Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гомоцистеинемия и ремоделирование артерий у больных хроническими формами ишемической болезни сердца

На правах рукописи

003068138

СОБОЛЕВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

ГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14. 00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара-2007

003068138

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Лебедев Петр Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Фатенков Вениамин Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Качковский Михаил Аркадьевич

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет»

Защита диссертации состоится «11» апреля 2007 года в «_» часов на заседании

Диссертационного Совета Д. 208.085.03 при Самарском государственном медицинском университете (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета (443001 г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан «_»

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

2007 г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность.

Во всем мире сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности трудоспособного населения. В последние десятилетия в России отмечается рост смертности от ИБС. В структуре смертности от болезней системы кровообращения на долю ИБС приходится 50%. По данным рабочей 1руппы ВОЗ (1997), Россия по смертности от ИБС далеко опережает развитые страны мира по стандартизованным показателям смертности от ИБС как среди мужчин, так и среди женщин (Крюков H. Н., Качковский М. А., 2002). Характерно, что начиная с 60-х гг. XX века, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в России имеет тенденцию к непрерывному росту (Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я., 2002) Данные одного из крупнейших исследований ВОЗ - MONICA, охватившего 38 популяций в 21 стране мира, показали, что классические факторы риска (курение, систолическое АД, избыточный вес и гиперхолестеринемия) не могут полностью объяснить динамику сердечно-сосудистых осложнений, так как их распространенность составляет 15% у женщин и 40% у мужчин. Эти данные свидетельствуют о том, что спектр вмешательств, потенциально способных снизить частоту сердечнососудистых осложнений, не должен ограничиваться воздействием на классические факторы риска.

За последние десятилетия значительно расширились представления о факторах риска атеросклероза и связанных с ним заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска атеросклероза стали относить гомоцистеинемию. Взаимосвязь между повышением концентрации гомоцистеина в плазме крови и увеличением риска сердечно-сосудистой патологии достоверно установлена в ходе Фремингемского исследования (1996), и с этого времени гомоцистеинемии уделяется все больше внимания. В связи с этим в последние годы активно изучаются метаболизм гомоцистеина и влияющие на него факторы (E.Mayer и соавт., 1996; G.Booth, E.Wang, 2000). Связь эта оказалась

настолько важной, что послужила основанием для создания гомоцистеиновой теории атеросклероза (McGully К., 1969) и выделения гипергомоцистеинемии отдельной строкой в классификации тромбофилических состояний (Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И. и др., 2002).

Повышенные концентрации гомоцистеина в плазме крови оказывают токсическое действие на эндотелий сосудов, усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов и неблагоприятно воздействуют на факторы свертывания крови. Гомоцистеин вызывает окислительный стресс, в основе которого лежат неферментативные окислительно-восстановительные реакции. Образовавшиеся в процессе окисления гомоцистеина свободные радикалы инициируют перекисное окисление липидов, что приводит к повреждению поверхности эндотелиальных клеток и образованию окисленных липопротеинов плазмы крови. Перекисные радикалы также способствуют переводу вазодилататора N0 в форму пероксинитритов, не обладающих вазодилатирующими свойствами, тем самым нарушая сосудорасширяющую функцию эндотелия (Loscalzo J., 1996). Гомоцистеин приводит к уменьшению синтеза гликозаминогликанов, снижая эластичность артериальной стенки, активизирует процессы пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Гомоцистеин в плазме повышает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства, усиливает активность V и XII факторов свертывания крови (Ling Q., Hajjar К. А., 2000). Таким образом, гомоцистеин при повышении его концентрации оказывает повреждающее действие на стенку сосудов и систему свертывания крови, создавая условия для атеросклеротических изменений в сосудах и повышенного тромбообразования. Цель исследования - определить роль гомоцистеина плазмы крови в развитии процессов сердечно-сосудистого ремоделирования у больных хроническими формами ишемической болезни сердца, оптимизировать раннюю диагностику дисфункции сосудистого эндотелия и коррекцию дисфункции эндотелия, вызванную гомоцистеинемией, для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Задачи исследования:

1. Исследовать исходные параметры фотоплетизмограммы, общего гомоцистеина и липидов в плазме крови, толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий в группах здоровых и больных хроническими формами ишемической болезни сердца. Определить зависимость параметров фотоплетизмографии от основных физиологических параметров и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст, курение, избыточная масса тела).

2. Оценить реактивность артерий в группах здоровых и больных ишемической болезнью сердца в ходе пробы с реактивной гиперемией.

3. Исследовать тяжесть и распространенность атеросклеротического поражения общих сонных артерий у пациентов с ИБС в зависимости от концентрации общего гомоцистеина в плазме крови.

4. Изучить параметры внутрисердечной гемодинамики у больных ИБС и их зависимость от показателей фотоплетизмограммы.

5. Оценить влияние терапии симвастатином на параметры фотоплетизмографии, липидный профиль и гомоцистеин у пациентов с хроническими формами ишемической болезни сердца.

