Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Роль и место антагонистов лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы и аллергических ринитов у детей

На правах рукописи

Смирнов ' ' <- ОД

Николай Александрович

- 1 КЗЯ 1999

Роль и место антагонистов лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы и аллергических ринитов у детей.

14.00.42 — клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград 1999

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии

Научный руководитель: члсн-корреспондснт РАМН, доктор

медицинских наук, профессор В.И.ПЕТРОВ. Научный консультант: доктор медицинских наук, доцент Н.В.СМОЛЕНОВ.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С.И. БОГОСЛОВСКАЯ; доктор медицинских наук, профессор С.В.ПЕДОГОДА.

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится ОьШ'#//^1999 г. в часов на заседании специализированного совета Д

084.54.01 при Волгоградской медицинской академии по адресу: 400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградской медицинской академии.

Ученый секретарь

специализированного совета

кандидат медицинских наук, доцент

Ю.К.Филимонова

я *

Актуальность проблемы.

Эффективная лекарственная терапия аллергических заболеваний у детей является одной из актуальных проблем клинической фармакологии и современной медицины (Балаболкин И.И., 1997; Геппе H.A. и др., 1997; Чучалин А.Г., 1995-1999; Mikawa Н. et al., 1996; Vervloet D. et al„ 1997).

В настоящее время достигнут существенный прогресс в понимании патогенеза аллергических заболеваний и роли аллергического воспаления в развитии бронхиальной астмы и аллергического ринита (Гущин И.С., 1998; Пыцкий В.И., 1997; Barnes P.J., 1992). В связи с этим, одним из основных принципов терапии аллергических заболеваний у детей является назначение лекарственных средств, подавляющих аллергическое воспаление (Цой А.Н., 1996; Pedersen S, 1997; Barnes P.J., 1992; Bisgaard Н., 1997). В лечении бронхиальной астмы и аллергических ринитов широкое применение нашли противовоспалительные препараты с различным механизмом действия - топические кортикостероиды, мембраноста-билизирующие средства, антигистаминные препараты (Гущин И.С., 1998; Цой А.Н., 1996; Bisgaard Н, 1997; König Р., 1997). В последние годы арсенал лекарственных средств, подавляющих аллергическое воспаление, был дополнен новыми препаратами с антилейкотриеновым механизмом действия.

В настоящее время выделяют четыре основных класса лекарственных средств, оказывающих влияние на синтез и метаболизм лейкотриенов: ингибиторы 5-липоксигеназы, ингибиторы белка, активирующего 5-липоксигеназу, конкурентные антагонисты лейкотриенов В4 и антагонисты цистеиновых лейкотриено-вых рецепторов (Stephen Т. et al., 1996). Применение последней группы препаратов продемонстрировало наибольшую клиническую эффективность в лечении бронхиальной астмы (Гущин И.С., 1998; Dahlen S.-E. et al., 1996; Holgate S.T. et al., 1996; Papi A. et al., 1998). В проведенных ранее исследованиях было обнаружено, что антагонисты цистеиновых лейкотриеновых рецепторов существенно улучшают течение бронхиальной астмы, приводят к возрастанию динамических показателей функции внешнего дыхания, эффективно устраняют постнагрузочный бронхоспазм (Dahlen S-E., 1997; Reiss T.F. et al. 1997; Markham A. et al., 1998; Knorr B.A. et al., 1997). В то же время продолжаются дискуссии о выраженности противовоспалительного действия антагонистов лейкотриеновых рецепторов, влиянии препаратов на показатели бронхиальной гиперреактивности, качество жизни больных. Отсутствуют данные о сравнительной эффективности антилейкотриеновых средств и других противовоспалительных препаратов, при-

меняющихся в базисном лечении бронхиальной астмы. Недостаточно разработаны критерии для назначения антагонистов лейкотриеновых рецепторов у детей с бронхиальной астмой. Учитывая важную роль лейкотриенов в патогенезе аллергического ринита, остается неизученным место антагонистов лейкотриеновых рецепторов в лечении указанного заболевания (ТкасЬук БЛ., 1999).

Таким образом, изучите фармакодинамики антагонистов лейкотриеновых рецепторов и сравнительное исследование их клинической эффективности со стандартно применяемыми противовоспалительными средствами имеет не только теоретическое значение, но и представляет практический интерес для разработки критериев дифференцированного назначения лекарственных препаратов при лечении бронхиальной астмы и аллергических ринитов у детей.

Целью исследования является улучшение результатов лечения детей, больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом на основании разработки критериев дифференцированного применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов у этих групп больных.

Основные задачи исследования:

1. Изучить фармакодинамику монтелукаста у детей с бронхиальной астмой средней степени тяжести, включая влияние препарата на выраженность симптомов заболевания, параметры функции внешнего дыхания, тяжесть постнагрузочного бронхоспазма и уровень бронхиальной гиперреактивности.

2. Провести сравнительную оценку клинической эффективности монтелукаста, мембраностабилизирующих средств и ингаляционных кортикостероидов в лечении детей с бронхиальной астмой и определить потенциальное место антагонистов лейкотриеновых рецепторов в ступенчатой схеме лечения данного заболевания.

3. Разработать алгоритмы выбора противовоспалительных препаратов при лечении среднетяжелой бронхиальной астмы у детей с использованием препаратов с антилейкотриеновым механизмом действия.

4. Провести сравнительную оценку клинической эффективности монтелукаста и пролонгированных теофиллинов в лечении легкого и среднетяжелого обострения бронхиальной астмы у детей.

5. Изучить фармакодинамику монтелукаста при круглогодичной форме аллергического ринита, включая влияние препарата на тяжесть симптомов рйнита, проходимость носовых путей, назальную гиперреактивность в сравнительном аспекте с современными антигистаминными средствами.

6. Разработать математическую модель, позволяющую прогнозировать эффективность длительной терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов у детей с бронхиальной астмой и аллергическими ринитами.

7. Изучить влияние антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста на качество жизни детей с бронхиальной астмой и аллергическими ринитами.

