Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Роль хронической язвы в развитии рака желудка

На правах рукописи

ЖАРОВ Андрей Андреевич

РОЛЬ ХРОНИЧЕСКОЙ ЯЗВЫ В РАЗВИТИИ РАКА ЖЕЛУДКА.

14.0(1^,7 -Хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 ЯНВ

Москва-2009

003490117

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук

Хоробрых Татьяна Витальевна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Тимошин Андрей Дмитриевич

доктор медицинских наук, профессор Рогаль Михаил Леонидович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена.

Защита диссертации состоится «_8 февраля_» 2010 г. в 14.00 ч.

На заседании диссертационного совета Д.208.040.03 в ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава (119991, Москва ул. Трубецкая, д 8, стр 2)

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦН МБ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава (117998, Москва, нахимовский проспект, д.49)

Автореферат разослан «28» «декабря » 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Актуальность проблемы выявления раннего рака желудка в настоящее время не вызывает сомнений. Среди злокачественных опухолей рак желудка по распространенности занимает второе место после рака легких. В России, удельный вес рака желудка в структуре онкологических заболеваний составляет около 12%.

С тех пор как впервые была выявлена связь хронической язвы желудка с РЖ (Bailliere J.B 1921), проводилось множество проспективных исследований, которые доказывали связь с РЖ (Hanson I.E. и соавт., 1996; Черноусов А.Ф. и соавт., 2004)

В то же время большое количество авторитетных публикаций сформировали на сегодня утверждение о незначительной вероятности малигнизации язвы желудка (Hole D.J. 1987; Pruitt R.E., 1993). По их исследованиям РЖ у больных с хронической язвой желудка встречается не чаще, а реже чем у контрольной группы. В конце 20 века интерес к язве желудка, как к предраковому, заболеванию угас, что связано с многочисленными исследованиями, показывающими, что вероятность малигнизации язвы желудка редка. Это стало основанием для многолетнего консервативного лечения больных. Помимо этого, слишком пристальное внимание к хеликобактеру, и надежды предотвратить канцерогенез за счет его эррадикации, привели к достоверному увеличению случаев выявления более поздних форм рака желудка. Рост числа пациентов с поздними стадиями РЖ на фоне длительно текущей язвенной болезни делает необходимым пересмотр выбора лечения у данных пациентов в сторону увеличения тактики активного хирургического лечения. Цель исследования:

Целью данной работы явилось изучение вероятности злокачественной трансформации хронической язвы желудка для более своевременной

диагностики раннего рака желудка и улучшения результатов лечения, больных с длительно текущей язвенной болезнью желудка. Задачи исследования:

• Оценить частоту возможной злокачественной трансформации, а также ее предрасполагающие факторы, у больных с длительно текущей язвенной болезнью желудка.

• Выработать алгоритм наблюдения за больными с длительно текущей язвенной болезнью и тактику лечения больных с хронической язвой желудка.

• Изучить изменение факторов имунно-биологической реактивности и естественной резистентности у больных хронической язвой желудка в различных возрастных группах.

• Определить возможную роль вирусов из группы вирусов герпеса в канцерогенезе.

Научная новизна:

В настоящей работе приведены результаты про- и ретроспективных исследований, в которых на большом клиническом материале доказано, что рак желудка, на фоне длительно текущей язвенной болезни, возникал в большем проценте случаев, чем в популяции. Описано состояние иммунологического статуса и иммуно-биологической резистентности у больных с обострением язвенной болезни в различных возрастных группах, а также изменения всех звеньев на уровне тканевого и системного иммунитета, при обострении язвенной болезни желудка. Проведено исследование по изучению роли вирусов герпеса человека в поддержании хронического воспаления в язвенном дефекте. Установлена корреляция между степенью контаминации слизистой желудка вирусами герпеса человека и степенью поражения слизистой оболочки. Практическая значимость работы:

В данной работе приведены рекомендации по обследованию больных с

4

наличием дисплазии слизистой желудка.

Предложено проведение активной хирургической тактики лечения у больных с отсутствием эффекта консервативной терапии сроком более 3 месяцев. Даны рекомендации адекватной иммунокоррегирующей терапии с целью предотвращения активизации оппортунистических инфекций и повышения факторов естественной резистентности организма при обострениях язвенной болезни желудка.

Положения, выносимые на защиту.

1. Длительно текущая язвенная болезнь желудка, является предраковым заболеванием. Частота развития рака желудка у больных хронической язвой желудка составляет 6.4 - 13%.

