Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной и иммунной систем в прогнозировании исходов ювенильного идиопатического артрита у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной и иммунной систем в прогнозировании исходов ювенильного идиопатического артрита у детей
На правах рукописи
ИВАНОВ АЛЕКСЕИ СЕРГЕЕВИЧ
Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной и иммунной систем в прогнозировании исходов ювенильного идиопатического артрита у детей
14.00.09 -Педиатрия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
003053915
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
кандидат медицинских наук, доцент
Ведущая организация
Кельцев Владимир Алексеевич
Русакова Наталья Викторовна
Козлова Татьяна Владимировна
ВПО "Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава"
Защита диссертации состоится марта 2007 г. в час на заседании диссертационного совета К 208.085.01 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» по адресу: г. Самара, пр. Карла Маркса 165 «Б».
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»
Автореферат разослан февраля 2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Захарова
Актуальность проблемы
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) по частоте встречаемости по-прежнему стоит на первом месте по сравнению с другими ревматическими заболеваниями детского возраста, отчетливая тенденция к ранней инвалидизации, вовлечение в патологический процесс у некоторых детей внутренних органов (сердце, легкие, печень, почки, глаза) ставят ЮИА в особое положение среди болезней этого профиля (Баранова A.A., Алексеева Е.И., 2004 г.).
Ранняя диагностика и лечение ювенильного идиопатического артрита у детей - одна из наиболее актуальных проблем педиатрии.
Медицинское и социальное значение заболевания определяется несколькими обстоятельствами.
Во-первых, основным проявлением ЮИА являются почти постоянные боли и прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящие к снижению качества жизни, ранней инвалидизации пациентов.
Во-вторых, хронический воспалительный процесс увеличивает риск развития сопутствующих заболеваний (повышенная чувствительность к интеркурентным инфекциям, остеопоретические переломы и др.)
В-третьих, достаточно часто лечение ЮИА, проводимое цитостатиками, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами, осложняется поражением желудочно-кишечного тракта, нарушением функции почек и других органов. Все это ухудшает качество и продолжительность жизни больных ЮИА.
Проблема усовершенствования диагностики и терапии ЮИА у детей не является сугубо медицинской, она приобретает и социально-экономический характер. Это связано, во-первых, со сложностью и подчас дороговизной применяемых методов исследования. Во-вторых, для контроля за течением болезни многие молодые пациенты нуждаются в многолетнем, а иногда и пожизненном лечении с использованием глюкокортикоидных гормонов, цитостатиков, препаратов золота, противовоспалительных и обезболивающих препаратов, методов консервативной и оперативной хирургии, а также санаторно-курортной, социальной и психологической реабилитации. Кроме того, немаловажное значение имеет и тот факт, что ребенок с наличием хронического инвалидизирующего заболевания требует постоянного ухода за ним одним из взрослых членов семьи, отсюда - затраты на оплату листков нетрудоспособности, материальную помощь.
Таким образом, за диагнозом ЮРА стоят не только постоянные страдания,
боль, чувство безысходности у больного ребенка, но и нарушение нормальной личной и общественной жизни членов его семьи (Шарапова О.В., Корсунский
A.A., 2004 г.).
Поэтому исследование функциональных показателей гипофизарно-тиреоидной и иммунной систем позволит улучшить дифференциальную диагностику и эффективную диспансеризацию у больных ЮИА.
Цель исследования На основании изучения функционального состояния гипофизарно-тиреоидной и иммунной системы разработать критерии ранней диагностики и эффективной диспансеризации детей, больных ювенильным идиопатическим артритом.
Задачи исследования:
1. Изучить состояние иммунитета у больных ЮИА по содержанию (^О, ^А, ^М, СОЗ+, С04+, С08+, СБ4+/С08+, С016+, С095+, ЦИК, активность комплемента, уровеня ИЛ-]р, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а), в зависимости от особенностей течения;
2. Изучить состояние гипофизарно-тиреоидной системы у больных ЮИА по содержанию в сыворотке крови гормонов ТТГ, Т-3, Т-4;
3. С учетом полученных результатов оценить в динамике заболевания функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной и иммунной системы.
4. Разработать дополнительные критерии ранней диагностики и эффективности диспансеризации у больных ювенильным идиопатическим артритом.
Научная новизна.
Впервые было проведено комплексное изучение функционального состояния гипофизарно-тиреоидной и иммунной системы у детей с различными клиническими вариантами говенильного идиопатического артрита.
Впервые была дана оценка состояния и взаимосвязи гипофизарно-тиреоидной и иммунной систем с учетом цитокиновых показателей.
Впервые была дана оценка участия интерлейкинов в регуляции иммунного и эндокринного ответа у детей с ювенильным идиопатическим артритом.
Практическая значимость
Показана необходимость оценки иммунологического и эндокринного статуса (гипофизарно-тиреоидный) для диагностики ювенильного идиопатического артрита.
На основании комплексного подхода оценки иммунологического и эндокринного статуса (гипофизарно-тиреоидный) у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом, разработаны критерии эффективной диспансеризации.
Результаты проведенных исследований используются при диагностике и лечении ювенильного идиопатического артрита в детском отделении Самарского областного клинического кардиологического диспансера.
Положения, выносимые на защиту
1. У больных детей ЮИА имеется четкая корреляция между увеличением функциональной активности гипофизарно-тиреоидной системы и выраженностью отклонений иммунной системы.
2. Индивидуальные особенности течения ЮИА зависят от изменений иммунологических маркеров (CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD16+, CD95+), цитокинового профиля (ИЛ-ip, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а) и гормонов гипофизарно-тиреоидной системы (ТТГ, Т-3, Т-4).
3. Контроль за эффективностью лечения детей с ЮИА базисными патогенетическими препаратами должен осуществляться с учетом иммунного статуса, цитокиновых показателей и состояния гипофизарно-тиреоидной системы.
Апробация работы
Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2005-2006); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2005); на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); на X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2006 г.).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста и иллюстрирована 19 таблицами и 22 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, методов и материалов исследования, клинической характеристики больных, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 175 наименований, из которых 103 отечественных и 72 иностранных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ
Работа проводилась на базе кафедры факультетской педиатрии СамГМУ (зав. кафедрой- д, м. н., профессор В.А. Кельцев). Комплексные клинические исследования проведены у 86 детей от 8 до 17 лет, больных различными вариантами ювенильного идиопатического артрита, находившихся на
стационарном лечении в детском отделении Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера (главный врач д.м.н. С.М. Хохлунов).
Диагноз ЮИА ставился на основании классификации ювенильных идиопатических артритов (Durban, 1997).
Всем детям проводилось общеклиническое обследование, изучали данные анамнеза.
Лабораторно-инструментальные методы исследования включали: общий анализ крови (содержание гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, уровень СОЭ, лейкоформулу); биохимическое исследование крови (уровень общего белка и белковых фракций, С-реактивного белка, наличие ревматоидного фактора, содержание серомукоида, фибриногена); рентгенологическое исследование пораженных суставов; электрокардиографию, эхокардиографию. Все дети осмотрены окулистом, оториноларингологом, эндокринологом и ортопедом по необходимости. Контрольную группу составили 20 практически здоровых ребенка того же возраста.
Иммунологическое обследование включало изучение основных показателей клеточного и гуморального иммунитета. Идентификацию лимфоцитов и их субпопуляций осуществляли стандартным методом иммунофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных антител к их поверхностным антигенам (CD) (определялись CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD95+, иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+).
Среди показателей гуморального звена иммунитета изучали уровень основных классов иммуноглобулинов: М, A, G. Концентрацию иммуноглобулинов определяли методом радиальной иммунодиффузии в агаровом теле по Манчини (1965).
Для определения ЦИК использовался полиэтилен-гликоль (ПЭГ 6000). В низкой концентрации он преципитирует преимущественно растворимые комплексы антиген-антитело с различной молекулярной массой. Оценку содержания ЦИК проводили методом спектрофотометрии, основанным на прямой регистрации потери проходящего света или интенсивности светорассеяния при добавлении полиэтиленгликоля (ПЕГ) с помощью спектрофотометра. Содержание ЦИК рассчитывали по формуле: ЦИК=(Дк-До)х100%/Дк.
Определение комплемента сыворотки крови проводилось гемолитическим способом и основано на его способности лизировать эритроциты барана, сенсибилизированные кроличьими антителами. СЗ компонент комплемента определялся по реакции 50% гемолиза.
Уровни цитокинов в сыворотке крови: ФИО- а, ИЛ-ip, ИЛ-4, ИЛ-6 определяли методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови детей, больных ювенильным идиопатическим артритом, и в контрольной группе с использованием наборов данных монокинов производства ООО «Протеиновый контур» - Иститута особо чистых биопрепаратов (г. Санкт-Петербург, Россия).
Содержание в сыворотке крови ТТГ, Т-3, Т-4 определялось с помощью метода иммуноферментного анализа в сыворотке крови детей для ¡п-у'Пго диагностики.
Все иммунологические и эндокринные исследования проводились в отделе иммунологии на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Самарского государственного медицинского университета (директор - профессор Волова Л.Т.).
Полученные количественные результаты исследований обработаны методом вариационной статистики. Рассчитаны статистические показатели, характеризующие выборку исследований: средняя арифметическая (М), среднее квадратичное отклонение (б), ошибка средней величины (ш), коэффициенты корреляции (г). Достоверность различий средних величин оценивали при помощи критерия Стыодента-Фишера с использованием параметрических и непараметрических тестов и оценкой достоверности показателей (р). Различие оценивалось как достоверное при р меньшем 0,05 (вероятность ошибки менее 5 %).
