Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль и значение гипофизарно-тиреоидной и иммунной систем у детей и подростков, больных ювенильной склеродермией, в ранней диагностике и лечении заболевания

На правах рукописи

ХАСАНОВА ЮЛИЯ РУСТАМОВНА

РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ, В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ

ЗАБОЛЕВАНИЯ

14 00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САМАРА-2007

003065751

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Зав кафедрой факультетской педиатрии СамГМУ, доктор медицинских наук, профессор Кельцев Владимир Алексеевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Зав. кафедрой педиатрии Пензенского института усовершенствования врачей, доктор медицинских наук, профессор Струков Виллорий Иванович

Главный педиатр Министерства Здравоохранения Самарской области, кандидат медицинских наук, доцент Каткова Людмила Ивановна

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

ЗАЩИТА ДИССЕРТАЦИИ состоится «12» октября 2007 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.04 при в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443099, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 Б).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443001, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан «_» сентября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Актуальность проблемы

Современная медицина термином «склеродермия» объединяет широкую группу заболеваний, наиболее известными представителями которой являются ограниченная и системная склеродермия.

По мнению большинства ученых, за последние 30-40 лет отмечается рост числа больных данным заболеванием (Le Roy Е.С 1994, Неизвестнова Е.Д. и соавт. 1983). Заболеваемость варьирует от 2-12 до 2,712 случаев на 1 миллион населения в год (Смирнов A.B. 1996, Гусева Н.Г 1998), при этом удельный вес детей составляет 20-25% (Medsger Т.А, Masi А.Т. 1971, Siegel М„ Lee S L 1973)

Дети болеют преимущественно ограниченной формой склеродермии, при которой в патологический процесс вовлекаются кожа и подкожно-жировая клетчатка, реже элементы опорно-двигательного аппарата (Алексеев Д JI 2002, Кулагина и соавт 2003, Старовойтова М Н, Гусева Н.Г 1996) Однако в последнее время появляется все больше работ, свидетельствующих о возможном переходе заболевания в системный процесс с поражением всех внутренних органов и систем, в случаях поздней диагностики и неадекватно проводимой терапии (Калюжная Л.Д и соавт 1989, Mayorqum et al 1994).

Значительное число работ свидетельствует об участии иммунной (Кельцев В А 2001, Ахмедов X С. и соавт 2001, Бодрова Р А 2002 и др ) и эндокринной (Смирнов AB 1997, Миняева OB 1997, Хамаганова И.В 2005 и др.) систем в развитии заболевания Важная роль в гормональной регуляции деятельности организма принадлежит гипофизарно-тиреоидной системе, гормоны которой оказывают выраженное влияние на метаболизм соединительной ткани и регуляцию иммунного ответа (Кельцев В.А 1984, Гриневич В В и соавт 2004) Вместе с тем иммунокомпетентные клетки и цитокины, обеспечивающие межклеточное взаимодействие данных клеток, влияют на развитие метаболических сдвигов и могут определять специфику дезорганизации и характерных изменений соединительной ткани (Богданова О В 2005, Ларькина JIВ 2005, Шаляпина М.В 2003)

Комплексное изучение динамики кожных изменений, показателей общего иммунного статуса, цитокинового профиля и функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы, а также изменение этих показателей под влиянием базисной терапии у детей, больных ювенильной склеродермией (ЮСД), не проводилось Цель исследования

На основании исследования функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы (ТТГ, Т3, Т4 общего и свободногр), общего иммунного статуса (маркеров лимфоцитов, иммуноглобулинов А, М, G, ЦИК и СН-50) и цитокинового профиля (ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-

10, ФНО-а) разработать комплексную систему ранней диагностики и лечения детей и подростков, больных ЮСД. Задачи исследования

1 Изучить иммунологические (маркеры лимфоцитов, иммуноглобулины А, М, С, ЦИК и СН-50) и цитокиновые (ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а) показатели в сыворотке крови для определения их роли и значения в развитии ЮСД

2 Изучить функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы по содержанию в сыворотке крови ТТГ, Тз, Т4 общего и свободного у детей и подростков, больных ЮСД

3. Дать оценку влияния препаратов (ауранофина и хлорохин дифосфата) на динамику клинической картины заболевания, иммунологических и гипофизарно-тиреоидных параметров у детей и подростков, больных ЮСД

4 Разработать модель регулирования иммунологических и гипофизарно-тиреоидных показателей у детей и подростков, больных ЮСД, как основу ранней диагностики и лечения Научная новизна

У детей и подростков, больных ЮСД впервые исследованы в комплексе показатели содержания гипофизарно-тиреоидных гормонов, общего иммунного статуса и цитокинового профиля в сыворотке крови и определена их роль в патогенезе заболевания

Показана положительная динамика клинической картины заболевания, показателей общего иммунного статуса, цитокинового профиля и функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы у детей и подростков, больных ЮСД на фоне лечения ауранофином

Разработана модель регулирования иммунологических и гипофизарно-тиреоидных показателей в ТЧ-мерном пространстве признаков, как основа ранней диагностики и лечения детей и подростков, больных ЮСД

Практическая значимость

Определение в периферической крови маркеров лимфоцитов, в сыворотке крови показателей гуморального звена иммунитета, цитокинового профиля и гормонов гипофизарно-тиреоидной системы у детей и подростков, больных ЮСД, может использоваться как дополнительный критерий диагностики на ранних этапах заболевания. Динамическое наблюдение за данными показателями позволяет оценить эффективность проводимой терапии. Результаты исследования применяются в работе кардиоревматологической службы г Самары и области Материалы диссертации используются в учебном процессе на

кафедре факультетской педиатрии и при преподавании детской ревматологии слушателям ИПО СамГМУ

Положения, выносимые на защиту

1 У детей, больных ЮСД, уже на ранних этапах заболевания выявляются значительные отклонения в иммунологических показателях Изменения со стороны иммунной системы заключаются в активации системы апопгоза, повышении уровня Т-хелперов и дефиците Т-супрессоров, активации провоспалигельных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови.

