Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль гомоцистеина в механизмах стресс-индуцированной дисфункции тромбоцитов и сосудистого эндотелия
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Павлова, Надежда Николаевна :: 2006 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Метаболизм гомоцистеина и его регуляция.
1.2. Патобиохимические мишени повреждающего действия гомоцистеина.
1.3. Гомоцистеинемия и ее роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.
1.4. Гомоцистеин-индуцированные дисфункции сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза.
1.5. О взаимоотношении гомоцистеинемии и стресса.
Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
2.1. Материалы и методы исследования.
2.1.1. Объекты исследования.
2.1.2. Модель гипергомоцистеинемии.
2.1.3. Метионин-нагрузочный тест.
2.1.4. Модель стресса.
2.1.5. Количественное определение гомоцистеина в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
2.1.6. Определение количества фолиевой кислоты в плазме крови с помощью иммуноферментного метода.
2.1.7. Метод определения уровня катехоламинов плазмы крови.
2.1.8. Методы выделения тромбоцитов из периферической крови.
2.1.9. Методы исследования структурно-функциональных свойств и метаболизма тромбоцитов.
2.1.10. Метод катетеризации общей сонной артерии.
2.1.11. Исследование ультраструктуры тромбоцитов методом сканирующей электронной микроскопии.
2.1.12. Иммуноферментный метод определения содержания пролактина.
2.1.13. Метод определения содержания кортикостерона.
2.1.14. Радиоиммунный метод количественного определения б-кетоРОБ^.
2.1.15. Радиоиммунный метод определения содержания тромбоксана В2.
2.2. Собственные результаты.
2.2.1. Влияние гипергомоцистеинемии различного генеза на показатели тромбоцитарного гемостаза.
2.2.1.1. Фолатдефицитная гипергомоцистеинемия.
2.2.1.2. Метионин — индуцированная гипергомоцистеинемия.
2.2.2. Механизм потенцирующего влияния плавательного стресса на изменения показателей тромбоцитарного гемостаза при гипергомоцистеинемии различного генеза.
2.2.3. Влияние плавательного стресса на показатели тромбоцитарного гемостаза на фоне гипергомоцистеинемии различного генеза.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Павлова, Надежда Николаевна, автореферат
Актуальность проблемы. Последнее десятилетие характеризуется возрастающим интересом к проблеме гипергомоцистеинемии (ГГЦ) как одному из ведущих факторов риска развития и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. По данным ряда исследований хронически протекающая слабая и умеренная ГГЦ способствует резкому усилению коагулирующих свойств крови, повреждению эндотелиального покрова кровеносных сосудов, их спазму, появлению очагов атероматозного поражения (Clarke R. et al., 1991; Refsum H. et al., 1999; Hankey et al., 2004; Ebbesen L.S., 2004). Эпидемиологические исследования, проведенные во многих европейских странах, а также в США, Канаде, Японии и др. показывают, что слабая и умеренная ГГЦ встречается примерно у 5-7% общей популяции и обнаруживается приблизительно у 30% лиц с атеротромботическим поражением коронарных, церебральных и периферических артерий (Nygard О. et al., 1997; Ueland P.M. et al., 2000).
Механизмы неблагоприятного действия гомоцистеина (ГЦ) на сосудистое русло и систему гемостаза в настоящее время недостаточно изучены. Предполагается, что повреждающее действие ГЦ на эндотелиальные клетки (ЭК) связано с окислительным стрессом, инактивацией оксида азота, угнетением активности глютатионпероксидазы и образованием окисленных форм липопротеинов низкой плотности (Bellamy et al., 1997; Outinen et al., 1998; McDowell et al., 2000). Кроме того, ГЦ уменьшает антитромботический потенциал ЭК путем изменения активности факторов XII и V, угнетения активации протеина С, снижения экспрессии тромбомодулина, увеличения экспрессии тканевого фактора и подавления экспрессии гепаран-сульфатов. Повышенная склонность к тромбозам при ГГЦ связана с проагрегантным влиянием ГЦ и его метаболитов на тромбоциты, которое обусловлено повышением синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах, увеличением концентрации и усилением мобилизации цитоплазматического кальция в тромбоцитах, увеличением экспрессии Р-селектина и снижением образования оксида азота тромбоцитами (Durand et al., 1997; Ungvary et al., 2000; Leoncini et al., 2003; Riba et al., 2004).
ГЦ повышает экспрессию стресс-респонсивных генов GRP78 и GADD153 блокируя одновременно экспрессию стрессовых белков теплового шока HSP-70. Неспособность ГЦ индуцировать экспрессию белков теплового шока является важным фактором, поскольку эти белки играют решающую роль в выживании клеток, подвергнутых разнообразным физиологическим стрессам.
Регуляция метаболизма ГЦ представляет собой сложный процесс, на который оказывают влияние как внешние так и внутренние факторы. Так, недостаточное поступление витаминов, являющихся кофакторами ферментов метаболизма ГЦ или нарушение их метаболизма в результате приема лекарственных средств может привести к значительной ГТЦ и как следствие, к тромбофилическому состоянию. Сама по себе умеренная ГГЦ при отсутствии дополнительных повреждающих факторов длительное время может быть компенсирована, а последствия ГГЦ в виде атеросклероза и тромботических осложнений могут проявляться в зрелом возрасте. Логично предположить, что воздействие факторов стрессовой природы на фоне существующей ГТЦ приведет к истощению компенсаторных механизмов и окажет потенцирующее влияние на гиперкоагуляцию и гиперактивность тромбоцитов. Действительно, существует большое количество исследований в которых изучено негативное влияние эмоционального стресса, психологических и физических перегрузок на развитие сосудистых осложнений, а также смертельных исходов инфаркта миокарда (Nemeroff C.B. et al., 1998; Orth-Gomer К. et al., 2000; Rozanski A. et al., 2000; Wang H.X. et al., 2005). Учитывая данное обстоятельство, a также то, что при эмоциональных и физических перегрузках нередко развивается оксидативный стресс, сопровождающийся повышением функциональной активности тромбоцитов и гиперкоагуляцией, представляется интересным исследовать каким образом будут влиять факторы стрессовой природы на развитие тромботических осложнений при ГГЦ. Выяснение этого вопроса имеет важное значение не только для понимания природы тромботических окюпозий при ГГЦ, но и для разработки рациональных подходов к их профилактике и терапии.
Цель исследования. Основной целью данной работы является изучение механизмов стресс-индуцированной дисфункции тромбоцитов и сосудистого эндотелия при экспериментальной гипергомоцистеинемии, вызванной хронической недостаточностью в организме животных фолиевой кислоты и острой метиониновой нагрузкой.