2. Больным с длительно текущей язвенной болезнью при отсутствии положительного эффекта от проводимой консервативной терапии более 3 месяцев показано оперативное лечение.

3. Герпес вирусная контаминация при хронических заболеваниях желудка может вместе с Нр являться кофактором канцерогенеза.

4. При различных поражениях слизистой желудка, существует широкий спектр герпесвирусных ассоциаций.

5. Существует корреляция между тяжестью поражения слизистой оболочки желудка и титром инфицирования ее вирусами герпеса человека.

6. Изменение факторов иммуно-биологической защиты и естественной резистентности может служить кофактором неблагоприятного течения язвенной болезни и напрямую коррелирует с возрастом больных.

Апробация работы. Положения диссертационной работы были изложены и обсуждены:

• На VI Московской ассамблее «Здоровье столицы». (Москва, декабрь 2007)

• На Всероссийской научно-практической конференции «Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки». (Сочи, ноябрь 2006)

• На X Всероссийском научном форуме «Дни Иммунологии в Санкт-Петербурге». (Санкт-Петербург, 2006)

• На объединенной конференции кафедры факультетской хирургии №1 и госпитальной хирургии №2 ММА им. И.М.Сеченова. (26 декабря 2008).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 8 научных работ: 3 статьи в центральной печати и 5 тезисов в отечественной печати.

Объем и структура работы. Диссертация написана в классическом стиле и состоит из введения, 5-и глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 24 рисунками. Список литературы содержит 120 источников, в том числе 40 отечественных и 80 зарубежных авторов.

Внедрение результатов работы в практику.

Основные положения диссертации используются в практической деятельности отделения абдоминальной хирургии кафедры факультетской хирургии №1 ММА им. И.М.Сеченова и хирургических отделений ГКБ №7

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика клинических наблюдений и методы исследования.

С целью определения возможности злокачественной трансформации хронической язвы желудка, в исследование было включено 195 человек, разделенных на 2 группы. Для изучения роли хронической язвы желудка в канцерогенезе проспективно исследовали группу 110 человек, которые наблюдались в 1999 году в ГКБ №7 по поводу язвенной болезни желудка, которая была подтверждена эндоскопически и гистологически. В 2004-2005

годах им было проведено повторное изучение отдаленных результатов лечения, которое включало в себя: анализ медицинской документации, эндоскопическое исследование с биопсией, патогистологическое исследование. Возраст больных варьировал от 27 до 72 лет. Основная группа включала: молодых и среднего возраста больных в возрасте от 27 до 60 лет -68 человек (62%) и пожилых от 60 до 72 лет - 42 человека (38%). Средний возраст исследуемой группы 49 -+ 2.1 год. Длительность язвенного анамнеза у обследованных пациентов находилась в интервале от 1 года до 26 лет. В 2004 году проводили анкетирование данной группы пациентов. При этом изучали анамнез и жалобы за последние пять лет с целью выявления факторов способствующих развитию рака желудка (образ жизни, вредные привычки, диета и т.д.). После этого в 2004 - 2005 годах проводили их повторное обследование. 12 пациентов к моменту нашего исследования умерло, однако мы располагаем данными об этих больных. В исследование были включены только пациенты с язвами тела желудка и антрального отдела, исключая язвы кардии и язвы пилорического канала. Также в исследование не были включены больные с язвами, осложненными кровотечением или перфорацией, так как их можно отнести к ракам, развившимся в послеоперационном рубце. Язвы тела желудка и антрального отдела встречали с одинаковой частотой. Язвы антрального отдела желудка -у 54 пациентов, язвы тела желудка у 56 пациентов.

В 2004 - 2005 годах 98 больным провели повторное эндоскопическое и гистологическое исследования, а, в случае необходимости, использовали рентгеноскопию, а также провели повторное экспертное гистологическое исследование препаратов 1998-2001 гг. с целью выявления дисплазии в краях язвенного дефекта. Диагностическую эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) выполнили на базе эндоскопического отделения 7 ГКБ эндоскопами типа GIF-Q30, GIF-XQ20 (производство Olympus). Биопсию делали по методике JI.K. Соколова (1972) специальными щипцами фирмы "Olympus" тип ФБ-24У; брали 5 фрагментов, также производили полипозиционную биопсию из

5-7 участков желудка. 2-3 фрагмента из области, в которой располагался язвенный дефект или язвенный рубец, два фрагмента из тела желудка, один из свода, и два из антрального отдела желудка. Биоптаты фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина.

