Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль иммунопатологических процессов в формировании перинатального поражения мозга у детей первого года жизни

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

КОСАЧЁВА Алёна Анатольевна

РОЛЬ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ФОРМИРОВАНИИ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ МОЗГА У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.13 - нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2004

Работа выполнена в Государственном учреждении научно-исследовательском институте молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, г. Новосибирск

Научные руководители: доктор биологических наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Аутеншлюс Александр Исаевич

Глухов

Борис Михайлович

Трунов

Александр Николаевич

Пилипенко Павел Иванович

Ведущая организация: ГУ НИИ Региональной патологии и патомор-фологии СО РАМН, г. Новосибирск

Защита диссертации состоится «23» декабря 2004 г. в. часов на заседании диссертационного совета Д208.062.04 при Новосибирской государственной медицинской академии (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

Зубахин А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Основными причинами поражений ЦНС у новорожденных являются врожденные и наследственные заболевания (15-20%), внутриутробные инфекции (15-20%) и гипоксически-ишемические повреждения головного мозга (60-70%) (Барашнев Ю.И., 1999).

Среди заболеваний беременной, приводящих к инфицированию плодного яйца, плода и новорожденного, наибольшего внимания заслуживают уро-генитальные инфекции (кольпиты, цервициты, циститы, бессимптомная бактериурия, гестационный и хронический пиелонефрит) и хронические неспецифические заболевания лёгких (хронический бронхит, бронхиальная астма) и их осложнения. Возбудителями ВУИ являются бактерии, грибковая флора, многочисленные вирусы, простейшие. При генитальных инфекциях значительная роль отводится ассоциациям аэробно-анаэробной флоры. Пристальное внимание специалистов привлекают хламидийная инфекция, микоплазма, уреаплазма, стрептококк группы В, гемофильная палочка, вирус генитального герпеса (Hogge WA, Bultone G.I., Hogge I.G., 1994, Нисевич Л.Л., Бахмут Е.В., Королькова Е.Л., 1998).

Клинические проявления ВУИ зависят от срока беременности, в котором происходит инфицирование, численности, вирулентности и путей проникновения возбудителя (Симакова М.Г. и соавт., 1995).

Исследования показали, что внутриутробно начавшийся инфекционный процесс характеризуется иным, отличным от постнатального, ответом иммунной системы плода, новорожденного и ребенка более старшего возраста и своеобразием клинической и лабораторной картины заболеваний. Выявляется низкая чувствительность организма больного ребёнка к стандартным методам терапии и появляется необходимость поиска новых, более адекватных методов лечения (Самсыгина ГА, 1997).

Головной мозг особенно чувствителен к кислородной недостаточности и чем раньше во внутриутробном периоде эмбрион подвергается кислородному голоданию, тем отчетливее выражены в последующем явления дисге-неза, нарушения роста первичных клеток, деструктивные процессы. Замедляется рост капилляров головного мозга, увеличивается их проницаемость и ранимость, нарастает метаболический ацидоз, что вызывает гибель клеток (Рыжавский Б.Я., 2002).

Продукты метаболизма попадают в кровь, что, в силу отсутствия толерантности иммунной системы к мозгу, приводит к развитию иммунного ответа на мозгоспецифические белки. Помимо этого, при внутриутробном инфицировании развивается иммунный ответ и на инфекционный агент. И чем длительнее этот процесс во времени, тем сильнее идёт истощение иммунной системы плода. Ребёнок рождается не только с патологией ЦНС, но и с нарушениями в иммунной системе. После рождения он сталкивается с различными инфекционными агентами и, имея изменённый иммунный статус, не может адекватно реагировать на них. И, как следствие, инфекционно-воспалительные процессы у таких детей будут чередоваться периодами обострения и ремиссии, а это в свою очередь будет усугублять течение перинатальной патологии ЦНС и задерживать психомоторное развитие ребёнка.

Следовательно, изучение особенностей перинатальной патологии ЦНС и иммунного статуса у детей первого

зволит выявить взаимосвязь между состоянием ЦНС и иммунной системы, определить прогностические критерии степени тяжести поражения мозга. Результаты исследования могут являться основанием для комплексной этиопа-тогенетической терапии, что, несомненно, повысит эффективность лечения.

Цель исследования:

Определить вклад различных звеньев иммунной системы в развитие патологии ЦНС и взаимосвязь их со степенью тяжести перинатального поражения мозга у детей первого года жизни

Основные задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических проявлений перинатальной патологии нервной системы и динамику её развития в зависимости от степени тяжести и срока гестации при рождении у детей первого года жизни.

2. Определить количественные характеристики популяций и субпопуляций лимфоцитов, показатели реакции лимфоцитов на мозгоспецифический белок у детей с перинатальным поражением ЦНС различной степени тяжести.

3. Определить уровни антител к мозгоспецифическому белку, нативной и денатурированной ДНК и содержание ИЛ-1Р и ФНО-ау детей с патологией ЦНС.

4. На основании результатов проведенных исследований определить корреляционные связи между показателями иммунного статуса и степенью тяжести перинатального поражения мозга у детей первого года жизни.

5. Выявить иммунологические критерии перинатального поражения ЦНС.

Научная новизна работы

Впервые выявлена вторичная иммунная недостаточность у детей с тяжелой патологией ЦНС.

Впервые установлено, что реакция мононуклеарных клеток после инкубации их с энцефалитогенными протеинами in vitro характеризуется увеличением относительного содержания СБ8+-лимфоцигов и сопряжена со степенью тяжести патологии ЦНС. Степень выраженности реакции СБ8+-лим-фоцитов на МСБ имеет отрицательную (у недоношенных) или положительную (у доношенных) корреляционную связь с уровнем AT к МСБ. Причем, у доношенных детей характер корреляционной связи не зависит от степени тяжести патологического процесса, что объясняется протективной ролью повышенных уровней AT к МСБ.

Одновременное сочетание низких уровней антител к МСБ с выраженной реакцией на МСБ СБ8+-лимфоцигов, функционально относящихся к цито-токсическим Т-лимфоцитам, и с высоким содержанием провоспалительных цитокинов (ФНО-а) объясняет тяжесть поражения нервной системы, особенно у недоношенных детей.

Практическая значимость работы:

Определение клеточных и гуморальных факторов воспаления, в том числе функциональной активности макрофагов дает возможность понять развитие аутоиммунного процесса, который обусловливает своеобразие клинической картины, в частности у недоношенных детей, у которых отмечается более отсроченное проявление неврологических синдромов, на фоне незрелости иммунной системы.