Задачи исследования. Для реализации этой цели поставлены следующие задачи:
1. Провести сравнительное исследование морфофункционального состояния тромбоцитов и сосудистого эндотелия у животных в разные сроки постстрессорного периода, а также вслед за острой метиониновой нагрузкой и после вскармливания их специальной диетой, обедненной фолиевой кислотой.
2. Сопоставить полученные данные с изменениями уровней гомоцистеина и фолиевой кислоты в плазме крови этих же животных.
3. Выявить патогенетически значимые маркеры дисфункциональных нарушений тромбоцитов и сосудистого эндотелия в постстрессорном периоде и при гипергомоцистеинемии, вызванной острой метиониновой нагрузкой и дефицитом фолиевой кислоты.
Научная новизна:
Разработана новая модификация экспериментальной модели умеренной ГГЦ на крысах при помощи диеты, сбалансированной по белково-липидному, углеводному и минеральному составу на фоне дефицита фолиевой кислоты.
Установлена отчетливая корреляция между уровнями ОГП и фолиевой кислоты с показателями агрегационной способности тромбоцитов.
Показано потенцирующее влияние стресса на нарушение сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза при 11Ц, выражающееся в изменении соотношения синтезирующихся продуктов арахидонового каскада в сторону
ТхВ2, увеличении концентрации и усиленной мобилизации тромбоцитарного кальция.
Обоснована патогенетически значимая роль стресса в развитии тромботических осложнений при хронической умеренной ГТЦ.
Теоретическое значение работы определяется тем, что в ней проведен анализ действия стресса на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у животных с умеренной ГТЦ, выявлены дифференциальные отличия показателей функциональной активности тромбоцитов и эндотелия при хроническом дефиците в рационе питания фолиевой кислоты, острой метиониновой нагрузке и стрессе.
Практическое значение работы состоит в разработке надежной, хорошо воспроизводимой экспериментальной модели ГГЦ, выявлении ключевых диагностических маркеров постстрессорного повреждения тромбоцитов при ГТЦ, а также усовершенствовании ВЭЖХ метода определения в крови гомоцистеина с использованием ультрафиолетового детектора.
Положения, выносимые на защиту:
1. Содержание животных на диете, обедненной фолиевой кислотой в течение 8 недель приводит к развитию умеренной ГТЦ.
2. Повреждающее действие умеренной ГТЦ на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз может быть усилено под влиянием стресса.
3. Причинами повышения функциональной активности тромбоцитов при умеренной ГТЦ после воздействия стресса являются накопление продуктов свободнорадикального окисления липидов, нарушение баланса синтезирующихся продуктов арахидонового каскада в сторону тромбоксана В2, увеличение концентрации цитоплазматического кальция.
4. Стресс является фактором риска тромботических осложнений при умеренной ГТЦ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль гомоцистеина в механизмах стресс-индуцированной дисфункции тромбоцитов и сосудистого эндотелия"
ВЫВОДЫ
1. Длительное (в течение 8 недель) содержание животных на диете, обедненной фолиевой кислотой, приводит к развитию стойкой умеренной ГТЦ, степень которой зависит от солевого состава диеты и сбалансированности ее насыщенными и ненасыщенными жирными кислотами.
2. Повреждающее действие ГТЦ на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз характеризуется умеренным усилением агонист-индуцирующей агрегации тромбоцитов, в основе которой лежат повышенная дегрануляция плотных гранул с высвобождением из них АТФ, дисбаланс циклооксигеназных продуктов арахидонового каскада, нарастание уровня цитоплазматического а также снижением простациклин-синтезирующей способности сосудистого эндотелия.
3. Плавательный стресс на фоне умеренной ГГЦ усиливает дисфункциональные нарушения тромбоцитов и сосудистого эндотелия, повышая тем самым риск развития тромботических осложнений.
4. В отличие от плавательного стресса острая метиониновая нагрузка у животных с умеренной ГТЦ не приводит к существенному усилению дисфункций тромбоцитов и сосудистого эндотелия.
5. Повышение уровня ГЦ на фоне усиления функциональной активности тромбоцитов в постстрессорном периоде у контрольных животных свидетельствует об общности механизмов повреждающего действия стресса и ГТЦ на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Павлова, Надежда Николаевна
1. Андреенко Г.В. Фибринолиз: биохимия, физиология, патология. -М.: МГУ, 1979.
2. Балуда В.П. Система гемостаза и гомеостаз // Гомеостаз / Под ред. акад. АМН СССР П.Д. Горизонтова. М.: Медицина, 1981. - С. 461-490.
3. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988.
4. Бышевский А.Ш., Кожевников В.Н. Свертываемость крови при реакциях напряжения. Свердловск: Сред.-Урал. кн. изд-во, 1986. - 402 с.
5. Георгиева С.А. Состояние капилляров при последствиях травмы спинного мозга и конского хвоста // Труды Саратовского НИИ восстановительной хирургии, травматологии и ортопедии. Саратов, 1954. - Т. З.-С. 118-125.
6. Георгиева С.А., Головченко В.М., Пучиньян Д.М. Инсулин, свертывание крови, фибринолиз. — Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1983. 203 с.
7. Георгиева С.А., Гладилин Г.П., Пучиньян Д.М. и др. Адаптационные реакции в некоторых звеньях системы гемостаза в условиях гипокинезии // XV съезд Всесоюзного физиологического общества им. И.П. Павлова. JL, Наука, 87. - Т. 2. - С. 443.
8. Георгиева С.А., Бабиченко Н.Е., Пучиньян Д.М. Гомеостаз, травматическая болезнь головного и спинного мозга. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1993.-223 с.
9. Георгиева С.А., Гладилин Г.П. // Успехи физиол. наук. — 1994. № 1. -С. 100.
10. Гладилин Г.П. Особенности функционирования системы PACK в условиях гипокинезии // Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике. М., 1987. - С. 18-19.
11. Экспериментальная витаминология / Под ред. Ю.М. Островского. Минск: Наука и техника, 1979. — 408 с.
12. Игнатьева И.Р., Чернух A.M., Гомазков O.A., Горизонтова М.П. // Патол. Физиол. и Эксперим. Терапия. — 1982. Т.2. - С. 91.
13. Кайдашев И.П., Катрушев A.B., Силенко Ю.И. и др. Влияние острого эмоционально-болевого стресса на гемостаз, свободнорадикальное окисление и его коррекция // Стресс, адаптация и дисфункции. Кишинев, 1991.-С. 164.
14. Кудрин B.C., Мирошниченко И.И, Раевский К.С. Различия в механизмах ауторецепторной регуляции биосинтеза и высвобождения дофамина в подкорковых структурах мозга крыс // Нейрохимия. — 1988. № 1. — С. 3-8.
15. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М.: Медицина, 1975. - 488 с.
16. Левина A.A., Мелик-Нубаров Н.С., Казюкова Т.В., Кузьмина Н.С., Цветаева Н.В. Разработка иммуноферментного метода для определения витамина В12 и фолиевой кислоты // Биомедприбор-2000: Тез. докл. конференции. — Москва, 2000.
17. Мищенко В.П., Лобань Г.А., Дубинская Г.М. и др. Перекисные механизмы нарушений гемостаза и их роль в патогенезе ряда заболеваний // Всесоюзная конф. «Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике». -М., 1987.-С. 104.
18. Чазов Е.И. Тромбозы и эмболии в клинике внутренних болезней. — М.: Медицина, 1966.
19. Чазов Е.И., Лакин K.M. Антикоагулянты и фибринолитические средства. М.: Медицина, 1977. - 246 с.
20. Agardh C.D., Agardh Е., Andersson A., Hultberg В. Lack of association between plasma homocysteine levels and microangiopathy in type 1 diabetes mellitus // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1994. - Vol. 54, № 8. - P. 637-641.
21. Alfthan G., Aro A., Gey K.F. Plasma homocysteine and cardiovascular disease mortality // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 397.
22. Allen R.H., Stabler S.P., Savage D.G., Lindenbaum J. Metabolic abnormalities in cobalamin (vitamin B12) and folate deficiency // FASEB J. — 1993. -Vol. 7, №14.-P. 1344-1353.
23. Alpert M.A. Homocysteine, Atherosclerosis, and Thrombosis // Southern Med. J. 1999. - Vol. 92, № 9. - P. 858-865.
24. Andersson A., Brattstrom L., Israelsson B., Isaksson A., Hamfelt A., Hultberg B. Plasma homocysteine before and after methionine loading with regard to age, gender, and menopausal stsatus // Eur. J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 22, № 2. — P. 79-87.
25. Araki A., Sako Y., Ito H. Plasma homocysteine concentrations in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: effect of parenteral methylcobalamin treatment // Atherosclerosis. 1993. - 103. - P. 149-157.
26. Arnesen E., Refsum H., Bonaa K.H., et al. Serum total homocysteine and coronary heart disease // Int. J. Epidemiol. 1995. - Vol. 24, № 4. - P. 704-709.
27. Banerjee R.V., Matthews R.G. Cobalamin-dependent methionine synthase // FASEB J. 1990. - Vol. 4, № 5. - P. 1450-1459.
28. Bellamy M.F., McDowell I.F.W., Ramsey M.W., Brownlee M., Bones C., Newcombe R.G., Lewis M.J. Hyperhomocysteinemia after an oral methionine load acutely impairs endothelial function in healthy adults // Circulation. — 1998. Vol. 98, № 18.-P. 1848-1852.
29. Bellas R.E., Lee J.S., Sonenshein G.E. Expression of a constitutive NF-kappa B-like activity is essential for proliferation of cultured bovine vascular smooth muscle cells // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96, № 5. - P. 2521-2527.
30. Bennett B., Towler H.M.A. Haemostatic response to trauma // Br. Med. Bull. 1985. - Vol. 41, № 3. - P. 274-280.
31. Berger P. Homocysteine and coronary artery disease // ACC Educational Highlights. 1998. - Vol. 13. - P. 1-5.
32. Blom H.J., Kleinveld H.A., Boers G.H., et al. Lipid peroxidation and susceptibility of low-density lipoprotein to in vitro oxidation in hyperhomocysteinaemia // Eur. J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 25. - P. 149-154.
33. Boers G.HJ. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for arterial and venous disease. A review of evidence and relevans // Thromb. Haemost. — 1997a. — Vol. 78.-P. 520-522.
34. Bonaventura D., Tirapelli C. R., Haddad R. and al. Chronic methionine load-induced hyperhomocysteinemia enhances rat carotid responsiveness for angiotensin II // Pharmacology. 2004. — Vol. 70. — P. 91-99.
35. Born G.V. Aggregation of blood platelets by ADP and its reversal // Nature. 1962. - Vol. 194. - P. 927-929.
36. Boushey C., Beresford S.A.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes // JAMA. 1995. - Vol. 274. — P. 1049-1057.
37. Bots M.L., Launer L.J., Lindemars J. Homocysteine and short-term risk of myocardial infarction and stroke in the elderly. The Rotterdam study // Arch. Intern. Med. 1999. - Vol. 159. - P. 38-43.
38. Brattstrom L., Israelsson B., Lindgrarde F., et al. Higher total plasma homocysteine in vitamin B12 deficiency than in heterozygosity for homocystinuria due to cystathionine b-synthase deficiency // Metabolism. 1998. - Vol. 37. - P. 175-178.
39. Cardinal D.C., Flower R.J. The electronic aggregometer: A novel device for assessing platelet behavior in blood // J. Pharmac. Meth. 1980. — Vol. 3. - P. 135-158.
40. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81. - P. 165-176.
41. Celermajer D.S., Sorensen K., Ryalls M., et al. Impaired endothelial function occurs in the systemic arteries of children with homozygous homocystinuriabut not in their heterozygous parents // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - Vol. 22. — P. 854-858.
42. Chamber J.C., Obeid O.A., Kooner J.S. Physiological increments in plasma homocysteine induce vascular endothelial dysfunction in normal human subjects // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999b. - Vol. 19. - P. 2922-2927.
43. Chauveau P., Chadefaux B., Coüde M., et al. Hyperhomocysteinemia, a risk factor for atherosclerosis in chronic uremic patients // Kidney Int. Suppl. — 1993. -Vol. 41.-P. 72-77.
44. Chin J.H., Azhar S., Hoffman B.B. Inactivation of endothelial derived relaxing factor by oxidized lipoproteins // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 89. — P. 1018.
45. Clarke R., Daly L., Robinson K., Naughten E., Cahalane S., Fowler B., Graham I. Hyperhomocysteinemia: An independent risk factor for vascular disease // N. Ehgl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 1149-1155.
46. Clarke R., Refsum H., et.al. Screening for vitamin B12 and folate deficiency in older persons // Am. J. Clin. Nutr. 2003. - Vol. 77. - P. 1241-1247.
47. Coull B.M., Malinow M.R., Beamer N., Sexton G., Nordt F., de Garmo P. Elevated plasma homocysteine concentration as a possible independent risk factor for stroke // Stroke. 1990. - Vol. 21. - P. 572-576.
48. D'Angelo A., Seihub J. Homocysteine and thrombotic disease // Blood. -1997.-Vol. 90.-P. 1-11.
49. Dimsdale J.E. A perspective on type A behavior and coronary disease // N. Engl. J. Med. 1988. - Vol. 318. - P. 110-112.