2 У детей и подростков, больных ЮСД, изменения со стороны гипофизарно-тиреоидной системы характеризуются снижением свободного тироксина, повышением трийодтиронина, при относительно стабильном уровне общего тироксина и тиреотропного гормона в сыворотке крови

3. Оценка показателей общего иммунного статуса, цитокинового профиля и функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системой может использоваться как дополнительный диагностический критерий при ЮСД у детей и подростков и позволит осуществлять контроль эффективности проводимой терапии.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции «День кардиоревматолога» (Самара, 2006), на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), на XI съезде педиатров России (Москва, 2007).

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ

Личный вклад

Автор в течение последних лет лично анализировал динамику клинических, иммунологических, щггокиновых и гипофизарно-тиреоидной показателей при линейной и бляшечной форме ЮСД у детей, проходивших стационарное лечение в СОККД в 2004-2007гг Осуществлялось наблюдение за детьми с ЮСД в условиях стационара, поликлиники, в процессе которого формировались клинические группы, анализировались результаты клинических, лабораторных, инструментальных, иммунологических и гипофизарно-тиреоидных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, 2 глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций Работа иллюстрирована 19 таблицами и 14

рисунками Библиографический указатель содержит 216 источников, в том числе 122 отечественных и 94 зарубежных.

Материалы и методы исследования

Работа проводилась на базе кафедры факультетской педиатрии СамГМУ (зав. кафедрой - д м.н, профессор В.А Кельцев) В период с 2004 по 2007гг. под наблюдением находилось 80 больных ЮСД, из них 37 мальчиков и 43 девочки в возрасте от 3 до 17 лет, с длительностью заболевания от 4 мес до 10 лет Для решения задач и достижения поставленной цели были проведены комплексные клинические наблюдения детей и подростков с различными клиническими вариантами ЮСД, находившимися на стационарном лечении в детском кардиоревматологическом отделении Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера (главный врач - д м н. С М Хохлунов)

Исследование иммунологического статуса (маркеры лимфоцитов, иммуноглобулины А, М, в, ЦИК и СН-50), цитокинового профиля (ИЛИ, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, ИФН-у), определение уровня ТТГ, Т3, Т4, СвТ4 в сыворотке крови проводилось в Центральной научно-исследовательской лаборатории СамГМУ (директор - д м н, профессор Волова Л.Т) Контрольную группу составили 20 практически здоровых детей, обследованных при наличии информированного согласия По возрасту и полу исследуемые группы были сопоставимы

Диагноз ставился на основании классификации Ганчева Б (1979), пересмотренной и дополненной Гребенюк В Н (1999)

В зависимости от клинической формы ЮСД дети были разделены на две группы (табл. 1) В первую группу вошли мальчики с линейной формой ЮСД - 37 человек (46,25%). Вторую группу составили девочки с бляшечной формой - 43 человека (53,75%). В зависимости от давности заболевания дети в каждой группе были разделены на две подгруппы менее одного года и более одного года Средний возраст больных детей составил 13,4±2,2 Средняя длительность заболевания составила 2,2±0,3 года

У больных изучались данные анамнеза, оценивались общеклинические, лабораторные, рентгенологические, электрокардиографические, эхо-кардиографические показатели, данные УЗИ внутренних органов

Оценка общих иммунологических, цитокиновых и гипофизарно-тиреоидных показателей проводилась до лечения и не ранее чем через 6 месяцев после начала базисной терапии

Количественное определение субпопуляций лимфоцитов периферической крови проводили стандартным методом двухступенчатого комплементзависимого лимфоцитотоксического теста в модификации

Таблица 1

Распределение детей, больных ЮСД, в зависимости от пола и длительности заболевания

Пол Длительность заболевания

Менее года более года Итого

Кол-во % от общего числа больных Кол-во % от общего числа больных Кол-во % от общего числа больных

Мальчики, линейная форма 14 17,5 23 28,75 37 46,25

Девочки, бляшечная форма 17 21,25 26 32,5 43 53,75

Оба пола 31 38,75 49 61,25 80 100

Terasaki Р et al для количественного определения субпопуляций лимфоцитов в периферической крови Содержание субпопуляций Т - лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD16, CD95 - лимфоциты) в крови больных определяли методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител (ИКО- 86, ИКО-31), выпускаемых Нижегородским HITK «Препарат», результаты выражали в абсолютных числах и процентах.

Определение содержания основных классов иммуноглобулинов (А, М, G), ЦИК и комплемента в сыворотке крови больных осуществлялось традиционными методами (Манчини Дж, 1965, Белокриницкий Д В , 1987).

Цитокиновый статус у больных склеродермией оценивали по уровням ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, ИФН-у в сыворотке крови, определяемым методом иммуноферментного анализа с применением наборов реагентов, выпускаемых ТОО «Протеиновый круг» (Санкт-Петербург), по прилагаемым инструкциям; результат выражали в пг/мл

Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы оценивали по уровню гормонов ТТГ, Т3, Т4, СвТ4, которые определялись методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением наборов реагентов, выпускаемых ЗАО «Алкор Био» (Санкт- Петербург), по прилагаемым инструкциям, результат выражали в мкМЕ/мл - ТТГ, нмоль/л

— Т4, Тз, пмоль/л—СвТ4

Данные, полученные при исследовании иммунологических и гормональных показателей у больных ЮСД, обрабатывали методом вариационной статистики с определением среднеарифметической величины (М), среднеквадратического отклонения (о) и средней ошибки среднеарифметической величины (т). Статистическую достоверность различий (Р) между сравниваемыми показателями у больных и здоровых детей определяли по таблице Стьюдента (Мерков AM, Поляков JI.C., 1974). Результаты обработаны с помощью прикладного пакета Microsoft Excel 2000

Результаты обследования

Пик заболеваемости регистрировался в возрасте 14 лет - 15 человек (18,75%) В большинстве случаев сами больные дети и их родители не могли конкретизировать причину заболевания Нередко имела место поздняя диагностика (заболевание выявлялось на профилактическом осмотре или при обращении к узким специалистам), так как дети жалоб не предъявляли, а большинство родителей не имели представления о серьезности заболевания

Оценка преморбидного фона позволила выявить отягощенный акушерский анамнез у 28 детей (35 %), отягощенную наследственность по ревмагическим заболеваниям у 19 человек (24%), аллергические реакции у 21 человека (27%)

Ведущим клиническим проявлением заболевания был кожный синдром, зарегистрированный у 100% детей, больных ЮСД Кожный синдром характеризовался разными стадиями воспалительно-дистрофических изменений- выявлялись очаги в стадии отека, индурации, атрофии По локализации кожных изменений у детей, больных ЮСД были отмечены половые особенности Для мальчиков в 80% случаев было характерным поражение кожи спины в поясничной области с последующим появлением новых очагов в области коленных суставов. У девочек очаги бляшечной формы чаще локализовались в области шеи, груди, живота, верхних и нижних конечностей.