Все полученные препараты консультировали на кафедре патологической анатомии ММА им. Сеченова на базе ГКБ №7 г. Москвы. Там же повторно пересмотрели (в случае непригодности гистологических препаратов для оценки, делали повторные срезы и новые препараты) гистологические препараты, изготовленные в период, с 1998 по 2001 годы.

Вторую группу наблюдения составили 85 пациентов, которые наблюдались в онкологическом диспансере по поводу верифицированного рака желудка. В этой группе больных - ретроспективно изучали данные анамнеза и медицинской документации и провели повторное изучение гистологических препаратов.

В исследуемой группе преобладали мужчины 46 человек, женщин - 39. Возраст больных варьировал в пределах от 49 лет до 71 года. У 66 больных была выявлена аденокарцинома различной степени дифференцировки. У 11 больных перстневидноклеточный рак, и у 5 больных плоскоклеточный рак. По одному разу встречались диагнозы бластома, лейомиосаркома и липосаркома. Все диагнозы были верифицированы с помощью эндоскопического исследования с биопсией и последующим гистологическим исследованием, однако в 16 случаях окончательная структура опухоли была уточнена при изучении послеоперационного материала.

Также как и в предыдущей группе, в исследование были включены только 11 больных с хроническими язвами желудка в анамнезе, которые не были осложнены кровотечением. Больные с острыми изъязвлениями и эрозивно-язвенными поражениями желудка в анамнезе из исследования исключались. Длительность язвенного анамнеза до установления диагноза рака желудка варьировала от 1 года до 25 лет.

7 больным из 11 было проведено повторное исследование гистологических препаратов, у двух больных были изучены протоколы эндоскопического исследования (гастроскопия с гастробиопсией) и проведен анализ гистологического исследования, а также у 2 больных неоднократно диагноз хронической язвы желудка был зафиксирован только при помощи эндоскопического исследования.

Для изучения вирусной контаминации (вирусы герпеса человека 1-8 - ГВЧ 18) у больных с деструктивными поражениями желудка различной степени тяжести (эрозивно-язвенный гастрит, хроническая язвенная болезнь желудка и рак желудка) обследовали 161 человека. Из них 122 человека с поражением желудка различной степени тяжести и группа сравнения 39 человек с отсутствием заболеваний желудка или невыраженным поверхностным гастритом.

В зависимости от диагноза больные в исследуемой группе распределились следующим образом: 20 больных раком желудка, 33 больных страдали хронической язвой желудка, 21 больной выраженным атрофическим гастритом, а также 48 больных эрозивно-язвенным гастритом, в том числе 7 больных с множественными острыми язвами желудка. Всем больным выполняли диагностическую эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) на базе эндоскопического отделения 7 ГКБ брали 2 фрагмента из пораженного участка желудка и 1 фрагмент из непораженной части желудка (если таковой имелся). Биоптат замораживали и отправляли на иммунологическое исследование. Для оценки степени обсемененности желудка и двенадцатиперстной кишки Н. pylori применяли бактериоскопический метод. Мазки-отпечатки приготавливали путем раздавливания биоптата на предметных стеклах, фиксации спиртом, окрашивания по методу Гимзы. Число микробных тел Н. pylori в поле зрения оценивали по Аруину Л.И. и соавт (1988): до 20 бактерий в поле зрения +, от 21 до 66 бактерий ++, более 60 бактерий +++. По методу Гимзы Н. pylori окрашивается в темно-синий цвет.

С целью изучения вирусной контаминации иммуноферментным методом (ИФА) и иммунохемилюминисцентным методом (Immulite, USA) с приложенными к нему тест-системами определяли наличие в желудочном биоптате вирусов герпеса человека 1-8.

Для оценки состояния иммунной системы человека, и, в первую очередь, показателей клеточного иммунитета были обследованы 92 человека. Из них 48 человек в возрасте от 50 до 65 лет и 44 пациента в возрасте после 65 лет. Тяжелые сопутствующие заболевания у больных этих группы отсутствовали. Средний возраст больных 52,3 ± 5,6 лет. Для оценки состояния иммунной системы, с учетом рекомендаций ВОЗ (1981), использовали методы иммунологического анализа, что позволило объективно и всесторонне оценить функциональное состояние иммунокомпетентной системы. Сводная таблица проведенных исследований Таблица №1

Исследуемые больные Количество больных

Больные, находившиеся на лечении в ГКБ №7 с 1998 по 2001 годы по поводу хронической язвы желудка. 110

Больные, находившиеся на наблюдении в онкологическом диспансере г. Москвы по поводу рака желудка 85

Больные с различными изменениями слизистой желудка, находившиеся на лечении в ГКБ №7 г. Москвы с 2004 по 2005 гг., у которых изучали вирусную контаминацию 161

Больные, находившиеся на лечении в ГКБ №7 г. Москвы с обострением язвенной болезни желудка, у которых изучали иммунный статус. 92

Всего: 448

Для иммунологического исследования использовали венозную кровь, в количестве 20 мл. Кровь стерильно разливали в ряд силиконизированных пробирок с антикоагулянтом и без него.