Результаты исследования
Изучая клиническую характеристику, мы установили, что ювенильный идиопатический артрит чаще встречался у девочек. В группу обследованных детей вошли 56 девочек (65,2 %) и 30 мальчика (34,8 %), соотношение мальчиков и девочек - 1: 1,9.
У 12 детей (13,9%) был выявлен отягощенный наследственный анамнез среди родственников I и II степени родства по ревматическим заболеваниям.
Практически здоровыми до возникновения ювенильного идиопатического артрита считались только 24 (28 %) из 86 обследованных детей.
Провоцирующие факторы, предшествовавшие развитию ЮИА, обнаружены только у 64 больных (74,4 %). У 42 детей (48,8 %) это были острые и хронические инфекционные заболевания. У 16 больных (18,7 %) провоцирующую роль в развитии ЮИА сыграло травматическое поражение суставов. У 6 детей (6,9 %) заболевание связанно с фактором
переохлаждения.
Варианты течения ЮИА были представлены в виде олигоартрита у 58 детей (67,5%) и полиартрита у 28 детей (32,5%). Из 58 обследуемых с олигоартритом у 36 (41,9%) наблюдался персистирующий олигоартрит, у 22 (25,6 %) детей распространяющийся олигоартрит. И 28 (32,5 %) детей наблюдались с диагнозом полиартрит серонегативный (таблица 1).
При персистирующемся олигоартрите преобладало поражение крупных и средних суставов нижних конечностей - 85,9 %. По частоте поражения на первом месте находились коленные суставы - 68,8 %, далее располагались голеностопные 14 %, затем локтевые 6,4 %. Реже встречались поражения межфапанговых суставов пальцев кистей 4,6 %, тазобедренные 3 %.
Единичные случаи составили поражение лучезапястного сустава 1,6 % и суставов шейного отдела позвоночника 1,6 %.
При распространяющемся олигоартрите преобладало поражение межфаланговых суставов пальцев кистей 29,5 % и коленные суставы 23,5 %. Реже встречались лучезапястные 11,8 %, голеностопные 11,8 %, плечевые 5,8 %, шейный отдел позвоночника 11,8% и локтевые 5,8 % суставы.
При полиартикулярном варианте суставной синдром характеризовался вовлечением в патологический процесс суставов шейного отдела позвоночника 5,7 %, межфаланговыых суставов пальцев кистей 14,3 % и пястнофаланговые суставы 5,7 %. Почти с одинаковой частотой поражения встречались крупные и средние суставы рук и ног: коленные суставы у 14,3 %, голеностопные 11,4 %, тазобедренные у 11,4 %, лучезапястные у 14,3 %, локтевые 14,3 % и плечевые у 8,6 %.
Таблица 1.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПО ВОЗРАСТУ И ВАРИАНТУ ТЕЧЕНИЯ
ЮИА
Возрастные категории Олигоартрит персистирующий Олигоартрит распространяющийся Полиартрит РФ негативный
8-12 лет 24 14 18
13-17 лет 12 8 10
Всего 36(41,9%) 22 (25,6 %) 28 (32,5 %)
Функциональные изменения у большинства больных соответствовали 1 и 2 функциональным классам, что составило 74,5 % (64 человека) от общего числа обследованных. У 22 детей (25,5 %) функциональное состояние суставов и способность к самообслуживанию были сохранены
Рентгенологические изменения при ЮИА характеризовались, умерено выраженным эпифизарным остеопорозом без нарушения кости и хряща, то есть соответствовали 0 - I рентгенологическим стадиям у 62 детей (72,1 %). У 20 детей (23,25 %) отмечалось II рентгенологическая стадия и у 4 детей (4,65 %) III рентгенологическая стадия.
Клиническая активность воспалительного процесса при ЮИА у 59 детей (68,6%) соответствовала I степени, у 27 (31,4%) II степени.
Развернутое иммунологическое исследование крови с определением субпопуляций лимфоцитов проводилось у 86 детей, больных олигоартикулярным и полиартикулярным вариантами ЮИА.
Для контроля иммунологических показателей использовались данные, полученные при обследовании детей детских дошкольных учреждений и школ г. Самары, проводившихся в ходе выполнения хозяйственных договоров сотрудниками кафедры Факультетской педиатрии СамГМУ, в течение 1989-
1993 годов. Из обследованных 3400 человек были отобраны 100 детей с первой группой здоровья и равномерным распределением по возрастно-половому составу. Следует отметить, что статически значимых различий в иммунологических показателях в зависимости от половой принадлежности у здоровых детей не отмечалось. В дальнейшем, при анализе субпопуляционного состава лимфоцитов в сравниваемых группах будут использованы только средние значения параметров и относительные величины (в процентах), которые являются более информативными и не зависят от индивидуальных колебаний лейкоцитарной формулы крови.
При определении средних значений иммунологических показателей проводилась раздельная статистическая обработка параметров клеточного и гуморального иммунитета.
Наиболее выраженными и статистически значимыми изменениями в клеточных субпопуляциях лимфоцитов периферической крови сопровождался полиартикулярный вариант ЮИА, причем степень достоверности отличий от здоровых детей с возрастом больных увеличивалась. Изменение состава СО-маркеров лимфоцитов при полиартрите носило четко определенный характер: существенное повышение Т-лимфоцитов хелперов (С04+), снижение супрессоров (С08+), соответствующее повышение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (С04+/СЭ8+). Также отмечалось увеличение СЭ95+ (Ра5А§+/Аро1) во всех возрастных группах.
При олигоартикулярном вариантах ЮИА выраженность изменений показателей клеточного иммунитета носила тот же характер, что и при полиартикулярной форме ЮИА, только степень этих изменений была менее выражена.
Помимо оценки возрастных изменений субпопуляционного состава лимфоцитов при ЮИА, особого внимания заслуживает рассмотрение зависимости состояния клеточного иммунитета от степени клинико-лабораторной активности воспалительного процесса.
При первой степени активности, при полиартикулярном и олигоартикулярном вариантах ЮИА отмечается повышение содержания в сыворотке крови Т-хелперов (СБ4+), снижение Т-супрессоров (+С08), увеличение иммунорегуляторного индекса (СВ4+/С08+), снижение Т-
киллеров (СЭ16+) и увеличение С095+ (РазА§+/Аро1). При второй степени активности изменений субпопуляционного состава лимфоцитов были, как и при первой степени активности, но более выражены.
Так же оценивалась зависимость показателей клеточного иммунитета от длительности течения болезни.
В результате проведенных исследований было установлено, что при полиартикулярном и олигоартикулярном вариантах ЮИА при длительности заболевания более трех лет изменения в клеточном иммунитете были наиболее выражены и характеризовались:
снижением су претор ной активности Г-лнмфоцитов, выраженным повышением хелперной активности, соответственно повышением иммунорегуляторпого индекса, значительной активацией лимфоцитов, экспрессирующих
специализированный рецептор к индукции а по птоза ( рис, 11
Следует отметить, что статистически значимые различия с показателями здоровых детей отмечалось только при полиартикулярным варианте течения и при длительности заболевания более 3-х лет. Наблюдалось повышение ^А, 1§С, !§М, ЦИК. Такие изменения можно расценить как наличие у детей, больных ЮИ А в течение трех лет и более, активного воспалительного процесса.
Рисунок I ЗАВИСИМОСТЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Таким образом, определение СО-маркеров и других показателей клеточного иммунитета достаточно полно характеризует иммунологический процесс при различных вариантах ЮИА и может быть использовано в процессе ранней диагностики хронических воспалительных заболеваний суставов у детей,
В последние годы, благодаря развитию методов количественного определения уровней продукции цитокинов, был достигнут значительный прогресс в понимании роли некоторых цитокинов в норме и при патологии.
Доказано, что помимо избыточной активности Т-хелперов, ведущей к повышенной функции В-лимфоцитов, у детей с ЮИА замечено преобладание ТЫ над ТЬ2. Активность ТЫ и ТЬ2 лимфоцитов находится под цитокиновым контролем. Цитокины, выполняющие многочисленные регул игорные функции, синтезируются и выделяются различными воспалительными клетками. При этом ТЫ лимфоциты продуцируют преимущественно Ф[ Ю-а, ТЬ2 лимфоциты - ИЛ-4. Таким образом, определяя уровень ФНО-а и ИЛ-4, можно судить о соотношении ТЫ и ТИ2 среди Т-хелперов и, следовательно, о характере общего и местного иммунного ответа.
ИЛ-1 является пусковым сигналом для развития основных иммунных реакций прч ЮИА; способствует "подготовке" поверхностных рецепторов на
Т-лимфоцитах к связыванию с антигенами, увеличивая их количество, индуцирует синтез ИЛ-2 Т-лимфоцитами с преимущественно хелперной активностью, служит также в качестве триггерного фактора для продукции других медиаторов (ИЛ-6, ФНОа и др.).
ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов. Выделяясь несколько позже, чем ИЛ-1 и ФНО-а, ИЛ-6 подавляет их образование и поэтому относится к цитокинам, завершающим развитие воспалительной реакции.
В связи с выше изложенным, нами были проведены исследования уровней цотокинов в сыворотке крови детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. Для расчета нормы использовали данные, полученные в результате обследования 20 условно здоровых детей.
Нормы содержания цитокинов в сыворотке крови представлены в таблице 2. Следует отметить, что статистически значимых различий в зависимости от пола у здоровых детей не отмечалось.
Таблица 2.