50. Doshi S., McDowell I., Goodfellow J., et al. Experimental hyperhomocysteinemia after an oral methionine or homocysteine load // Metabolism. 2005. - Vol. 54. - P. 351-360.
51. Dudman N.P.B., Hicks C., Wang J., Wilcken D.E.L. Human arterial endothelial cell detachment in vitro: its promotion by homocysteine and cysteine // Atherosclerosis. 1991. - Vol. 91.-P. 77-83.
52. Durand P., Lussier-Cacan S., Blache D. Acute methionine load-induced hyperhomocysteinemia enhances platelet aggregation, thromboxane biosynthesis and macrophage-derived tissue factor activity in rats // FASEB J. — 1997a. Vol. 11. - P. 1157-1168.
53. Ebbesen L.S., Ingerslev J. Folate deficiency-induced hyperhomocysteinemia attenuates, and folic acid supplementation restores, thefunctional activities of rat coagulation factors XII, X, and III I J. Nutr. 2005. - Vol. 135, №8.-P. 1836- 1840.
54. Erbe R.W. Inborn errors of folate metabolism // Blakely R.L., Whitehead V.M., eds. Folate and pterins: nutritional, pharmacological, and physiological aspects. New York, 1986. - P. 413-425.
55. Evans R.W., Shaten B.J., Hempel J.D., Cutler J.A., Kuller L.H. Homocysteine and risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 19471953.
56. Falcon C.R., Cattaneo M., Panzeri D., Martinelli I., Mannucci P.M. High prevalence of hyperhomocysteinemia in patients with juvenile venous thrombosis // Arterioscler. Thromb. 1994. - Vol. 14. - P. 1080-1083.
57. Fenton W.A., Rosenberg L.E. Inherited disorders of cobalamin transport and metabolism // Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., and Valle D., editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York, 1995. - P. 31293149.
58. Fermo I., D'Angelo S.V., Paroni R., Mazzola G., Calori G., D'Angelo A. Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive disease // Ann. Intern. Med. — 1995. Vol. 123. — P. 747-753.
59. Finkelstein J.D. Methionine metabolism in mammals // J. Nutr. Biochem. 1990. - Vol. 1. - P. 228-237.
60. Fleischman A.I., Bierenbaum M.L., Stier A. Effects of stress due to anticipated minor surgery upon in vivo platelet aggregation in humans // J. Hum. Stress. 1976. - Vol. 3. - P. 33-37.
61. Fowler B. Disorders of homocysteine metabolism // J. Inherited. Metab. Dis. 1997. - Vol. 20. - P. 270-285.
62. Frimerman A., Miller H.I., Lanldo S., Rezen G. Changes in hemostatic function at times of cyclic variation in occupational stress // The american journal of cardiology. 1997. - Vol. 79. - P. 72-75.
63. Fronteria M.S., Stabler S.P., Kolouse J.F., Allen R.H. Regulation of methionine metabolism: Effects of nitrous oxide and excess dietary methionine // J. Nutr. Biochem. 1994. - Vol. 5. - P. 28-38.
64. Frosst P., Blom H.J., Milos R., et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nat. Genet. 1995. - Vol. 10. - P. 111-113.
65. Fuglsang J., Stender M., Zhou J., Moller J., Falk E., Ravn H.B. Platelet activity and in vivo arterial thrombus formation in rats with mild hyperhomocysteinaemia // Blood Coag. Fibrinolysis. 2002.
66. Fukagawa N.K., Martin J.M., Wurthmann A., Prue A.H., Ebenstein D., O'Rourke B. Sex-related differences in methionine metabolism and plasma homocysteine concentrations // Am. J. Clin. Nutr. — 2000. — Vol. 72. — P. 22-29.
67. Fung T.T., Rimm E. B., Spiegelman D., Rifai N., Toiler G. H. et al. Association between dietary patterns and plasma biomarkers of obesity and cardiovascular disease risk // Am. J. Clinical Nutrition. -2001. Vol. 73, № 1. - P. 61 - 67.
68. Fuster V., Lewis A. Conner Memorial Lecture. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology // Circulation. -1994. Vol. 90. - P. 2126-2146.
69. Genest J. Jr., McNamara J.R., Upson B., et al. Prevalence of familial hyperhomocyst(e)inemia in men with premature coronary artery disease // Arterioscler. Thromb. 1991. - Vol. 11. - P. 1129-1136.
70. Grignani G., Pacchiarini, Zucchella M., Tacconi F., Canevari A., Soffiantino F., Tavazzi L. Effect of mental stress on platelet function in normal subjects and in patients with coronary artery disease // Haemostasis. — 1992. — V. 22. -P. 138-146.
71. Guttormsen A.B., Schneede J., Fiskerstrand T., Ueland P.M., Refsum H, M. Plasma concentrations of homocysteine and other aminothiol compounds are related to food intake in healthy human subjects // J. Nutr. 1994. - Vol. 124. — P. 1934-1941.
72. Hackman A., Yasunori A., Insull W., Pownall H., Smith L., Dunn K., Gotto A.M., Ballantyne C.M. Levels of soluble cell adhesion molecules in patients with dyslipidemia // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 1334-1338.
73. Haft J.L., Arkel Y.S. Effect of emotional stress on platelet aggregation in humans // Chest. 1976. - Vol. 70. - P. 501-505.
74. Hajjar K.A., Jacovina A.T., Chacko J. An endothelial cell receptor for plasminogen/tissue plasminogen activator // J. Biol. Chem. — 1994. — Vol. 269. — P. 21191-21197.
75. Harker L.A., Slichter S.J., Scott C.R., Ross R. Homocystinemia: vascular injury and arterial thrombosis // N. Engl. J. Med. 1974. — Vol. 291. — P. 537-543.
76. Harker L.A., Ross R., Slichter S.J., Scott C.R. Homocystine-induced arteriosclerosis: the role of endothelial cell injury and platelet response in its genesis // J. Clin. Invest. 1976. - Vol. 58. - P. 731-741.
77. Harker L.A., Harlan J.M., Ross R. Effect of sulfinpyrazone on homocysteine-induced endothelial injury and arteriosclerosis in baboons // Circ. Res. 1983. - Vol. 53. - P. 731-739.
78. Harpel P.C., Zhang X., Borth W. Homocysteine and hemostasis: Pathogenetic mechanisms predisposing to thrombosis // J. Nutr. 1996. - Vol. 126. -P. 1285-1289.
79. Heinecke J.W., Rosen H., Suzuki L.A., Chait A. The role of sulfiir-containing amino acids in superoxide production and modification of low density lipoprotein by arterial smooth muscle cells // J. Biol. Chem. 1987. - Vol. 262. - P. 10098-10103.