Научная новизна.

Впервые применен метод компьютерного анализа объемной пульсовой волны для оценки сосудистого ремоделирования у больных хроническими формами ИБС.

Впервые исследована взаимосвязь между показателями фотоплетизмографии и факторами риска атеросклероза.

Впервые изучена взаимосвязь между начальными признаками экстракраниального атеросклероза и параметрами фотоплетизмографии.

Изучена взаимосвязь показателей фотоплетизмограммы и эхокардиографических параметров левого желудочка у пациентов с ишемической болезнью сердца

Проведена комплексная оценка терапии симвастатином на динамику параметров фотоплетизмограммы, гомоцистеина и липидов крови у больных ИБС.

Практическая значимость.

1. Обоснована важность проведения фотоплетизмографического исследования функций периферических артерий пациентам с хроническими формами ИБС, а также лицам с наличием факторов риска развития атеросклероза с целью своевременного выявления их нарушений Особенностью используемого метода является удобство применения в повседневной врачебной практике.

2. Доказана важность определения концентрации общего гомоцистеина плазмы крови как фактора атерогенеза.

3. Обоснована целесообразность коррекции повышенного уровня общего гомоцистеина плазмы крови у лиц с хроническими формами ишемической болезни сердца препаратами группы статинов, результатом которой является уменьшение дисфункции эндотелия.

4. Полученные данные могут быть использованы для оптимизации лечения больных с ИБС с целью улучшения состояния периферического кровообращения и снижения риска развития осложнений атеросклероза.

Положения, выносимые на защиту.

1. Параметры фотоплетизмографии - индекс жесткости и индекс отражения характеризуют возрастные изменения эластических артерий у здоровых и процессы сердечно-сосудистого рсмоделирования у больных хроническими формами ишемической болезни сердца.

2. Реактивность артерий у больных ишемической болезнью сердца снижена. Показатель функции эндотелия (ПФЭ,%) отражает процессы сердечнососудистого ремоделирования при ишемической болезни сердца и прямо коррелирует с наличием факторов риска атеросклероза (курение, возраст, общий холестерин, общий гомоцистеин, толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий).

3. С увеличением концентрации общего гомоцистеина увеличивается тяжесть и распространенность атеросклеротического поражения общих сонных артерий.

4. При ишемической болезни сердца развиваются процессы ремоделирования левого желудочка, включающие изменения его массы и геометрии, которые коррелируют с повышением общего гомоцистеина плазмы крови.

5. Включение препаратов группы статинов в алгоритм лечения больных хроническими формами ишемической болезни сердца способствует коррекции гомоцистеинемии, липидного обмена, улучшению функции эндотелия.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Новое в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний» (Самара, 2005), научно-практической конференции, посвященной 15-летию деятельности кафедры терапии ИПО (Тольятти, 2006), кафедральном совещании кафедры терапии ИПО ГОУ ВПО «СамГМУ РосЗдрава» (2006). Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры терапии ИПО и кафедры внутренних болезней ГОУ ВПО «СамГМУ РосЗдрава».

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре терапии с курсом функциональной диагностики института последипломного образования ГОУ ВПО «СамГМУ РосЗдрава». Методика определения общего гомоцистеина плазмы крови внедрена в работу кардиологического отделения СОКБ им. М. И. Калинина. Материалы диссертации используются в учебном процессе и включены в лекционный курс на кафедре терапии с курсом функциональной диагностики ИПО.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, характеристики групп обследованных и применяемых методик, 4-х глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 9 диаграммами. Библиографический указатель содержит 274 источника, из них 81 отечественных и 193 иностранных автора.

Публикации.

По материалам исследования опубликовано 9 печатных работ, из них 1 статья в центральной печати.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Группу контроля составили 30 практически здоровых человек с отсутствием факторов риска ИБС в возрасте от 30 до 60 лет, средний возраст 51,67 ± 0,46 лет, из них 18 женщин и 22 мужчины. Отягощенного сердечно-сосудистого анамнеза среди обследованных не выявлено. На момент обследования артериальное давление не превышало 135 и 90 мм рт. ст. У всех регистрировался синусовый ритм по данным ЭКГ. Склонность к тахикардии отмечена у 5 обследованных: 4 женщин и 1 мужчины. Основную группу составили 85 человек в возрасте от 32 до 67 лет, средний возраст 53,34±1,23 лет, из них 53 мужчины и 32 женщины.

Таблица 1.

Характеристика обследованных групп.