ПОКАЗАТЕЛИ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ (М±т)
шыр ИЛ-4 ИЛ-6 ФНО-а
84,85±3,75пкг/мл 45,45±3,05 пкг/мл 47±3,02 пмоль/л 8,2±1,11 пкг/мл
Была проанализирована зависимость содержания цитокинов от степени активности воспалительного процесса. Так у детей с полиартритом и олигоартритом распространяющемся содержание ИЛ-1Р в сыворотке крови было ниже нормы, а у детей с персистирующем олигоартритом, при II степени активности выше и составило 136±0,9 пкг/мл.
Содержание ИЛ-4 и ИЛ-6 в сыворотке крови у детей, больных полиартритом, персистирующем олигоартритом и распространяющемся олигоартритом было в пределах нормы.
Содержание ФНО-а в сыворотке крови у больных ЮИА было выше нормы. Так при полиартикулярном варианте 1 степени активности содержание ФНО-а было равно 14,5±0,5пкг/мл, а при II степени активности 16,6±0,7 пкг/мл.
При олигоартрите персистирующем I степени активности содержание ФНО-а в сыворотке крови было равно 13,25±0,85 пкг/мл , а при II степени активности -14,8±0,5 пкг/мл.
При олигоартрите распространяющемся I степени активности содержание ФНО-а в сыворотке крови было равно 14,6±0,2 пкг/мл, при II степени активности -15,7±0,5 пкг/мл. Это свидетельствует о прямой зависимости содержания ФНО-а в сыворотке крови от степени активности патологического процесса.
Также рассматривалась зависимость содержания ИЛ-ф, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а в сыворотке крови от продолжительности заболевания.
При длительности заболевания менее одного года, отмечено высокое содержание ИЛ-1Р в сыворотке крови при пер с котирующем олигоартрите значение которого соответствовало 140±0,5 Пкг/мл, при полиартрите и олигоартрите распространяющемся содержание ИЛ-1р в сыворотке крови было ниже нормы. Высокое содержания ФНО-а в сыворотке крови отмечалось при полиартрите и было равно 12,9±0,1 пкг/мл и олигоартрите распространяющимся, что составило 12,1±0,5 пкг/мл соответственно При олигоартрите п ере ист и ру го щ н м содержание ФНО-а и сыворотке крови было ниже нормы и составило 7,55±0,9 пкг/мл. Содержание ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови при оли го а рти кул я рном и полиартикулярном вариантах было ниже нормы (рис.2).
Рисунок 2 ИЗМИНЕНИЕ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ПРИ ЮИА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ МЕНЕЕ ОДНОГО ГОДА
При длительности заболевания от одного до трех лет (рис.3) отмечалось высокое содержание ИЛ-1(1 в сыворотке крови при персистирующем олигоартрите, что соответствовало 88,65±0,35пкг/мл, повышение содержания ФНО-к в сыворотке крови и составило 13,05±0,25 пкг/мл, содержание ИЛ-4 и ИЛ-6 в сыворотке крови оставалось ниже нормы. При полиартрите и олигоартрите распространяющемся отмечалось снижение в сыворотке крови уровня ИЛ-1|}, ИЛ-4, ИЛ-6 и повышение содержания ФНО-а, значения которого составило при полиартрите 15,6±0,8 пкг/мл, а при олигоартрите распространяющемся - 14,1±0,5 пкг/мл.
Рисунок 3 ИЗМИНЕНИЕ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ПРИ ЮИА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОТ ОДНОГО ДО ТРЕХ ЛЕТ
При длительности заболеваний более трех лет (рис.4) отмечено, что при олигоартрите персистирующем происходит снижение содержания в сыворотке крови ИЛ-1р до средних значений и равно 42,1 ±0,2 пкг/мл и увеличение содержания ФНО-а, до 14,2±0,8 пкг/мл. При полиартрите и олигоартрите распространяющемся отмечалось снижение содержания в сыворотке крови ИЛ - ] р, ИЛ-4, И Л-6, содержание ФНО-а, было выше нормы и составило при олигоартрите распространяющемся 16,2±0,2 пкг/мл, а при полиартрите 16,7±0,6 пкг/мл.
ИЛ-1? И Л-4 К Л-6 ФНО-о _-_
Рисунок 4 ИЗМИНЕНИЕ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ПРИ ЮИА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ БОЛЕЕ ТРЕХ ЛЕТ
Таким образом, содержание ИЛ-1 (3 при олигоартрите персистирующем находится в прямой зависимости от продолжительности заболевания. Так, содержание в сыворотке крови ИЛ-1р при длительности заболевания менее одного года равно 140±0,5 пкг/мл, от одного года до трех лег - 88,65±0,35 пкг/мл, а более трех лет - 42,5±0,2 пкг/мл, что может говорить о максимальной активности воспалительного процесса в первый год заболевании. Четко была выражена закономерность снижения уровня ИЛ-1р при увеличении продолжительности заболевания. При длительности заболевания около трех лет происходит окончательное формирование иммунологических механизмов поддержания хронического воспалительного процесса.
В результате исследования была выявлена закономерность увеличения содержания ФНО-а в сыворотке крови при увеличении длительности заболевания.
Таким образом, проведенные исследования содержания штжинов в сыворотке крови больных установили, что для ЮИА характерно;
увеличение про воспалительных цитокинов в сыворотке крови ФНО-а и ИЛ-I р (при персистирующем олигоартрите), что может бьггь использовано для ранней диагностики ювенильного идиопатического артрита; четко выражена закономерность снижения уровня ИЛ-1(5 в сыворотке крови при олигоартрите персистирующем при увеличении длительности заболевания;
повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови коррелирует со степенью активности воспалительного процесса и длительностью заболевания.
Нами также были проведены исследования содержания гормонов ТТГ, Т-3, Т-4 в сыворотке крови у 86 детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. Для расчета нормы использовали данные, полученные в результате обследования 20 условно здоровых детей.
Нормы содержания гормонов ТТГ, Т-3, Т-4 в крови представлены в таблице 6. Следует отметить, что статистически значимых различий показателей гормонов ТТГ, Т-3 и Т-4 в зависимости от пола и возраста у здоровых детей не отмечалось.
Таблица 3.
СОДЕРЖАНИЕ ГОРМОНОВ ТТГ, Т-3, Т-4 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ
ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ (М±т)
ТТГ Т-3 Т-4
1,8±1,6 мкМЕ/мл 1,9±0,9 нмоль/л 16,6±6,6 пмоль/л
При рассмотрении содержания гормона Т-3 в сыворотке крови при олигоартикулярном и полиартикулярном вариантах ЮИА в зависимости от степени активности патологического процесса, было отмечено:
при первой степени активности наблюдалось увеличение содержания в сыворотке крови Т-3 при олигоартрите персистирующем и было равно 5,1 ±0,9 нмоль/л, при олигоартрите распространяющемся - 5,3±0,7 нмоль/л. При полиартрите содержание трийодгиронина в сыворотке крови было равно 6,5±0,6 нмоль/л.
при второй степени активности содержание в сыворотке крови Т-3 у детей с олигоартритом персистирующем - 6,1 ±0,8 нмоль/л, при олигоартрите распространяющемся - 7,2±0,6 нмоль/л. При полиартикулярном варианте течения содержание в сыворотке крови Т-3 было равно 13,6±0,5 нмоль/л.
Таким образом, проведенные исследования показали прямую зависимость содержания гормона Т-3 от степени активности воспалительного процесса.
При рассмотрении содержания в сыворотке крови ТТГ, отмечалась тенденция к нарастанию содержания ТТГ при персистирующем олигоартрите второй степени активности, средние значения которого были равны 1,92±0,52 мкМЕ/мл. При олигоартрите распространяющемся и полиартрите содержания ТТГ в сыворотке крови было ниже нормы.
При анализе содержания тироксина в сыворотке крови было отмечено его снижение, как при олигоартикулярном, так и при полиартикулярном вариантах ЮИА.
Нами проведен анализ содержания в сыворотке крови гормонов ТТГ, Т-3 и Т-4 в зависимости от продолжительности заболевания ЮИА у детей и подростков.
При длительности заболевания менее одного года отмечалось значительное увеличение содержания Т-3 в сыворотке крови при полиартрите и уровень его равен 3,7±0,3 нмоль/л. При персистирующем олигоартрите содержание Т-3 было равно 2,5±0,5 нмоль/л, а при распространяющемся олигоартрите 2,б±0,2 нмоль/л. Содержание гормонов в сыворотке крови ТТГ и Т4 оставались в пределах нормы.
При длительности заболевания ЮИА детей и подростков от одного до трех лет, отмечалось высокое содержание в сыворотке крови Т-3 при полиартрите и было равно 7,8±0,4нмоль/л. При персиструющем варианте олигоартрита содержание в сыворотке крови Т-3 составляло 5,3±0,2 нмоль/л, а при распространяющемся олигоартрите содержание трийодтиронина было равно 6,3±0,1 нмоль/л.
Содержание гормона Т-4 при персистирующем олигоартрите повышалось и соответствовало 25,3±0,3 пмоль/л.
При длительности заболевания более трех лет содержание в сыворотке крови трийодтиронина при полиартикулярном варианте ЮИА было равно 3,9±0,6 нмоль/л, при персистирующемся олигоартрите - 3,1±0,2 нмоль/л и при распространяющемся олигоартрите - 3,5±0,2 нмоль/л. Содержание в сыворотке крови ТТГ и Т-4 не превышали нормы.
При длительности заболевания ЮИА более трех лет содержание гормона в сыворотке крови Т-3 было выше нормы, но меньше чем при длительности заболевания детей от одного года до трех лет. Итак, при длительности заболевания детей ЮИА более трех лет отмечается тенденция к снижению содержания Т-3 в сыворотке крови.