80. Heinecke J.W. Superoxide-mediated oxidation of low density lipoprotein by thiols // Cerutti P.A., Fridovich I., McCord J.M., eds. Oxy-radicals in molecular biology and pathology. New York, 1988. - P. 443-457.
81. Heinecke J.W., Kawamura M., Suzuki L., Chait A. Oxidation of low density lipoprotein by thiols: superoxide-dependent and -independent mechanisms // J. Lipid Res. 1993.-Vol. 34.-P. 2051-2061.
82. Hemingway H., Marmot M. Psychosocial factors in the aetiology and prognosis of coronary heart disease: systematic review of prospective cohort studies // BMJ. 1999. - Vol. 318. - P. 1460-1467.
83. Hirano K., Ogihara T., Miki M., Yasuda H., Tamai H., Kawamura N., Mino M. Homocysteine induces iron-catalyzed lipid peroxidation of low-densitylipoprotein that is prevented by alpha-tocopherol // Free Radic. Res. 1994. - Vol. 21.-P. 267-276.
84. Hladovec J. Experimental homocysteinemia, endothelial lesions and thrombosis // Blood Vessels. 1979. - Vol. 16. - P. 202.
85. Huang A., Koller A. Both nitric oxide and prostaglandin-mediated responses are impaired in skeletal muscle arterioles of hypertensive rats // J. Hypertens. 1996. - Vol. 14. - P. 887-895.
86. Hughes H., Mathews B., Lenz M.L., Guyton J.R. Cytotoxicity of oxidized LDL to porcine aortic smooth muscle cells is associated with the oxysterols 7-ketocholesterol and 7-hydroxycholesterol // Arterioscler. Thromb. 1994. - Vol. 14.-P. 1177-1185.
87. Hultberg B., Agardh E., Andersson A., et al. Increased levels of plasma homocysteine are associated with nephropathy, but not severe retinopathy in type 1 diabetes mellitus // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1991. - Vol. 51. - P. 277-282.
88. Ishizaki M., Tsuritani J., Noborisaka Y., Yamada Y., Tabata M., Nakagawa H. // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1996. - V. 68. - P. 315-320.
89. Jakubowski H. Protein homocysteinylation: possible mechanism underlying pathological consequences of elevated homocysteine levels // FASEB J. — 1999.-Vol. 13, № 15.-P. 2277-2283.
90. Jern C., Eriksson E., Tengborn L., Risberg B., Wadenvik H., Jern S. // Thromb. Haemost. 1989. - V. 62. - P. 767-771.
91. Juan C. Lesa, Salas E., Sawiki G. The effects of stress on homeostasis in JCR-LA-cp rats: the role of nitric oxide // JPET. 1998. - Vol. 286. - P. 1397-1403.
92. Kanani P.M., Sinkey C.A., Browning R.L., Allaman M., Knapp H.R., Haynes W.G. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocyst(e)inemia in humans // Circulation. — 1999. — Vol. 100. — P. 1161-1168.
93. Kang S.S., Wong P.W.K., Norusis M. Homocysteinemia due to folate deficiency // Metabolism. 1987. - Vol. 36. - P. 458-462.
94. Kang S.S., Zhon J., Wong P.W.K., Kowalisyn J., Strokosch G. Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase // Am. J. Hum. Genet. 1988. - Vol. 43. - P. 414-421.
95. Kang S.S., Wong P.W., Malinow M.R. Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease // Annu. Rev. Nutr. 1992. - Vol. 12. — P. 279-298.
96. Kang S.S., Passen E.L., Ruggie N., Wong P.W.K., Sora H. Thermolabile defect of methylenetetrahydrofolate reductase in coronary artery disease // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 1463-1469.
97. Kaplan G.A., Keil J.E. Socioeconomic factors and cardiovascular disease: a review of the literature // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 1973-1998.
98. Kawano T.A., Aoki N., Homori M., Maki A., Kimura M. Mental stress and physical exercise increase platelet-dependent thrombin generation // Heart Vessels. 2000. - Vol. 15, № 6. - P. 280-288.
99. Khajuria A., Houston D.S. Induction of monocyte tissue factor expression by homocysteine: a possible mechanism for thrombosis // Blood. — 2000. -Vol. 96, №3. P. 966-972.
100. Kokame K., Kato H., Miyata T. Homocysteinerespondent genes in vascular endothelial cells identified by differential display analysis. GRP78/BiP and novel genes // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 29659-29665.
101. Kop WJ. Chronic and acute psychological risk factors for clinical manifestations of coronary artery disease // Psychosom. Med. 1999. - Vol. 61. - P. 476-487.
102. Krantz D.S., Kop W.J., Santiago H.T., Gottdiener J.S. Mental stress as a trigger of myocardial ischemia and infarction // Cardiol. Clin. 1996. - Vol. 14. - P. 271-287.
103. Kritchevsky D. Dietary protein and experimental atherosclerosis // Ann.
104. NY Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 676. - Pi 180-187.j
105. Kubzansky L.D., Kawachi I., Weiss S.T., Sparrow D. Anxiety and coronary heart disease: a synthesis of epidemiological, psychological, and experimental evidence // Ann. Behav. Med. 1998. - Vol. 20. - P. 47-58.
106. Kuch B., Bobak M., Fobker M., et al. Associations between homocysteine and coagulation factors — a cross-sectional study in two populations of Central Europe // Thromb. Res. 2001. - Vol. 103, № 4. - P. 265-273.
107. Kuller L.H., Evans R.W. Homocysteine, vitamins, and cardiovascular disease // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 196-199.
108. Lam J.Y.T., Latour J.G., Lesperance J., Waters D. Platelet aggregation, coronary disease progression and future coronary events // Am. J. Cardiol. — 1994. — Vol. 83.-P. 38-44.
109. Lauricella A.M., Quintana I.L., Kordich L.C. Effects of homocysteine thiol group on fibrin networks: another possible mechanism of harm // Thromb. Res. 2002. - Vol. 107. - P. 75-79.
110. Lentz S.R., Sadler J.E. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocysteine // J. Clin. Invest. — 1991.-Vol. 88.-P. 1906-1914.
111. Lentz S.R., Sobey C.G., Piegors D.J., Bhopatkar M.Y., Faraci F.M., Malinow M.R., Heistad D.D. Vascular dysfunction in monkeys with diet-induced hyperhomocyst(e)inemia // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 24-29.
112. Lentz S.R. Mechanisms of thrombosis in hyperhomocysteinemia // Current Opinion in Hematology. 1998. - Vol. 5. - P. 343-349.