~~ -------------------------------___________________ ИБС контроль

Кол-во человек в группе 85 30

Возраст, лет 53,34±1,23 51,67±0,46

Курение, п 43 7

ИМТ, кг/м2 28,05±1,55 26,83±1,02

АГ,п 64 -

САД, мм 144,43± 2,38 131,21±0,27

ДАД, мм 89,43±1,26 8б,25±1,29

Отягощенная наследственность 61% -

ССНI ф.к., п ССНII ф.к., п ССН III ф.к., п 8 56 21

Перенесенный инфаркт миокарда, п 32 -

ХСН 1 ст. ХСН 2Аст. 32% 52% -

Все пациенты были обследованы в условиях стационара в соответствии с обязательными диагностическими стандартами, рекомендованными АСС/АНА

(2003) и ВНОК (2004). Диагноз верифицирован на основании типичных жалоб, данных анамнеза, ЭКГ, ЭхоКГ, велоэргометрии. Хроническое течение ИБС проявлялось в виде стабильной стенокардии напряжения I-III классов, перенесенный инфаркт миокарда был документирован у 16 человек.

Из исследования исключались больные с перенесенным в течение года инфарктом миокарда, ССНIV ф. к., хронической сердечной недостаточностью 2Б, 3 стадии, с нарушениями синусового ритма. Для всех обследуемых был рассчитан индекс массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ = вес /рост2 [кг/м2]. Оценка массы тела и степени ожирения проводилась по классификации ВОЗ (Geneva, 3-5 June, 1997).

Диагноз гипертонической болезни ставился в соответствии с критериями ВОЗ 1999 г. методом исключения вторичных гипертоний. Все больные имели легкую или умеренную степень артериальной гипертензии. Распределение по стадиям ХСН в соответствии со шкалой оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В. Ю. Мареева (2000) и по данным эхокардиографического исследования (по М. Pffefer в модификации Беленкова Ю. Н., 2000 г.).

Эндотелийзависимая вазодилатация периферических артерий изучалась с помощью метода фотоплетизмографии (ФПГ). ФПГ представляет собой цифровую обработку объемных характеристик периферической пульсовой волны (ПВ), регистрируется инфракрасным датчиком с указательного пальца правой руки, с последующим полуавтоматическим анализом. Контур ФПГ формируется слиянием прямой и отраженной пульсовых волн.

Т

А).амплитуда прямой волны, А2. амплитуда отраженной волны, Т - время отражения

пульсовой волны

ИО = А2/А,* 100%, ИЖ = h (м)/Т(с), h-рост (м). Скорость распространения ПВ определяется жесткостью артерий, чем больше

ригиден сосуд, тем меньше время отражения. Оценивались параметры ФПГ

исходно: индекс отражения (ИО, %), время отражения (Т, с), индекс жесткости (ИЖ,

м/с).

Для определения функции эндотелия параметры ФПГ оценивались в ходе пробы с реактивной гиперемией. Для этого записывалась исходная ФПГ, затем на ту же конечность накладывалась манжета, в которой создавалось давление выше исходного САД на 30 мм рт. Ст. Давление сохранялось в течение 5 минут и затем быстро стравливалось. Запись ФПГ проводилась неперерывно в течение 3 минут. Параметры ФПГ оценивались на 3 минуте после ишемии (эндотелийзависимая вазодилатация). За показатель функции эндотелия было принято изменение индекса отражения (Д ИО, %) в ходе пробы с реактивной гиперемией. Данная методика была разработана на базе кафедры терапии ИПО под руководством д. м. н., профессора Лебедева П. А. с целью оценки реактивности сосудов как способа раннего выявления ДЭ (Лебедев П. А., Калакутский Л. И., Власова С. П., 2003)

Ультразвуковое исследование сонных артерий проводилось в В-режиме линейным датчиком с частотой 5-8 МГц на ультразвуковм сканере Vivid 5 (General Electrics, США). Исследовались общая сонная артерия, ее бифуркация, наружная и внутренняя сонные артерии. Стандартизованное измерение ТИМ в общей сонной артерии проводится на 1-1,5 см проксимальнее ее бифуркации, по задней (по отношению к датчику) стенке артерии. Измерение ТИМ проводилось трижды, после чего вычислялось среднее значение. Нами использовалось среднее арифметическое значение ТИМ правой и левой ОСА.

Утолщением ТИМ ОСА считалось ее увеличение более 1 мм ((Bonithon-Kopp С., 1996; Heiss G., 1991;). Локальное утолщение свыше 1,3 мм расценивалось как атерома (Drechlser D., Kornacewicz-Jach Z., 2002).

Оценка распространенности атеросклеротического поражения проводилась в соответствии с классификацией Т. В. Балахоновой и соавт.: 0 - нет атеросклеротического поражения, 1 - единичная бляшка со стенозом менее 50%, 2 -

множественные бляшки со стенозом менее 50%, 3 - единичные бляшки со стенозом более 50%, 4 - множественные бляшки со стенозом более 50%. Процент стеноза определялся при поперечном сканировании сонных артерий как отношение площади атеросклеротической бляшки к общей площади сосуда (Bluth F. I., McWay L. V., Merrit С., 1988).