Балльная характеристика степени тяжести поражения нервной системы у детей первого года жизни дает возможность объективно оценивать состояние ЦНС, что позволит врачу адекватно назначать и корригировать терапию. 4

Внедрение результатов исследования:

Результаты исследования внедрены в практическую работу невропатологов Новосибирского муниципального психоневрологического консультативно-диагностическом центра для детей с органическими поражениями ЦНС и нарушениями психики - Автоматизированное рабочее место врача-невропатолога, в стационарном отделении Центра - Методика интегральной системной оценки степени тяжести патологии ЦНСу детей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления перинатальных поражений мозга и особенности динамики их развития зависят от сроков гестации при рождении. Балльная характеристика неврологического статуса позволяет объективно определить степень поражения нервной системы у детей первого года жизни.

2. Тяжелое перинатальное поражение мозга у детей сопровождается развитием вторичных иммунодефицитных состояний, выраженность которых сопряжена со сроками гестации при рождении.

3. Высокая цитотоксическая активность лимфоцитов, являющаяся основным элементом в осуществлении аутоиммунных реакций, в сочетании с низким уровнем гуморального иммунного ответа на энцефалитогенный протеин лежит в основе прогрессирования патологии нервной системы у детей первого года жизни, особенно у недоношенных.

Апробация работы:

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на:

IX Научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины». Новосибирск, 9-10 июня 1999.

X Научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины». Новосибирск, 17-19 мая 2000.

Всероссийской конференции «Новые направления в клинической медицине», Ленинск-Кузнецкий, 15-16 июня, 2000.

XI Научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины», Новосибирск, 17-19 апреля 2001

На заседаниях детской секции областного научного общества невропатологов (март 2002 г.; ноябрь 2003 г.)

XII Научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины». Новосибирск, май 2002.

XIII Научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины». Новосибирск, 23-24апреля, 2003

XIV Научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины». Новосибирск, 27-28 апреля, 2004

Межлабораторном семинаре ГУ НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, 5 ноября 2004 года.

По теме диссертации опубликовано печатных работ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов с их обсуждением, выводов и

списка литературы. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 19 рисунков и 8 таблиц. Список литературы включает 151 источник (102 отечественных и 49 иностранных).

Весь материал данного исследования получен, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал исследования:

• 149 детей первого года жизни, наблюдавшихся в Муниципальном детском психоневрологическом Центре г. Новосибирска, данные обменных карт и истории родов матерей этих детей и истории новорожденных.

• Венозная кровь 149 детей (забор крови у детей производился только с письменного согласия родителей).

Среди 149 детей, находившихся под наблюдением, было 57 девочек (38,2%) и 92 мальчика (61,8%).

Клиническая характеристика детей обследованных групп:

В зависимости от тяжести перинатального поражения ЦНС при первичном осмотре все обследованные дети были разделены на три основные группы:

Группа I - дети с поражением ЦНС легкой степени тяжести (21 человек).

Группа II - дети с поражением ЦНС средней степени тяжести (61 человек).

Группа III - дети с тяжелым поражением ЦНС (67 человек), которые в свою очередь были разделены на 2 группы с учетом срока гестации при рождении: доношенные - 44 человека (группа ША) и недоношенные - 23 человека (группа ШБ).

Отсутствие контрольной группы (здоровых детей) связано, во-первых, с тем, что на приеме в Центре бывают только дети с патологическими изменениями со стороны нервной системы, во-зторых, с невозможностью забора крови у здоровых детей по этическим соображениям. Поэтому, условно контрольную группу составили дети с легким поражением нервной системы, которые рассматривались в качестве группы сравнения.

Ведущими этиологическими факторами поражения нервной системы у детей I группы являлась гипоксия плода (47,6%) и риск внутриутробного инфицирования (52,4%). Среди детей с гипоксическим поражением ЦНС острая гипоксия (ОПТ), возникшая в родах в результате слабости родовой деятельности или преждевременной отслойки плаценты, отмечалась в 60% случаев. У 40% детей с гипоксическим поражением нервной системы отмечалось сочетание острой и хронической гипоксии (ХВГП). У детей с риском внутриутробного инфицирования в 27,3% случаев наблюдалась ОГП и в 72,7% - сочетание острой и хронической (но степень выраженности ХВГП была меньше, чем в других группах, что подтверждается состоянием детей при рождении и оценкой по шкале Апгар).

Во II группе поражение ЦНС гипоксического генеза отмечалось только в 34,3 %, в остальных случаях гипоксия сочеталась с риском внутриутробного инфицирования - в 44,3%, с внутриутробной инфекцией - в 21,4%. Риск внутриутробного инфицирования сочетался в 29,6% случаев с ОГП и в 70,4% - с хронической. При внутриутробной инфекции ОГП была отмечена в 46,1%, а ХВГП - в 53,9% случаев. При чисто гипоксическом поражении мозга ОГП отмечалась в 42,8%, хроническая в 57,2%. Всего во II группе ОГП перенесли 37,7% детей, ХВГП - 62,3% детей.

У детей III группы среди доношенных новорожденных (ША группа) в 45,5% случаев отмечалось сочетание внутриутробной инфекции и гипоксии. Гипоксия плода диагностирована в 36,4% случаев (у 56,3% -ХВГП и у 43,7% - острая). Риск внутриутробного инфицирования отмечался в 18,1% случаев. При инфекционно-токсическом поражении нервной системы ОГП встречалась у 20% доношенных детей, в остальных случаях отмечалась ХВГ. При гипоксическом поражении мозга ОГП отмечалась у 43,7% детей, хроническая - у 31,3% детей, сочетание острой и хронической гипоксии -у 25% доношенных детей. При риске внутриутробного инфицирования острая гипоксия отмечалась у 12,5% детей, хроническая - у 62,5% детей, сочетание острой и хронической гипоксии-у 12,5% детей.

Среди недоношенных новорожденных (ШБ) внутриутробная инфекция присутствовала в 74% случаев, гипоксическое поражение мозга - в 13% случаев и риск внутриутробного инфицирования в - 13% случаев. При ВУИ сочетание острой и хронической гипоксии наблюдалось в 74% случаев, у 26% детей отмечалась острая гипоксия, которая была вследствие отслойки плаценты. При гипоксическом поражении мозга у всех детей отмечалось сочетание острой и хронической гипоксии. При риске внутриутробного инфицирования острая гипоксия отмечалась у 11,6% детей, хроническая - у 64,2% детей, сочетание - у 24,2% детей.

Удовлетворительное состояние при рождении отмечалось у 57,1% детей I группы, у 44,2% детей II группы, у 34,1% доношенных ША группы (из них 46,6% детей дали ухудшение в состоянии в первые двое суток жизни). В состоянии средней степени тяжести родились 42,9% детей I группы, 49,1% детей II группы, 31,8% детей ША группы и 13% детей ШБ группы. Тяжелое состояние при рождении было у 6,7% детей II группы, у 34,1% детей П^ группы, у 52,2% детей ШБ группы. Состояние крайней степени тяжести было только у детей ШБ группы (34,8%).