У мальчиков линейное поражение . характеризовалось преимущественно изменениями кожи по типу «удара хлыста» Эта форма представляет собой множественные шгрихообразные очаги в стадии индурации или атрофии. Очаги достигали от 1 до 7 см в длину и располагались перпендикулярно позвоночному столбу Бляшечная форма представляла собой единичные или множественные очаги кожных изменений, имеющие овальную или неправильную форму Размеры пораженных участков достигали от 1x2 до 5x7 см

Сопутствующая висцеральная патология была выявлена у 100% детей. Характер ныл! являлось поражение сердечно-сосудистой системы -64%, костно-суставной системы - 46%, носо- и ротоглотки - 38%, бронхолегочной системы - 30%. Реже регистрировалась патология желудочно-кишечного тракта - 23%, изменения со стороны нервной системы - (5%, органов зрения - 19%, эндокринной системы - 10%, мочевыделнтельной системы - 6%

Сравнивая общие иммунные, цитокнновые я пшофизарно-тиреоидиые показатели а клинических группах, мы отметили отличительные особенности иммунной и гормональной регуляции в зависимости от клинической формы и длительности заболевания.

Изменения основных показателей общего иммунного статуса у детей и подростков, больных линейной и бляшечкоЙ формами ЮСД с длительностью заболевания менее f года и более 1 года относились преимущественно к CD4, CDS, CD95 - лимфоцитам. ЦИК, СН-50 и tgG. Результаты иммунологического исследования сыворотки крови здоровых детей, в зависимости от пола представлены в диссертации.

Изменение иммунологических показателей крови у детей и подростков, больных ЮСД., в зависимости от формы и давности заболевания представлены на рисунке 1.

Лниеннва КИ Л Линсшши ЮСД Бляшечнав ЮСД Блшпгчпян ЮСД менее I f i.iri более I года менее I года Ifoiutl года

BCW+ E3CDS+ E1CD95+ BCD4I-/CDS+ BigG ЕЦИК ЯСН-5И

Рис. 1. Иммунологические показатели сыворотки крови у детей и подростков, больных ЮСД. в зависимости от формы и давности заболевания (в %% от нормы)

В первый год заболевания уровни CD4, CD95 в периферической крови у всех наблюдаемых нами детей были достоверно повышены (р<0,05), наибольшие значения наблюдалось в группе мальчиков, больных линейной формой ЮСД При длительности заболевания более года отмечалось нарастание уровней CD4 и CD95, причем наибольшая экспрессия так же была зарегистрирована при линейной форме ЮСД

Уровень CD8, у всех детей, больных ЮСД был достоверно снижен (р<0,05), по сравнению со здоровыми детьми, но имел тенденцию к восстановлению при длительности заболевания более года Максимальное снижение Т-супрессорной активности отмечалось в группе мальчиков, больных линейной формой ЮСД менее одного года

Иммуно-регуляторный индекс (ИРИ) соответствовал изменениям CD4 и CD8, и поэтому данный показатель был достоверно повышен (р<0,05) у детей всех групп, по сравнению со здоровыми детьми При длительности заболевания более года в группе мальчиков, больных линейной формой ЮСД, отмечалось дальнейшее увеличение данного показателя В группе девочек, больных бляшечной формой ЮСД, ИРИ имел тенденцию к снижению, но все же оставался выше, чем у здоровых детей

Изменения со стороны гуморального звена иммунитета характеризовались достоверным снижением активности комплемента и повышением уровня IgG и ЦИК (р<0,05), особенно при длительности заболевания более года Данные показатели не имели статистически достоверной разницы в зависимости от формы заболевания.

Статистически достоверной разницы между исследуемыми иммунологическими показателями у мальчиков, больных линейной формой ЮСД и девочек, страдающих бляшечной формой ЮСД (с одинаковой длительностью заболевания), отмечено не было

Показатели цитокинового профиля здоровых детей в зависимости от пола представлены в диссертации

Изменения в цитокиновом профиле детей и подростков, больных различными формами ЮСД в зависимости от длительности заболевания представлены на рисунке 2.

Независимо от формы и длительности заболевания мы отметили достоверно повышенные (р<0,05) уровни всех исследуемых цитокинов (ФНО-а, ИФН-у ИЛ-4, ИЛ-8 и ИЛ-10) При длительности заболевания менее года максимальные значения ИФН-y, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10 были зафиксированы в группе мальчиков, страдающих линейной формой ЮСД, а ФНО-а в группе девочек, больных бляшечной формой ЮСД

При длительности заболевания более года значения исследуемых цитокинов в сыворотке крови детей исследуемых групп незначительно,

статистически недостоверно отличались от показателей детей с длительностью заболевания менее года.

Анализируя показатели цитокшювого профиля, мы не смогли отметить статистически достоверной разницы между детьми с разной формой, но одинаковой длительностью заболевания.

ЛинеЩая Линейная Бляшечная Блишечпая ЮСД менее I ЮСД более I ГОСД менее 1 ЮСД более I года гона гола г она

□ ФНО-а ПИФН-ц т ИЛ-4 0ИЛ-8 ШИЛ-10

Рис. 2. Цитоки новый профиль детей и подростков, больных ЮСД, в зависимости 01 формы и длительности заболевания (в %% от нормы)

I показатели гормонального статуса гииофизарно-тиреоидной системы здоровых детей представлены в диссертации.