113. Levites R., Haft J.I. Effects of exersise-induced stress on platelet aggregation // Cardiology. 1975. - Vol. 60, № 5. - P. 304-314.
114. Leoncini G., Pascale R., Signorello M.G. Effects of homocysteine on 1-arginine transport and nitric oxide formation in human platelets // Eur. J. Clin. Invest.- 2003. Vol. 33, № 8. - P. 713-719.
115. Li H., Zhang X., Jin H., Ebin Z., Brodsky S., Goligorsky M.S. Effects of homocysteine on endothelial nitric oxide production // Am. J. Physiol. Renal Physiol.- 2000. Vol. 279. - P. 671-678.
116. Liao J.K., Shin W.S., Lee W.Y., Clark S.L. Oxidized low-density lipoprotein decreases the expression of endothelial nitric oxide synthase // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 319-324.
117. Ling Q., Hajjar K.A. Inhibition of endothelial cell thromboresistance by homocysteine // J. Nutr. 2000. - Vol. 130. - P. 373-376.
118. Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 5-7.
119. Lussier-Cacan S., Xhignesse M., Piolot A., Selhub J., Davignon J., Genest J. Jr. Plasma total homocysteine in healthy subjects: Sex-specific relation with biological traits // Am. J. Clin. Nutr. 1996. - Vol. 64. - P. 587-593.
120. Lutze G., Buhl H., Hacker R., Socha C., Socha U., Urbahn H. // Z. ges. innere med. 1986. - Vol. 41. - P. 502.
121. Magnus K. Magnusson, Deane F. Mosher. Fibronectin : structure, assembly, and cardiovascular implications // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1998.-Vol. 18.-P. 1363-1370.
122. Majors A.K., Sengupta S., Willard B., Kinter M.T., Pyeritz R.E., Jacobsen D.W. Homocysteine binds to human plasma fibronectin and inhibits its interaction with fibrin // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2002. — Vol. 22, № 8. — P. 1354-1359.
123. Majors A., Ehrhart L.A., Pezaka E.H. Homocysteine as a rise factor for vascular disease. Enhanced collagen production and accumulation by smooth muscle cells // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 2074-2081.
124. Malinow M.R., Sexton G., Averbuch M., Grossman M., Wilson O., Upson B. Homocysteine in daily practice: levels in coronary heart disease // Coron. Artery Dis. 1990. - Vol. 2. - P. 4-12.
125. Malinow M.R., Nieto F.J., Szkio M., et al. Carotid artery intimal-medical wall thickening and plasma homocysteine in asymptomatic adults: the Atherosclerosis Risk in Communities Study // Circulation. — 1993. Vol. 87. - P. 1107-1113.
126. Malinow M.R. Homocysteine and arterial occlusive diseases // J. Intern. Med. 1994. - Vol. 236. - P. 603-617.
127. Malinow M.R., Bostom A.G., Kraus R.M. Homocyst(e)ine, diet, and cardiovascular diseases: a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 178182.
128. Mayer EX., Jacobsen D.W., Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - Vol. 27. - P. 517-527.
129. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis // Am. J. Pathol. — 1969. Vol. 56. - P. 111-128.
130. McCully K.S. Homocysteine metabolism in scurvy, growth and arteriosclerosis //Nature. 1971. - Vol. 231. -P. 391-392.
131. McCully K.S. (1983) Homocysteine theory of arteriosclerosis development and current status // Atherosclerosis Rev. 1983. — Vol. 11. - P. 157246.
132. McCully K.S. Chemical pathology of homocysteine. I. Atherogenesis // Ann. Clin. Lab. Sci. 1993. - Vol. 23. - P. 477-493.
133. McCully K.S. Chemical pathology of homocysteine. II. Carcinogenesisand homocysteine thiolactone metabolism // Ann. Clin. Lab. Sci. 1994. - Vol. 24. -P. 27-59.
134. McCully K.S. Chemical pathology of homocysteine. III. Cellular function and aging // Ann. Clin. Lab. Sci. 1994. - Vol. 24. - P. 134-152.
135. McCully K.S. Homocysteine and vascular disease // Nat. Med. 1996. -Vol. 2.-P. 386-389.
136. Miller A.L., Kelly G.S. Homocysteine metabolism: nutritional modulation and impact on health and disease // Alt. Med. Rev. 1997. - Vol. 2, № 4. -P. 234-254.
137. Morel D.W., Hessler J.R., Chisolm G.M. Low density lipoprotein cytotoxicity induced by free radical peroxidation of lipid // J. Lipid Res. — 1983. — Vol. 24.-P. 1070-1076.
138. Moustapha A., Naso A., Nahlawi M., et al. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 138-141.
139. Mudd S.H., Uhlendorf B.W., Freeman J.M., Finkelstein J.D., Shih V.E. Homocystinuria associated with decreased methylenetetrahydrofolate reductase activity // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1972. - Vol. 46. - P. 905-912.
140. Munshi M.N., Stone A., Fink L., Fonseca V., Hyperhomocysteinemia following a methionine load in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and macrovascular disease // Metabolism. 1996. - Vol. 45. - P. 133-135.
141. Mustard J.F., Perry D.W. Preparation of suspension of washed platelets from humans // Brit. J. Haematol. 1972. - V. 22, №2. - P. 193
142. Naesh O., Maersdal C., Hindberg G., Trap-Jensen L. Platelet activation in mental stress // Clin. Physiol. 1993. - Vol. 13. - P. 299-307.
143. Nappo F., De Rosa N., Marfella R., De Lucia D., Ingrosso D., Perna A.F., Farzati B., Giugliano D. Impairment of endothelial functions by acute hyperhomocysteinemia and reversal by antioxidant vitamins // JAMA. 1999. — Vol. 281.-P. 2113-2118.
144. Naughten E.R., Yap S., Mayne P.D. Newborn screening for homocystinuria: Irish and worldwide experience // Eur. J. Pediatr. 1998. — Vol. 157. -P. 84-87.
145. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H., et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile: the Hordaland Homocysteine Study // JAMA. 1995. -Vol. 274.-P. 1526-1533.
146. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease // N. Engl. J. Med. -1997.-Vol. 337.-P. 230-236.
147. Nygard О., Refsum H., Ueland P.M., Vollset S.E. Major lifestyle determinants of plasma total homocysteine distribution: The Hordaland Homocysteine Study // Am. J. Clin. Nutr. 1998. - Vol. 67. - P. 263-270.
148. O'Brien J.R. Platelet aggregation: Part I Some effect of the adenosine phosphates, thrombin, and cocaine upon platelet adehesiveness // J. Clin. Path. -1962. V.15, № 5. -P.446-452.