ИВЛ проводилась только у детей III группы, как доношенных (15,9%), так и недоношенных (39,1%), что было обусловлено тяжестью состояния.

Все дети I группы из родильного дома были выписаны домой на 5-11 сутки жизни в зависимости от состояния матери и новорожденного. Во II группе 78,6% детей были выписаны домой иод наблюдение педиатра и невропатолога и 21,4% - переведены в стационары. Выписка осуществлялась на 6-7 сутки жизни в 39,3% случаев, на 8-9 сутки - в 19,7%, на 10 сутки и позже -также в 19,7% случаев. У госпитализированных детей в 61,5% случаев отмечалась внутриутробная инфекция (коньюктивиты, пневмония, омфалиты) в сочетании с поражением нервной системы, у 23% детей - поражение ЦНС в сочетании с риском внутриутробного инфицирования, 15,5% детей переведены в неврологический стационар с диагнозом: Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, перивентрикулярные кровоизлияния с обеих сторон.

Состояние детей III группы (как доношенных, так и недоношенных) требовало в 100% случаев перевода в различные клиники города.

Методы исследования:

Клиническое обследование детей проводилось в возрасте от 7 дней до 1 года (методические рекомендации № 99/34 «Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных», 1999г.), ультразвуковое исследование головного мозга (НСГ), исследование глазного дна.

Иммунологические методы исследования:

Определение антител к энцефалитогенному (мозгоспецифическому) белку, нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови у обследованных детей проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА).

Определение содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ИЛ-IP и ФНО-а у детей с патологией ЦНС определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов РгоСоп ИЛ-1(3 и РгоСоп ФНО -а производства «Протеиновый контур» г. Санкт-Петербург согласно прилагаемым инструкциям.

Определение относительного содержания популяций и субпопуляций лимфоцитов проводили методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных AT НПФ «Медбиоспектр» (Москва).

Определение чувствительности лимфоцитов к мозгоспецифическому белку in vitro у детей с патологией ЦНС проводилось, используя патент РФ №2116651.

Содержание CD4 и CD8 - лимфоцитов определяли после инкубации клеток с изотоническим раствором хлорида натрия (контроль) и после инкубации клеток с мозгоспецифическим белком (опыт) Подсчитывали иммуно-регуляторный индекс (HPH=CD4/CD8) в контроле и опьпе. Реакция на препараты считалась положительной, если, во-первых, относительное содержание клеток, экспрессирующих CD4 или CD8 - АГ в опыте превышало контроль не менее чем на 15% и во-вторых, если процент изменения ИРИ в опыте превышал контроль более чем на 10%. Если процент изменения ИРИ после инкубации клеток с МСБ по сравнению с контролем находился в пределах 10%, реакция лимфоцитов на данный препарат считалась отсутствующей, а при снижении более чем на 10%- отрицательной.

Балльная оценка степени тяжести патологии ЦНС

Для объективной количественной характеристики степени тяжести клинических проявлений патологического процесса была разработана система балльной оценки неврологического статуса ребенка. Формирование балльной оценки степени выраженности синдрома производилось с использованием алгоритма, учитывающего симптоматическую картину или объем функциональной недостаточности конкретной патологически измененной структуры мозга. Основополагающим элементом являлась ключевая коди-ровочная таблица к карте сбора данных (элемент базы знаний), составленная на основе теоретических данных и практической работы с картами (по сформированному протоколу осмотра пациента). Она позволяет посин-дромно отразить клинические проявления патологии ЦНС на момент осмотра и проследить эффективность процессов реабилитации на основании изменения суммарной оценки состояния больного в ту или иную сторону.

Статистические методы анализа данных

Полученные результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента при нормальном распределении изучаемого признака и непараметрического метода с использованием парного критерия Манна-Уитни (программа «Statistica» и «Stat Graphics Plus»). Достоверность различия частоты встречаемости признака определяли методом Ficher. 8

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Балльная оценка степени тяжести перинатальной патологии ЦНС в обследованных группах детей

Высокая достоверность различий (р<0,001) между группами больных детей с различной степенью тяжести поражения ЦНС позволила определить дифференцированную объективную балльную оценку: в I группе - 84,8±9,4; во II группе - 217,8±6,7; в группе ША - 416,3 ±15,0; в группе ШБ - 464,4 ± 19,6. Наибольшую среднюю оценку в баллах имели недоношенные дети с тяжелым поражением нервной системы, наименьшую - дети с легким поражением нервной системы (группа сравнения). Различия между группами были достоверными как по критерию Стьюдента, так и по Манну-Уитни, в том числе и между доношенными и недоношенными детьми с тяжелым поражением нервной системы (р<0,05).

Минимальные и максимальные значения в группах ША и ШБ были близкими между собой, но у недоношенных преобладали более высокие значения баллов. В группе сравнения у всех детей суммарная оценка степени тяжести патологии нервной системы не превышала 140 баллов. В группе же детей с поражением ЦНС средней степени тяжести у 90% детей это значение находилось в интервале от 150 до 300 баллов, у 5% детей - от 301 до 450 баллов и у 5% — от 151 до 300 баллов (т.е. эти дети по степени тяжести были ближе к группе детей с легким поражением нервной системы). В группе недоношенных детей с тяжелым поражением нервной системы в 2 раза чаще, по сравнению с доношенными детьми, суммарная оценка превышала 450 баллов (52,2% и 25% соответственно).

Таким образом, использование балльной оценки степени тяжести патологии ЦНС позволяет выделить среди детей с одинаковыми клиническими диагнозами наиболее тяжелых, требующих проведения дополнительных лечебных и реабилитационных мероприятий, особенно на протяжении всего первого года жизни, когда адаптационные механизмы у ребенка достаточно высокие.

Клинические проявления патологии ЦНС различной степени тяжести у новорожденных и детей раннего возраста

Результаты неврологического обследования детей показали, что легкая степень поражения нервной системы клинически проявлялась двумя синдромами: повышением нервно-рефлекторной возбудимости и пирамидной недостаточностью (в форме рефлекторных двигательных нарушений), причем чаще всего отмечалось сочетание синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и синдрома рефлекторных двигательных нарушений (в 63,6%), что усугубляло, нередко, клиническую картину и самочувствие ребенка.