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате ACUSON - 128 с целью получения как диагностических параметров, так и количественной информации, характеризующей внутрисердечную и центральную гемодинамику, и включало исследования в М-, В- и D- режимах в стандартных позициях по протоколу стандартного эхокардиографического исследования (АСС/АНА 2003 г.).

Концентрация общего гомоцистеина в плазме венозной крови определялась иммуноферментным методом на автоанализаторе AxSYM (Abbot Laboratories S. A., Норвегия после того, как связанный с белком гомоцистеин был восстановлен до свободного гомоцистеина и превращен в Б-аденозил-Ь-гомоцистеин ферментативным путем по специальной процедуре, предшествующей иммуноанализу (Frantzen F., Faaren A. L., Alfheim I., Nordhei A. K1998). Затем к Баденозил-Ь-гомоцистеину присоединяются специфические антитела с флюоресцентной меткой.

Чувствительность метода 1 мкмоль/л общего гомоцистеина.

Оценка степени гомоцистеинемии трактовалась следующим образом: умеренная гипергомоцистеинемия диагностировалась в том случае, если уровень гомоцистеина в крови был в пределах 15-30 мкмоль/л, промежуточная - от 30 доЮО мкмоль/л, а более 100 мкмоль/л - тяжелая (О.П.Шевченко, Г.А.Олефриенко, 2002; G.Welch., J.Loscalo., 1998; C.Warren, 2002). Для оценки липидного профиля определяли ОХС, ТГ, ХС J111ВП, ХСЛПНП ферментативным методом на автоанализаторе FP - 901 ("Labsystems", Финляндия). Содержание ХС ЛНП рассчитывалось по формуле Friedwald W.T. (1972); ХСЛПНП = ОХС-{ХСЛПВП + (ТГ/2,2)}, ммоль/л

В соответствии с Европейскими рекомендациями III пересмотра (2003) за оптимальные липидные параметры у больных ИБС были приняты:

OXC < 4,5 ммоль/л, XC ЛПНП < 2,6 ммоль/л, ХС ЛПВП >1,0 (м), > 1,2 (ж), ТГ < 1,77, (ОХС-ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП - 4. Статистическая обработка результатов исследования включала в себя следующие этапы: 1) оценка вероятностного распределения показателей и их свойства; 2) так как все показатели имели нормальное распределение, использовались методы параметрической статистики; 3) расчет первичных статистических характеристик исследуемых показателей, установление точности и надежности последних (среднее, среднеквадратическое отклонение, ошибка средней); 4) расчет статистических показателей, характеризующих взаимосвязи между основными изучаемыми параметрами (парный корреляционный анализ). Критическое значение уровня значимости р принималось равным 0,05. Все статистические процедуры проводили с использованием пакетов прикладных программ Excel 97 (Microsoft), Statistica for Windows 6.0 (StatSoft Inc.).

Результаты исследований и их обсуждение. В плазме больных ИБС выявлены достоверно более высокие показатели общего гомоцистеина по сравнению с группой контроля. Показатели гомоцистеина и липидного обмена в группах представлены в таблице 2. Таблица 2.

Показатели общего гомоцистеина и липидов в группах контроля

и больных ишемической болезнью сердца (М ± т).

показатель Группа контроля (п = 30) Группа больных ИБС (п = 85)

оГЦ, мкмоль/л 9,6 ± 0,35 14,77 ±0,65****

ОХС, ммоль/л 4,3 ± 0,46 6,16 ±0,84****

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,3 ± 1,01 4,34 ±0,84****

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,11 ±0,02 1,06 ±0,26

ТГ, ммоль/л 1,43 ± 1,02 2,43 ± 1,22**

КА 3,8 ±0,75 4,45 ± 0,35**

Примечание: ****р < 0,001, **р < 0,1

Причем, у подавляющего большинства пациентов (82,3 %) концентрация общего гомоцистеина превышала 10 мкмоль/л, у 35% обнаружена гипергомоцистеинемия легкой степени, у 21,4% - промежуточной степени. Тяжелая степень гипергомоцистеинемии в исследуемой группе не встречалась. В нашем исследовании уровень гомоцистеина положительно коррелировал с возрастом пациентов (г = 0,53 , р < 0,001), курением (г = 0,43, р < 0,001), концентрацией ОХС (г = 0,56, р < 0,001). Показатели липидного обмена в группе больных также превышали результаты у здоровых лиц.

Следующим этапом исследования было определение эндотелийзависимой вазодилатации периферических артерий методом ФПГ. В группе больных ИБС выявлены более высокие исходные показатели ФПГ по сравнению с группой контроля. Увеличение индекса жесткости связано со снижением податливости эластических артерий, что приводит к увеличению скорости пульсовой волны.

Таблица 3.

Исходные параметры ФПГ в группе контроля и больных ИБС (М ± ш).