Проведенные исследования содержания гормонов Т-3, Т-4 и ТТГ в сыворотке крови у больных ЮИА показали следующее:
высокий уровень Т-3 в сыворотке крови коррелируют со степенью активности воспалительного процесса;
при длительности заболевания более трех лет содержание Т-3 остается выше нормы, но отмечается тенденция к его снижению;
при длительности заболевания более трех лет содержание Т-4 и ТТГ остается ниже нормы.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно отметить, что при длительности заболевания более трех лет у детей с ЮИА происходит перестройка в деятельности тиреоидной системы, что, по-видимому, связано с формирование адаптационных механизмов в патологических условиях существования организма и хронизации процесса.
В настоящее время большое внимание уделяется роли тиреотропного гормона гипофиза, а также гормонов, непосредственно выделяемых щитовидной железой. Взаимоотношения между тиреотропным гормоном гипофиза, щитовидной железой и тимусом имеют большое значение для поддержания как иммунного, так и эндокринного гомеостаза.
В связи с этим, было исследовано состояние и взаимосвязь эндокринной и иммунной систем и их роль в патогенезе ЮИА при различных вариантах течения и степени активности.
Мы провели анализ корреляционных связей изученных показателей иммунной и эндокринной системы.
У детей с полиартритом, выявлена прямая корреляционная связь в зависимости от степени активности между содержанием Т-3, Т-4, ТТГ, ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6, С04+, С08+, С04+/СЭ8+, С016+, С095+ и обратная связь ИЛ-4 с данными показателями.
У детей с персистирующем олигоартритом анализ корреляционных связей гормонов эндокринной системы, цитокинов и клеточных маркеров лимфоцитов показал прямую зависимость между ними.
У детей с распространяющемся олигоартритом анализ корреляционных связей гормонов эндокринной системы, цитокинов, клеточных маркеров лимфоцитов показал прямую зависимость между Т-3, Т-4, ИЛ-1 р, ИЛ-4, ФНО-а, С04+, СЭ8+, СБ 16+, СЭ95+ и обратную зависимость С04+/С08+, ИЛ-6 и ТТГ с данными показателями.
Для более наглядного представления о взаимосвязи эндокринной и иммунной систем у больных ЮИА мы построили модель регулирования в п-мерном пространстве изучаемых признаков (рис. 5). На каждой из осей координат многомерного пространства признаков выделили верхнюю и нижнюю границы нормы изучаемых параметров, а также соответствующие границы для больных детей. Отклонение от нормы в ту или иную сторону мы считали проявлением срыв адаптационных реакций организма. Чем активнее и тяжелее протекало заболевание, тем более значимо отличались изучаемые параметры от физиологических.
Таким образом, при ЮИА происходит активация передней доли гипофиза на фоне снижения активности периферических эндокринных желез. Подобный тип функционирования эндокринной и иммунной систем характерен для хронического процесса. Это проявляется недостаточной эффективностью проводимой терапии, торпидностью, вовлечением в процесс новых органов и систем. Экзогенное введение глюкокортикоидных гормонов значительно улучшает течение заболевания, но не ликвидирует процесс, что является отражением срыва компенсаторно-приспособительных механизмов адаптации при ювенильном идиопатическом артрите.
Таким образом, проведенные исследования показали роль эндокринной и иммунной систем в патогенезе ЮИА и возможные пути моделирования иммунного ответа при различных вариантах течения заболевания. Патогенетически важным является активизация гормонов щитовидной железы стимулирующих активацию провоспалительных цитокинов и иммунной системы в целом.
Модель регулирования в п-мерном пространстве признаков эндокринной и иммунной систем у детей больных ЮИА.
ВЫВОДЫ: t
1. ЮИА характеризует определенная иммунологическая картина: повышение содержания Т-хелперов (CD4+), снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов (CD8+), значительной активацией лимфоцитов, экспрессирующих специализированный рецептор к индукции апоптоза (APO-1/CD95+), повышение иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+). Выраженность этих изменений имеет тесную взаимосвязь с вариантом, степенью тяжести заболевания и функционированием цитокиновой сети.
2. В дебюте ЮИА у детей выявлены повышенные концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, что говорит о нестабильности иммунного ответа.
3. При длительности заболевания ЮИА до трех лет происходит увеличение ТТГ, Т-3,Т-4. При длительности заболевания ЮИА более трех лет происходит снижение уровня ТТГ, Т-3,Т-4 и продолжается возрастание содержания ФНО-а, что по-видимому является одним из факторов хронизации процесса.
4. Определение концентрации ТТГ, Т-3, Т-4 и уровня основных провоспалительных цитокинов можно использовать как критерии эффективности проводимой терапии и прогноза заболевания.
5. Увеличение провоспалительных цитокинов в сыворотке крови ФНО-а и ИЛ-lß (при персистирующем олигоартрите), может быть использовано для ранней диагностики ювенильного идиопатического артрита.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Особенности суставного синдрома при различных вариантах течения ЮИА являются показанием к назначению иммунологического исследования.
2. Представленные иммунологические маркеры, изменение цитокинового профиля и содержания гормонов гипофизарно-тиреоидной систем позволяет прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания.
3. В качестве критерий эффективности проводимой терапии и прогноза заболевания можно использовать определение концентрации ТТГ, Т-3, Т-4 и уровня основных провоспалительных цитокинов.
4. Диспансерное наблюдение за детьми больных ЮИА, должно включать регулярные исследования иммунной и гипофизарно-тиреоидной систем с целью коррекции и профилактики рецидивов.
Список работ опубликованные по теме диссертации 1. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н, Иванов A.C., Платонова Н.В., Кудряшова О.И. Патогенетическое обоснование базисной терапии детей, больных ювенильным идиопатическим артритом.// Региональные особенности развития и охраны здоровья детей и подростков: сборник научных работ. -Уфа-2005. -С. 124-126.
2. Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю., Гребенкина Л.И., Иванов A.C., Платонова Н.В., Кудряшова О.И. Роль и значение цитокинов, эндокринной системы в иммуногенезе хронических артритов у детей. // Региональные особенности развития и охраны здоровья детей и подростков: сборник научных работ. -Уфа-2005.-С. 126-129.
3. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Иванов A.C., Прокопенко О.И. Состояние системы цитокинов в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА).// Научно-практическая ревматология №2. Тезисы Конгресса ревматологов России, Москва. - 2006г. -С.102.
4. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Иванов A.C., Прокопенко О.И. Эффективность модифицирующих препаратов ауранофина и метотрексата при лечении детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА).// Научно-практическая ревматология №2. Тезисы Конгресса ревматологов России, Москва. — 2006г. - С. 102.
5. Гребенкина Л.И., Кельцев В.А., Бухарева О.Н, Иванов A.C., Прокопенко О.И., Платонова Н.В. Опыт применения антицитокинового препарата ремикейд (инфликсимаб) у больных ювенильным идиопатическим артритом.// XIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. Москва.-2006.-С. 110.
6. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н, Стадлер Е.Л., Иванов А.С Прокопенко О.Н,.Платонова Н.В. Эффективность и безопасность нурофена (ибупрофена) при лечении детей, больных ювенильным хроническим артритом.// XIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. Москва. - 2006.-С.145.
7. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Стадлер Е.Л., Иванов А.С Прокопенко О.Н.,Платонова Н.В. Алфлутоп в лечении подростков больных ювенильным идиопатическим артритом, осложненным остеоартрозом, // XIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. Москва.-2006.-С.145.
8. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C., Платонова Н.В., Кудряшова О.И Сравнительный анализ эффективности сандиммуна неорала и делагила при лечении детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. // XIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. Москва. - 2006. -С. 161.
9. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C., Кудряшова О.И., Платонова Н.В. Динамика интерлейкина-10 (ИЛ-10) в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом.// XIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. Москва. - 2006. -С. 162.
10. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Кудряшова О.И Бухарева О.Н, Иванов A.C., Платонова Н.В. Лечение кальциновой остеопароза у детей младшего возраста, больных ювенильным иднопатическнм артритом.// XIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. Москва. -2006. -С. 185.
11. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Стадлер Е.Л., Кудряшова О.И., Иванов A.C., Платонова Н.В. Влияние натекапя на минеральную плотность костной ткани у подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом. // XIII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. Москва. - 2006. -С.291.
12. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C. Влияние артры на качество жизни подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом осложненным остеоартрозом. // Сборник тезисов докладов юбилейной научно-практической конференции. Самара. — 2006. -С. 208.
13. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Иванов A.C., Прокопенко О.И., Платонова Н.В. Взаимосвязь эндокринной системы и системы цитокинов при ювенильном идиопатическом артрите у детей.// Сборник тезисов докладов юбилейной научно-практической конференции. Самара. - 2006. -С. 219.
14. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Иванов A.C., Стадлер Е.Л., Бухарева О.Н. Эффективность натекаля при лечении остеопороза у подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом. // Сборник тезисов докладов юбилейной научно-практической конференции. Самара. - 2006. -С. 220.
15. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бухарева О.Н., Иванов A.C., Прокопенко О.И,, Платонова Н.В. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом. // Вестник Самарского государственного университета. Самара. - 2006. -С.58-64.
16. Бухарева О.Н., Иванов A.C., Прокопенко О.И., Платонова Н.В. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем и их место в патогенезе ювенильного идиопатического артрита. // Аспирантский вестник Поволжья. Самара.-2006.-С. 12-14.