При средней степени тяжести поражения нервной системы у детей II группы нарастал полиморфизм клинических проявлений. К синдромам повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (83,6%) и двигательных нарушений (в форме пирамидной недостаточности) (45,9%) добавились миатонический синдром (16,4%), парезы различной степени выраженности (13,1%), гипертензионно-гидроцефальный синдром (50,8%), синдром нарушений вегето-висцеральных функций (45,9%), судорожный синдром (3,2%), синдром задержки психомоторного развития (26,2%). У всех детей этой

группы отмечалось сочетание нескольких синдромов, изолированно перечисленные выше синдромы не регистрировались.

Указанные синдромы у детей II группы характеризовались более выраженными, по сравнению с детьми с легким поражением ЦНС клиническими проявлениями патологии.

При средней степени тяжести патологии ЦНС ведущими по частоте встречаемости являлись 4 синдрома: синдром нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензионно-гидроцефальный синдром, синдром вегето-висце-ральных дисфункций и синдром двигательных нарушений.

При тяжелом поражении ЦНС у детей встречались все указанные выше синдромы и синдром угнетения. Клинические проявления синдромов у детей данной группы были более выраженными, чем у детей II группы.

Среди доношенных новорожденных с тяжелым течением болезни (ША группа) чаще всего встречался гипертензионно-гидроцефальный синдром -у 79,5% детей, у половины детей имел место синдром вегето-висцеральных нарушений, синдром двигательных нарушений отмечался в виде пирамидной недостаточности (в 36,4% случаев) и парезов разной степени выраженности (в 43,2% случаев), миатонический синдром был выявлен у 4,5% детей. Судорожный синдром встречался у 9,1% детей этой группы, задержка темпов психомоторного развития при первичном осмотре была выявлена у 29,5% детей, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости имелся у 20,5% детей, синдром угнетения встречался в 5,9% случаев (в раннем неонатальном периоде).

Среди недоношенных детей ШБ группа) наряду с синдромом двигательных нарушений в форме пирамидной недостаточности у 17,3% детей, параличи и парезы отмечались у 8,7% детей. Синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости регистрировался у 43,4% детей этой группы, что по сравнению с доношенными детьми ША группы, в 2 раза чаще. Гипертензионно-гидроце-фальный синдром у недоношенных детей отмечался в 2 раза реже по сравнению с доношенными детьми. Синдром вегето-висцеральных нарушений имелся у 39,1% детей этой группы. Синдром мышечной гипотонии встречался при первичном осмотре в 21,7% случаев. Задержка темпов психомоторного развития отмечалась у 65,2% детей ШБ группы, что в 2,2 раза чаще по сравнению с доношенными детьми с тяжелым поражением ЦНС.

Динамика течения патологических синдромов при поражении ЦНС различной степени тяжести

Наблюдение за обследованными детьми в динамике позволило установить, что не только клинические проявления патологии ЦНС на первом месяце жизни, но и течение патологических синдромов зависит как от степени тяжести поражения нервной системы, так и от срока гестации при рождении, что показано на примере некоторых синдромов.

На первом месяце жизни синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости достоверно чаще отмечался у детей II группы (83,6%), в остальных группах указанный синдром встречался в 2-4 раза реже (рис. 1). С увеличением возраста ребенка частота встречаемости этого синдрома в I и II группах уменьшилась соответственно в 3 и 3,5 раза. В группе доношенных детей с тяжелым поражением нервной системы частота встречаемости данного синдрома увеличивалась до трех месяцев жизни ребенка (с 20,5% до 36,4%) и в дальнейшем сохранялась практически на одних и тех же цифрах. В 10

группе же недоношенных детей с тяжелым поражением ЦНС (111Б) динамика этого синдрома имела волнообразный характер - уменьшалась до 3-х месячного возраста и вновь увеличивалась до 9 месяцев

Рис. 1. Частота встречаемости синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости в обследованных группах детей с учетом возраста

Гипертензионно-гидроцефальный синдром на первом месяце жизни в 2 раза чаще отмечался у детей ША группы по сравнению с недоношенными (ШБ группа) и в 1,6 раза чаще по сравнению с детьми II группы (рис 2)

Рис 2 Частота встречаемости гипертензионно-гидроцефального синдрома в обследованных группах детей с учетом возраста

Динамика изменения этого синдрома во II, 111А и ШБ группах до 3-х месяцев жизни была одинаковой, после 3-х месяцев жизни частота встречаемости в группах стала различной Во II и ША группах частота встречаемости гипер-тензионно-гидроцефального синдрома продолжала уменьшаться, тогда как у недоношенных детей (ШБ группа) частота встречаемости этого синдрома начинала увеличиваться, превысив показатели первых двух месяцев жизни (39,1% на 1 месяце и 47,8% в 9 месяцев)

Частота встречаемости синдрома задержки психомоторного развития у детей II группы с возрастом постепенно уменьшалась, составив к 9 месяцам 9,8%, в группах же детей с тяжелым поражением нервной системы как доношенных, так и недоношенных, задержка в развитии, наоборот, с возрастом ребенка нарастала и к 9 месяцам регистрировалась у 56,8% и 86,9% детей соответственно, при этом страдало как моторное, так и психоэмоциональное развитие (рис 3) У детей ШБ группы отмечалась более выраженная задержка, что проявлялось отсутствием самостоятельного сидения, ползания, отсутствием лепетной речи К году у недоношенных детей синдром задержки психомоторного развития встречался в 1,5 раза чаще, чем у доношенных детей с аналогичной степенью тяжести поражения ЦНС и был более выраженным

до 1 мес. от 1 до 2 от 2 до 3 от 3 до 4 от 4 до 5 от 5 до 7 от 7 до 10

-0— I группа - - II группа —Д- Ш А группа —X —IIIК группа

Рис 3 Часто га встречаемости синдрома задержки психомоторного развития в обследованных группах детей с учетом возраста

Таким образом, анализ клинических проявлений патологии нервной системы у детей первого года жизни свидетельствует о том, что динамика развития патологических синдромов зависит не только от степени тяжести поражения ЦНС, но и от сроков гестации при рождении. Количественная оценка клинических проявлений болезни позволяет объективно оценивать тяжесть патологии ЦНС, выделять группы детей с максимальным неврологическим дефицитом и оценивать его по сумме баллов

Характеристика популяций и субпопуляций лимфоцитов у детей с патологией ЦНС различной степени тяжести

Результаты изучения относительного содержания популяций и субпопуляций лимфоцитов у детей с патологией ЦНС различной степени тяжести представлены в таб 1

Относительное содержание популяций и субпопуляций лимфоцитов у детей с патологией ЦНС (М±m)