Субпопуляционный состав клеток периферической крови оценивали на проточном цитофлюориметре с использованием моноклональных антител

("МедБиоСпектр", "Сорбент"). Уровень противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов изучали иммуноферментным методом (ИФА) и иммунохемилюминисцентным методом (Immulite, USA) с приложенными к нему тест-системами. Классы иммуноглобулинов изучали с применением моноспецифических сывороток в радиальной иммунодиффузии по Manchini.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В группе больных, наблюдавшихся в ГКБ №7 из 110 пациентов, к моменту исследования умерли 12 человек, причем 3 от рака желудка. 98 пациентам проведено повторное эндоскопическое и гистологическое исследования.. За время наблюдения большинство больных (72 человека) перенесли неоднократные рецидивы язвенной болезни, о чем мы, к сожалению, могли судить только на основании клиники, при изучении анамнеза. Лишь 6 человек обращались за медицинской помощью, и мы могли ознакомиться с предоставленной медицинской документацией, остальные использовали самолечение. Из 110 пациентов оперативное лечение оказано 7 пациентам. Два человека оперированы по поводу рака желудка. Пять - в связи с другими осложнениями язвенной болезни. Двум из них были выполнены радикальные операции по поводу длительно незаживающей язвы, еще одному - операция по поводу язвенного кровотечения, оставшимся пациентам выполняли паллиативную операцию - иссечение язвы и ушивание язвенного дефекта, также по поводу кровотечения.

При эндоскопическом исследовании более чем у половины больных имелись существенные изменения слизистой желудка. Результаты эндоскопического исследования.

Из 110 пациентов первой группы рак желудка развился у 7 (6,4±11,6%). 3 пациента умерли от рака желудка к моменту исследования. Два пациента к моменту исследования были радикально оперированы. У двух пациентов опухоль обнаружили в ходе нашего обследования, но процесс оказался

диссеминированным. В этой группе рак желудка развился у 6.4% больных. Из семи больных раком желудка лишь у двух - операции были выполнены вовремя. Таблица 2

Эндоскопический диагноз Количество больных, человек

Рак желудка 1

Подозрение на малигнизированную язву 1

Хроническая язва желудка 8

Эрозивно-язвенный гастрит 6

Атрофический гастрит 27

Полипы желудка 3

Оперированные больные 7

Поверхностный гастрит или отсутствие органической патологии 45

Всего 98

Повторное изучение гистологических препаратов от 1999 года было проведено у шести из 7 больных раком желудка. У всех из них при пересмотре раковых клеток обнаружено не было. У двух пациентов раковые клетки в одном из краев хронической язвы были обнаружены в более поздних препаратах, чем первичная биопсия.

Из 7 обнаруженных в ходе исследования раков желудка гистологическую картину опухолей удалось выяснить только в пяти наблюдениях. В трех случаях гистологическая картина была представлена низкодифференцированной аденокарциномой. В двух случаях -высокодифференцированной аденокарциномой, и у двух больных уточнить структуру опухоли не представлялось возможным, ввиду отсутствия медицинской документации у родственников.

В группе пациентов находящихся под наблюдением в онкологическом

диспансере из 85 больных раком желудка длительный язвенный анамнез был выявлен у 15 (17%) больных. Длительность язвенного анамнеза до установления диагноза рака желудка варьировала от года до 25 лет. Длительность заболевания хронической язвой желудка подтверждалась медицинской документацией с результатами эндоскопического и гистологического исследований.

В 4 случаях у больных имелась длительно текущая и многократно рецидивирующая язвенная болезнь желудка. У 7 больных - на основании гистологического и эндоскопического исследований. Мы пересмотрели гистологические препараты предыдущих годов, в которых морфологами выставлялся диагноз хронической язвы желудка, той же локализации, что и последующее раковое поражение желудка. При повторном патоморфологическом исследовании выявлена картина хронической язвы желудка без признаков малигнизации. По гистологической структуре опухоли были представлены аденокарциномой различной степени дифференцировки.