Подписано в печать: 06.02.2007 Формат 60x90 1/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем: 1,3 печ.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 381-1
Отпечатано в типографии AHO «Издательство СНЦ РАН» 443001, Самара, Студенческий пер., За тел.: (846)242-37-07
Оглавление диссертации Иванов, Алексей Сергеевич :: 0 ::
СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
1. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНОЙ И ИММУНОЙ СИСТЕМ У БОЛЬНЫХ ЮИА (ОБЗОР
ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Состояние иммунитета у больных ювенильным идиоматическим артритом.
1.2. Состояние гипофизарно-тиреоидной системы у больных ювенильным идиопатическим артритом.
1.3. Представления о роли эндокринной системы в регуляции иммуногенеза.
2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ.
3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ЮИА.
4. СОСТОЯНИЕ ИММУНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ЮИА.
4.1. Оценка состояния клеточного иммунитета у детей, больных ЮИА.
4.2. Исследование цитокинового профиля иммунной системы детей, больных ЮИА.
5. СОСТОЯНИЕ ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНОЙ СИТЕМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ ЮИА.
6. ВЗАИМОСВЯЗЬ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ И СИСТЕМЫ ЦИТОКИНОВ ПРИ ЮВЕНИЛЬНОМ ИДИОПАТИЧЕСКОМ АРТРИТЕ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Иванов, Алексей Сергеевич, автореферат
Актуальность темы.
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) по частоте встречаемости по-прежнему стоит на первом месте по сравнению с другими ревматическими заболеваниями детского возраста, отчетливая тенденция к ранней инвалидизации, вовлечение в патологический процесс у некоторых детей внутренних органов (сердце, легкие, печень, почки, глаза) ставят ЮИА в особое положение среди болезней этого профиля (14,16,92).
Ранняя диагностика и лечение ювенильного идиопатического артрита у детей - одна из наиболее актуальных проблем педиатрии.
Медицинское и социальное значение заболевания определяется несколькими обстоятельствами.
Во-первых, основным проявлением ЮИА являются почти постоянные боли и прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящие к снижению качества жизни, ранней инвалидизации пациентов.
Во-вторых, хронический воспалительный процесс увеличивает риск развития сопутствующих заболеваний (повышенная чувствительность к интеркурентным инфекциям, остеопоретические переломы и др.)
В-третьих, достаточно часто лечение ЮИА, проводимое цитостатиками, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами, осложняется поражением желудочно-кишечного тракта, нарушением функции почек и других органов. Все это ухудшает качество и продолжительность жизни больных ЮИА.
Проблема усовершенствования диагностики и терапии ЮИА у детей не является сугубо медицинской, она приобретает и социально-экономический характер. Это связано, во-первых, со сложностью и подчас дороговизной применяемых методов исследования. Во-вторых, для контроля за течением болезни многие молодые пациенты нуждаются в многолетнем, а иногда и пожизненном лечении с использованием глюкокортикоидных гормонов» цитостатиков, препаратов золота, противовоспалительных и обезболивающих препаратов, методов консервативной и оперативной хирургии, а также санаторно-курортной, социальной и психологической реабилитации. Кроме того, немаловажное значение имеет и тот факт, что ребенок с наличием хронического инвалидизирующего заболевания требует постоянного ухода за ним одним из взрослых членов семьи, отсюда - затраты на оплату листков нетрудоспособности, материальную помощь.
Таким образом, за диагнозом ЮРА стоят не только постоянные страдания, боль, чувство безысходности у больного ребенка, но и нарушение нормальной личной и общественной жизни членов его семьи (14,16,92).
Поэтому правильная и своевременная оценка иммунного и эндокринного статуса у детей, больных ЮИА, позволит не только расширить представления о патогенезе, но и улучшить дифференциальную диагностику и эффективную диспансеризацию у данных детей.
Цель исследования На основании изучения функционального состояния гипофизарно-тиреоидной и иммунной системы разработать критерии ранней диагностики и эффективной терапии детей, больных ювенильным идиопатическим артритом.
Задачи исследования:
1. Изучить состояние иммунитета у больных ЮИА по содержанию в сыворотке крови (IgG, IgA, IgM, CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD 16+, CD95+, ЦИК, активность комплемента, уровня ИЛ-1|3, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а), в зависимости от особенностей течения;
2. Изучить состояние гипофизарно-тиреоидной системы у больных ЮИА по содержанию в сыворотке крови гормонов ТТГ, Т-3, Т-4;
3. С учетом полученных результатов оценить в динамике заболевания функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной и иммунной системы.
4. Разработать дополнительные критерии ранней диагностики и эффективности диспансеризации у больных ювенильным идиопатическим артритом.
Научная новизна.
Впервые было проведено комплексное изучение функционального состояния гипофизарно-тиреоидной и иммунной системы у детей с различными клиническими вариантами ювенильного идиопатического артрита.
Впервые была дана оценка состояния и взаимосвязи гипофизарно-тиреоидной и иммунной систем с учетом цитокиновых показателей.
Впервые была дана оценка участия интерлейкинов в регуляции иммунного и эндокринного ответа у детей с ювенильным идиопатическим артритом.
Практическая значимость
Показана необходимость оценки иммунологического и эндокринного статуса (гипофизарно-тиреоидный) для диагностики ювенильного идиопатического артрита.
На основании комплексного подхода оценки иммунологического и эндокринного статуса (гипофизарно-тиреоидный) у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом, разработаны критерии эффективной диспансеризации.
Результаты проведенных исследований используются при диагностике и лечении ювенильного идиопатического артрита в детском отделении Самарского областного клинического кардиологического диспансера.
Положения, выносимые на защиту 1. У больных детей ЮИА имеется четкая корреляция между увеличением функциональной активности гипофизарно-тиреоидной системы и выраженностью отклонений иммунной системы.
2. Индивидуальные особенности течения ЮНА зависят от изменений иммунологических маркеров (CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD 16+, CD95+), цитокинового профиля (ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а) и гормонов гипофизарно-тиреоидной системы (ТТГ, Т-3, Т-4).
3. Контроль за эффективностью лечения детей с ЮИА базисными патогенетическими препаратами должен осуществляться с учетом иммунного статуса, цитокиновых показателей и состояния гипофизарно-тиреоидной системы.
Апробация работы
Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2005-2006); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2005); на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); на X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2006 г.).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста и иллюстрирована 19 таблицами и 22 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, методов и материалов исследования, клинической характеристики больных, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 175 наименований, из которых 103 отечественных и 72 иностранных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной и иммунной систем в прогнозировании исходов ювенильного идиопатического артрита у детей"
выводы.
1. ЮИА характеризует определенная иммунологическая картина: повышение содержания Т-хелперов (CD4+), снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов (CD8+), значительная активация лимфоцитов, экспрессирующих специализированный рецептор к индукции апоптоза (APO-1/CD95+), повышение иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+). Выраженность этих изменений имеет тесную взаимосвязь с вариантом, степенью тяжести заболевания и функционированием цитокиновой сети.
2. В дебюте ЮИА у детей выявлены повышенные концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, что говорит о нестабильности иммунного ответа.
3. При длительности заболевания ЮИА до трех лет происходит увеличение содержания ТТГ, Т-3, Т-4 в сыворотке крови, а при длительности заболевания ЮИА более трех лет отмечается тенденция к снижению уровня ТТГ, Т-3, Т-4 и продолжается возрастание содержания ФНО-а в сыворотке крови, что по-видимому является отражением хронизации процесса.
4. Динамическое определение концентрации ТТГ, Т-3, Т-4 и уровня основных провоспалительных цитокинов может использоваться в качестве дополнительных критериев, оценки эффективности лечения и индивидуального прогноза течения ЮИА.
5. Увеличение провоспалительных цитокинов в сыворотке крови ФНО-а и ИЛ-1(3 (при персистирующем олигоартрите), может быть использовано для ранней диагностики ювенильного идиопатического артрита.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для ранней диагностики ЮИА в первичное обследование больных с суставным синдромом необходимо включение иммунологического и эндокринного исследования и определение основных провоспалительных цитокинов.
2. Иммунологические маркеры, изменение цитокинового профиля и содержания гормонов гипофизарно-тиреоидной системы, позволяет прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания.
3. Диспансерное наблюдение за детьми, больными ЮИА, должно включать исследования иммунной и гипофизарно-тиреоидной систем (один раз в 6 месяцев при тяжелом течении и один раз в 9 месяцев при легкой форме) с целью коррекции и профилактики рецидивов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Иванов, Алексей Сергеевич
1. Алексеева Е.И. Маркеры неблагоприятного прогноза ревматоидного артрита у детей.// Педиатрия. 1999. -№4. - С. 9-14.
2. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Критерии агрессивного течения ревматоидного артрита у детей // Тер, Архив 1998. - Т.70. - №5. - С. 37-41.
3. Алешин Б.В. Регуляция гипофизарных функций: гипоталамо-гипофизарный комплекс / Руководство по эндокринологии. — М.: Медицина, 1979ю-512 с.
4. Алешин Б.В., Губский В.И. Гипоталамус и щитовидная железа. — М., 1983,-184 с.
5. Алешин Б.В. Гормоны щитовидной железы, их биосинтез, метаболизм и биологическое действие // Руководство по эндокринологии,- М.; Медицина, 1973.- С. 94-97.
6. Алимджанов И.И., Илек Я.Ю., Саматова Ф.Х., Хамидов И,А„ Маматкулов Х.А. Некоторые иммунологические показатели при различных клинических формах ревматоидного артрита у детей. // Мед, журн. Узбекистана, 1992. -№5. -С. 34-36.