Таблица 1,

Группы CD3 CD4 CD8 ИРИ CD20 CD16 CD38 CD2S CD71 CD95

1.1 11=20 60,9±0,44 р 1,2<0,001 41,6±0,35 27,0±0,33 р 1,4<0,01 1,62±0,02 12,7±0,31 р 1,2<0,001 16,6±0,39 р 1,2<0,001 35,1±2,9 10,6±0,17 р 1,2<0,001 11,7*0,20** р 1,2<0,001 31,3±0,28

2. II п—64 57,5±0,15 р 2,3<0,001 р2,4<0,001 42,0±0,13 р 2,3 <0,001 27,8±0,10 1,58±0,01 14,7±0,09 19,1±0,11 38,3±1,5** р2,30,001 12,7±0,09 р 2,3<0,001 13,5±0,09 р 2,40,001 31,5±0,13

3. III А п=43 55,8±0,23* рЗ,1<0,001 40,9±0,20 28,0±0,12 1,49±0,01 р 3,1<0,001 13,9±0,15 р 3,1 <0,01 20,6±0,20 рЗ, 1<0,001 рЗ,40,001 31,44±1,2 13,9±0,15* р 3,1 <0,001 14,3±0,14* р 3,10,001 33,2±0,21 рЗ,1<0,001

4. III Б 11=20 55,4±0,50* р 4,1 <0,001 40,3±0,41 р 4,2<0,001 28,52±0,40 1,54±0,03 р 4,10,001 13,1±0,23 17,7±0,23 р4,1<0,02 31,83±2,9 р4,2<0,01 14,1±0,30* р 4,10,001 р 4,2<0,001 14.5±0,28* р 4,10,001 32,9±0,33 р4,10,001

Примечание: в таблице указаны только достоверные различия между группами (Р - по Стыоденту, * - <0,05;

** - <0,01 - по Манни-Уитни в этих же группах).

Анализ полученных результатов позволил выявить у детей с тяжелым поражением ЦНС (доношенных и недоношенных) наличие вторичного иммуно-дефицитного состояния, которое проявлялось достоверным снижением абсолютного и относительного содержания CD3- и СО4-лимфоцитов, снижением ИРИ. Причиной развития вторичного иммунодефицитного состояния у детей III группы является ранняя стимуляция иммунной системы плода инфекционными АГ матери, проникающими через фетоплацептарный барьер при обострении очагов хронической инфекции у беременной.

Отмеченное, наряду со снижением содержания CD3-, СD4-лимфоциюв и ПРИ, одновременное увеличение количества лимфоцитов, имеющих на поверхности клеточных мембран активационные маркеры (CD25, CD71 и CD95), свидетельствуют о том, что выявленный иммунодефицит является транзиторным, т.к. иммунная система новорожденного сохраняет способность компенсировать снижение ряда иммунологических показателей увеличением числа клеток с активационными маркерами.

Сопоставление иммунологических показателей с тяжестью поражения нервной системы, выраженной суммой баллов, позволило установить наличие достоверной обратной корреляционной связи между ИРИ и суммой баллов во всех группах обследованных детей. По мере увеличения тяжести поражения нервной системы увеличивалось и число иммунологических показателей, сопряженных корреляционной связью с суммой баллов.

Гуморальный иммунный ответ на мозгоспецифический белок и ДНК у детей с патологией ЦНС различной степени тяжести

Изучение показателей гуморального иммунного ответа у детей с поражением нервной системы позволило установить зависимость уровней AT к МСБ и ДНК (нативной и денатурированной) не только от тяжести поражения ЦНС, но и сроков гестации при рождении (таб 2).

Таблица 2.

Уровни AT к мозгоспецифическому белку, нативной и денатурированной ДНК у детей с патологией ЦНС различной степени тяжести (М+m)

Группы обследованных Уровни AT (М+га)

МСБ ДНК нат. ДНК денат.

I группа п=20 1,43 ±0,02*** Р 1.2 <0.001 1,59±0,03 Р 1.2<0.001 1,96±0,08

П группа п=60 2,0±0,01*** Р 23 <0,001 1,97±0,02*** Р 2,3 <0,001 Р 2.4<0.001 2,11 ±0,02*** Р 2,3 <0,001

Ш А rpvnna п=43 3,25±0,07*+* Р 3,1 <0,001 3,19±0,05*** Р 3,4 <0,001 Р 3.1 <0.001 3,15±0,04*** Р и <0.001

III Б rpvnna n=2Ö 1,80±0,06*** Р 4,3 <0,001 Р 4.1 <0.001 2.47±0,07** Р 4,1<0,001 2,12±0,06*** Р 4,3<0.01

Примечание- в таблице указаны только достоверные различия (Р - по Стьюденту, * - <0,05; ** - 0.01; *** - <0,001 - по Манну-Уитни в тех же группах).

У недоношенных детей с тяжелым поражением нервной системы (ШБ группа) уровни противомозговых антител были достоверно снижены по сравнению с доношенными детьми с тяжелым поражением нервной системы, что можно объяснить как недостаточной зрелостью иммунной системы недоношенных, так и недостаточным поступлением AT трансплацентарно от матери в последние недели беременности из-за сокращения сроков гестации.

Корреляционные связи различной степени выраженности обнаружены по всему контингенту обследованных детей между уровнем AT к МСБ и уровнем AT к ДНК нативной (r=0,563; р<0,001) и денатурированной (r=0,415; р<0,001), а также в I группе - между уровнем AT к МСБ и относительным содержанием CD8-, CD38- (r=-0,347; р=0,048) и CD71-лимфоцитов, а также - с отдельными показателями в группах детей с различной тяжестью поражения нервной системы.

Реакция лимфоцитов на МСБ у детей с патологией ЦНС различной степени тяжести

Результаты изучения относительного содержания CD4- и СD8-лим-фоцитов в группах после инкубации клеток с МСБ in vitro представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Относительное содержание лимфоцитов в опыте (инкубация с МСБ)

и контроле у детей с патологией ЦНС различной степени тяжести (М±ш)

№ п/п Группы обследованных контроль опыт (МСБ)

CD4 CD8 ИРИ CD4 CD8 ИРИ

1 I группа п=20 41,6±0,35 27,0±0,33 1,62±0,02 47,0±0,40*** 31,8±0,59*** 1,61 ±0,02

2 II группа п=64 42,0±0,13 27,8±0,10 1,58±0,01 45,3±0,16*** 33,0±0,16*** 1,50±0,01**

3 III А группа п=43 40,9±0,20 28,0±0,12 1,49±0,01 45,6±0Д2*** 35,0±0,24*** 1,43±0,0И

4 III Б группа п=20 40,3±0,41 28,5±0,40 1,54±0,03 р4,1<0,01 44,0±0,48*** 36,6-t0,43*** 1,24±0,01***

Примечание: в таблице указаны только достоверные различия в группах между опытом и контролем (по Стьюденту и Манну-Уитни - * - <0,05: ** - <0,01; *** - <0,001 - между опытом и контролем; р - между группами)

Относительное содержание CD4- и СD8-лимфоцитов после инкубации достоверно увеличилось во всех группах детей, независимо от степени тяжести поражения нервной системы. В то же время ИРИ достоверно уменьшился только у недоношенных детей с тяжелым поражением нервной системы. У доношенных с аналогичной тяжестью поражения и детей с поражением ЦНС средней степени тяжести различия были менее выраженными.