Показатели уровня гормонов гипофи зарко- ти р еояд но и системы у Детей, больных ЮСД,, в завис ямиста от формы и давности заболевания представлены на рисунке 3.

Уровни ТТГ и Т4 во всех исследуемых группах не отличались от показателей группы контроля.

Уровень Т-, в сыворотке крови у всех наблюдаемых нами детей, был повышен (р<0,05), особенно выражено В группе мальчиков, больных линейной формой ЮСД более года. Статистически достоверной разницы в уровне Т3 в зависимости от формы и длительности заболевания не было зарегистрировано.

250% 200% 150% 100% 50%

0%

Fue. 3. Показатели уровня гормонов гипофиза рно-тнреоидной системы у детей и подростков, пильных ЮСД, в зависимости от формы it давности заболевании (в %% от нормы)

Сниженный уровень СвТ4 (р<0,05) был отмечен во всех исследуемых ¡руинах, при этом статистически достоверной разницы в зависимости от формы и длительности забодеванЩ зарегистрировано не было.

Нссмотря на изменение концентрации тнреоидных гормонов в кровотоке, у детей, больных ЮСД нет клинических проявлений нарушения функции щитовидной железы, хотя возможность наличия незначительных изменений исключить нельзя. Повышенный уровень Т3, возможно связан с его провоспалительными свойствами. Данный факт подтверждается, поскольку мы установили повышенные уровни ФНОгх и ИЛ-8 - нровоспалительпых цитокинов. Сниженный уровень СвТ,( может быть связан с его повышенным потреблением органами и тканями организма, и в частности и мму некомпетентными клетками, так называемый феномен «дефицита потребления», а также использованием СвТ.( для синтеза Т3.

Тироксин регулирует функционирование протеиновой тирозинкиназьт, важного элемента реализации сигнала клеточной смерти. В нашей работе СвТ4 снижен, что возможно влияет на снижение апоптотической активности в отношении СП>4 и CD95.

Линеиная Линейная Бляшечная Бляшечная ЮСД менее ЮСД более ЮСД менее ЮСД более I года 1 года__I года 1 гола

атз асвТ4

Маловыраженное изменение ТТГ в сыворотке крови всех детей, больных ЮСД, несмотря на изменения со стороны Т3 и СвТ4, мы связываем с высокими биологическими возможностями гормона по регуляции функции щитовидной железы

Наиболее выраженные изменения исследуемых показателей наблюдались в первый год заболевания, что свидетельствует о формировании иммунного и гормонального ответа на ранних этапах развития заболевания Иммунные реакции в этот период носили разнонаправленный характер с наибольшими изменениями в клеточном звене иммунитета

Пик заболеваемости был зафиксирован в возрасте 14 лет Характер иммунных реакций в этом возрасте, возможно, связан с половым диморфизмом и гормональной перестройкой организма. Значительными изменениями в иммунном статусе можно объяснить и наиболее выраженные клинические признаки в первый год заболевания

При длительности заболевания более года характер иммунных реакций имел тенденцию к стабилизации, по-видимому, происходит адаптация иммунной системы к патологическому процессу и нарушения в иммунном статусе уже не зависят от клинической формы, и развиваются по общим патогенетическим закономерностям Возможно, этим можно объяснить скудность клинической картины и торпидность течения заболевания на протяжении длительного времени.

Мы не смогли выявить статистически достоверной разницы в показателях общего иммунного статуса, цитокинового профиля и функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы между группами мальчиков, больных линейной формой ЮСД и девочек с бляшечной формой ЮСД с одинаковой длительностью заболевания Выявленную тенденцию к значительным изменениям в группе мальчиков с линейной формой ЮСД можно объяснить более выраженным подавляющим действием андрогенов на СВ8-презентирующие лимфоциты

Снижение количества Т-супрессоров приводит, по-видимому, к недостаточному контролю В-системы лимфоцитов, что выражается в сниженной активности системы комплемента

Т-супрессорный дефицит, являющийся одной из ведущих причин аутоиммунизации, может быть причиной клеточной пролиферации в различных системах организма Мы согласны с мнением Краскиной Н А, что направленная элиминация Т-супрессоров при ЮСД послужит причиной пролиферации С04 и СБ95 презентирующих лимфоцитов.

Причина повышенного уровня СВ4, СВ95-презентирующих лимфоцитов может быть также связана со снижением апоптотической

активности данных клеток Возможно, при ЮСД происходит утрата рецепторов и факторов, участвующих в реализации сигналов, полноценного развития и завершения процесса апоптоза. Происходит чрезмерное патологическое накопление аутореактивных клонов -апоптозных клеток фенотипа СЕМ, СВ95, вследствие чего уровень аутоантител достигает патологических величин, что способствует поддержанию аутоиммунного процесса при ЮСД

При аутоиммунных заболеваниях, происходит непрерывная активация собственными антигенами организма Т-клеток и тканевых макрофагов, которые секретируют воспалительные цитокины, в частности ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, которые являются причиной многих локальных и системных изменений при воспалительном ответе Регулятором секреции воспалительных цитокинов является ИФН-у, который активирует макрофаги, стимулируя усиление экспрессии ими молекул НЬА II типа, продукции провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-а и ИЛ-1 ИЛ-1 в свою очередь усиливает активность ТЫ-клеток, стимулируя секрецию ими ИФН-у, а ИФН-у и ФНО-а, действуя синергично, индуцирует ненормально высокую экспрессию молекул межклеточной адгезии (1САМ-1, ЕЬАМ-1 и НЬА I типа), способствующих аккумуляции большого количества клеток в разных участках тела При этом активированные макрофаги вызывают многочисленные повреждения близлежащих тканей

Однако, имеются и механизмы, ограничивающие уровень воспалительного ответа Вырабоша ИЛ-4 и ИЛ-10, обладающих противовоспалительными свойствами, способствует снижению интенсивности иммунного ответа путем подавления секреции воспалительных цитокинов, в частности ФНО-а Полученные нами в результате исследования цитокинового профиля данные свидетельствуют о типичности иммунного ответа при ЮСД В первый год заболевания происходит активация как противовоспалительных, так и провоспалительных цитокинов Однако, при отсутствии лечения, направленного на коррекцию иммунных изменений, показатели цитокинового профиля детей, больных ЮСД более года, изменяются незначительно