149. O'Brien J.R. Platelet aggregation: Part II Some results from a new method of study // J. Clin. Path. 1962. - V.15, № 5. - P.452-455.
150. Outinen P.A., Sood S.K., Liaw P.C.Y., Sarge K.D., Maeda N., Hirsh J., Ribau J., Podor T.J., Weitz J.I., Austin R.C. Characterization of the stress-inducing effects of homocysteine // Biochem. J. 1998. - Vol. 332. - P. 213-221.
151. Pancharuniti N., Lewis C.A., Sauberlich H.E., et al. Plasma homocysteine, folate, and vitamin В12 concentrations and risk for early-onset coronary artery disease // Am. J. Clin. Nutr. 1994. - Vol. 59. - P. 940-948.
152. Parthasarathy S. Oxidation of low-density lipoprotein by thiol compounds leads to its recognition by the acetyl LDL receptor // Biochim. Biophys. Acta. 1987. - Vol. 917. - P. 337-340.
153. Paterson St. At., Krantz D.S. // Haemostasis. 1992.
154. Репу I.J., Refsum H., Morris R.W., Ebrahim S.B., Ueland P.M., Shaper A.G. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1395-1398.
155. Peterson J.C., Spence J.D. Vitamins and progression of atherosclerosis in hyper-homocyst(e)inaemia // Lancet. 1998. - Vol. 351. - P. 263.
156. Petri M., Roubenoff R., Dallal G.E., Nadeau M.R., Selhub J., Rosenberg I.H. Plasma homocysteine as a risk factor for atherothrombotic events in systematic lupus erythematosus // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 1120-1124.
157. Peto R., Lopez A.D., Boreham J., Thun M., Heath C. Jr. Mortality from smoking in developed countries 1950-2000 // Oxford University Press. Oxford, 1994.
158. Pietrasek M. // Haemostasis. 1991. - V. 21. - P. 346.
159. Piyathilake C.J., Macaluso M., Hine R.J., Richards E.W., Krumdieck C.L. Local and systemic effects of cigarette smoking on folate and vitamin B-12 // Am. J. Clin. Nutr. 1994. - Vol. 60. - P. 559-566.
160. Refsum H., Ueland P.M., Nygard O., Vollset S. Homocysteine and cardiovascular disease // Ann. Rev. Med. 1998. - Vol. 49. - P. 31-62.
161. Riba R., Nicolaou A., Homer-Vanniasinkam S., Naseem K.M. Altered platelet reactivity in peripheral vascular disease complicated with elevated plasma homocysteine levels // Atherosclerosis. — 2004. Vol. 175. — P. 69-75.
162. Ridker P.M., Hennekens C.H., Selhub J., Miletich J.P., Malinow M.R., Stampfer M.J. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of fixture venous thromboembolism // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1777-1782.
163. Robinson K. Homocysteine, B vitamins, and risk of cardiovascular disease // Heart. 2000. - Vol. 83. - P. 127-130.
164. Rosenblatt D.S. Inherited disorders of folate transport and metabolism // Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. Metabolic basis of inherited disease. — New York, 1995. P. 3111-3128.
165. Roubenoff R., Dellapira P., Nadeau M.R, et al. Abnormal homocysteine metabolism in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1997. — Vol. 40. — P. 718722.
166. Rowley D.A., Halliwell B. Superoxide-dependent formation of hydroxyl radicals in the presence of thiol compounds // FEBS Lett. 1982. - Vol. 138. — P. 3336.
167. Rozanski A., Blumenthal J.A., Kaplan J. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 2192-2217.
168. Russell R.M., Suter P.M. Vitamin requirements of elderly people: an update // Am. J. Clin. Nutr. 1993. - Vol. 58. - P. 4-14.
169. Sauls D.L., Wolberg A.S., Hoffman M. Elevated plasma homocysteine leads to alterations in fibrin clot structure and stability: implications for themechanism of thrombosis in hyperhomocysteinemia // J. Thromb. Haemost. — 2003. -Vol. 1,№ 2. -P. 300-306.
170. Selhub J., Miller J.W. The pathogenesis of homocysteinemia: Interruption of the coordinate regulation by S-adenosylmethionin of the remethylation and transsulfuration of homocysteine // Am. J. Clin. Nutr. — 1992. — Vol. 55.-P. 131-138.
171. Selhub J., Jacques P.F., Bostom A.G., et al. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. -P. 286-291.
172. Sheline Y.I., Wang P.W., Gado M.H., Csernansky J.G. Hippocampal atrophy in recurrent major depression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93.-P. 3908-3913.
173. Signorello M.G., Pascale R., Leoncini G. Effect of homocysteine on arachidonic acid release in human platelets // Eur. J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 32. — P. 279-284.
174. Silberberg J., Crooks R., Fryer J., Wlodarczyk J., Nair B., Guo X.W., Xie L.J., Dudman N. Gender differences and other determinants of the rise in plasma homocysteine after L-methionine loading // Atherosclerosis. — 1997. Vol. 133. — P. 105-110.
175. Stabler S.P., Marcell P.D., Podell E.R., et al. Evaluation of total homocysteine in the serum of patients with cobalamin or folate deficiency detected by capillary gas chromatographymass spectrometry // J. Clin. Invest. — 1988. Vol. 81.-P. 466-474.
176. Stamler J.S., Slivka A. Biochemical chemistry of thiols in the vasculature and in vascular-related disease //Nutr. Rev. 1996. - Vol. 54. - P. 1-30.
177. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C., et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians // JAMA. 1992. - Vol. 268. - P. 877-881.
178. Stanger O., Semmelrock H.J., Wonisch W., Bos U., Pabst E., Wascher T.C. Effects of folate treatment and homocysteine lowering on resistance vesselreactivity in atherosclerotic subjects // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. — Vol. 303, № l.-P. 158-162.
179. Starkebaum G., Harlan J.M. Endothelial cell injury due to copper-catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine // J. Clin. Invest. — 1986. -Vol. 77.-P. 1370-1376.
180. Stratakis C.A., Chorusos G.P. Neuroendocrinology and pathophysiology of the stress system // Ann. NY Acad. Sci. 1995. - Vol. 771. - P. 1-18.
181. Tawakol A., Omland T., Gerhard M. and al. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans // Circulation. 1997.-Vol. 95.-P. 1119-1121.
182. Theorell T., Karasek R.A. Current issues relating to psychological job strain and cardiovascular disease research // J. Occup. Health Psychol. 1996. — Vol. l.-P. 9-26.
183. Toborek M., Kopieczna-Grzebienak E., Drozdz M., Wieczorek M. Increased lipid peroxidation as a mechanism of methionine-induced atherosclerosis in rabbitts // Atherosclerosis. 1995. - Vol. 115. - P. 217-224.