Научная новизна.

Впервые представлены практические рекомендации по оптимизации лечения детей со среднетяжелой бронхиальной астмой с использованием нового класса противоастматических лекарственных средств - антагонистов лейкотриеновых рецепторов, а также определены показания к назначению данных препаратов в зависимости от частоты и выраженности симптомов заболевания, данных функции внешнего дыхания, тяжести постнагрузочного бронхоспазма и степени мета-холин-индуцированной гиперреактивности бронхов.

Впервые разработаны критерии дифференцированного назначения антагонистов лейкотриеновых рецепторов, топических кортикостероидов и мембраноста-билизирующих средств при бронхиальной астме у детей.

Впервые изучено качество жизни у детей с бронхиальной астмой на фоне терапии антагонистом лейкотриеновых рецепторов монтелукастом и выполнен сравнительный анализ показателей качества жизни с пациентами, получавшими топические кортикостероиды и мембраностабилизирующие средства.

Впервые исследованы фармакодинамические эффекты монтелукаста при легком и среднетяжелом обострении бронхиальной астмы у детей, проведен анализ клишгческой эффективности антилейкотриенового препарата по сравнению с назначишем пролонгированных теофиллинов и определено возможное место монтелукаста в лечении обострения бронхиальной астмы.

Впервые продемонстрирована клиническая эффективность монтелукаста при круглогодичной форме аллергического ринита у детей.

Разработана математическая модель, позволяющая прогнозировать клиническую эффективность терапии антагонистом лейкотриеновых рецепторов монтелукастом у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования.

1. Представлены практические рекомендации по оптимизации лечения детей с бронхиальной астмой с использованием нового класса противоастматических лекарственных средств - антагонистов лейкотриеновых рецепторов, определены

з

показания к назначению монтелукаста при бронхиальной астме средней степени тяжести.

2. Разработан алгоритм дифференцированного применения противовоспалительных лекарственных препаратов, включая антагонист лейкотриеновых рецепторов монтелукаст, у детей со среднетяжелой бронхиальной астмой.

3. Представлены практические рекомендации по применению монтелукаста при легком и среднетяжелом обострении бронхиальной астмы у детей.

4. Определены показания к назначению антагонистов лейкотриеновых рецепторов при круглогодичной форме аллергического ринита у детей.

5. Созданы математические модели, позволяющие на основании начального обследования ребенка прогнозировать эффективность курсовой терапии монтелу-кастом при бронхиальной астме и аллерпшеском рините у детей.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, педиатрии, семейной медицины Волгоградской медицинской академии, включены в методические рекомендации и руководства.

Положения, выносимые на защиту.

1. Назначение антагониста лейкотриеновых рецепторов - монтелукаста приводит к достоверному улучшению течения бронхиальной астмы, быстрой нормализации показателей функции внешнего дыхания, устранению постнагрузочного бронхоспазма и улучшению качества жизни, что позволяет рекомендовать его в качестве препарата базисной противовоспалительной терапии для лечения среднетяжелой бронхиальной астмы у детей.

2. Применение антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста приводит к более раннему развитию клинического улучшения, чем при использовании топических кортикостероидов и мембраностабилизирующих препаратов. К окончанию 1-го месяца лечения монтелукаст превосходит по своему действию мем-браностабилизирующие средства, но уступает флутиказону пропионату. При продолжении терапии не обнаруживается существенных различий в клинической эффективности между назначением монтелукаста и мембраностабилизирующих препаратов.

3. Назначение монтелукаста при обострении бронхиальной астмы у детей приводит к уменьшению тяжести симптомов обострения и возрастанию динамических показателей функции внешнего дыхания. При этом препарат уступает теофшши-нам пролонгированного действия в скорости развития и выраженности клиниче-

ских эффектов.

4. Назначение монтелукаста приводит к улучшению течения аллергического ринита, что подтверждается достоверным возрастанием показателей, характеризующих назальную проходимость и качество жизни ребенка. Препарат уступает современным антигистаминным препаратом по влиянию на гистамин-индуцированные симптомы аллергического ринита.

Апробация работы.

По результатам исследования опубликовано 12 работ. Полученные результаты были включены в руководство для врачей "Бронхиальная астма у детей" и методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей.

Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на VI Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1999), VIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1998), Всероссийской конференции "Актуальные проблемы аллергологии" (Саратов, 1998). Результаты исследования были сообщены на заседаниях Волгоградского общества аллергологов и клишиеских иммунологов в 1997-99 годах.

Объем и структура работы.

Материалы диссертации изложены на 212 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов иссле-довашга, две главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 70 отечественных и 142 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 51 таблицей и 36 рисунками.

Материалы и методы исследования.

Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 140 детей, з том числе 80 пациентов со среднетяжелой бронхиальной астмой, 30 детей с легким и среднетяжелым обострением бронхиальной астмы и 30 пациентов с круглогодичной формой аллергического ринита.

Диагноз "бронхиальная астма" верифицировался на основании критериев, приведенных в Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997).

Работа выполнена в дизайне простого слепого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах (4 группы по 20 больных). Согласно протоколу рандомизации детям назначались: монтелукаст (Singulair, MSD) в дозе 5 № в сутки, флутиказона пропионат (Flixotid, GlaxoWellcome) в до-

зе 200 мкг в сутки, кромоглихат натрия (Cromogen, Norton Healthcare) в дозе 20 мг в сутки, недокромил натрия (Tilade, Rhone-Poulenc Rorer) 16 мг в сутки. Длительность курса лечения составляла 12 недель. В течение 4-х недель после отмены препарата оценивалась стабильность достигнутого эффекта. В период лечения дети с астмой могли получать симптоматическую бронхолитическую терапию - ингаляционные Рз-агонисты, объем которой учитывался.