7. Аничков Н,М, Учение об апоптозе на современном этапе. // Учен. Записки С.-Петерб. Гос. мед. ун-та И.П. Павлова. 1999. - 6. -№4. - С. 31-40.
8. Апиев М. Г., Гусейнов Ш. Г., Курбанов Т. Г. / / Пробл. эндокринол.1982.-№5.-С, 42-46.
9. Аркин О.Б. Клинико-иммунологические аспекты к прогнозированию ремиссии при ревматоидном артрите,// Иваново. 1998, -149 С.
10. Артеменко Н.А. Иммунологические и клинические аспекты различных вариантов течения ревматоидного артрита, / Автореферат-Ростов-на-Дону 1999 год.
11. П.Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: "Универсум паблишинг". -1998.-584 с.
12. Балошов К.Е., Яндашевская С.И., Пинегин Б.В. Поверхностные маркеры и функциональная активность лимфоцитов периферической крови и синовиальной жидкости, больных Ювенильным ревматоидным артритом // Иммунология, 1991. -№5. С 65-68.
13. З.Баранова А.А. Особенности диагностики и лечения у детей больных различными вариантами ювенильного идиопатического артрита.// Дисс. Канд. мед наук.-Самара.-2004.-115С.
14. И.Баранова А.А., Алексеева Е.И. Ревматические болезни у детей: проблемы и пути их решения.// Вопросы современной педиатрии. — 2004. -Т.З, Jfel. -С. 7-11.
15. Баранова А.А., Баженова J1.K. Детская ревматология.// Москва. -2003. -335 С.
16. Баранова А.А., Алексеева Е.И., Шувалова М.П., Сырцова JI.E. Проблемы ревматических болезней у детей в Российской Федерации.// Российский педиатрический журнал. — 2003. -№5. С. 4-10.
17. Батян Г.М. Иммунные нарушения при ювенильном ревматоидном артрите и их коррекция. // Дисс. .канд. мед. наук. Минск, 1993. — 173 с.
18. Бененсон Е.В., Сейснебаев А.Ш., Сагандыков Б.Б. Иммуворегуляторные субпопуляции Т-лимфоцитов при ревматоидном артрите и ревматизме. Иммунология, 1982, № 4, с. 77-79.
19. Блунк В. Детская эндокринология: Пер. с нем. -М.: Медицина, 1981. -304 с.
20. Богданова О.М. Изменения уровня ИЛ-ip и ФНО-а при комплесном лечении больных ревматоидным артритом с использованием электромагнитных полей сверхвысоких частот дециметрового диапазона и магнитолазеротерапии.// Дисс. канд. мед. наук. СПб. -2001.-118 С.
21. Брондз В.Д. Субпопуляции Т-лимфоцитов человека и их супрессорные функции. Тер. архив, 1980, № 9, с. 120-132.
22. Васильева Е.В., Сенчило И.В. Изменение фенотипа лимфоцитов больных с ревматоидным артритом в присутствии базисных лечебных препаратов. // Иммунология, 1994. № 1. - С. 48-50.
23. Василевский И.В. Исследование иммуногенетических показателей у детей, больных ЮРА.// Здравоохранение. Минск. -1998. -№4.
24. Гром А.А., Смирнов B.C., Воронцов И.М., Слизовский Н.В. Клинико-иммунологическая характеристика различных форм ювенильного ревматоидного артрита. // Иммунология, 1990. №5. - С. 48-51.
25. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов. М., 1992. -256 с.
26. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С, Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике.// Цитокины и воспаление. 2003. -№3. - С. 20-34.
27. Дильман В.М., Нисевич Н.И., Зубикова И.И. и др. Эндокринные сдвиги у детей с острым гепатитом // Пробл. Эндокрин. 1987. - №6. - С.32-37.
28. Еделев Д.А, Роль ИЛ-4 и ИЛ-10 в регуляции системы гемостаза,// Дисс, кан. мед. наук. Чита. -1999.
29. Журавлев Ю.Ф. Функциональное состояние щитовидной железы при вирусных гепатитах А и В: Дисс. канд. мед. наук. Л., 1990. - 184 с.
30. ЗО.Зильфян А.В. Цитокины и ревматоидный артрит. // Мед. наука Армении, 1995. №1-2. - С. 144-155.31.3мушко Е.И., Белозеров Е.С., Митин Ю.А. Клиническая иммунология // Санкт-Петербург.- Питер, 2001. 576 с.
31. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология.// Патол. Физиология и эксперим. терапия. 1997. -№4. - С. 26-37.
32. Илек Я.Ю., Зайцева Г.А., Мошанова Т.И., Перетягана В.Г. Состояние иммунологической реактивности и цитокиновый статус приювенильном ревматоидном артрите.// Вятский медицинский вестник. — 2001.-№1.-С. 11-13.
33. Кельцев В.А. Состояние и взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у детей при ревматизме и ревматоидном артрите. // Дисс. .докт. мед. наук. Куйбышев, 1984. - С. 303.
34. Кельцев В.А. Современные представления о роли эндокринной системы в регуляции иммуногенеза в норме и при патологии.// Вопросы охр, матер, и детства. -1986. -№7. С. 58-60.
35. Кельцев В.А., Королюк И.П., Блюменталь А.Я. К дифференциальной диагностики и прогнозированию исходов ревматизма и ревматоидного артрита у детей.// Вопросы охр. матер, и детства. 1987. -№10. - С. 4851.
36. Кельцев В.А. Ранняя диагностика, лечение и диспансеризация детей с ревматическими заболеваниями. / Самара 1990 год.
37. Кельцев В.А. Избранные лекции по детской ревматологии. / Самара 2002 год.
38. Кельцев В.А. Ювенильный идиопатический артрит // Самара 2005. С 17.
39. Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю., Рязанова В.В., Баранова А.А., Видманова Е.Э. Морфо-функциональные особенности иммунной системы при хронических артритах у детей.// Конгресс ревматологов Росси: тезисы докладов. Саратов. -2003. - С. 330.
40. Клиническая ревматология.// Под ред. В.И. Мазурова. СПб. - ООО «Издательство Фолиант». - 2001. - С. 416.
41. Клиническая эндокринология; Рук-во / Под ред. Н.Т. Старковой. — M.i Медицина, 1991. 512 с.
42. В.И. Коваленко, Н.М. Шуба, Л.Б. Шолохова, О.П. Боркевич Ревматоидный артрит, диагностика и лечение.// Под ред. В.Н. Коваленко К.: МОРИОН, -2001. С. 8-24.
43. Коваленко В.Н. Ревматоидный артрит. / Киев 2001 год.
44. Кузьмина Н.Н., Шайков А.В., Ювенильный ревматоидный артрит: терминологические и классификационные аспекты // Научно-практич. Ревматол.-2000.-№1.-С.35-42.
45. Кузьмина Н.Н., Воронцов И.М., Никишина И.Н., Салугина С.О. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронический артритов // Научно-практич.ревматол.-2001.-№1.-С.41-45.
46. Лила A.M., Мазуров В.И., Блохин М.П. Иммунологические исследования при ревмотоидном артрите: (Обзор литературы). // Клинич. лаб. диагностика, 1993. -№6. -С. 55-60.
47. Лозовой В.П., Шергин С.М. Т- и В-системы иммунитета при заболеваниях соединительной ткани (Обзор литературы и собственные данные). Тер. архив, 1978, №9, с. 135-145.
48. Лукьянова Е.М., Омельченко Л.И. Ревматоидный артрит у детей. / Киев 2002 год.
49. Мазуров В.И. Клиническая ревматология // Спб. 2001.- С. 105.
50. Маринашвили Т.Д. Клинико-иммунологический полиморфизм и некоторые генетические маркеры при ЮРА. // Автореф. Дисс. .канд. мед. наук. Тбилиси, 1991. - С. 24.
51. Мелихова Н.И. Ранняя диагностика, лечение и прогноз ювенильного ревматоидного артрита. // Дисс. .д-рамед. наук. -М., 1996. 270 с.
52. Меньшиков В.В. Клиническая лабораторная аналитика. // М.-Лабинформ-РАМЛД, 1999. 352 с.
53. Москвина Т. С., Иванова Л- А., Фефелов А. И. и др. / / Пробл. эндокри-нол.- 1981.-№6. -С. 79-83.
54. Мошанова Т.И. Иммунологические и генетические факторы развития ювенильного ревматоидного артрита. // Дисс. .канд. мед. наук. -Киров, 2001.-119 с.
55. Мунте Э,, Эгеланд Т. Значение ревматоидных факторов в воспалении суставов при ревматоидном артрите // Терапевт. Архив, 1984.- № 5.- С 10-14.
56. Носонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. -М.: Медицина, 1989. -С. 33-34.
57. Насонов E.JI. Фактор некроза опухоли альфа новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита.// Клин, фармакол. Терапия. - 2001. -№ 1. - С. 64-70.
58. Насонов E.JI. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли // РМЖ.-2001.-№9.-С.7-9, 280-4.
59. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика. М., "Медицина", 1976. 336 с.
60. Петров Р.В. Иммунная система и иммунологическая реактивность организма.- Вопр. охраны матер, и детства, 1976, № 11, С. 3-15.
61. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика. М., 1976, с. 5-107; с. 260-273; с. 284-317.
62. Петров Р.В, Иммунология. М., "Медицина", 1982, 368 с.
63. Петровская Т.Ю., Саатова Г.М. Диагностические и прогностические аспекты ювенильного ревматоидного артрита. // Научно-практическая ревматология, 2002. -№2. С. 45-46.