При изучении реакции лимфоцитов на МСБ in vitro в группах обследованных детей выявлено 4 варианта ответа лимфоцитов, а именно: отсутствие изменения относительного содержания CD4- и СD8-лимфоцитов, одновременное увеличение относительного количества клеток, имеющих CD4- и CD8-антигены, увеличение только количества клеток с СD4-антигеном и только с СD8-антигеном после инкубации с МСБ. Выявленные варианты ответа лимфоцитов на МСБ после инкубации in vitro отмечались во всех группах больных, но частота встречаемости их была разной. В I группе детей реакция лимфоцитов на МСБ отсутствовала в 45,4% случаев, у доношенных и недоношенных детей с тяжелым поражением нервной системы ответ лимфоцитов на МСБ отсутствовал в 1,7 раза реже, чем у детей с легким поражением ЦНС. Во II группе детей реакция лимфоцитов на МСБ отсутствовала у 36,8% детей. Выявленное одномоментное увеличение относительного содержания CD4- и СD8-лимфоцитов после инкубации клеток с МСБ возможно, во-первых, в том случае, если на поверхности клетки экс-прессируются одновременно два антигена - CD4- и CD8, во-вторых, за счет экспрессии этих антигенов активированными Т-лимфоцитами. Это свидетельствует о снижении общего уровня функциональной дифференцировки клеток при их активации. Одномоментное увеличение относительного содержания CD4- и СD8-лимфоцитов реже всего (8%) отмечалось у детей I группы. В остальных трех группах частота встречаемости такого варианта ответа лимфоцитов на МСБ отмечалась достоверно чаще - от 31,8 до 39,1% случаев. Реже всего после инкубации клеток с МСБ отмечалось увеличение относительного содержания только СD4-лимфоцитов.

При учете всех детей, ответивших увеличением относительного количества CD8-лимфоцитов после инкубации клеток с МСБ, можно отметить, что с увеличением степени тяжести поражения нервной системы увеличивалась и частота встречаемости реакции лимфоцитов на МСБ экспрессией CD8-AR Было проанализировано процентное увеличение относительного количества СD8-лимфоцитов после инкубации с МСБ в каждой группе. Увеличение относительного содержания СD8-лимфоцитов до 20% после инкубации с МСБ чаще всего (28,6%) отмечалось у детей с легким поражением нервной системы, в то время как у недоношенных с тяжелым поражением ЦНС таких значений не было вообще. В группах детей с поражением нервной системы средней и тяжелой степени увеличение относительного содержания CD8-лимфоцитов в пределах 20% отмечалось, соответственно в 8,6% и 12% случаев. Увеличение относительного содержания СD8-лимфоцитов после инкубации клеток с МСБ в интервале от 21 до 40% отмечалось в I группе - в 35,7% случаев, во II - в 45,7%, в ША - в 28% и в ШБ - в 50% случаев. Увеличение относительного содержания клеток, имеющих CD8-A^ от 41 до 60% чаще всего отмечалось у детей II и ША групп - 34,3 и 36% соответственно. Самое высокое относительное содержание СD8-лимфоцитов (более 61%) после инкубации с МСБ достоверно чаще отмечалось у доношенных и недоношенных детей с тяжелым поражением нервной системы.

Таким образом, проведенный анализ результатов исследования позволяет рассматривать выявленную реакцию лимфоцитов на МСБ, заключающуюся в повышении относительного содержания клеток, имеющих CD8-AT после инкубации клеток с МСБ, как один из основных показателей степени тяжести поражения нервной системы в периоде постнатального развития. 16

При анализе характера изменения ИРИ в группах обследованных детей было установлено, что ИРИ после инкубации клеток с МСБ по сравнению с исходным либо не изменялся, либо изменялся в сторону увеличения или уменьшения. ИРИ чаще всего (62%) не изменялся в группе детей с легким поражением ЦНС, реже всего - у недоношенных с тяжелым поражением нервной системы (26,1%). У половины детей с поражением ЦНС средней степени тяжести и у каждого третьего доношенного ребенка с тяжелым поражением нервной системы ИРИ после инкубации клеток с МСБ также не изменился. ИРИ не изменялся по двум причинам - либо из-за отсутствия реакции лимфоцитов на МСБ, либо за счет одномоментной экспрессии CD4- и CD8-АГ на МСБ, отражением которой являлось увеличение их относительного количества после инкубации с МСБ по сравнению с исходным.

Анализ тяжести поражения нервной системы с учетом причин, обусловивших отсутствие изменений ИРИ после инкубации лимфоцитов с МСБ показал, что в тех случаях, когда ИРИ не изменялся из-за отсутствия реакции лимфоцитов на МСБ, доношенных детей с тяжелым поражением ЦНС было в 1,8 раза меньше (р<0,001), чем при одновременной реакции CD4- и СD8-лимфоцитов на МСБ, соответственно недоношенных детей с тяжелым поражением ЦНС при отсутствии реакции лимфоцитов на МСБ было в 3,7 раза меньше, чем при наличии реакции по CD4 и CD8 АГ одновременно.

Снижение ИРИ после инкубации клеток с МСБ in vitro отмечалось во всех группах обследованных детей, но частота снижения в группах существенно отличалась. В I группе детей ИРИ снизился в 19% случаев, во II группе частота снижения составила 36%. Дальнейшему нарастанию степени тяжести поражения ЦНС в двух других группах соответствовало и увеличение частоты снижения ИРИ после инкубации клеток с МСБ. У доношенных с тяжелым поражением нервной системы ИРИ был снижен в 46% случаев, у недоношенных - в 60,8% случаев, т.е. в 2,4-3,2 раза чаще, чем при легком поражении нервной системы.