Клинические показатели тяжести бронхиальной астмы оценивались за четырехнедельный период и включали: число типичных приступов одышки, ночных симптомов астмы, приводящих к пробуждению ребенка, количество утренних пробуждений вследствие астмы, оценки по шкалам дневных и ночных симптомов, потребность в короткодействующих бронхолитических средствах, число бессимптомных дней.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось с использованием спироанализатора Flowscreen ("Erich Jaeger). Бронходилатационные пробы и бронхопровокациошгые тесты с физической нагрузкой и метахолином проводились согласно протоколу рабочей группы "Стандартизация тестов легочной функции" (1993).

Результаты суточной пикфлоуметрии, полученные при измерении пиковой объемной скорости (ПОС) 6 раз в сутки в течение 5 дней, подвергались компьютерной обработке (программа "Circad", "БимкКардио", 1995). Определялись среднесуточная проходимость бронхов, среднесуточная лабильность бронхов и зона риска возникновения приступов.

По окончанию каждого месяца лечения детей с бронхиальной астмой проводилась экспертная врачебная оценка эффективности терапии.

Диагноз легкого и среднетяжелого обострения бронхиальной астмы верифицировался согласно определению, данному в Глобальной стратегии по лечению бронхиальной астмы (1996). Согласно протоколу рандомизации больные были разделены на две группы, получавшие: монтелукаст (Singulair, MSD) в дозе 5 мг в сутки, теодур (Theo-Dur, Key Pharmaceuticals, Inc.) в дозе 12-16 мг/кг в сутки. Курс лечения составлял 7 суток. В период лечения дети могли получать симптоматическую бронхолитическую терапию. Число ингаляций р2-агонистов для купирования одышки учитывалось. Во время проведения терапии оценивались клинические показатели, ФВД, результаты бронходилатационных тестов, показатели суточной пикфлоуметрии.

Диагноз "аллергический ринит" был верифицирован на основании критери-

ев, предложенных Международным соглашением по диагностике и лечению ринитов (1996).

Согласно протоколу рандомизации больные были разделены на группы, получавшие: монтелукаст (Singulair, MSD) в дозе 5 мг в сутки, лоратадин (Claiitine, Schering Plough) в дозе детям до 12 лет 5 мг в сутки, старше 12 лет - 10 мг в сутки. Курс лечения каждым препаратом составлял 7 дней.

Характеристика выраженности основных симптомов аллергического ринита проводилась на основании формализованных оценок, традиционно использующихся при изучении фармакодинамических эффектов противоаллергических препаратов (Masi М. et al., 1993; Wiseman L.R. et al., 1997).

Для ежедневного мониторинга тяжести аллергического ринита, использовались визуальные аналоговые шкалы (Vervloet D. et al., 1997).

Уровень назальной проходимости изучался методом передней ршюманомет-рии ("Rhinoscreen", Erich Jaeger). Для оценки неспецифической назальной гиперреактивности использовалась ринопровокационная проба с метахолином (Guidelines for carrying out nasal provocation tests with allergens for diseases of the upper respiratory tract, 1990).

Изучение качества жизни у детей с бронхиальной астмой проводилось с использованием российских версий опросников качества жизни Childhood Asthma Questionnaires (Christie M., French D., 1993-1995) и Paediatric asthma quality of life questionnaire (Juniper E.F. et al. 1995). Для исследования качества жизни у детей с аллергическими ринитами за основу была взята подростковая версия опросника Rhinitis Quality of Life Questionnaire (Juniper E.F. et al., 1993). Тяжесть астмы с точки зрения родителей оценивалась с использованием родительской версии опросника качества жизни (Juniper E.F. et al. 1995).

Полученные данные обработаны с использованием методов непараметрической статистики, корреляционного, дисперсионного и пошагового дискрими-нантного анализов (Statistica, StatSoft, 1995).

Результаты исследования и их обсуждение.

Фармакодинамика и клиническая эффективность монтелукаста при сред-нетяжелой бронхиальной астме у детей. Результаты сравнительного исследования клинической эффективности антагонистов лейкотриеновых рецепторов, мембрапостабилизирующих средств и ингачяуионных кортикостероидов.

Анализ показателей, характеризующих тяжесть бронхиальной астмы, показал, что терапия монтелукастом детям со среднетяжелой астмой приводила к

значительному улучшению течения заболевания. К 4-й неделе лечения препаратом отмечалось достоверное уменьшение общего числа приступов одышки (на 54.6%, р<0.05), количества ночных приступов (на 92.6%, р<0.05) и утренних пробуждений (на 46.7%, р<0.05), что сопровождалось нормализацией субъективных оценок по шкалам дневных и ночных симптомов (рис. 1).

Уменьшение частоты и тяжести приступов бронхиальной астмы также приводило к достоверному снижению потребности в бронхолитической терапии (на 79.9, р<0.05) и увеличению числа бессимптомных дней (на 17.9%, р<0.05). Однако при оценке достигнутого клинического эффекта через 8 недель терапии отмечалось некоторое ухудшение течения заболевания, что подтверждалось возрастанием выраженности дневных и ночных симптомов астмы.

Сравнительное изучение клинической эффективности антагониста лейкот-риеновых рецепторов и мембраностабилизирующнх средств показало, что мон-телукаст приводит к более существенному уменьшению частоты и тяжести симптомов в течение первого месяца терапии (рис.1). Назначение флутиказона про-пионата обеспечивает лучший контроль над симптомами астмы на протяжении всего периода лечения, чем терапия монтелукастом.

На фоне терапии антагонистом лейкотриеновых рецепторов быстро и значительно улучшались показатели функции внешнего дыхания. Возрастание скоростных показателей выдоха наблюдалось уже на 1-е сутки после приема препарата: ПОС повышалась в среднем на 3.6% (р<0.05), ОФВ, - на 8.46% (р<0.05), МОС50 на 13.6% (р<0.05), МОС25 на 21.9% (р<0.05). При продолжении терапии положительное действие монтелукаста в отношении динамических показателей выдоха сохранялось (рис.2).