64. Потемкин В.В. / Эндокринология.- М.: Медицина, 1986. -С. 91-93.
65. Просвиров Е.Ю., Кельцев В.А., Видманова Е.Э. и др. Функциональное состояние иммунной системы у детей, больных артритами. // Объединенный научный журнал, 2001. №12. - С. 32-37.
66. Просвиров Е.Ю. Оптимизация диагностики и лечения хронических артритов у детей. // Дисс. .док. мед. наук. Самара, 2003. -С. 307.
67. Пуринь В.И. Диагноз, лечение и прогноз хронических артритов у детей: (клинико-иммунологическое исследование).// Дисс. докт. мед. наук.-С-Пб., 1999.-370с.
68. Просвиров Е.Ю., Кельцев В.А., Баранова А.А. Регулярная роль цитокинов в патогенезе хронических артритов у детей.// Научно-практич. конф. ревматологов России «Новое в диагностике и лечении ревматических болезней»: тезисы докладов. 2002. - С. 119.
69. Ревматоидный артрит у детей / Под ред. Е.М. Лукьяновой, Л.И. Омельченко.- К.: «Книга плюс», 2002. С.-176.
70. Робинсон М.В., Топоркова Л.Б., Труфакин В.А. Морфология и метаболизм лимфоцитов. //Новосибирск, Наука, 1986. -132 с.
71. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М., 1984. - 336 с.
72. Русских А.Г. Клинико-иммунологические особенности, функциональное состояние щитовидной железы и иммуногенетические параметры у детей с ревматоидным артритом.// Дисс. канд. мед. наук. -1997.-119 С.
73. Сепиашвили Р.И., Славянская Т.А. Иммуноцитокиновый статус больных ревматоидным артритом.// Immunorehabilitation.-1998.-№8. -С.136.
74. Симбирцев А.С. ИЛ-8 и другие хемокины.// Иммунология.-1999.-№4.
75. Славянская Т.А., Сепиашвили Р.И. / Патогенетическая роль провоспалительных цитокинов (ПЦ) при ревматоидном артрите. // International Journal on bnmunorehabilitation, 1999, №5, -С. 79-82.
76. Слизовский Н.В. Функциональная характеристика субпопуляций лимфоцитов периферической крови в диагнозе и контроле теченияювенильного ревматоидного артрита. // Дисс. .канд. мед. наук. — Л., 1988.-С. 245.
77. Смирнов B.C., Гром А.А., Казанцева К.В. / Клинико-иммунологическая гетерогенность хронических артритов у детей // Ревматология. 1990. -№4,-С. 19-21.
78. Степаненко С. И. Влияние гормонов щитовидной железы на иммуногенез: Автореф. дис. канд. мед. наук. Харьков,1973.
79. Стефани Д.Ф., Вельтищев Ю.В. Иммунология и иммунопатология детского возраста.// Москва.-1996.-384С.
80. Тимченко В.Н. Функциональная активность коры надпочечников и половых желез у детей, больных коклюшем // Педиатрия. 1994. - №6. -С. 107.
81. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети.// Иммунология.-1995.-№6.-С.44-48.
82. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провослалительных цитокинов и острофазовых белков.// Веста. РАМН.-1999.-№5.-С. 28-32.
83. Фурдуй Ф.И., Марин Л.П., Тонкоглас В.П. и др. Нейроэндокринные механизмы стресса и адаптации // XV Всесоюз. Съезд физиологического общества им. И.П. Павлова: Тез. Докл. Л., 1987. -С. 225.
84. Филиппенкова Н.А. Особенности современного течения ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков (клиника^диагностика,лечение)// Дисс. .канд. мед.наук.-Самара,2005.-23 с.
85. Хаитов P.M., Пикегин Б.В. Иммунодиагностика и иммунотерапия нарушений иммунной системы. // Практикующий врач, 1997. -№2. -С.5-13.
86. Цыбулысо С.В., Баранов А.А., Бородин А.Г. Фактор некроза опухоли альфа и поражение почек при ревматоидном артрите.// Тер. Архив. -2001, Т.73, №5. С. 8-11.
87. Чеботарев В. Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза. Киев, 1979.
88. Чуднев И.Э. Щитовидная железа и система иммуногенеза // Журнал микроб., эпидем. и иммунологии. 1989. - №1. - С.86-89.
89. Шарапова О.В., Корсунский А.А. Совершенствование медицинской помощи детям, страдающим ревматическими болезнями.// Российский педиатрический журнал. 2003. -№5. - С. 12-15.
90. Шахбазян И.Б. Ювенильный ревматоидный артрит.//Медицинская газета, 2000. -№50.
91. Эндокринология // Под ред. Н. Лавина. Пер. с англ. М.: Практика, 1999.-1128 с.
92. Юдаев Н.А. Гормоны, их метаболизм, механизм действия и регуляция обмена веществ // Вестник АМН СССР. 1980. - №7. - С. 3-5.
93. Яковлева Г.М., Новиков Г.С., Хавинсон В.Х. Резистентность, стресс, регуляция. Л.: Наука, 1990. - 238 с.
94. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах: обзор,// Иммунология.-1996.-№6.-С. 10-23.
95. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в целостном организме.// Иммунология.-1997.-№5.-С. 7-14.
96. Ярилин А.А. Апоптоз, природа феномена и его роль в целостном организме.// Патол. физиология и эксперим. терапия.-1998.-№2.-С. 3848.
97. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999.С- 158261.
98. Aldersom M.R., Armitage R.S., Maraskovsky Е. et al. Transduce activation signals in normal human T- lymfhocytes. // J. Exp. Med., 1993. -№178.-P. 22-31.
99. Albert E.C., Scholz S. Juvenile arthritis: genetic update. // Bail Here's Clin. Rheum., 1998. Vol. 12, №2. -P. 209-218.
100. Allatorre S., Garcia-Balnes G. Thiroid gland function during childhood and adolescence. Changes in serum TSH, ТЗ, T4, thyroxine-bilding globulin reverse T3 and free T4 and T3 concetrations // Acta Endocrinol.-1980.-Vol. 93.-P. 306-314.
101. Balars Cs., Kiss E.11 European Congress of Rheumatology, 10: Abstracts. Moscow, 1983. - P. 277.
102. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis ligand and receptor families.// N. Engl. J Med. -1996.- Vol.334.-P.1717-25.
103. Bernard S., Dufer S. Cytochemical analysis of human peripheral blood lymphocyte subsets defined by monoclonal antibodies. // Scand. J. Immunol., 1983. -v. 17, №1. P. 89-93.
104. Blomgren H., Anderson B. Recirculating lymphocytes in the mouse thymusare part of the relatively cortisone resistant cell population. - clin. Exp. Immunol., 1972, №10, p.237-302.
105. Bland J. H., Eiyrayer J. W., Newberg A. H. et al. / / Semin Arthr. Rheum. 1979. - Vol. 9. - P. 23-64.
106. Britton Y. W., Rotenberg S., Hedeltan В. C. / / Biochem. biophys. Res. Commun. 1975. - Vol. 64. - P. 184-188.
107. Camussi G., Lupia E. The future role of anti-tumor necrosis products in the treatment of rheumatoid arihritis.// Drags.-1998.-Vol.55.-P.613-20.
108. Calabrese L.H., Zein N., Vassiloulos D. Safety of anti-tumor necrosis factor (anti-TNF) therapy in patients with chronic virial infection; hepatitis C, hepatitis В and HTV infection// Ibid. Suppl. II. - P. 8-24.
109. Camussi G., Lupi E. The future role ofanti-tumor necrosis factor (TNF) products in the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs 1998; 55: 613-620.
110. Cassidy J.T., Petty R. E. Textbook of Pediatric Rheumatoiogy. -4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001.
111. Chopra I.J., Hershman J.N. et al. Thyroid function in nonthyroidal illness // Ann. Intern. Med. 1983. -Vol.98. -P. 946-957.
112. Chopra I.J., Huand T.S., Beredo A.A. et al. Evidence for an inhibitor of extrathyroidal conversion of thyroxine to 3,5,3'-triiodothyronine in sera of patients with nonthyroidal illness // J. Clin. Endocr. Metab. -1985. -Vol.60. -P. 666-672.
113. Dinarello C.A., Moldawer L.L. Proinflammatjry and antiinflammatory cytokints in rheumatoid arthritis. A Primer for clinicians. 2-nd., 2000; Amgen Inc., 282 pp.
114. Danforth E.J., Burger A. The role ot thyroid hormones in the control of energy expenditure // Clin. Endocrinol. Vetab. -1984. Vol. 13. -P.581.
115. De Maria A.F., Malnati M.S., Poggi A. et al. Clonal analysis of joint fluid T lymphocytes in patients with juvenile rheumatoid arthritis. // J. Rheumatol, 1990. №9. - P. 1073-1078.
116. Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor aifa //Ibid.-1993.-Vol. 36.-P. 1681.
117. Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M. et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alfa (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis // Lancet.-1994.-Vol. 34.-P. 1105-1110.
118. Etling E. Significance of triiodthyronine (T3) excreation in infants and healthy children // C.R. Sceanc. Soc.Biol. -1984. -Vol.178. -№6. -P. 622626.
119. Emery P., Reginster J.Y., Appelboom T. et al. Who Collaborative Centre consensus meeting on anti-cytokine therape in rheumatoid arthritis // Rheumatology/-2001 .-Vol. 40.-P.699-670.
120. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence daseddevelopment of a clinical guide // Ann. Rheum. Dis.- 2002.-Vol. 61. -P. 290-297.