До настоящего времени лечение ЮСД остается сложной клинической проблемой

Дети, включенные в группы исследования, проходили лечение в два этапа амбулаторный и стационарный Курс стационарного лечения составлял 21 день и проводился два раза в год При первом обращении в стационар уточнялся диагноз ЮСД, проводилась комплексная терапия и подбиралась базисная терапия Лечение, в соответствии с современными

представлениями о патогенезе заболевания преследовало следующие цел Л ликвидацию локального воспаления, нормализацию микроциркуляции, снижение процессов фиброзирования, восстановление нарушенных функций организма Медикаментозное лечение сочетали с локальной терапией Базисная герапия представляла собой использование модифицирующего препарата и назначалась курсом до 12 месяцев под контролем иммуиограммы и оценки функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы 1 раз в 6 месяцев Исследование эффективности препаратов базисной терапии проводилось в тех же клинических группах в возрасте от 3 до 17 лет По дизайну нашего исследования от назначения препаратов, направленных на медикаментозную коррекцию гормональных изменений решено отказаться, для изучения возможного действия препаратов базисной терапии на гормональную регуляцию

В качестве терапии мы выбрали препараты из двух разных групп препарат аминохинолинового ряда - хлорохин дифосфати соли золота -ауранофин.

Критерии включения больных в исследование

- информированное согласие ребенка старше 14 лет или родителей детей младше 14 лет на включение в исследование,

- отсутствие базисной терапии не менее чем за 3 месяца до начала исследования

Критерии исключения

- наличие противопоказаний к приему хлорохин дифосфата и ауранофина

Так как дети, больные линейной и бляшечной формой ЮСД менее года составляли достаточно немногочисленную группу, в связи с наличием у некоторых детей противопоказаний к приему выбранных препаратов базисной терапии, а также в связи с низким комплайнсом эта группа была исключена из исследования

Назначение препаратов проводилось в следующих дозах

1 ауранофин - по 3 мг в сутки, а детям старше 14 лет при тяжелом течении ЮСД по б мг в сутки в один прием вечером во время еды

2 хлорохин дифосфат - по 5 мг/кг 1 раз в сутки

Сформированы группы были таким образом, чтобы в каждой были

представлены дети всех возрастных категорий

Побочных эффектов, которые могли бы вызвать отмену приема препаратов базисной терапии в исследуемых группах, не наблюдалось

В группе девочек, больных бляшечной формой ЮСД, на фоне лечения хлорохин дифосфатом мы не отметили положительной динамики кожного синдрома, в 30% случаев за время наблюдения появились новые

очаги гиперпигментации. Прежние очаги кожных изменений увеличились в размерах, кожа в них не собиралась в складку, была грубой на ощупь

При использовании ауранофина, в качестве базисного препарата мы наблюдали побледнение очагов, кожа в местах изменений стала более эластичной, лучше собиралась в складку, появления новых склеродермических очагов не наблюдалось.

В группе мальчиков, больных линейной формой ЮСД на фоне лечения хлорохин дифосфатом мы также не увидели значительных изменений в динамике кожного синдрома Эластичность кожи по-прежнему оставалась сниженной, а поверхность пораженного участка оставалась ребристой В 25% случаев за все время наблюдения мы отметили появление новых очагов кожных изменений в

При использовании ауранофина, в качестве модифицирующего препарата, мы отметили уменьшение размеров очагов, увеличение эластичности кожи, при пальпации участки стали более ровными и гладкими Новых очагов склеродермии отмечено не было

Таким образом, оценивая эффективность базисной терапии по динамике кожного синдрома у детей, больных ЮСД мы отметили положительное влияние ауранофина, в отличие от хлорохин дифосфата Полного купирования кожного синдрома не было отмечено, так как лечение солями золота должно быть более длительным

На фоне лечения хлорохин дифосфатом мы обнаружили увеличение CD4, CD95 и ИРИ, снижение CD8 у девочек, больных бляшечной формой ЮСД и мальчиков, больных линейной формой ЮСД (рис. 4)

У всех детей, больных ЮСД, получавших в качестве базисного препарата ауранофин отмечено достоверное (р<0,05) снижение CD4, CD95 и ИРИ, особенно выраженное в группе мальчиков, больных линейной формой ЮСД, однако в сравнении со здоровыми детьми значения оставались повышенными (р<0,05) во всех клинических группах, были достигнуты показатели здоровых детей в отношении CD8

Оценивая комплементарную активность сыворотки крови детей, больных ЮСД, мы отметили, что данный показатель не отличался от значений, полученных у здоровых детей, независимо от выбранного модифицирующего препарата

Сравнивая активность ЦИК у детей, больных ЮСД, получавших базисную терапию, с контрольной группой мы не отметили статистически достоверной разницы с показателями группы контроля

250% 225% 200% 175% 150% 125% 100% 75% 50% 25%

□ С04+ ПСТ>8+ ШС095+ ЕСШ+/С08+ ■ ЦИК ШСН-50

Рис. 4. Иммунологические показатели у детей и подростков, бальных ЮСД, в зависимости от базисной терапии (в %% от нормы)

Исследуя уровень ФНО-н, ИЛ-8 и ИФН-у при использовании хлорохин лнфосфата, мы отметили незначительное изменения уровня дгйшых цитокитгов, по сравнению с результатами до лечения. Прием ауранофина позволяет достичь достоверного снижения (р<0,05) ФИО-га, ИЛ-8 и ИФН-у, особенно выраженного в группе мальчиков, больных линейной формой ЮСД. по сравнен ¡-по с результатами, полученными до лечения. (рис. 5).

Сравнивая уровень ИЛ-4 и ИЛ-10 в группах детей, больных ЮСД. на фоне базисной терапии хлорохин дифосфатом с данными, полученными до лечения, мы не отметили значительного изменения. Достоверное повышение (р<0,05) уровня данных цитокинов регистрировалось на фоне лечения ауранофияш во всех клинических группах.