Из исследования были исключены 4 больных, у которых в течение 1-3 месяцев, после предыдущей биопсии был выявлен рак желудка. Мы отнесли эти случаи к недиагностированной первично язвенной форме рака желудка. Таким образом, из 85 пациентов рак желудка развился у 11 (13%) больных с длительно текущей язвенной болезнью.

Следовательно, среди обследованных больных с язвенной болезнью желудка в течение пяти лет наблюдения, рак желудка той же локализации выявлен у 6.4-13% больных. Разница в результатах про- и ретроспективного исследований находится на границе достоверного интервала. Возможно, при более обширном исследовании и лучших возможностях ретроспективного анализа, разница была бы менее очевидной. Ее можно объяснить тем, что у больных пожилого возраста нарастает количество совокупной соматической патологии, которая может стать причиной конкурирующего летального исхода. Следовательно, более низкая частота выявления рака желудка при

проспективном исследовании может быть обусловлена тем, что больные «не доживают» до его возможного развития.

Результаты исследования. Таблица №3

Кол-во исследуемых больных Результат %

110 пациентов У 7 больных развился рак желудка 6.4%

85 пациентов У 11 пациентов в анамнезе обнаружена язвенная болезнь желудка 12.8%

Известно, что развитие тяжелых форм дисплазии и рака происходит на фоне неизбежного снижения иммунологического контроля, и сопровождается развитием вторичного иммунодефицита. Для оценки состояния иммунной системы и, в первую очередь, показателей клеточного иммунитета были обследованы 92 человека с диагнозом язвенная болезнь желудка. Из них 48 больных в возрасте от 50 до 65 лет без выраженных сопутствующих патологических изменений, и 44 пациента в возрасте старше 65 лет. При исследовании иммунологического статуса у больных в возрасте до 65 лет (средний возраст 52,3±3 года) с обострением язвенной болезни -выявляли, что язвообразование вызвало достоверное снижение общего числа СЭЗ (общего пула Т-лимфоцитов) до 1,3 62± 0,053 (р<0,05), что характерно для интенсивно текущего воспалительного процесса без тенденции к хронизации. Снижение уровня СЭЗ клеток является одним из наиболее важных показателей иммунограммы, так как сопровождает развитие любого воспалительного процесса в организме. Эти изменения происходили за счет достоверного уменьшения доли С04 (Т-хелперов) (0,574± 0,006), клеток контролирующих силу иммунного ответа организма на чужеродный антиген и ЫК - клеток (натуральных киллеров) (21,4± 1,3), клеток отвечающих за

14

противоопухолевый и противовирусный иммунитет. У этих больных так же имелась тенденция к снижению субпопуляции Т-супрессоров (CD8) до 0,396± 0,008.Это клетки-индукторы, оказывающие супрессирующий эффект при воспалительных процессах. В то же время достоверное снижение количества CD8 у молодых пациентов, возможно, свидетельствует о гиперактивности иммунного ответа.

У пациентов в возрасте старше 65 лет на фоне изначального снижения общих показателей гуморального и клеточного иммунитета отмечали, также как и у лиц в возрасте до 65 лет, достоверное снижение общего числа CD3 до 1,131±0,104, что гораздо ниже, чем у лиц молодого возраста (Рис.1). Рис.1 Показатели клеточного иммунитета у больных язвенной болезнью желудка.

Однако количество СЭ4 (1,013±0,215) и НЬА-ВЯ+ клеток (активированных моноцитов) (3,7±0,5), а так же уровень спонтанного НСТ-теста и спонтанной пролиферации лимфоцитов несколько увеличивались, что указывает на

длительно и вялотекущий воспалительный процесс, а также характерно для и недостаточности внутренних резервов организма. Отмечалась высокая концентрация СБ 95+ (маркеров индукции апоптоза) (28,9±3,1), свидетельствует об интенсивности процессов старения всех систем организма. Очень важным показателем иммунной системы у данных больных является иммуно регуляторный индекс (ИРИ). Его уровень в 1,2±0,2 свидетельствует о выраженном иммунодефиците.

Язвообразование вызывало неоднозначные изменения параметров иммунитета и естественной резистетности у молодых и лиц пожилого возраста.

У молодых больных язвообразование вызывало напряжение иммунитета, возрастали концентрации иммуноглобулинов в и М. Также выражено возрастала функциональная активность клеток, что характеризовалось изменениями функциональной активности Т-лимфоцитов в ответ на Т-клеточный митоген (Кон А-индуцированная пролиферация в реакции бласттрасформации Т-лимфоцитов) и антиген слизистой оболочки тонкой кишки с развитием реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Также следует отметить повышения уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8.