Группа контроля (п = 30) Группа больных ИБС (п = 85)

Возраст 37,67 ± 1,80 55,6±1,6

ИМТ, кг/м* 26,83 ± 1,02 28,05 ± 1,55

САД, мм рт. Ст. 119,25 ± 1,17 154, 32 ± 1,23

ДАД, мм рт. ст 73,65 ± 1,04 84,36 ± 0,08

ПАД, мм рт. ст. 45, 63 ± 1,03 70,98 ± 1,07

ЧСС, уд. в мин. 68,45 ± 1,04 73,65 ±1,87

ИО, % 55,46 ±2,26 67,16 ±2,26****

Т, мс 201,33 ±4,02 159, 29 ± 1,52****

ИЖ, м/с 9,56 ± 0,23 14,29 ±0,38

****.р <0,001

Индекс жесткости ИЖ в группе контроля и больных ИБС коррелировал с возрастом (г = 0,53, р<0,01), чю является отражением процессов старения, которые выражаются в нарушении соотношения эластических волокон, коллагена и

эластина с увеличением последних, утолщением артериальной стенки и увеличением скорости пульсовой волны. Увеличение индекса отражения свидетельствует о повышении периферического сопротивления, повышении тонуса резистивных сосудов, снижении податливости мышечных артерий и артериол. Также ИЖ коррелировал с уровнем холестерина (г = 0,42, р < 0,01); гомоцистеина (г = 0,48, р < 0,01), коэффициентом атерогенности (г = 0,37, р < 0,01). Таким образом, четко прослеживается связь повышенных концентраций общего гомоцистеина и общего холестерина и жесткости эластических артерий у больных ИБС. Эти взаимосвязи характеризуют процессы ремоделирования артерий, снижение их эластических свойств и податливости, происходящие с возрастом, усугубляющиеся наличием известных факторов риска атеросклероза.

Следующим этапом исследования была оценка изменений параметров ФПГ в ходе ишемической пробы в группе контроля и больных ИБС. За показатель функции эндотелия ПФЭ было принято изменение индекса отражения (АИО,%) в ходе пробы с реактивной гиперемией (Лебедев П. А., Власова С. П., 2003). Данные параметров ФПГ в группе контроля и больных ИБС на 3 минуте постокклюзионного кровотока представлены в табл. 4.

Таблица 4.

Параметры ФПГ в группах контроля и больных ИБС в ходе ишемической пробы (М ± т).

________ Контроль (п = 30) ИБС (п = 85)

параметр Исходно М±ш Через 2 мин М ± m Исходно М±ш Через 2 мин М±ш

ИО, % 55,46± 2,26 39, 02±2,13*** 67,16± 2,26* 75,12±1,13*

Т, м/с 201,33±4,02 246,57± 1,65 159,29±1,52* 167,25± 1,97 *

ДТ, % 22,97 ± 1,37 4,11 ± 1,75*

АИО, % 18,75 ± 1,21 4,04 ± 1,64*

* - достоверность отличий в группе больных ИБС по сравнению с группой

контроля,

*** р< 0,01, *р< 0,05

На 3 минуте после снятия окклюзии происходит увеличением объемной и линейной скоростей кровотока, которое происходит в первые 30 секунд после

снятия окклюзии, с постепенным снижением. На фотоплетизмограмме это отражается в виде пикового увеличения времени Т, в то время как процентное отношение амплитуды отраженной волны к прямой (ИО) снижается. ЧСС в группах не изменилось. Увеличение постокклюзионного кровотока вызывает возрастание напряжения сдвига на эндотелии с выработкой им вазодилатирующих соединений, в основном оксида азота и простациклина (Engelke К. А., НаШ\уШ I К. е1 а1., 1996). В ходе пробы с реактивной гиперемией снижение ИО и увеличение времени отражения произошло только в группе здоровых. Показатели реактивности артерий были достоверно ниже в группе больных. Отсутствие значимой динамики этих показателей свидетельствует о нарушении способности артерий расширяться в ответ на стрессовое воздействие и обеспечивать увеличение кровотока у больных ИБС в отличие от здоровых, демонстрирующих вазодилататорную реакцию в ходе ишемической пробы, а значит сохраненную функцию эндотелия. В группе больных выявлена корреляция ПФЭ % и общего гомоцистеина (г = -0,65, р < 0,001), общего холестерина и ПФЭ% (г = - 0,46, р < 0,001), что свидетельствует о развитии дисфункции эндотелия в условиях гомоцистеинемии и гиперхолестеринемии.

С целью оценки тяжести и распространенности атеросклеротического поражения общих сонных артерий применялась ультразвуковая допплерография брахиоцефального ствола. Оценивались: ТИМ ОСА, количество атеросклеротических бляшек, степень стеноза ОСА, Больные были разделены на 2 группы с концентрацией общего гомоцистеина до 10 мкмоль/л и с концентрацией > 10 мкмоль/л (81ш^ег О. е1 а1., 2003). Данные представлены в табл 5.