Рис, 5. Цитокиновый профиль детей и подростков, больных ЮСД, в зависимости от вида базисной терапии (в %% от нормы)

Анализируя уровень ТТГ и Т4 независимо от типа базисной терапии у детей, больных ЮСД, мы не выявили статистически достоверного изменения данных показателей, по сравнению со здоровыми детьми и данными, полученными до проведения базисной терапии (рис. 6).

Уровень Ъ в группе детей, больных ЮСД, на фоне лечения хлорохин дифосфатом имел незначительную тенденцию к снижению по сравнению с данными, полученными до лечения, но не достигал показателей группы контроля. На фоне лечения ауранофином отмечалось Достоверное (р<0,05) снижение данного показателя, особенно в фуггпе девочек, больных бляшечной формой ЮСД, по сравнению с данными, полученными до лечения, не достигавшее, однако показателей группы контроля.

Анализируя уровень СвТ^ на фоне лечения хлорохин дифосфатом в клинических группах, мы отметили тенденцию к незначительному увеличению его уровня и достоверное (р<0,05) увеличение данного показателя на фоне лечения ауранофином.

Рис. 6. Показатели уровня гормонов гипофязар но-т иреои дной системы у детей и подростков, дольных ЮСД, в зависимости от вида базисной терапии (в %% от нормы)

Использование хлор ох ин дифосфата Доказало его позитивное влияние на гуморальное звено иммунитета. Однако Т-клеточная дисфункция оказалась не затронутой, что привело к нарастанию уровня С04 и С095. Кроме того, хлорохин дифосфат не оказал значительного влияния гга ниток и новый профиль и уровень тиреоидньга гормонов у детей, больных ЮСД.

Оценивая динамику иммунологических и гинофизарно-тиреоидных показателей у детей, больных ЮСД на фоне лечения ауранофином, мы отметили зависимость эффективности лечения от пола я клинической формы. Иммунный статус мальчиков, несмотря на ра пространен ну ю форму, лучше поддавался коррекции, что вероятно связано с активностью половых гормонов.

Сравнительный анализ базисной терапии показал позитивней влияние солей золота не только в клиническом отношении, но и в положительной динамике иммунологических и тйреоидных показателей у детей, больных ЮСД; что позволяет рекомендовать их в качестве базисной терапии. Возможно, недостаточное системное действие ауранофина

связано с коротким курсом базисной терапии, так как по литературным данным применение препаратов солей золота должно быть длительным, а в некоторых случаях показано пожизненное применение

Для полного представления об изменениях со стороны общего ¿гадмунного статуса, цитокинового профиля, функционировании пшофизоряо-тиреоидной системы в зависимости от формы и длительности заболевания до ЛГ?ения, а также на фоне базисной терапии у детей, больных ЮСД, нами приложена модель регулирования в Ы-мерном пространстве (рис. 7,8,9,10). На каждой из осей координат многомерного пространства признаке? мы выдели значения, соответствующие нормальным показателям иммунной и гипофизарно-тиреоидной системы здоровых детей, а также значения, соответствующие тем же показателям у детей, больных линейной или бляшечной формой ЮСД Отклонение в ту или иную сторону от нормы, мы считали проявлением нарушений деятельности этих систем.

Регулирование в первый год заболевания ЮСД характеризуется активным изменением, как целей, так и границ регулирования, по сравнению с целями и границами регулирования здоровых детей

На ранних этапах склеродермического процесса цели отклоняются в сторону преобладания задач самосохранения индивида в ближайший отрезок времени над нормальными задачами гомеостаза При течении заболевания более года происходит стабилизация процессов регуляции, а на фоне базисной терапии, как цели, так и границы регулирования смещаются в обратном направлении в сторону нормализации

При ЮСД пределы регулируемых параметров модели были различны Чем активнее протекало заболевание, тем более значимо отличались изучаемые параметры от физиологических Наибольшие перестройки отмечаются при линейной форме ЮСД, При данном типе регулирования происходит глубокая перестройка в иммунной системе Изменения со стороны гипофизарно-тиреоидной системы менее выражены и не носят стойкий характер В период базисной терапии ЮСД, границы регулирования в многомерном пространстве изучаемых признаков смещаются в обратном направлении Однако при лечении хлорохин дифосфатом смещения происходят в очень малых пределах При использовании в качестве препарата базисной терапии ауранофина мы наблюдали значительные изменения параметрических функций

Рассмотренные модели регулирования в Ы-мерном пространстве являются вероятностно-статистическими С помощью моделей выявлена принципиальная возможность выделения таких зон многомерного пространства признаков, которые являются ареной патофизиологического процесса

ИЛ-10

ИЛ-8

СБ8+

СВ95+

7 СП4+/СВ8+

^ / \,,// хФНО-а ИЛ-^ ^^ЙФН-ё

Норма, %

—8— Больные

бляшечной формой ЮСД менее года, % — — Больные

бляшечной «Ьоомой

Рис. 7. ГЧ-мерная модель регулирования иммунологических, цитокиновых и гипофизарно-тиреоидных показателей при бляшечной форме ЮСД, в зависимости от длительности заболевания (в %% от нормы)

ИЛ-10

СБ4+ 390

С08+

-♦—Норма, %

СБ95+

СБ4+/С08+

ИЛ-8< \ / V ЛФНО ИЛ-^ 'ИФН

- Больные линейной формой ЮСД менее года, %

- Больные линейной формой ЮСД более года, %

Рис. 8. 14-мерная модель регулирования иммунологически, цитокиновых и гипофизарно-тиреоидных показателей при линейной форме ЮСД, в зависимости от длительности заболевания (в %% от нормы

СвТ4

ИЛ-10

ИЛ-8

С08+

— До лечения

С095+

С04+/СО8+

>ФНО

ИЛ-4

ИФН

- На фоне лечения хлорохин дифосфатом

- На фоне лечения ауранофином

Рис. 9. 14-мерная модель регулирования иммунологических, цитокиновых и гипофизарно-тиреоидных показателей у детей, больных бляшечной формой ЮСД, в зависимости от вида базисной терапии (в %% от нормы)