У больных пожилого и старческого возраста показатели системного иммунитета и естественной резистентности были ингибированы уже до фазы обострения язвенной болезни. Поэтому рецидив язвообразования не вызывал развернутого иммунологического ответа, менее интенсивно повышались показатели иммуноглобулинов, при этом снижались показатели В-лизина, С-реактивного белка, титр комплимента, а воспалительные цитокины оставались в пределах или ниже нормы, что свидетельствовало о торпидности воспалительного процесса. У молодых пациентов эти показатели изменялись в соответствии с фазой обострения.

Изменение содержания цитокинов в зависимости от возраста у больных с

обострением язвенной болезнью желудка. Таблица №4.

Больные в возрасте до 65 лет Больные в возрасте старше 65 лет

Цитокины Обострение п-48 Обострение п-44

Провоспалительные цитокины:

ФНО - а пкг/мл 53,6±6,9 39,6±4,2*

ИЛ — 1(3, пкг/мл 31,2±5,1 22,3±2,7*

ИЛ - 8, пкг/мл 98,4±10,7 66,8±3,7*

ИЛ-б, пкг/мл Кокурентный провоспалит. 12,9±1,8 10,5±1,6*

Иммунорегуляторные цитокины:

ИЛ-2, МЕ/мл 1093±146,7 802,3±72,5*

Противовоспалительные цитокины:

ИЛ - 4, пкг/мл 3,3±0,4 2,7±0,8*

Характерной особенностью молодых пациентов являлся практически полный возврат к нормальным показателям, к моменту рубцевания язвенного дефекта, то есть к 21 суткам течения заболевания. А у больных с длительно текущей язвенной болезнью показатели не достигали величин нормы, к моменту, с трудом достигаемого в клинике рубцевания язвы. В отличие от пациентов молодого возраста, у лиц пожилого возраста показатели иммунограммы не нормализовались к 21 суткам лечения. Рубцевание язвенного дефекта у большинства больных пожилого возраста так же не сопровождалось нормализацией вышеуказанных показателей. Эти изменения указывают как на снижение иммунорегуляторных процессов, в частности противоопухолевого иммунитета, так и общей резистентности организма. Вышеперечисленные факторы снижения иммунитета, можно рассматривать как основу для возможной контаминации слизистой оболочки желудка различными оппортунистическими инфекциями и вирусами, в том числе вирусами герпеса человека.

Помимо Нр контаминации, существенную роль в поддержании хронического

воспаления отводят вирусам герпеса человека. В частности, вирус Эпштейн Барра предложено отнести, наравне с хеликобактером, к канцерогенам первого порядка.

Для оценки вирусной контаминации вирусами герпеса человека 1-8, а также наличие у этих больных инфекции Helicobacter pylori, при различных патологических состояниях желудка - был обследован 161 пациент. Наличие в желудочном биоптате вирусов герпеса человека 1-8 определяли с помощью иммуноферментного метода (ИФА) и иммунохемилюминисцентного метода. На основании данных эндоскопического, гистологического и цитологического исследований были сформированы 2 группы пациентов: группа больных с деструктивными изменениями в слизистой оболочке и группа сравнения с минимальными изменениями слизистой желудка. Группу с деструктивным воспалением в свою очередь можно разделить на 4 подгруппы, критерием отбора в данном случае являлась степень поражения слизистой оболочки. Таким образом, нами выделено 4 подгруппы:

A) больные с выраженным атрофическим гастритом

Б) Больные с эрозивно-язвенным поражением слизистой желудка

B) Больные хронической язвой желудка Г) Больные раком желудка.

Группу сравнения составили 39 пациентов с невыраженным поверхностным гастритом или отсутствием заболеваний желудка, в возрасте от 30 до 70 лет. Контаминация герпесвирусной инфекцией была обнаружена у 7(18%) пациентов. При этом наблюдали только изолированная контаминация одним из вирусов. В 2 случаях ВГЧ-2 и по 1 разу ВГЧ-1, ВГЧ-4, ВГЧ-5, ВГЧ-6 и ВГЧ-8. То есть наиболее часто у лиц без тяжелого поражения слизистой встречался вирус простого герпеса второго типа.