184. Toborek M., Hennig B. Dietary methionine imbalance, endothelial cell dysfunction and atherosclerosis // Nutr. Res. 1996. - Vol. 16. - P. 1251-1266.
185. Trovati M., Anfossi G., Cavalot F., Vitali S., Massucco P., Mularoni E. et al. Studies on mechanisms involved in hypoglycemia-induced platelet activation // Diabetes. 1986.-Vol. 35.-P. 818-825.
186. Tsai J-C., Perrella M.A., Yoshizumi M., et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - P. 6369-6373.
187. Tyagi S.C. Homocysteine redox receptor and regulation of extracellular matrix components in vascular cells // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274. - P. 396405.
188. Ubbink J., van der Merwe A., Delport A., et al. The effect of a subnormal vitamin B6 status on homocystein metabolism // J. Clin. Invest. — 1996. -Vol. 98.-P. 174-184.
189. Ueland P.M., Refsum H. Plasma homocysteine, a risk factor for vascular disease: plasma levels in health, disease, and drug therapy // J. Lab. Clin. Med. — 1989.-Vol. 114.-P. 473-501.
190. Ueland P.M., Refsum H., Stable S.P., et al. Total homocysteine in plasma or serum: methods and clinical applications // Clin. Chem. 1993. — Vol. 39. -P. 1764-1779.
191. Ueland P.M. Homocysteine species as components of plasma redox thiol status // Clin. Chem. 1995. - Vol. 41. - P. 340-342.
192. Ueland P.M., Refsum H., Beresford S.A. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol. 72. — P. 324-332.
193. Ungvari Z., Pacher P., Rischak K., Szollar L., Koller A. Dysfunction of nitric oxide mediation in isolated rat arterioles with methionine diet-induced hyperhomocysteinemia // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. — Vol. 19, № 8. -P. 1899- 1904.
194. Ungvari Z., Sarkadi-Nagy E., Bagi Z., Szollar L., Koller A. Simultaneously increased TxA2 activity in isolated arterioles and platelets of rats with hyperhomocysteinemia // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 1203-1208.
195. Upchurch G.R. Jr., Welch G.N., Fabian A.J., et al. Homocysteine decreases bioavailable nitric oxide by a mechanism involving glutathione peroxidase //J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 17012-17017.
196. Velury S., Howell S.B. Measurement of plasma thiols after derivatization with monobromobimane // J. Chromatogr. — 1988. Vol. 424. — P. 141-146.
197. Ventura P., Panini R., Verlato C., Scarpetta G., Salvioli G. Peroxidation indices and total antioxidant capacity in plasma during hyperhomocysteinemia induced by methionine oral loading // Metabolism. 2000. - Vol. 49. - P. 225-228.
198. Verhoef P., Hennekens C.H., Malinow M.R., Kok F.J., Willett W.C., and Stampfer M.J. A prospective study of plasma homocysteine and risk of ischemic stroke // Stroke. 1994. - Vol. 25. - P. 1924-1930.
199. Vermaak W.J., Ubbink J.B., Barnard H.C., Potgieter G.M., van Jaarsveld H., Groenewald A.J. Vitamin B6 nutrition status and cigarette smoking // Am. J. Clin. Nutr. 1990. - Vol. 51. - P. 1058-1061.
200. Virmani R., Kolodgie F.D., Burke A.P., Farb A., Schwartz S.M. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 1262-1275.
201. Voutilainen S., Morrow J.D., Roberts L.J. II, Alfthan G., Alho H., Nyyssonen K., Salonen J.T. Enhanced in vivo lipid peroxidation at elevated plasmatotal homocysteine levels // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 1263-1266.
202. Wald N.J., Watt H.C., Law M.R., Weir D.G., McPartlin J., Scott J.M. Homocysteine and ischemic heart disease: Results of a prospective study with implications regarding prevetiön // Archiv. Intern. Med. — 1998; — Vol. 158. — P. 862867. ;
203. Wall R.T., Harlan J.M., Harker L.A., Striker G.E. Homocysteine-, induced endothelial cell injury in vitro: A model for the study of vascular injury // Thromb. Res — 1980. — Vol: 18. P. 113-121.
204. Walsh P.N., Bradford H., Sinha D:, Pipemo J.K., Tuszynski G.P. // Clin: Invest. -1984.-Vol. 13.-P. 1397.
205. Walsh P.N. // Seminars in thrombosis Haemostasis. 1987. — Vol: 13. —1. P. 86.
206. Wang H., Yoshizumi M:, Lai K., et al. Inhibition of growth and p2Iras methylation in vascular endothelial cells by homocysteine but not by cysteine // J., Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 25380-25383.
207. Welch G.N., Upchurch G.R. Jr, Loscalzo J. Hyperhomocyst(e)inemia and atherothrombosis // Ann. NY Acadv Sei. 1997. - Vol. 811. - P. 48-58.
208. Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 1042-1050.
209. Welch G.N., Upchurch G.R. Jr, Farivar R.S., et al. Homocysteine-induced nitric oxide production in vascular smooth muscle cells by NF-r.-B dependent transcriptional activation of NO2 // Proc. Am; Assoc. Phys. 1998. — Vol. 110. — P. 22-31.
210. Wilcken B. Incidence of homocystinuria // Lancet. 1975. - Vol. 1. — P. 273-274;
211. Wilcken D.E.L., Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease: a possible role for methionine metabolism // J; Clin. Invest. 1976. - Vol. 57.-P. 1079-1082.
212. Wilcken D.E., Gupta V.J. Sulphur containing amino acids in chronic renal failure with particular reference to homocystine and cysteine-homocysteine mixed disulphide // Eur. J. Clin. Invest. 1979. - Vol. 9. - P. 301-307.
213. Williams R.B. Jr. Refining, the type A hypothesis: emergence of the hostility complex // Am. J. Cardiol. 1987. - Vol. 60. - P. 27-32.
214. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I., et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans // Circulation. — 1997. — Vol. 96. -P. 2542-2544.
215. Wood J.L., Graham A. Structural requirements for oxidation of low-density lipoprotein by thiols // FEBS Lett. 1995. - Vol. 366. - P. 75-80.
216. Wulsin L.R., Vaillant G.E., Wells V.E. A systematic review of the mortality of depression // Psychosom. Med. 1999. — Vol. 61. — P. 6-17.
217. Yee K.O., Schwartz S.M. Why atherosclerotic vessels narrow: the fibrin hypothesis // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 762-771.
218. Zou M., Jendral M., Ullrich V. Prostaglandin endoperoxide-dependent vasospasm in bovine coronary arteries after nitration of prostacyclin synthase // Br. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 126. - P. 1283-1292.