Среднесуточная проходимость бронхов к окончанию 4-й недели терапии увеличилась на 8.7% (р<0.05), в то время как лабильность бронхов и зона риска возникновения приступа имели обратную динамику (снижение на 57.8%, р<0.05 и 74.2%, р<0.05). Начиная с 8-й недели лечения монтелукастом, определялось некоторое снижение скоростных показателей выдоха, рост лабильности бронхов и зоны риска возникновения приступа (рис.2).

Назначение флутиказона пропионата приводило к более медленному возрастанию динамических показателей выдоха - с 4-й недели терапии, в то время как назначение мембраностабилизирующнх средств оказывало достоверный эффект лишь с 8-й недели лечения (рис.2). При этом флутиказона пропионат оказывал более выраженное позитивное действие на большинство параметров легочной

функции, чем монтелукаст.

Таким образом, монтелукаст оказывает быстрый и выраженный положительный эффект в отношении большинства симптомов астмы и показателей функции внешнего дыхания, который проявляется начиная с 1-х суток терапии. Однако с 8-й недели лечения определяется некоторое уменьшение клинической эффективности препарата, что, возможно, связано с рецепторным механизмом действия препарата.

Проведение бронходилатационной пробы с Рг-агонистами позволяет оцегаш. степень чувствительности рецепторов дыхательных путей, а также уровень воспаления и гиперреактивности бронхов больных с бронхиальной астмой (Пере-верзева Н.Ю., 1990). Назначение монтелукаста приводило к достоверному снижению степени сальбутамол-индуцированной бронходилатации, которая сохранялась в течение всего периода наблюдения (рис.2). Однако, начиная с 8-й недели лечения, применение мембраностабилизирующих средств и ингаляционных кортикостероидов оказывало более выраженное действие на параметры данного теста, чем терапия мойтелукастом.

Бронхиальная гиперреактивность является неотъемлемым признаком бронхиальной астмы и тесно связана с активностью аллергического воспаления дыхательных путей (Гущин И.С., 1998; Кишат Б., 1997). Одним из основных тестов, свидетельствующих о выраженности неспецифической бронхиальной гиперреак-тнвности, является бронхопровокацнонный тест с метахолшгом.

Назначение монтелукаста приводило к недостоверному (на 20.0%, р>0.05) увеличению бронхопровоцирующей концентрации метахолина (рис.2). Курсовая терапия мембраностабилизирующими средствами также не оказывала значимого воздействия на величину данного показателя. В то же время у детей, получавших флутиказона пропионат, отмечалось значительное увеличение бронхопровоцирующей концентрации метахолина к 12-й недели терапии (с 0.04±0.01 до 2.68±0.22 мг/мл, р<0.01).

Степень постнагрузочного бронхоспазма является одним из маркеров бронхиальной гиперреактивности и косвенно отражает степень воспалительного процесса в дыхательных путях (Семенова Н.Ю. и др., 1993; ОЬа1а Т. й а1., 1994; Ко11 У.У. й а1., 1996).

Назначение монтелукаста приводило к достоверному снижению тяжести постнагрузочного бронхоспазма, начиная уже с первых суток терапии. Максимальное падение ОФВ! после велоэргометрической пробы уменьшалось на 69.3%

(р<0.05), время восстановления ОФВ] до 95% от исходного уровня сокращалось на 37% (р<0.05), площадь под кривой "падение ОФВрвремя" снижалась на 80.7% (р<0.05). Бронхопротскторный эффект препарата в отношении постнагрузочного бронхоспазма сохранялся на протяжении всего курса лечения монтелукастом (рис.2)

При проведении сравнительного анализа протекторного эффекта противовоспалительных средств в отношении физической нагрузки установлено, что к окончанию 4-й недели терапии монтелукаст оказывал сходное действие с недок-ромилом натрия относительно тяжести постнагрузочного бронхоспазма, превосходил кромогликат, но обладал меньшей эффективностью по сравнению с флу-тиказоном пропионатом (рис.2).

Исходя из полученных данных, можно заключить, что монтелукаст обладает быстрым и выраженным протекторным действием в отношении постнагрузочного бронхоспазма у детей со среднетяжелой бронхиальной астмой.

При анализе лабораторных показателей выявлено достоверное уменьшение уровня эозинофилов в сыворотке крови на 2-е сутки терапии монтелукастом (на 36.4%, р<0.05). Однако через 12 недель терапии препаратом не отмечалось достоверного снижения уровня эозинофилов и общего IgE в сыворотке крови. Назначение мембраностабшшзрующих препаратов и ингаляционных кортикосте-роидов не приводило к достоверному изменению этих показателей.

При изучении показателей качества жизни детей с использованием опросника Childhood Asthma Questionnaires установлено, что назначение монтелукаста приводило к уменьшению субъективной тяжести заболевания уже к 4-й неделе от начала терапии (на 21.9%, р<0.05 у детей 7-11 лет и на 24.9% у детей 12-15 лет). При этом у подростков также отмечалось снижение величины дистресса (на 12.3%, р<0.05).

При продолжении терапии у детей 12-15 лет наблюдалось улучшение качества активной жизни, отражающее удовлетворение ребенка от занятий активными видами деятельности (на 9.0%, р<0.05) и подросткового качества жизни, определяющее степень вовлечения молодых людей в типичную для подросткового возраста социальную активность (на 4.4%, р<0.05).

Терапия флутиказоном пропионатом аналогичным образом приводила к уменьшению показателей субъективной тяжести и дистресса заболевания у подростков, начиная с 4-й недели лечения (на 12.7%, р<0.05 и на 19.0%, р<0.05). Качество подростковой жизни возрастало при пролонгировании терапии (на 8.8%,

р<0.05).

Назначение недокромила натрия способствовало достоверному уменьшению тяжести заболевания у детей 7-11 лет, но лишь начиная с 12-й недели терапии (на 18.1%, р<0.05), что сопровождалось ростом качества активной жизтш больных (на 5.0%, р<0.05). В то же время терапия кромогликатом не оказывала существенного воздействия на данные показатели. Дистресс у подростков значимо снижался начиная с 12-й недели лечения кромогликатом (на 8.7%, р<0.05) и не-докромилом натрия (на 6.7%, р<0.05).Качество пассивной жизни детей и реактивность пациентов достоверно улучшались только на фоне терапии недокроми-лом натрия (на 8.7%, р<0.05; на 13.5%, р<0.05).