СвТ4

ИЛ-10

СВ95+

СБ4+/СБ8+

ИЛ-8'. . \/> ФНО ИЛ-47 1ЙФН

-До лечения

- На фоне лечения хлорохин дифосфатом

- На фоне лечения ауранофином

Рис. 10. Г^-мерная модель регулирования иммунологических, цитокиновых и гипофизарно-тиреоидных показателей у детей, больных линейной формой ЮСД, в зависимости от вида базисной терапии (в %% от нормы)

Выводы:

1 Важными патогенетическими факторами в реализации иммунопатологических процессов при ЮСД являются существенное повышение в сыворотке крови Т-лимфоцитов-хелперов (СБ4+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (СВ8+). повышение иммунорегуляторного индекса, повышение СБ95+, снижением комплементарной активности, повышение уровня и ЦИК Изменение со стороны цитокинового статуса характеризуется активацией про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10)

2. Гипофизарно-тиреоидный статус детей, больных ЮСД характеризуется снижением свободного тироксина, повышением трийодтиронина при нормальном содержании общего тироксина и тиреотропного гормона.

3 Применение комплексной терапии с включением препарата солей золота оказывает позитивный эффект не только на клиническую картину ЮСД, но и в отношении показателей иммунной и гипофизарно-тиреоидной системы Разработанная нами патогенетическая модель регулирования функций иммунной и гипофизарно-тиреоидной системы у детей, больных ЮСД может служить основой для дифференциальной диагностики, контроля эффективности проводимой терапии Практические рекомендации:

1 Значительные изменения в функционировании иммунной и гипофизарно-тиреоидной систем происходят на ранних этапах ювенильной склеродермии Это позволяет для верификации диагноза, в качестве дополнительных критериев диагностики, проводить анализ иммунограммы и функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы всем детям с подозрением на ЮСД

2 Разработанная нами патогенетическая модель регулирования функций иммунной и гипофизарно-тиреоидной системы у детей, больных ЮСД может служить основой для дифференциальной диагностики, контроля эффективности проводимой терапии, что особенно важно при диспансерном наблюдении за данными больными в сети практического здравоохранения.

3 При лечении детей, больных ЮСД, базисная терапия солями золота является рациональной, так как способствует не только купированию клинических симптомов, но и тенденции к нормализации показателей иммунитета и гипофизарно-тиреоидной системы

4 Контроль проводимой терапии с оценкой общего иммунного статуса, цитокинового профиля и функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы необходимо осуществлять не менее 2

раз в год

Научные работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Кельцев В.А., Хасанова Ю.Р. Клинико-иммунологические аспекты диагностики и лечения ювенильнойг склеродермии у детей и подростков // Вестник Самарского Государственного Университета. - 2006. - №6/2 (46). -С. 41-50

2. Кельцев В А., Хасанова Ю.Р Эффективность ауранофина как модифицирующего препарата в терапии ювенильной склеродермии // «Сборник тезисов докладов научно-практической конференции» -Самара,2006.-С 222.

3 Кельцев В.А., Хасанова Ю Р Вобэнзим в комплексной терапии склеродермии у детей // «Сборник тезисов докладов научно-практической конференции» - Самара, 2006 - С. 222.

4 Кельцев В А., Хасанова Ю.Р. Эффективность карипазима при лечении детей, больных ювенильной склеродермией// «Сборник тезисов докладов научно-практической конференции» -Самара, 2006 -С 223.

5 Кельцев В А, Хасанова Ю Р. Функциональное состояние иммунной системы у детей, больных бляшечной и линейной формами ювенильной склеродермии // «Сборник тезисов докладов научно-практической конференции» - Самара, 2006 - С 224

6 Кельцев В А., Хасанова Ю.Р Функциональное состояние иммунной системы у детей, больных ювенильной склеродермией // «Сборник тезисов докладов научно-практической конференции» -Самара, 2006.-С. 225

7 Кельцев В А , Хасанова Ю Р Состояние иммунной системы у детей, больных ювенильной склеродермией // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» тезисы докладов. - М, 2007 - С 749 - 750.

8. Кельцев В А, Хасанова Ю.Р. Конгидаза в комплексной терапии очаговой формы склеродермии у детей подростков // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»- тезисы докладов. - М, 2007.-С 749-750

9 Кельцев В А, Хасанова Ю Р. Эффективность гиалуронидазы+азоксимера в комлексной терапии ювенильной склеродермии у детей и подростков // XI Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - М, 2007 - С 295 - 296

Подписано в печать 03.09.2007 Формат 60x90/16 Бумага офсетная Печать оперативная Тираж - 100 экз Заказ №257

Отпечатано в типографии ООО «Прана плюс» г Самара, ул. Л. Толстого, 30

Актуальность проблемы

Современная медицина термином «склеродермия» объединяет широкую группу заболеваний, наиболее известными представителями которой являются ограниченная и системная склеродермия. Хотя в последнее время появляется все больше работ, посвященных проблеме склеродермии, тем не менее, остаются неясными этиология и патогенез заболевания, вопросы диагностики, клиники, эффективной терапии и мало работ, касающихся склеродермии детского возраста.

По мнению большинства ученых, за последние 30-40 лет отмечается рост числа больных данным заболеванием [82,171]. Заболеваемость варьирует от 2-12 до 2,7-12 [39,96] случаев на 1 миллион населения в год, при этом удельный вес детей составляет 20-25% [181,201].

Дети болеют преимущественно ограниченной формой склеродермии, при которой в патологический процесс вовлекаются кожа и подкожно-жировая клетчатка, реже элементы опорно-двигательного аппарата [10,34,68,99]. Однако в последнее время появляется все больше работ, свидетельствующих о возможном переходе заболевания в системный процесс с поражением всех внутренних органов и систем [53], в случаях поздней диагностики и неадекватной терапии.

Уточнение неясных вопросов патогенеза, разработка новых критериев диагностики, подбор эффективных препаратов базисной терапии способствуют поиску решения данной проблемы.

Значительное число работ свидетельствует об участии иммунной [15,19,45,62,183] и эндокринной [74,96,113,114,116] систем в развитии заболевания.