121. Farar J.J., Benjamin W.K.,Hilfiker M.L. The biochemistry, biology and a role of IL-2 in the of induction cytotoxic T-cell and antiboby-forming В ceel.//Immunol. Rev.-1986.-Vol.64,№2.-P.129-137.
122. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis.// Annu Rev Immunol.-1996.-Vol. 14.-P.397-440.
123. Fransen J., Stucki G., van Riel P.L. C.M. Rheumatoid arthritis measure // Arthritis Rheumatoid (Arthritis Care and Res.). 2003. - Vol. 49. — S. 214-224.
124. Fransen J., Creemers C.W., van Riel P.L. C.M. / Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary remission criteria // Rheumatology. -2004. -P. 1-4.
125. Gabriel S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis // Rheum. Dis. Clin. NjrthAm.-2001.-Vol. 27.-P. 269-281.
126. Imura H. The Pituitary Gland. -New York: Raven Press, 1985. -547 p.
127. Inakura J., Chikanza I., Roux-Lambard P., Dayer J., Panayi G. Dysreyntation of the vivo production of interlekins antagonist patient with rheumatoid arthritis.// Arthritis Rheum.-1995.-Vol. 38, №5.- P.642-8.
128. Inakura J., Chikanza I., Roux-Lambard P., Dayer J., Panayi G. Detective hypothalamic responses to immune in inflammatory stimuli in patient with rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. -1992.-Vol. 35, №11.-P.1281-1289.
129. IsenbergD. A., Morrow W. J. W., Snaith M. L.//Ann. rheum. Fid.1982. Vol. 41. - P. 347-351.
130. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implicatijns for therapy. //New Engl. J Med.-1990.-Vol.322.-P. 1277-1289.
131. Jackson I.M.D. Thyrotropin-releasing // N. Engl. J.Med. -1982. -Vol. 306. -P. 145-157.
132. Jarvis J.N., Taylor H., Iobidze M, Krenz M. Complement activation and immunecomplexs in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis: a longitudinal study. // S. Rheumatal., 1994. -Vol.21. -P. 11241127.
133. Kavanaaugb A., St Clair E.W., McCune W.J. et al. Chimeric antitumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody treatmrnt of patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate therapy // Rheumatol. -2000. -Vol. 27, №4.-P. 841-850.
134. Kbanna D., McMabon M., Furst D.E. Anti-tumor necrosis factor a therapy and heart failure // Arthritis Rheum.-2004.-Vol. 50.-P. 1040-1050.
135. Korsakova L., Pekarev J., Rovensky J. Lymphocyte nucleolar activation as a marker of autoimmune disorder.// Immunology, 1986. -v.31, №5.-P. 803-805.
136. Kuis W., Kavelaars A., Prakken В J. et al. Dialogue between the brain and immune system in juvenile chronic arthritis. // Revue du Rhumatisme (Englishedit), 1997. -Vol. 64, JVbio Suppl. -146S 148S.
137. Larsen P.R., Silvia J.E., Kaplan M.M. Relationship between circulating nd intractllular thyroid hormones: Physiological and clinical implications // Endocr. Rev. -1991. -№1. -P. 87-95.
138. Larsen P.R. Thyroid-pituitary interaction: Feedback regulation of thyrotropin secretion by thyroid hormones // N. Engl. J. Med. -1992. -Vol. 306. -P.23-31.
139. Leak A.M., Tuaillon N., Muller S., Woo P. Study of antibodies to histones and histone synthetic peptides in pauciarticular juvenile chronic arthritis. //Br. S. Rheumatol., 1993. -Vol. 32. -P. 426-431.
140. Lepore L., Pennesi M.,Saletta S. Study of IL-2, IL-6, TNF alpha, IFN gamma and beta in the serum synovial fluid of patients with juvenile chronic arthritis.// Clin. Exp. Reumatol.-1994.-Vol. 12, №5.-P.561-5.
141. Lipnick R.N., Stikakis P.P., Klipple G.L., Tsokos G.C. Elevated soluble CD8 antigen and soluble interleukin-2 receptors in the sera of patients with juvenile rheumatoid arthritis. // Clin. Immunol. Immunopatol.1993.-Vol.68.-№l .-P.64-7.
142. Madson K.L., Moore T.L., Osbom T.G. Cytokine levels in serum and synovial fluid of patients with juvenile rheumatoid arthritis.// J. Rheumatol.1994.-Vol.21 .-№3 ,-P.206-221.
143. Mange H., Schauenstein K. Cytokines in juvenile rheumatoid arthritis (JRA).// Cytokine/-1998.-Vol. 10,№6.-P.471-480.
144. Massa M., de Benedetti F., Robbioni P. Association of methotrexate treatment with a decrease of double negative (CD4-CD8-) and gamma/delta T cells levels in paciets with juvenile rheumatoid arthritis. // J. Rheumatol.-1993.-Vol. 20. -№l 1. -P.1944-8.
145. Micu D., manolescu N. Some ultrastructural aspects of T and В lymphocyte and their significance in chronic internal diseases with immune component.// Rev. Roum. Med. Ser. Med. Intern., 1982.-v.20, N 1.-P.3-8.
146. Markus I., Hodinka L., Konrad К et al. / / European Congress of Rheumatology, 10: Abstracts. Moscow, 1983. P. 190.
147. Nomura A. / /Acta Med. (Fukuoka).1973. Vol. 43. - P. 1-18.
148. Oen K., Krzekotowska D. Growth and differentiation of В lymphocytes of patients with juvenile rheumatoid arthritis.// J. Rheumatol., 1990.-Vol. 17.-P. 1064-1072.
149. Ordene K.W. et al. Variable TSH-response to TRH after small decreasesin plasma thyroid hormone concentrations in patients of advanced age // Metabolism. -1983. -Vol.32. -P.881-884.
150. Olsen N.J., Brooks R.H., Furst D.H., Variability of immunology and clinical features in patient with rheumatoid arthritis studied over 24 hours. // J. Rheumatoid.-1993.-Vol. 20. -№6.-P.940-3.
151. Petty R.E. Classification of childhood arthritis: 1897-1997. // Revue du Rhumatisme (English edit), 1997. Vol. 64, №21 Suppl. - 161 S - 162 S.
152. Pierpaoli W., Besedovsky H. 0. // Clin.exp. Immunol. 1976. - Vol. 20. P. 323-328.
153. Pierpaoli W.,KoppH.G., Muller J., KellerM.//Cell. Immunol. -1977. Vol. 29.-P. 16-27.
154. Playfair I.H.L. The role of antibody in T-cell responses. Clin. Exp. Immunol., 1974, v.17, p.1-18.
155. Ran R, Sander O., Musikis P. Treatment of chronic polyarthritis with human recombinant IL-1 receptor antagonist. // J. Rheum.- 1998. Vol. 57. -№5.-P.312-319.
156. Ritzmann S.E., Doniel T.C., Sakai H., Blathard G.A. The lymphocyte in immunelegy. Annals of Allergey, 1973, V.31, №3, p. 109-125.
157. Rose S.R., Nisula B.C. Circadian variation of thyrotropin in childhood // J. Clin. Endocrinol, -1989. -Vol. 68. -P.1086-1090.
158. Sakkas L.I., Platsoucas C.D. Immunopathogenesis of juvenile rheumatoid arthritis: role of Tcells and MHC. // Immunol. Res., 1995. — Vol.14.-P. 218-236.
159. Saulsbury F.T. Prevalence of IgM, IgA and IgG rheumatoid factors in juvenile rheumatoid arthritis.// Clin. Exp. Rheumatoid., 1990. -Vol. 8. -P. 513-517.
160. Simionescu S. / / Rev. roum. Physiol. 1974. Vol. 10. - P. 467-469.
161. Stastny P., Gao X.S., Fernandes -Vina M. Immunogenetics of rheumatoid arthritis and juvenile arthritis. // Recent Progressi in Medecina, 1991. -Vol. 82. -P. 409-416.
162. T alal N., Dauphinee M., Pillarisetty R. / /Ann. N. Y. Acad. Sci. -1975. Vol. 249. P. 438-450.
163. Тепперман Дж., Тепперман X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: Пер. с англ. -М.: Мир, 1989. -656 с.
164. Thomas Н.С. Hepatitis В viral infection // Amer. J. Med. 1988. -Vol.85. -№2.-P.135-140.
165. Thyrotropin: Vltrasensetive TSH measurement in clinical research and diagnostics / Ed. G. Leb. New York, 1987. - 360 p.
166. Veys E.M., Hermans P., Goldstain G. et al. Deterrmination of T-lympocyte subpopulations by monoclonal antibodies in rheumatoid arthritis. Influence of immunodulatory agents. // J. Immunopharmacol., 1981. -№3.
167. Wahn V., Kries Rudiger, Ebell Wylfram et al. Immunologisch Aspekte be juveniler rheumtoider Arthritis. // Soxiaalpadiat. Pracx und Kin., 1983.-P 597-604.
168. Walker S.M., McCurdy D.K. Shaham B. et al. High prevalence of IgA rheumatoid factor in severe polyarticular-onset in juvenile rheumatoid arthritis, but not in systemic-onset or pauciarticular-onset disease.// Arthr. Rheum., 1990.-Vol.33.-P. 199-204.
169. Warner N.L., Membrane immunoglobulins and antigen receptors on В and T lumphocytes.- Add. Immunol. N.Y. (London) ,1974, v. 19, p.87-216.
170. White F. A., Kent J. К // Clin. exp. Immunol. 1977. - Vol. 27. -P. 407-415.
171. Wolfe F., Preundlicb В., Straus W.L. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2003. -Vol. 30. -P. 36-40.1. P313.