У больных 2-ой группы ТИМ ОСА была больше на 0,13 мм, или на 29%. Увеличение ТИМ ОСА в этой группе встречалось у 78% пациентов, в то время как в 1-ой группе - только у 27%. У больных с повышенным уровнем общего гомоцистеина атеросклеротические бляшки были обнаружены на 35% чаще, причем все случаи обнаружения бляшек со стенозом > 50 % относились к пациентам 2-ой группы. Найдена корреляционная связь между ТИМ ОСА и уровнем гомоцистеина (г = 0,56, р < 0,001), ТИМ ОСА и индексом жесткости (г = 0,38, р < 0,01).

Таблица 5.

Распространенность атеросклеротического поражения общих сонных артерий в группах больных ИБС с повышенным и нормальным

уровнем общего гомоцистенна (п=85).

показатель 1-я группа оГЦ<10 мкмоль/л, п= 15 2-я группа оГЦ> 10 мкмоль/л, п = 70

ТИМ ОСА 1,01 ±0,82*** 1,14 ±0,57***

Атеросклеротические бляшки, п(%) 4 (26,6)* 50 (72)*

Единичная бляшка, стеноз < 50%, п(%) 3 (20)* 11 (22)*

Множественные бляшки, стеноз < 50%, п (%) 1 (6,7)* 20 (40)*

Единичная бляшка, стеноз > 50%, п (%) 0 10(20)*

Множественные бляшки, стеноз > 50%, п (%) 0 9(18)*

***р <0,01, *р <0,05

Основываясь на характере распределения концентрации гомоцистеина в плазме крови согласно методу перцентилей, выборку разделили на квартили по концентрации общего гомоцистеина и на соответствующие им 4 группы пациентов - с 3-й по 6-ю.

Концентрация общего гомоцистеина в 3-й группе - < 11,22 мкмоль/л, 4-й группе -11,22-13,26 мкмоль/л, 5-й группе - 13,26-15,87 мкмоль/л, 6-й группе - >15,87. Результаты представлены в таблице 6.

Атеросклеротическое поражение общих сонных артерий

в зависимости от степени гомоцистеинемии (п = 70).

оГЦ, мкмоль/л 3-я группа <11,22 п= 16 4 -я группа 11,22-13,26 п=18 5-ягруппа 13,26-15,87 п=19 6-я группа >15,87 п=17

ТИМ, мм 1,05±0,15 1,18±0,01Д 1,16±0,04 ДД 1,25±0,63ДД

Атеромы, п (%) 4(33) 8 (61)Д 6 (55) п 18(80) ДД

Единичная бляшка, стеноз <50% 3(75) 3 (37) Д 2 (33) Да 2 (13) ДА

Множественные бляшки, стеноз <50% 1(25) 4(45) 4 (49) 6(34)

Единичная бляшка, стеноз >50% 0(0) 1(13) 1(35) 2(13)

Множественные бляшки, стеноз >50% 0(0) 0(0) 2 (38) 10 (52)

Примечание: достоверность отличий от 3 группы Ар<0,05, ДДр<0,01;

от 4 группы пр<0,05.

С повышением концентрации общего гомоцистеина наблюдается увеличение ТИМ ОСА. Причем наибольшее количество пациентов с увеличением этого показателя (94%) было в 6-й группе, а наименьшее (40,3%) в 3-й группе. Из таблицы видно, что с нарастанием концентрации гомоцистеина увеличивалось количество атером в общих сонных артериях и степень их стенозирования. Кроме того, стенозирование > 50% встречалось в подавляющем большинстве в 6-й группе с наивысшими концентрациями общего гомоцистеина.

Эхокардиографические параметры представлены в таблице 7. Изучаемую группу составили 21 человек с диагнозом ИБС без сопутствующей артериальной гипертензии. Группа контроля -18 практически здоровых людей.

Таблица 7.

Эхокардиографические параметры в группах контроля и больных ИБС (М±т).

параметры Группа контроля Группа больных

(п = 18) ИБС (п = 21)

КДР, мм 47,13 ± 1,65 57,38 ± 0,78*

КСР, мм 31,16± 0,56 40,30 ± 1,18*

МЖПД, мм 9,73 ± 0,45 12,87 ±0,20*

ТЗСД, мм 8,65 ± 1,03 10,89 ±0,19*

Диаметр аорты, мм 31,24 ±0,98 37,09 ± 0,29

Диаметр ЛП, мм 32,34 ± 1,28 44,86 ±1,19

Индекс ММ, г/м2 103,78 ± 1,22 149,2 ±3,03*

ИГ 0,39 ± 0,94 0,44 ± 1,53

ПЖО 0,67 ± 0,37 0,91 ± 0,93

E/A 1,79 ± 1,28 0,68 ± 0,22

ФВ, % 58,78 ±1,24 49,10 ±0,14

DS, % 32,98 ± 1,01 31,03 ± 1,41

Примечание: *р < 0,05.