При сопоставлении клинических проявлений патологии нервной системы у детей с характером изменения ИРИ были выявлены существенные различия в клинической симптоматике. В тех случаях, когда после инкубации лимфоцитов с МСБ ИРИ увеличивался, у детей в 2 раза реже выявлялись парезы, не было судорожного, аффективно-респираторного синдромов и синдрома угнетения ЦНС. В 2-4 раза реже, по сравнению с детьми, у которых ИРИ либо не изменялся, либо снижался, отмечалась задержка психомоторного развития, в 2 раза реже отмечался синдром вегето-висцеральных дисфункций. У них не было выявлено врожденных пороков развития нервной системы. В тех случаях, когда ИРИ после инкубации лимфоцитов с МСБ не изменялся, врожденные пороки развития ЦНС были выявлены у 2,3% детей. При снижении ИРИ после инкубации клеток с МСБ частота врожденных пороков развития нервной системы (врожденная микроцефалия с внутренней гидроцефалией, врожденная порэнцефалия, агенезия мозолистого тела и д.р.) составила 10,2% случаев. При снижении ИРИ после инкубации клеток с МСБ достоверно чаще отмечались внутрижелудочковые и перивентрикулярные кровоизлияния, очаговая симптоматика (псевдобульбарный синдром, нарушения функции ЧМН и т.д.). Патологические изменения при нейросонографическом исследовании имелись практически у всех детей, ответивших снижением ИРИ после инкубации лимфоцитов с МСБ in vitro.

Полученные результаты исследования позволяют сделать заключение, что снижение ИРИ после инкубации лимфоцитов с МСБ in vitro, так же как и высокий уровень содержания МНК, имеющих СБ8-ЛГ после инкубации лимфоцитов с МСБ, являются неблагоприятным прогностическим признаком, сопряженным с тяжелым поражением нервной системы в периоде но-

ворожденности.

Наблюдение за больными детьми в динамике показало, что только при повышении ИРИ или при отсутствии его изменения, когда нет реакции лимфоцитов на МСБ, уровни AT к МСБ снижались ниже диагностически значимого уровня (таб. 4). В группах детей со снижением ИРИ и при отсутствии его изменения из-за одновременной реакции по CD4 и CD8 лимфоцитам уровни AT оставались выше диагностически значимого уровня, причем при снижении ИРИ они практически не изменялись в динамике.

Таблица 4.

Уровни АТ к МСБ у детей с патологией ЦНС в зависимости от возраста и характера изменения ИРИ (М±т)

№ Характер изменения ИРИ возраст

п/п 1 — 2 месяца старше 3 месяцев

1 ИРИ после инкубации клеток с МСБ не изменился из-за отсутствия реакции по СЭ4 и С08-лимфоцитам 1,62+0,13 р 1,20,02 1,18+0,09** р 1,40,001

2 ИРИ после инкубации клеток с МСБ не изменился из-за одновременной реакции по СЭ4 и С08-лимфоцитам 2,35+0,28 р 2,3<0,05 1,55+0,07** р2,3<0,001

3 ИРИ после инкубации клеток с МСБ ПОВЫСИЛСЯ 3,60+0,45 р 3,4<0,001 0,99+0,06*** р 3,4<0,001

4 ИРИ после инкубации клеток с МСБ снизился 1,88+0,14 1,92+0,18

Примечание: в таблице указаны только достоверные различия: * - внутри группы с учетом возраста (* - <0,05; ** - <0,01; ***<0,001), р - между группами

При анализе взаимосвязи между уровнем AT к МСБ и относительным содержанием CDS-лимфоцигов после инкубации с МСБ in vitro, установлена отрицательная корреляционная связь (r=-0,346; р<0,05) в группе недоношенных детей с тяжелым поражением нервной системы и положительная - между этими же показателями у детей с легким поражением ЦНС (г=0р34; р<0,05). Таким образом, сопоставление характера изменений ИРИ в группах, уровней AT к МСБ, изменение положительной корреляционной связи на отрицательную у недоношенных между уровнем AT к МСБ и относительным содержанием CD8-лимфоцитов после инкубации с МСБ, позволяет предположить различные варианты развития иммунного ответа на МСБ (при наличии повышенной проницаемости ГЭБ) под действием патологических факторов.

Содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-1р и ФНО-а у детей с патологией ЦНС различной степени тяжести Изучение продукции провоспалительных цитокинов в обследованных группах детей показало, что содержание ИЛ-1(3 превышало диагностически

значимую величину (>30 пкг/мл - граница чувствительности тест-системы) во всех группах детей, за исключением недоношенных с тяжелым поражением нервной системы, где оно было самым низким (таб. 5).

Таблица 5.

Содержание ИЛ-lß и ФНО-а (пкг/мл)у детей с патологией ЦНС различной степени тяжести (М±ш)

Jfe п/п Группы обследованных ИЛ -1 ß пкг/мл ФНО-а пкг/мл

1 I группа п=11 48,5±9,4 88,4±12,7* р 1,2<0,01

2 II группа п=47 58,0± 11,3 145,9±15,6

3 III А-группа п=44 53,5±4,4** р 3,4<0,001 129,4±21,8

4 III Б группа п=23 33,8±3,3* р 4,2<0,05 90,2±14,4** р 4,2<0,01

Примечание: в таблице указаны только достоверные различия (р - по Стьюден-ту; * - по Манну-Уитни в этих же группах)

Необходимо отметить, что во всех группах обследованных детей, за исключением недоношенных отмечались повышенные значения ИЛ-1(5 - более 30 пкг/мл, причем с увеличением степени тяжести поражения нервной системы увеличивалась и частота встречаемости более высоких значений ИЛ-1р. У основной массы недоношенных детей содержание ИЛ-13 было в пределах 30 пкг/мл. Достоверно сниженное среднее количество ИЛ^ у недоношенных по сравнению с детьми II и П^ групп объясняется, вероятно, как общей незрелостью иммунной системы, так и незрелостью макрофагального звена.

Содержание ФИО-ос было сопряжено с тяжестью патологического процесса, за исключением недоношенных, что связано с низким уровнем выраженности воспалительных реакций. Анализ распределения содержания ФНО-а в обследованных группах детей показал, что в группе детей с легким поражением ЦНС содержаниеФНО-а в сыворотке крови не превышали 200 пкг/мл, тогда как в трех остальных группах отмечались значения и выше 300 пкг/мл.

Полученные результаты исследования содержания провоспалительных цитокинов свидетельствуют о том, что тяжесть поражения нервной системы сопряжена с содержанием последних в сыворотке крови.

ВЫВОДЫ

1. Динамика развития патологических синдромов у детей первого года жизни зависит не только от степени тяжести поражения ЦНС, но и от сроков гестации при рождении. У недоношенных детей с тяжелым поражением нервной системы, по сравнению с доношенными, отмечено отсроченное во времени развитие клинических проявлений патологического процесса.

2. Снижение относительного и абсолютного содержания зрелых Т-лим-фоцитов и Т-хелперов/индукторов свидетельствует о развитии у детей с тяжелым поражением нервной системы вторичного иммунодефицитного со-

стояния, являющегося следствием частой стимуляции иммунной системы плода инфекционными агентами при обострениях у их матерей хронических очагов инфекции, что подтверждается клиническим состоянием этих детей.