При анализе показателей качества жизни с использованием опросника Paediatric asthma quality of life questionnaire, обнаружено, что уже на 4-й неделе терапии монтелукастом отмечалось улучшение в субъективной оценке симптомов заболевания (на 17.6%, р<0.05) с уменьшением тревоги и беспокойства по поводу астмы (на 19.8%, р<0.05). В несколько метшей степени, возрастала двигательная активность пациента (на 16.3%, р<0.05). Общая шкала качества жизни улучшилась на 18.3% (р<0.05). При продолжении лечения монтелукастом отмечалось дальнейшее улучшение показателей качества жизни.

Качество жизни на фоне терапии ингаляционными кортикостероидами и мембраностабилизирующими средствами также достоверно улучшалось к 12-й неделе лечения. При этом наиболее значимый эффект отмечался при лечении флутиказоном пропионатом: по шкале активности улучшение на 29.9%, по шкале симптомов - на 28.1%, по шкале эмоций на - 25.2% (р<0.05).

Таким образом, монтелукаст, начиная с 4-й недели терапии, оказывает положительное воздействие на качество жизни ребенка с бронхиальной астмой, которое сохраняется на протяжении всего периода лечения. Данный эффект монте-лукаста сопоставим с назначением ингаляционных кортикостероидов в среднете-рапевтических дозах.

Субъективная оценка тяжести астмы с точки зрения родителей достоверно улучшалась, начиная с 4-й недели лечения монтелукастом (на 23.1%, р<0.05), что подтверждалось высокой оценкой эффективности проводимого лечения (3.23±0.34 -"состояние в определенной степени лучше").

Эффективность терапии с точки зрения врача оценивалась в среднем как удовлетворительная в течение всего периода назначения монтелукаста (экспертная врачебная оценка 2.0±0.33). Наиболее выраженное улучшение в экспертных

врачебных оценках отмечалось у больных, получавших флутиказона пропионат (оценка 3.78±0.22). В несколько меньшей степени повышались оценки у детей, получавших базисную терапию кромогликатом и недокромилом натрия (2.47±0.31 и 1.82±0.58).

Фармакодинамика и клиническая эффективность монтелукаста при легком и среднетяжелом обострении бронхиальной астмы у детей. Результаты сравнительного исследования клинической эффективности монтелукаста и пролонгированных теофшличов.

В связи с быстрым наступлением клинического эффекта монтелукаста при бронхиальной астме у детей, представлялось важным также изучить фармакоди-намику препарата при обострении бронхиальной астмы и сравнить клиническую эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов с назначением про-лонгировашшх теофиллинов.

Назначение монтелукаста детям с легким и среднетяжелым обострением бронхиальной астмы приводило к достоверному уменьшению общего числа приступов одышки и ночных проявлений астмы уже на 2-е сутки терапии. К 6-му дню от начала лечения клинические признаки обострения бронхиальной астмы полностью отсутствовали (рис.3). Аналогичным образом изменялись и другие показатели, характеризующие клинические проявления бронхиальной астмы: оценки по шкалам дневных и ночных симптомов, число утренних пробуждений (снижение на 1-е сутки лечения на 37.5%, р<0.05, 18.4%, р<0.05 и 53.0%, р<0.05 соответственно).

Потребность в бронхолитической терапии несколько уменьшалась на 1-е сутки терапии монтелукастом, но достоверно изменилась лишь с 3-го дня приема препарата (на 47.6%, р<0.05).

На фоне терапии пролонгированными теофиллинами выраженность клинических проявлений обострения астмы была достоверно ниже, чем при назначении монтелукаста. Прием теодура приводил к достоверному уменьшению приступов одышки уже с 1-х суток лечения с выраженным уменьшением частоты ночных приступов астмы (рис.3). Субъективные оценки по шкалам дневных и ночных симптомов подтверждали более высокую клиническую эффективность теофиллинов длительного действия по сравнению с монтелукастом. Уменьшение симптомов обострения сопровождалось значимым снижением потребности в короткодействующих бронхолитиках (на 2-е сутки терапии уменьшение на 73.4%, р<0.05).

Показатели функции внешнего дыхания на фоне терапии монтелукастом быстро и значимо улучшались с достижением максимальных значений на б-е сутки лечения (рнс.З). Определялось уменьшение рестрикции дыхательных путей (ЖЕЛ увеличилась на 27.4%, р<0.05) с достоверным возрастанием скоростных показателей выдоха: ПОС, ОФВь МОС50 и МОС25 (на 38.4%, р<0.05; на 29.9%, р<0.05; на 39.9%, р<0.05 и на 43.2%, р<0.05 соответственно). Улучшение показателей функции внешнего дыхания подтверждалось существенным снижением среднесуточно к лабильности бронхов (рис.3).

Терапия пролонгированными теофиллинами оказывала более быстрый и выраженный положительный эффект в отношении динамических показателей выдоха по сравнению с назначением монтелукаста. Среднесуточная лабильность бронхов на фоне терапии теодуром достоверно уменьшалась, начиная с первых суток приема препарата (рис.3).

Степень прироста ОФВ] на введение бронхолитика на вторые сутки терапии монтелукастом уменьшилась на 52.8% (р<0.05) Назначение пролонгированных теофиллинов приводило к выраженному уменьшению прироста ОФВ] на введение рг-агониста (на 65.1%, р<0.05), что подтверждает более существенный брон-хорасширяющий эффект у теофиллинов по сравнению с антагонистами лейкот-риеновых рецепторов.

Таким образом, монтелукаст оказывает значимое клиническое улучшение во время терапии легкого и среднетяжелого обострения бронхиальной астмы у детей. при этом препарат уступает пролонгированным теофиллинам в выраженности и скорости развития фармакодинамических эффектов.