У всех больных ИБС отмечается увеличение линейных размеров ЛЖ и умеренное снижение сократительной функции. Увеличение массы миокарда при сниженной (ИГ < 0,45) относительной толщине стенок ЛЖ свидетельствует об изменении геометрии ЛЖ в виде эксцентрической гипертрофии, развивающейся на фоне нарушенной сократительной функции ЛЖ и перегрузки его объемом.

У всех больных ИБС отмечается изменение параметров трансмитрального кровотока, т. е. отношение пиковой скорости кровотока в фазу быстрого наполнения (пик Е) к скорости в фазу систолы предсердий (пик А). Соотношение пиков Е/А

описывается как диастолическая дисфункция по гипертрофическому типу (Шиллер Н., Осипова М. А., 1993). Были выявлены отрицательные корреляции возраста с параметрами трансмитрального кровотока (г = 0,56, р < 0,01) и индекса массы миокарда левого желудочка с параметрами трансмитрального кровотока (г = -0,52, р <0,01).

Под диастолической дисфункцией понимают нарушение расслабления ЛЖ в диастолу с нарушением его кровенаполнения. В норме в фазу изоволюмического расслабления снижение внутрижелудочкового давления приводит к тому, что давление в предсердии становится выше, чем в желудочке. Этот градиент давления приводит к открытию створок митрального клапана. В фазу быстрого наполнения поступает до 70% объема крови (пик Е). Выравнивание градиента давления приводит к снижению заполнения желудочков, затем следует систола предсердий (пик А), когда в желудочек поступает 18-20% крови (Фатенков В. Н., 1990). При гипертрофии миокарда происходят изменения структуры и функции мышечных волокон, увеличение жесткости и снижение эластических свойств миокарда. Все это приводит к нарушению расслабления миокарда, повышению интрамурального давления в полости ЛЖ и снижению градиента давления между предсердием и желудочком. Кровоток в фазу быстрого наполнения снижается, а в фазу систолы предсердий увеличивается за счет гиперфункции предсердий (Фатенков В. Н., 1990). Таким образом, при диастолической дисфункции ЛЖ изменяется соотношение пиков кровенаполнения с преобладанием пика А и развивается гиперфункция предсердия с последующей дилатацией.

Таким образом, в группе больных ИБС выявлены диастолическая дисфункция ЛЖ, умеренное снижение сократительной способности ЛЖ и гипертрофия ЛЖ по эксцентрическому типу, свидетельствующая о его ремоделировании.

В группе также выявлена корреляционная взаимосвязь индекса массы миокарда ЛЖ с индексом жесткости (г = 0,46, р < 0,01) и уровнем гомоцистеина (г = 0,51, р < 0,01). Увеличение жесткости сосудов приводит к увеличению входного сопротивления в аорте с одной стороны, и раннему возвращению отраженной волны

с другой стороны. Оба эти фактора увеличивают постнагрузку ЛЖ, что приводит к компенсаторной гипертрофии его стенок и увеличению ММЛЖ.

Кроме того, нами обнаружены корреляции между показателем функции эндотелия ПФЭ% и ИММЛЖ (г = -0,51, р < 0,01) и параметрами трансмитрального кровотока (г = 0,48, р < 0,01). Изменение тонуса резистивных сосудов определяется функцией эндотелия. Чем меньше показатель функции эндотелия, тем больше периферическое сосудистое сопротивление и постнагрузка на ЛЖ. Это приводит к компенсаторной гипертрофии миокарда, а также препятствует нормальному расслаблению и кровенаполнению желудочка в диастолу, что способствует развитию диастолической дисфункции.

Таким образом, при ИБС развиваются процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, включающие изменения геометрии и массы ЛЖ, жесткости аорты и крупных эластических артерий, а также тонуса резистивных сосудов, а параметры фотоплетизмографии отражают сложные процессы взаимодействия между ними.

Следующим этапом нашего исследования была оценка плеотропных свойств симвастатина - влияния на уровень общего гомоцистеина и функцию эндотелия. Исследование было выполнено у 30 больных ИБС, которые были разделены на 2 группы по 15 человек в каждой, сопоставимые по полу, возрасту, ИМТ. До исследования больные не получали статины. Обеим группам проводилось исследование реактивности периферических артерий с ишемической пробой методом ФПГ, определение фоновых показателей гомоцистеина и липидов. Динамику указанных параметров оценивали через 12 недель, причем пациенты группы А принимали в течение указанного срока симвастатин (Вазилип, КККА) в дозе 20 мг в сутки однократно, вечером. В группе больных, получавших симвастатин, по истечении 12 недель отмечено достоверное улучшение показателей жесткости и реактивности артерий, в то время как в группе больных, не принимавших Вазилип, подобных изменений отмечено не было (табл. 8).

Динамика параметров фотоплетизмографии в ходе лечения симвастатином.