3. Сочетание низкого содержания СОЗ+- и СБ4+-лимфоцитов с повышенным содержанием клеток с активационными маркерами позволяет рассматривать выявленное вторичное иммунодефицитное состояние как тран-зиторное, с благоприятным течением.

4. Достоверно обратная корреляционная связь установлена между степенью тяжести патологии у доношенных детей с тяжелым поражением ЦНС и относительным содержанием С03+-лимфоцитов и ИРИ, а прямая - между тяжестью поражения ЦНС и относительным содержанием

-лимфоцитами. У недоношенных детей с тяжелым поражением ЦНС выявлена только обратная корреляционная связь между суммой баллов, характеризующей тяжесть патологии нервной системы и относительным содержанием СОЗ^-, С04+-лимфоцитов и ИРИ.

5. Более низкие уровни антител к энцефалитогенным протеинам и ДНК, выявленные у недоношенных новорожденных с тяжелым поражением нервной системы, являются неблагоприятным прогностическим признаком.

6. Реакцию мононуклеарных клеток, заключающуюся в повышении относительного содержания -лимфоцитов после инкубации с энцефали-тогенными протеинами, можно рассматривать как один из основных показателей степени тяжести поражения нервной системы у новорожденных и детей первого года жизни.

7. Установлена отрицательная корреляционная связь между относительным содержанием С081-лимфоцитов после инкубации с МСБ и уровнем АТ к МСБ в группе недоношенных детей (неблагоприятный прогностический признак) и положительная - между этими же показателями у доношенных детей не зависимо от тяжести патологического процесса (благоприятный прогностический признак).

8. Наличие отрицательной корреляционной связи между содержанием ФНО-Х и уровнем АТ к МСБ свидетельствует о повреждающей роли ФНО-а и слабой протективной защите (низкие уровни АТ к МСБ) у недоношенных детей с тяжелым поражением ЦНС; положительная корреляционная зависимость между содержанием ФНО- и уровнем АТ к ДНК денатурированной свидетельствует о вяло текущем деструктивном процессе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование балльной оценки неврологической симптоматики поможет объективно оценить тяжесть патологического процесса, определить терапевтическую эффективность лечебных мероприятий.

2. Данные иммунного статуса позволяют реально оценивать состояние иммунной системы и учитывать участие собственных компенсаторных возможностей ребенка при патологии нервной системы.

3. Показатели воспалительных, иммунных и деструктивных процессов, а также выявленные корреляционные связи между ними и клинической характеристикой патологического процесса могут быть использованы для прогноза течения перинатального поражения ЦНС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Косачева А.А., Иванова О.В., Аутеншлюс А.И., Дегтярева В.Г. Относительное содержание популяций и субпопуляций лимфоцитов у детей с патологией ЦНС в зависимости от состояния при рождении // Материалы X научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины», Новосибирск, 2000. - С. 148-149.

2. Косачева А.А., Иванова О.В. Резидуальные последствия у детей с внутриутробным поражением ЦНС различного генеза // Консилиум. -2000. - № 5. - С.52-54.

3. Косачева А.А., Иванова О.В., Аутеншлюс А.И., Глухов Б.М. Аутоиммунный компонент у новорожденных и детей раннего возраста с патологией ЦНС различного генеза // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. - Новосибирск, 2000. - С. 157-159.

4. Косачева А.А., Иванова О.В., Аутеншлюс А.И., Дегтярева В.Г., Тимофеева Е.П. Реакция субпопуляций Т-лимфоцитов на МСБ и уровни AT к нему у детей с патологией ЦНС // Материалы Всероссийской конференции «Новые направления в клинической медицине», Ленинск-Кузнецк, 15-16 июня 2000. - С. 69-70.

5. Косачева А.А., Иванова О.В., Аутеншлюс А.И., Дегтярева В.Г., Тимофеева Е.П. Особенности иммунного статуса у детей с патологией ЦНС различного генеза // Бюлл. СО РАМН. - 2000. - № 1. - С.72-78.

6. Косачева А.А., Иванова О.В., Аутеншлюс А.И., Дегтярева В.Г., Михайлова Е.С. Аутоиммунный компонент как показатель текущего процесса у детей с патологией ЦНС // Тез. докл. научной сессии, посвящ. 65-летию НГМА, Новосибирск, 19-20 декабря 2000. - С. 71.

7. Косачева А.А., Иванова О.В., Аутеншлюс А.И., Глухов Б.М. Аутоиммунный компонент у новорожденных и детей раннего возраста с патологией ЦНС различного генеза // Материалы XI научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины», Новосибирск, 2001. -С.227-228.

8. Косачева А.А., Аутеншлюс А.И., Иванова О.В., Тимофеева Е.П., Михайлова Е.С. Реакция лимфоцитов и гуморальный иммунный ответ на моз-госпецифический белок у детей с патологией ЦНС // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2002. - № 12. - С. 25-28.

9. Косачева А.А., Аутеншлюс А.И., Иванова О.В., Дегтярева В.Г. О чувствительности лимфоцитов к гормонам тимуса у детей с патологией ЦНС различного генеза // Иммунология. - 2002. - № 3. - С. 181-185.

10. Косачева А.А., Глухов Б.М., Иванова О.В., Слепцова P.M. Особенности динамики патологических синдромов при поражении ЦНС тяжелой степени у доношенных и недоношенных детей // Материалы XIV научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины», Новосибирск, 2004. - C.V7.

Список сокращений

АГ - антиген АТ - антитела

ВЖК - внугрижелудочковое кровоизлияние

ВПГ - вирус простого герпеса

ВУИ - внутриутробная инфекция

ГИЭ - гипоксически-ишемическая энцефалопатия

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛ-1Р(1Ь- 1р)-интерлейкин-1бета

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИФА - иммуноферментный анализ

КТГ - кардиотокография

МНК - мононуклеарные клетки

МСБ - мозгоспецифический белок

НК (ЫК) - натуральные киллеры

НСГ - нейросонография

ОГП - острая гипоксия плода

ФНОцх(ТЫР- а) - фактор некроза опухоли-альфа

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

ХВГП - хроническая внутриутробная гипоксия плода

ХПН - хроническая плацентарная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

Соискатель

Косачёва А. А

Подписано в печать 10.11.04 г. Формат 60 х 84 /16 Усл. печ. л. 1.0. Тираж 70 экз. Заказ № 198-п

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат»

630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, 52. Тел.: (383-2) 29-10-83. E-mail: sibmedisdat@rambler.ro

•-215Í