Фармакодинамика и клиническая эффективность монтелукаста при круглогодичной форме аллергического ринита у детей. Результаты сравнительного исследования клинической эффективности монтелукаста и современных анти-гистаыинных препаратов.

При анализе клинических показателей, характеризующих тяжесть течения аллергического ринита, выявлено, что на 2-е сутки терапии монтелукастом отмечалось достоверное уменьшение частоты чихания и некоторое снижение заложенности носа, зуда в носу и ринореи. (рис.4). При продолжении лечения и оценке симптомов ринита на 7-е сутки определялось более существенное и статистически достоверное уменьшение заложенности носа и частоты чихания, что приводило к снижению показателя общей клинической тяжести заболевания (с 2.09±0.30 до 1.22±0.21,р<0.05).

Данные объективного обследования подтверждались анализом визуальных аналоговых шкал, согласно которому на фоне терапии монтелукастом пациенты определяли достоверное снижете частоты чихания, начиная с 1-х суток терапии (на 37.5%, р<0.05), уменьшение заложенности носа с 5-х суток лечения (на 8.5%, р<0.05). Зуд в носу снижался с 3-х суток назначения препарата (на 10.3%, р<0.05), в то время как выраженность ринореи существенно не изменялась в течение всего периода терапии препаратом.

Во время назначения лоратадина определялся более выраженный клинический эффект препарата, что касалось степени подавления ринореи и зуда в носу (рис.4). При этом лоратадин оказывал сходное с монтелукастом действие в отношении степени заложенности носа и частоты чихания. Показатель общей клинической тяжести ринита был ниже на 2-е сутки терапии лоратадином, чем монтелукастом и примерно одинаков в обеих группах больных на 7-е сутки лечения. Показатели визуальных аналоговых шкал подтверждали значимое влияние лоратадина на выраженность ринореи, зуда в носу и чихания. Заложенность носа при этом достоверно не изменялась.

Таким образом, монтелукаст, приводя к клиническому улучшению течения круглогодичного аллергического ринита, уступает современным антигистамин-ным препаратам в скорости развития фармакодинамических эффектов и степе™ подавления гистамин-индуцированных симптомов ринита.

Риноманометрическое исследование является одним из наиболее точных методов оценки тяжести аллергического ринита. В группе детей, получавших монтелукаст, определялось достоверное возрастание суммарного носового потока, начиная с 7-х суток терапии (рис.4). Терапия лоратадином приводила к более быстрому улучшению назальной проходимости. При этом на 7-е сутки терапии показатели воздушного потока у детей, получавших лоратадин и монтелукаст, были приблизительно одинаковыми.

При изучении влияния препаратов на уровень назальной гиперреактивности установлено, что монтелукаст и лоратадин приводят к сходному (на 11.1%, р>0.05 и на 15.0%, р>0.05) снижению величины ринопровоцирующей концентрации метахолина на 7-е сутки терапии.

При изучении качества жизни на фоне терапии монтелукастом пациенты отмечали субъективное уменьшение тяжести симптомов заболевания (на 33.8%, р<0.05), восстановление обычной деятельности ребенка, нарушенной вследствие ринита (улучшение на 14.6%, р<0.05). У детей улучшился сон (на 72.0%, р<0.05),

существенно уменьшились признаки астении (на 61%, р<0.05), нормализовалось общее эмоциональное состояние. Симптомы конъюнктивита к 7-му дню терапии детей практически не беспокоили (уменьшение на 88.5%, р<0.05). В наименьшей степени изменились оценки по шкалам "практические проблемы вследствие симптомов ринита" (уменьшение на 2.1%, р>0.05). В результате интегративньш показатель качества жизни во время 7-ми дневного курса терапии монтелукастом достоверно уменьшился (на 35.0%, р<0.05).

Назначение лоратадина оказывало выраженное действие в отношении практических проблем, возникающих из-за симптомов ринита (уменьшение на 45.7%, р<0.05), приводило к восстановлению обычной активности ребенка (улучшение на 33.1%, р<0.05) и нормализации эмоционального статуса (улучшение на 69.7%, р<0.05). Лоратадин оказывал сходный эффект с монтелукастом в отношении сопутствующих симптомов астении (улучшение ка 72.6%, р<0.05), субъективной оценки тяжести ринита (улучшение на 41.1%, р<0.05) и конъюнктивита (улучшение на 87.7%,, р<0.05). Назначение лоратадина в несколько меньшей степени способствовало нормализации сна больных (улучшение на 26.7%, р<0.05).

Таким образом, назначение монтелукаста приводит к достоверному уменьшению симптомов аллергического ринита, восстановлению носового дыхания и улучшению качества жизни. Однако по своему действию монтелукаст уступает лоратадину в подавлении гистамин-индуцировашшх симптомов ринита и оказывает сходное действие в отношении показателей назальной проходимости.

Прогнозирование эффективности терапии монтелукастом при бронхиачь-ной астме и аллергическом рините у детей.

Применение однофакторного дисперсионного анализа позволило выделить предикторы эффективности терапии монтелукастом при среднетяжелой бронхиальной астме и аллергическом рините у детей и построить математические модели, позволяющие прогнозировать эффективность лечения этим препаратом. Для прогнозирования курсовой эффективности антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста нами использовался пошаговый дискриминантный анализ.

Зависимость между предикторами и клинической эффективностью монтелукаста при бро1гхиальной астме выражается следующими уравнениями:

удовлетворительная эффективность терапии = 0.223 ""потребность в бронхолитиках + 0.901 *МОС5о + 0.016*АиСо-бо - 43.436,

неудовлетворительная эффективность терапии = 0.269*потребность в бронхолитиках + 0.731*МОС-о 0.014*АиСо^д- 29.95,_

где: потребность в бронхолитиках - число ингаляций р2-агониста за предшествующие 4 недели, МОС50 - мгновенная объемная скорость при выдохе 50% ЖЕЛ, АиСо-бо - площадь под кривой снижение ОФВрвремя (%*мин). Пациент относится к тому классу, для которого классификационное значение максимально. Достоверность прогноза составляет 83.3%.