Результаты эпидемиологических исследований указывают на большую подверженность данному заболеванию женщин [96]. Пик заболеваемости склеродермии у детей приходится на пубертатный период [18,69,115], когда происходит эндокринная перестройка организма. Столь существенная зависимость заболеваемости склеродермией от гормонального гомеостаза делает целесообразным дальнейшее изучение роли эндокринной системы в развитии этого заболевания. Важная роль в гормональной регуляции деятельности организма принадлежит гипофизарно-тиреоидной системе [33,65,74]. Гормоны оказывают выраженное влияние на метаболизм соединительной ткани и регуляцию иммунного ответа [55,74]. Вместе с тем иммунокомпетентные клетки и цитокины, обеспечивающие межклеточное взаимодействие данных клеток, влияют на развитие метаболических сдвигов и могут определять специфику дезорганизации и характерных изменений соединительной ткани [18,55,60,69,74,115]. Изучение роли гормонов гипофизарно-тиреоидной системы, их взаимосвязь с показателями иммунной системы позволит уточнить неясные вопросы патогенеза.

Комплексное изучение динамики кожных изменений, показателей общего иммунного статуса, цитокинового профиля и функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы, а также изменение этих показателей под влиянием базисной терапии у детей и подростков, больных ювенильной склеродермией (ЮСД), не проводилось.

Цель:

На основании исследования функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы, общего иммунного статуса и цитокинового профиля разработать комплексную систему ранней диагностики и лечения детей и подростков, больных ЮСД.

Задачи:

1. Изучить иммунологические (маркеры лимфоцитов, иммуноглобулины А, М, G, ЦИК и СН-50 ) и цитокиновые (ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а) показатели для определения их роли и значения в развитии ЮСД.

2. Изучить функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы (ТТГ, Т3, Т4 общий и свободный) у детей и подростков, больных ЮСД.

3. Дать оценку сравнительной эффективности препаратов (ауранофина и хлорохин дифосфата) на динамику клинической картины заболевания, иммунологических и гипофизарно-тиреоидных параметров, у детей и подростков, больных ЮСД.

4. Разработать модель регулирования иммунологических и гипофизарно-тиреоидных показателей у детей и подростков, больных ЮСД, как основу ранней диагностики и лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. У детей, больных ЮСД, уже на ранних этапах заболевания выявляются значительные отклонения в иммунологических показателях. Изменения со стороны иммунной системы заключаются в активации системы апоптоза, повышении уровня Т-хелперов и дефиците Т-супрессоров, активации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови.

2. У детей и подростков, больных ЮСД изменения со стороны гипофизарно-тиреоидной системы характеризуются снижением свободного тироксина, повышением трийодтиронина, при относительно стабильном уровне общего тироксина и тиреотропного гормона в сыворотке крови.

3. Оценка показателей общего иммунного статуса, цитокинового профиля и функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системой может использоваться как дополнительный диагностический критерий при ЮСД у детей и подростков и позволит осуществлять контроль эффективности проводимой терапии.

Научная новизна:

У детей и подростков, больных ЮСД впервые исследованы в комплексе показатели содержания гипофизарно-тиреоидных гормонов, общего иммунного статуса и цитокинового профиля в сыворотке крови и определена их роль в патогенезе заболевания.

Показана положительная динамика клинической картины заболевания, показателей общего иммунного статуса, цитокинового профиля и функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы у детей и подростков, больных ЮСД, на фоне лечения ауранофином.

Разработана модель регулирования иммунологических и гипофизарно-тиреоидных показателей, как основа ранней диагностики и лечения детей и подростков, больных ЮСД.

Практическая значимость:

Результаты исследования используются в работе кардиоревматологической службы г.Самары и области. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии и при преподавании детской ревматологии слушателям ИПО СамГМУ.

Апробация работы:

Материалы исследования доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции «День кардиоревматолога» (Самара, 2006); на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); на XI съезде педиатров России (Москва, 2007).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, содержащих клиническую характеристику больных, методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 14 рисунками. Библиографический указатель содержит 216 источников, в том числе 122 отечественных и 94 зарубежных.

Выводы:

1. Важными патогенетическими факторами в реализации иммунопатологических процессов при ЮСД являются: существенное повышение в сыворотке крови Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (CD8+), повышение иммунорегуляторного индекса, повышение CD95+, снижением комплементарной активности, повышение уровня IgG и ЦИК. Изменение со стороны цитокинового статуса характеризуется активацией про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10).

2. Гипофизарно-тиреоидный статус детей, больных ЮСД характеризуется снижением свободного тироксина, повышением трийодтиронина при нормальном содержании общего тироксина и тиреотропного гормона.

3. Применение комплексной терапии с включением препарата солей золота оказывает позитивный эффект не только на клиническую картину ЮСД, но и в отношении показателей иммунной и гипофизарно-тиреоидной системы.

4. Разработанная нами патогенетическая модель регулирования функций иммунной и гипофизарно-тиреоидной системы у детей, больных ЮСД может служить основой для ранней, дифференциальной диагностики, контроля эффективности проводимой терапии.

Практические рекомендации:

1. Значительные изменения в функционировании иммунной и гипофизарно-тиреоидной системе происходят на ранних этапах ЮСД. Это позволяет для верификации диагноза, в качестве дополнительных критериев диагностики, проводить анализ иммунограммы и функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы всем детям с подозрением на ЮСД.

2. Разработанная нами патогенетическая модель регулирования функций иммунной и гипофизарно-тиреоидной системы у детей, больных ЮСД может служить основой для дифференциальной диагностики, контроля эффективности проводимой терапии, что особенно важно при диспансерном наблюдении за данными больными в сети практического здравоохранения.

3. При лечении детей, больных ЮСД базисная терапия солями золота является рациональной, так как способствует не только купированию клинических симптомов, но и тенденции к нормализации показателей иммунитета и гипофизарно-тиреоидной системы.

4. Контроль проводимой терапии с оценкой общего иммунного статуса, цитокинового профиля и функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы необходимо осуществлять не менее 2 раз в год.