Подгруппа больных с атрофическим гастритом составила 21 пациента, в возрасте от 46 до 79 лет, которым по результатам ЭГДС и гистологического исследования был выставлен диагноз - «хронический атрофический гастрит». Вирусы герпеса человека были обнаружены у 8 пациентов (38%),

при этом по два раза была выявлена изолированная контаминация ВГЧ-б и ВГЧ-7, а также у четырех больных встречалась смешанная контаминация. Таким образом, в данной подгруппе преобладали ВГЧ-7, которые встретились в 4 (50%) случаях. Данный высокий процент инфицированности, несмотря на низкий уровень деструкции слизистой коррелирует с низким уровнем системного иммунитета и факторов резистентности у этой категории больных. Это можно объяснить наличием у данной подгруппы больных большого количества сопутствующих заболеваний, соответствующих их среднему возрасту.

В подгруппу вошли 20 больных с установленным эндоскопически и подтвержденным гистологически диагнозом «рак желудка», в возрасте от 56 до 78 лет.

Из 20 больных раком желудка у 15 (75%) была отмечена вирусная контаминация, при этом у 7 пациентов была выявлена изолированная контаминация одним из вирусов. У одного больного был определен ВГЧ-4(Эпштейна Барр), у двух - ВГЧ-7, и у четырех больных контаминация была представлена ВГЧ-6, в восьми случаях была выявлена смешанная контаминация вирусами. В данной группе преобладали вирусы герпеса человека - 6, которые были выявлены более чем у половины больных раком желудка. Вирусная контаминация в данной группе достигла 75%, это гораздо выше, чем в группе сравнения. Это связано со сниженным общим иммунным статусом данных больных на фоне ракового поражения. В данную подгруппу были включены 33 пациента в возрасте от 57 до 69 лет, с гистологически доказанным диагнозом хроническая язва желудка без высокой степени дисплазии. Вирусная контаминация выявлена в 12 случаях (36%), при этом в 9 случаях контаминация была представлена 1 вирусом герпеса, и в 3 случаях комбинацией вирусов. В 4 случаях ВГЧ-4, два раза встречались ВГЧ-7, по одному случаю ВГЧ-5, ВГЧ-6, ВГЧ-8. Преобладал в данной группе вирус Эпштейн-Барр, который встретился в 7 (59%) из 12 случаев. Вирусная контаминация в данной группе достигает 37%. Наиболее

часто в данной группе встречается вирус Эпштейна Барр - 59%. Следует отметить, что у больных язвой желудка моложе 65 лет герпесвирусная контаминация слизистой желудка была выявлена в 25 % случаев, при этом, у них не выявляли изолированную инфекцию ГВЧ 5, 6, 7, 8. У больных более пожилого возраста герпесвирусную контаминацию слизистой выявили в 45,2 %, случаев, в том числе ГВЧ-5, 6, 7, 8 типов. Следует подчеркнуть, что язвенные дефекты у больных с вирусной контаминацией заживали дольше, чем без нее.

В группе больных эрозивно-язвенным гастритом, было обследовано 48 больных в возрасте от 29 до 47 лет. В данную группу были включены пациенты с эрозивным гастритом, эрозивно-язвенным геморрагическим гастритом, а также 7 больных с множественными острыми язвами желудка, находившиеся на лечении в реанимационном отделении ГКБ №7 г. Москвы с основным диагнозом - «тяжелая сочетанная травма». Вирусную контаминацию выявили у 12 пациентов (25%), при этом моноинфекцию обнаружили у 6 пациентов, и в 6 случаях отмечалась смешанная контаминация. У четырех больных был выделен вирус СМУ и у двух - ВГЧ-

7. При смешанной контаминации по 1 разу встречались ВГЧ-1, ВГЧ-6 и ВГЧ-

8. По два раза ВГЧ-2 и ВГЧ-4, а также три раза ВГЧ-5 и четыре раза ВГЧ-7.

В данной группе контаминация вирусами герпеса равна 25%, столь низкий процент по сравнению с другими подгруппами, вероятно, связано, с отсутствием у них хронических заболеваний, что можно объяснить средним возрастом данной подгруппы, а также отсутствием у них хронических изменений слизистой желудка, которые способствуют развитию очагов персистенции вирусов герпеса. Следует отметить, что процент инфицированности в данной группе лишь незначительно превышает этот показатель в группе сравнения.

В результате исследования оказалось, что глубина деструктивных изменений слизистой оболочки желудка коррелирует со степенью контаминированности слизистой вирусами герпеса человека. В большинстве

случаев тяжелого поражения слизистой регистрировали различные вирусные ассоциации с преобладанием лимфотропных вирусов. Так при остром эрозивно-язвенном поражении слизистой преобладал ЦМВ (ГВЧ-5),что характерно для больных со стресс синдромом. При язвенной болезни - вирус Эпштейн-Барр ГВЧ-4, при раке желудка ГВЧ-6. В группе с отсутствием патологических изменений чаще отмечалась моноинфекция с преобладанием нейротропных вирусов. В подгруппе, которую составили больные с атрофическим гастритом, отмечалась смешанная контаминация, а высокий уровень герпесвирусной инфекции был обусловлен высоким уровнем сопутствующих заболеваний.