Также нами была разработана математическая модель по прогнозированию

клинической эффективности монтелукаста при аллергическом рините.

удовлетворительная оценка терапии = 130.48*тяжесть ринита + 0.31*суммарный назальный поток - 151.94;

неудовлетворительная оценка терапии = 138.22*тяжесть ринита + 0.28*суммарный назальный поток - 163.74,_

где: тяжесть ринита - общая оценка тяжести ринита; суммарный назальный поток - показатель суммарного потока по данным риноманометрии, мл/мин. Пациент относится к тому классу, для которого классификациошюе значение максимально. Достоверность прогноза составляет 85%.

• Сравнительная оценка фармакодинамических эффектов монтелукаста, мем-браностабилизирующих средств и ингаляционных кортикостероидов, анализ клинической эффективности курсовой терапии этими препаратами позволили разработать алгоритм выбора противовоспалительных препаратов для профилактической терапии бронхиальной астмы средней степени тяжести у детей (рис.5).

Выводы.

1. Антагонист лейкотриеновых рецепторов монтелукаст является новым перспективным лекарственным средством для лечения среднетяжелой бронхиальной астмы, назначение которого детям 6-14-ти лет в дозе 5 мг в сутки приводит к быстрому клиническому улучшению, возрастанию скоростных показателей выдоха и уменьшению выраженности постнагрузочного бронхоспазма.

2. Сравнительное изучение антагониста лейкотриеновых рецепторов - монтелукаста и мембраностабилизирующих средств (кромогликата и недокромила натрия) показало, что монтелукаст в дозе 5 мг в сутки оказывает более существенное действие в отношении симптомов бронхиальной астмы, показателей функции внешнего дыхания и выраженности постнагрузочного бронхоспазма к 4-ой неделе лечения. Однако при продолжении терапии отмечается сходство фармакодинамических эффектов этих препаратов.

3. При сравнительном исследовании клинической эффективности монтелукаста и ингаляционных кортикостероидов (флутиказона пропионата в дозе 200 мкг в сутки) установлено, что назначение монтелукаста приводит к более быстрому

развитию клинического эффекта, но при продолжении лечения препарат уступает ингаляционньш кортикостероидам по способности контролировать симптомы заболевания, улучшать показатели легочной функции, метахолин-индуцированной бронхиальной гиперреактивности и качества жизни больных.

4. Назначение антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста приводит к достоверному уменьшению симптомов легкого и среднетяжелого обострения бронхиальной астмы и быстрому возрастанию показателей внешнего дыхания. Сравнительное изучение монтелукаста и пролонгированных теофиллинов (теодур в дозе 12-16 мг/кг в сутки) свидетельствует о менее значимой эффективности антагониста лейкотриеновых рецепторов по сравнению с теофиллинами длительного действия.

5. Назначение монтелукаста в дозе 5 мг в сутки улучшает течение круглогодичного аллергического ринита у детей 10-14-ти лет. При этом монтелукаст уступает лоратадину (в дозе 5-10 мг в сутки) по способности подавлять гистамин-индуцированные симптомы аллергического ринита и сопоставим с ним по влиянию на показатели, характеризующие назальную проходимость.

6. Терапия антагонистом лейкотриеновых рецепторов монтелукастом приводит к достоверному и быстрому улучшению качества жизни у детей, больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.

7. Разработаны математические модели, позволяющие прогнозировать курсовую эффективность лечения монтелукастом у детей с бронхиальной астмой среднетяжелого течения и круглогодичной формой аллергического ринита.

Практические рекомендации:

1. Рекомендовать назначение монтелукаста в дозе 5 мг в сутки детям 6-14-ти лет с бронхиальной астмой средней степени тяжести в качестве альтернативного лекарственного средства мембраностабилизирующим препаратам и ингаляционным кортикостероидам.

2. Рекомендовать использование разработанного алгоритма дифференцированного назначения противовоспалительных препаратов у детей со среднетяже-лой бронхиальной астмой.

3. Целесообразно использование антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста при легком и среднетяжелом обострении бронхиальной астмы в случае непереносимости пролонгированных теофиллинов.

4. Целесообразно применение монтелукаста у детей с круглогодичной формой аллергического ринита в качестве препарата "усиления" терапии при недоста-

точной эффективности современных антигистаминных препаратов.

5. Целесообразно прогнозирование эффективности курсовой терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов до начала лечения у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом, что позволит избежать необоснованного назначения препарата и улучшит результаты лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Качество жизни при бронхиальной астме: методы оценки в педиатрической практике. //Российский педиатрический журнал. - 1998. - N4. - С.20-24. (соавторы -В.И.Петров, И.В.Смоленов, С.С.Медведева).

2. Психоэмоциональный статус детей с бронхиальной астмой: влияние базисной терапии. //8-й Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания. Материалы. - М.

- 1998. - С.360. (соавт. И.В.Смоленов, В.И.Петров, С.С.Медведева).

3. Безопасность и побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов у детей с бронхиальной астмой. //Пульмонология. - 1998. - N3. - С.20-26. (соавторы

B.И.Петров, И.В.Смоленов).

4. Влияние блокаторов лейкотриеновых рецепторов на качество жизни детей с бронхиальной астмой. //Всероссийская конференция "Актуальные проблемы аллергологии". -Саратов. - 1998. - С.32-33. (соавторы И.В.Смоленов, В.И.Петров, О.А Аликова).

5. Различные подходы к оценке качества жизни у детей с бронхиальной астмой. //Всероссийская конференция "Актуальные проблемы аллергологии". - Саратов. - 1998.

- С.34. (соавторы И.В.Смоленов, С.С.Медведева, О.А Аликова).

6. Качество жизни у детей с бронхиальной астмой: методы оценки. // Методические рекомендации МЗ РФ для врачей, клинических фармакологов, психологов и научных работников. - Москва. - 1998. - 15 с. (соавторы В.И.Петров, И.В.Смоленов,

C.С.Медведева, O.A. Аликова).

