Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Применение антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов в комплексной патогенетической терапии аспириновой бронхиальной астмы

Актуальность работы.

Распространенность бронхиальной астмы (БА) в популяции и риск смерти от нее очень высоки, несмотря на существование многочисленных высокоэффективных антиастматических препаратов [60].

При нозологическом рассмотрении БА выделены различные клинико-патогенетические варианты и разработаны дифференцированные подходы к их диагностике и лечению [1,44,126].

Аспириновая астма (АА) является особым клинико-патогенетическим вариантом БА, который характеризуется развитием бронхоспастического синдрома после приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). По данным различных авторов, удельный вес АА среди других форм БА составляет от 10 до 40% [39, 109, 165]. Распространненность среди детей пубертатного возраста такая же, как и среди взрослых [47]. В отличие ог других клинико-патогенетических вариантов БА, АА характеризуется более тяжелым течением, приводящим к ранней инвалидизации больных и глюкокортикостероидной зависимости [37].

Несмотря на то, что конкретный биохимический дефект у больных АА до настоящего времени не обнаружен, известно, что при приеме аспирина или других НПВП, являющихся ингибиторами циклооксигеназы (ЦО), происходит "переключение" метаболизма арахидоновой кислоты преимущественно на липооксигеназный путь с образованием мощных медиаторов аллергии и воспаления лейкотриенов [130, 140, 149] .

Учитывая ключевую роль лейкотриенов в патогенезе аспириновой астмы, наиболее перспективным и патогенетически обоснованным направлением в лечении данной патологии являются антагонисты цистеиновых лейкотриеновых рецепторов [52]. Однако на сегодняшний момент недостаточно изучены показания и клиническая эффективность применения препаратов данной группы.

Цель исследования: определить место антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов в терапии и профилактике аспириновой астмы.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность и степень влияния на показатели гуморального, клеточного звеньев иммунитета и состояние трахеобронхиальной реактивности антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов у больных АА.

2. Разработать тест in vivo для прогнозирования клинической эффективности антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов и отбора больных для длительной терапии данными препаратами.

3. Изучить продукцию лейкотриенов С4, Е4, В4 лейкоцитами периферической крови больных аспириновой бронхиальной астмой при их инкубации с аспирином после однократного приема антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов и при курсовом лечении.

4. Оценить эффективность аспириновой десенситизации, проводимой на фоне приема антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов.

5. Изучить отдаленные результаты аспириновой десенситизации.

Научная новизна и практическая значимость работы.

Разработан метод прогнозирования эффективности антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов у больных аспириновой астмой.

Исследовано влияние антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов на иммунный статус больных аспириновой астмой.

Получены данные о снижении трахеобронхиапьной реактивности у больных аслириновой астмой на фоне приема антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов.

Разработана методика ускоренной десенситизации больных аспириновой астмой

Методом хроматографического анализа изучен обмен лейкотриенов у больных АА в лейкоцитах периферической крови после инкубации с аспизолом. В результате проведенных исследований получены данные о гиперпродукции лейкотриенов лейкоцитами периферической крови больных аспириновой астмой под воздействием аспирина.

Получены данные о блокирующем влиянии антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов на продукцию лейкотриенов лейкоцитами периферической крови при аспириновом бронхоспазме.

Обнаружено, что прием антагонистов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов при аспириновом удушье блокирует выброс не только серосодержащих ЛТ, но и ЛТ В4.

Разработаны методические рекомендации по применению блокаторов цистеиновых лейкотриеновых рецепторов для использования в лечении и профилактике АА, а также рек „мендации по применению хроматографического теста в исследовании продукции лейкотриенов лейкоцитами надосадочной жидкости у больных АА.

Внедрение результатов.

Результаты исследований внедрены в работу Городской Клинической Больницы № 7. Полученные данные используются в лекционном курсе на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ММА им.И.М.Сеченова.

Апробация диссертации.

Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции кафедры клинической иммунологии и аллергологии ММА им.И.М.Сеченова и Лаборатории клинической иммунологии НИИ Физико-Химической Медицины МЗ РФ 27.09.2001 года.

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на 2-ом Национальном Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов, Москва, сентябрь 1997г.; на VIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, сентябрь 1998 г.; Санкт-Петербург; на Международном Конгрессе по болезням органов дыхания "INTERASMA - 98", Москва, октябрь 1998 г.; на Второй международной ассамблеи «Новые медицинские технологии - Аптека - 2000», Москва, октябрь-ноябрь 2000 г.

По теме диссертации опубликовано 9 работ в отечественной и зарубежной литературе.

Структура диссертации.

Выводы:

1. Аспириновый тест, проводимый с премедикацией антагонистами цистеиновых лейкотриеновых рецепторов, дает возможность прогнозировать эффективность антилейкотриеновой терапии при длительном лечении аспириновой астмы.

2. Аспириновый тест, проводимый без и с премедикацией антагонистами цистеиновых лейкотриеновых рецепторов, рекомендуется как для подтверждения диагноза аспириновой астмы, так и для отбора пациентов для длительной терапии данными препаратами.

3. Обнаружен высокий уровень продукции ЛТ В4, С4, Е4 лейкоцитами периферической крови у всех больных аспириновой астмой после инкубации с аспизолом, как в период стабильного течения заболевания, так и в период аспиринового бронхоспазма.

4. При однократном приеме, антагонисты цистеиновых лейкотриеновых рецепторов снижают выход ЛТС'4 в 2 раза у 83,3% больных аспириновой астмой, и полностью блокируют выработку ЛТВ4 и ЛТЕ4 при контакте с аспизолом у 94,4%; а при длительном применении полностью блокируют выход ЛТС4 у 88,8%, ЛТЕ4 и ЛТВ4- у 94,4%.

5. Антагонисты цистеиновых лейкотриеновых рецепторов в 2 раза снижают уровень трахеобронхиальной реактивности у 83,3% больных аспириновой астмой, имеющих профилактическое действие данных препаратов в провокационном тесте.

6. Антагонисты цистеиновых лейкотриеновых рецепторов повышают эффективность аспириновой десенситизации, и в 3 раза сокращают время достижения полной толерантности к аспирину у 88,8% больных.