9.06.2014. РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

Данные результатов исследования были представлены в форме доклада на:

-IV конференции молодых ученных РМАПО с мастер классом Трансляционная медицина: фундаментальные и прикладные аспекты» (2013).

II Всероссийском конгрессе с участием стран СНГ "Инновационные технологии в эндокринологии" 27 мая 2014г. ВЫВОДЫ.

1. Через 24 недели комбинированной сахароснижающей терапии у пациентов обеих групп сопоставимо улучшились гликемические показатели. В группе пациентов получавших вилдаглиптин АМе: НЬА1с- 0,5% (0,2 - 0,8) , ГН 0,73 ммоль/л (0,27-1,24), ППГ 1,6 ммоль/л (0,8-2,2); в группе пациентов получавших глибенкламид: НЬА1с 0,5% (0,2 - 0,8) , ГН 0,26 ммоль/л (0,2-1), ППГ-1,2 ммоль/л (0,6-1,8);

2. У пациентов основной группы получавших терапию вилдаглиптином через 24 недели достоверно уменьшалась масса тела ДМе 1кг(0-3), ИМТ АМе 0,41кг/м2(0-0,95), ОТ АМе 1см (0-2) и ОТ/ОБ ДМе 0,01(0-0,02). У пациентов группы сравнения принимавших глибенкламид статистически значимых различий антропометрических показателей не отмечалось;

3. Через 24 недели терапии вилдаглиптином достоверно уменьшилась площадь висцеральной жировой ткани на уровне четырех поясничных позвонков р<0,05 : Ь1- 6 см2 (0-22,7), Ь2-10 см2 (0-13,7), ЬЗ- 20 см2 (3-34), Ь4- 27см2 (10-63), Ь5- 6 см2 (029,3). Подкожно-жировая ткань достоверно уменьшалась на уровне ЬЗ- 3,5 (0-18,2), Ь4- 1,8 (0-10);

21

4. Улучшение показателей липидного спектра крови на фоне проводимой терапии вилдаглиптином, характеризовалось достоверным р<0,05 уменьшением : ОХ 0,3 (01-0,7), ЛПОНП 0,12 (-0,1-0,37), ТГ 0,6 (0,04-0,9), увеличением ЛПВП-0,19 (0,3 --0,14) и коррелировало с изменением площади висцерального жира на уровне L3 : ОХ- г 0,526 (0,005); ЛПОНП- г 0,526 (0,005), ТГ- г 0,518 (0,006), ЛПВП-г 0,679 (0,03).

5. Уменьшение площади висцеральной жировой ткани в большей степени отмечалось на уровне L 3 и L 4 и коррелировало с изменением уровня HbAlc ( L3- 0,461( р<0,05)) и индексом HOMAIR (L3- 0,313 ( р <0,05), L4- 0,481 ( р <0,05));

6. У пациентов основной группы на фоне улучшения гликемических показателей и площади висцерального жира достоверно уменьшился уровень ИРИ 1,7 (0,73-6) индекс НОМА IR 0,9 (0,3-2,36) у пациентов группы сравнения статистически значимых изменений индекса НОМА IR и уровня ИРИ не наблюдалось не смотря на улучшение гликемических показателей;

7. Достоверное уменьшение уровня лептина (АМе 4 (0,8-4,1)) подтвердило редукцию жировой ткани на фоне проводимой терапии вилдаглиптином; Изменение уровня лептина прямо пропорционально коррелировало с изменением массы тела (г 0,501(р<0,05)) и изменением ИМТ (г 0,638(р <0,01);

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. На втором этапе интенсификации сахароснижающей терапии использование вилдаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением имеет преимущества в отношении улучшения показателей жирового обмена.

2. Для объективизации влияния сахароснижающих препаратов на жировой обмен нужно регулярно контролировать антропометрические показатели и липидный спектр крови.

3. Определение уровня лептина и площади висцерального жира в динамике можно применять индивидуально для более точного отражения эффективности сахароснижающей терапии.

4. Терапия метформином и вилдаглиптином не увеличивает риск гипогликемий и дает возможность пациентам снижать калорийность рациона.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Абаева М.Ш. Влияние тактики сахароснижающей терапии на показатели жирового обмена. Медицинский совет.-2014.- №4.- С.40-42.

2. Аметов A.C., Абаева М.Ш., Нажмутдинова П.К.. Влияние комбинации метформина и вилдаглиптина на показатели углеводного и жирового обмена у больных сахарным диабетом 2 типа. Фарматека.-2014.- №5.-С. 19-25.

3. Аметов A.C., Доскина Е.В., Абаева М.Ш., Нажмутдинова П.К. Ожирение, фактор ухудшающий прогноз и качество жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Медико-социальная экспертиза и реабилитация.-2014.-№3.-С.48-52.

4. Абаева М.Ш. «Преимущества сахароснижающей терапии метформином и глиптином у пациентов с абдоминальным типом ожирения». XXI РНК «Человек и лекарство».- М., 2014,- С. И

5. Абаева М.Ш. «Абдоминальное ожирение у больных сахарным диабетом 2 типа». XX РНК «Человек и лекарство».- М., 2013.-С. 274

6. Абаева М.Ш. «Влияние глиптинов на висцеральную жировую ткань у больных сахарным диабетом 2 типа». VI Всеросс. диабетологический конгресс «Сахарный диабет в XXI веке -время объединения усилий». - М., 2013.- С. 197.

7. Абаева М.Ш. «Эффективность комбинации метформина и глиптина в многофакторном управлении сахарным диабетом 2 типа», докл. IV конференция молодых ученых РМАПО с мастер-классом «Трансляционная медицина: фундаментальные и прикладные аспекты». - М., 2013 - С. 9597

8. Абаева М.Ш «Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на динамику висцерального жира у больных сахарным диабетом 2 типа. II Всеросс. конгресс с участием стран СНГ «Инновационные технологии в эндокринологии».-М„ 2014 - С. 92

Список сокращений HbAlc- гликированный гемоглобин HOMA-IR-индекс инсулинорезистентности L - МРТ срез выполненный на уровне поясничного позвонка ГПП-глюкагоноподобный пептид ГН - гликемия натощак ДПП-4- дипептидил-пептидаза-4 ИМТ- индекс массы тела ИА - индекс атерогенности

ЛПВП- холестерин липопротеидов высокой плотности

ЛПНП- холестерин липопротеидов низкой плотности

ЛПОНП-липопротеиды очень низкой плотности

МРТ-магнитно-резонансная томография

ОТ - окружность талии

ОБ- окружность бедер

ППГ-постпрандиальная гликемия

ППЖТ-площадь подкожной жировой ткани

ПВЖТ-площадь висцеральной жировой ткани

ПСМ - препараты сульфонилмочевины

СД - сахарный диабет

СМ - производные сульфонилмочевины

СРВ- С-реактивный белок

СЖК-свободные жирные кислоты

ТГ- триглицериды

ХС - общий холестерин

Подписано в печать: 17.10.2014 Тираж: 100 экз. Заказ № 1248 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 wvvw.reglet.ru