7. Дозо-зависимые эффекты флутиказона пропионата у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы. // Пульмонология. - 1999. - N4 (в печати) (соавторы В.И.Петров, И.В.Смоленов, О.А Аликова, О.А.Медникова).

8. Сравнительная эффективность монтелукаста и кромогликата натрия у детей со сред-нетяжелой бронхиальной астмой. //Аллергология. 1999. - N3 (в печати) (соавторы В.И.Петров, И.В.Смоленов, О.А Аликова).

9. Методические аспекты изучения качества жизни детей с бронхиальной астмой на фоне длительной противовоспалительной терапии. //6-й Национальный Конгресс "Человек и лекарство". Материалы. -М. - 1999. -С.233. (соавторы И.В.Смоленов, В.И.Петров, О.А.Аликова, А.А.Лавриненко, А.В.Чернавин).

10. Клиническая эффективность антагонистов лейкотриенов и мембраностабилизи-рующих средств у детей с бронхиальной астмой: сравнительная оценка. // 6-й Национальный Конгресс "Человек и лекарство". Материалы. - М,- 1999. -С.215. (соавторы В.И.Петров, И.В.Смоленов, С.С.Медведева).

11. Базисная противовоспалительная терапия и качество жизни подростков со сред-нетяжелой бронхиальной астмой. //Вестник Волгоградской медицинской академии. -1999. - С.42-49. (соавторы И.В.Смоленов, В.И.Петров, С.С. Медведева, O.A. Аликова).

12. Клиническая эффективность монтелукаста и лоратадина у детей с круглогодичным аллергическим ринитом: сравнительная оценка. // 9-й Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания. Материалы. - М. - 1999 (в печати), (соавторы В.И. Петров, И.В. Смоленое, Н. А. Смирнов, O.A. Лавриненко).

Обиде пело г^иллтв о/п.шл

исход 4нзд 8нед 12нед стыв.

□(.сшетукасг 3 кромдгл. В неаокр. 8 ^тикаг проп.

Шэтадкхиламтпюв

Г®;^ А 111Ш *

ц 1 »1 * й г !ШГ - Йг- -1+1Я

I сад 41 БД 8вд 12нет отм,в.

□мзвгелукасг 3 крспогл 3 ксгжр. И ^путаказ. проп. |

иоед йвд Ивд стыл

□ кшгэукасгН1фсмпх Шнеткр Нфушказпрсп

ЧС.П ЮТ«>К|Д»С1уТ1)В

исход 4вд 8вд 12нед стьв.

□ мяпЕлукасг Я кромзгд В неаокр. Нфупда! проп.

11каш 1Гив>кампомл

юад 4вд 8кд 12нзц стьв.

□миЕлугасг В крамта. В кдар. Н фушка! грел

Плре&пспявбрсхтажткя

**

Ж.

м.

1ССОД 4вд &ВД ОТКЬЕ

□кнгеугааВкромпх Вндар Нфумоа прел

Рис.1. Клиническая эффективность монтелукаста, мембраностабилизирующих средств и ингаляционных кортикостсровдов у детей с бронхиальной астмой.

Пиковая объемвал скорость

исход 2сут. 4 нсд 8 нед 12нед отмыв.

¡□монтелукаст Мкромогл. В яедокр. Вфлуткказ.проп.

Среднесуточная лабильность бронхов

4нед 8нсд 12нед отмыв.

□ млггелукасг ■ кромогл. виедокр. Вфтутеказ.проп.

Уровень метахолин-индупнрованиоИ бронхиальной гиперре активности

4 недели 12 недель отмывание

¡□монтелукаст И кромогл. Внсдокр. ЕЗфлутиказ.п

МОСБО

исход 2сут 4иад 8нсд 12нед сплыв.

□ьснтетукаст Шкромэгл. Внедокр. йфтушказ.проп.

Проба с брошолгггиком

исход 4нед 8нед 12нед отмыв.

3 монтелукаст Ш кромогл. В недокр. В флутиказ.проп.

Тяжесть постпагрузочиого броыхоспаша

4 недели 12 недель отмывание

[□монтелукаст ■ кромогл. В2 вед окр. БЗФ>тутнкаэ.проа.

всход

Рис.2. Клиническая эффективность монтелукаста, мембраностабнлизирующнх средств и ингаляционных кортикостероидов у детей с бронхиальной астмой.

Общее «тело приступов и ночные приступы одышки

общ.число прнст,, кент. П число ночн.прист1., монт. —Л— общее число пр ист. .теодур число ночн. присг., теодур

ПО С и СЛБ

Исход 1 сутки 2 3 4 6

сутки сутки сутки сутки

ШЖПОС, мои т&ту каст СЛБ, монтелукаст —л—ПО С, теодур -и СЛБ, теодур

Рис.З. Клиническая эффективность монтелукаста и пролонгированных теофшипшов. при обострении I >ронуидтьнпй яггмы_

Ринорея н заложенность носа

исход

2 сутки

7 сутки

Р?7^ монталукаст, рннорея -т^лоратадин, ринорея

Змонтелукаст, чалож. н -лоратазин, залож.нос

Об щет тяжесть

2 су-пси 7 сутки

0 мяггетукаст I лора та дин

Чнхяние и зуд в и о су

исход 2 суткн 7 сутки

Е22Я мои телу каст, чихание —А—лора та дин. чихание

■ монтслукаст, зуд в носу -лоратадин, зуд в носу

Суммарный носовой поток

2 суткн

7 суткн

¡И монтелукаст И лоратадин |

Рис.4. Клиническая эффективность монтелукаста и лоратадина при аллергическом рините.

Рис.5. Алгоритм выбора противовоспалительных препаратов для профилактической терапии брон-

хиальной астмы средней степени тяжести у детей.

Подписано в печать ^Формат 60 х 84/16 Гарнитура Тайме. Уч.-изд. печ. п. 1.25. Усл. печ. л. 1,14. Тираж 100 экз. Заказ 137

Издательство Волгоградского государственного университета. 400062, Волгоград, ул. 2-я Продольная, 20.