Приведенные данные могут свидетельствовать о том, что у больных с эрозивно-язвенными поражениями желудка, в условиях неизбежного иммунодефицита велика вероятность контаминации вирусами герпеса человека, которые могут способствовать поддержанию хронического воспаления в очаге поражения. Тяжесть деструктивных изменений слизистой желудка прямо коррелирует с контаминацией лимфотропными вирусами герпеса. Также не исключается участие ВГЧ-6 и ВГЧ-7 в канцерогезе рака желудка наравне с Helicobacter pylory. Особенно следует отметить злокачественный характер ассоциации H.pylori и ВГЧ, который наиболее выражен при тяжелых деструктивных процессах слизистой желудка - раке и хронической язве.

Выводы:

1. Хроническая язва желудка относится к предраковым состояниям, а злокачественную трансформацию следует считать полноценным осложнением длительно текущей язвенной болезни.

2. Группу риска в отношении малигнизации ХЯЖ составляют пациенты с рецидивирующей язвенной болезнью желудка и дисплазией средней и высокой степени тяжести как основным признаком начала злокачественной трансформации, независимо от эффекта противоязвенной терапии.

3. Длительное динамическое наблюдение увеличивает опасность малигнизации и несвоевременной диагностики первично язвенной формы рака желудка, что существенно ухудшает результаты лечения и прогноз.

4. Лимфотропные вирусы герпеса человека, контаминируя слизистую желудка в условиях вторичного иммунодефицита, неизбежно сопровождающего длительно текущую язвенную болезнь или рак желудка, способствуют поддержанию хронического лимфопролиферативного воспаления, нарушают процессы естественной регенерации и снижают уровень иммунологического контроля. Они способствуют прогрессированию поражения слизистой.

5. Развитие язвенной болезни у больных пожилого и старческого возраста, возникает в условиях предсуществующего иммунодефицита. Для нее характерно торпидное течение иммунологического ответа на воспаление, в том числе угнетение функции противоопухолевого контроля. Это создает дополнительные возможности для неблагоприятного течения язвенной болезни, а именно возможности развития рака желудка.

Практические рекомендации

При дисплазии низкой и средней степени показано проведение эндоскопического исследования желудка не менее 2 раз в год с проведением 2-3 кратной гастробиопсии (не менее 7 фрагментов, в том числе при наличии постязвенного рубца) через каждые 10-14 дней терапии. При обнаружении очагов дисплазии высокой степени в краях, дне ХЯЖ или зоне периульцерозного атрофического гастрита необходимо выполнять радикальное хирургическое вмешательство (резекцию желудка или гастрэктомию в зависимости от локализации язвы).

В случае впервые выявленной ХЯЖ при отсутствии эффекта от консервативной терапии в течение 3-4 месяцев и/или выявлении дисплазии 3 степени рекомендуется оперативное лечение в объеме радикальной операции по поводу рака желудка.

Больным с длительно текущей язвенной болезнью во время рецидива или перед операцией рекомендуется назначать адекватную иммунокоррегирующую терапию с целью предотвращения активизации оппортунистических инфекций и повышения факторов естественной резистентности организма.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Жаров A.A.

Герпесвирусная контаминация при эрозивно-язвенном поражении и раке желудка//Медицинская иммунология. -2006.-Т.8. -№-3.-С.301.

2. Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Черноусов Ф.А., Жаров A.A. Язвенная болезнь желудка и рак //Вестник хир. гастроэнтерол. - 2006. - № 1. -С.4-10.

3. Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Жаров A.A.

Роль вирусов герпеса в патологии желудка. - Материалы Всероссийской научно-практической конференции Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки». - Сочи, 7-10ноября 2006 //Вестник хир. гастроэнтерол. - 2006. - № 1. - С. 91-92.

4. Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Жаров A.A.

Роль хронической язвы в развитии рака желудка. - Материалы Всероссийской научно-практической конференции Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки». - Сочи, 7-10ноября 2006 //Вестник хир. гастроэнтерол. - 2006. - № 1. - С. 92.

5. Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Жаров A.A., Геворгян М.К.

Роль хронической язвы желудка в канцерогенезе //Хирургия. - 2006. - №10. -С.4-7.

Подписано в печать: 28.12.09 Объем: 1,5 усл. печ. л. Тираж: 100 экз.