показатель Группа А (п = 15) С имвастатин+ Группа Б (п = 15) Симвастатшг-

исходно Через 3 мес исходно Через 3 мес

ИЖ, м/с 13,60 ± 0,33 12,54 ± 0,39* 13,45± 0,23 13,42 ±0,8

ИО, % 74,43 ±2,16 67,34 ± 1,18** 74,23 ± 1,23 74,18 ± 1,13

Т, м/с 131,56 ±0,97 153,76 ±2,01** 129,56 ± 1,22 129,20 ±0,76

ПФЭ, % 1,41 ±0,72 6,11 ± 1,23*** 1,34 ± 1,54 1,30 ±0,43

Примечание: *** - р < 0,01; ** - р < 0,1; * - р < 0,05 в сравнении с показателями до лечения.

Также в этой группе больных к концу 12-и недельного периода лечения уровень гомоцистеина достоверно снизился на 25%, общего ХС - на 26%, уровень ХС ЛНП снизился на 35%. Относительные показатели атерогенности системы липопротеидов - величины отношения общего ХС к ХС ЛВП и, ХС атерогенных ЛНП к ХС антиатерогенных ЛВП снизились в наибольшей степени - на 37% и 45%, соответственно (табл. 9).

Для оценки эффективности приема симвастатина также использовали суррогатный маркер - количество пациентов, достигших целевого (желательного) уровня ХС ЛНП (2,5 ммоль/л), т.е. такого уровня ХС ЛНП, при котором риск осложнений ИБС и прогрессирования атеросклероза становится минимальным. Через 12 недель приема вазилипа в дозе 20 мг/сут целевой уровень ХС ЛНП достигали 46% больных. Ни одному из пациентов препарат отменен не был.

Динамика показателей гомоцистеина и липидов в ходе лечения симвастатином.

Группа А (п = 15) Симвастатин+ Группа Б (п = 15) Симвастатин-

показатель Исходно (п=15) Через 3 мес (п = 15) Исходно (п=15) Через 3 мес (п=15)

Гомоцистеин, ммоль/л 15,36±0,89 11,65±0,54*** 15,87±0,83 13,45±1,12

OXC, ммоль/л 6,61±0,97 5,26±0,65*** 6,16±0,84 6,21±1,05

Триглицериды, ммоль/л 2,65±0,98 2,27±1,21нд 2,43±1,22 2,56±0,6

ХСЛГ1ВП, ммоль/л 1,06±0,26 1,16±0,29нд 1,11±0,30 1,10±0,29

ХСЛПНП, ммоль/л 4,34±0,83 3,12±0,59*** 3,23±0,82 3,27±1,06

Индекс атерогенности 4,33±1,30 3,03±1,22** 3,26±1,32 3,32±1,13

Примечание: *** - р < 0,01; ** - р < 0,1 в сравнении с показателями до лечения.

Изначально основным эффектом статинов считается положительное влияние на липидный спектр за счет обратимого ингибирования гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы, ведущего к появлению дополнительных рецепторов на поверхности гепатоцитов и усилению катаболизма ЛПНП (Сусеков А В., 2001).

Снижение уровня ХСЛПНП приводит к улучшению функции эндотелия (Harrison D. G., Armstrong М. L., Freiman Р. С., Heistad D. D.,1987; Tamai O., Matsuoka H, Itabe H. et al.,1997). Терапия статинами приводит к уменьшению дисфункции эндотелия (Masumoto A., Hirooka Y., Hironaga К. et al., 2001), что мы отметили уже через 12 недель после начала лечения, и снижению сердечнососудистого риска (Shepherd J., Cobbe S. M., Ford I. et al ,1995).

ВЫВОДЫ:

1. Фотоплетизмография является клинически значимым методом оценки параметров эндотелиальной дисфункции у больных ИБС. Индекс жесткости у здоровых увеличивается с возрастом, у больных ИБС коррелирует с наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст, курение, общий холестерин, общий гомоцистеин, толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий).

2. У всех больных с хроническими формами ИБС (стабильной стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда) выявлена дисфункция эндотелия. Основными факторами, определяющими ее снижение, являются: возраст, курение, общий гомоцистеин, общий холестерин, жесткость артериальной системы.

3. Степень и распространенность атеросклеротического поражения общих сонных артерий увеличивается постепенно, начиная со значений общего гомоцистеина, превышающих 10 мкмоль/л.

4. При ИБС развиваются процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, включающие изменения массы и геометрии левого желудочка, увеличение жесткости артериальной системы и тонуса резистивных сосудов, что в значительной степени является следствием гомоцистеинемии.

5. Терапия симвастатином (Вазилип, КШСА) в течение 12 недель наряду с гипохолестеринемическим эффектом приводит к снижению гомоцистеинемии и улучшению функции эндотелия, что является важным плеотропным свойством препаратов группы статинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Применять исследование реактивности и жесткости периферических артерий с помощью ФПГ для отбора контингента лиц с факторами риска атеросклероза для раннего проведения профилактических мер по снижению сердечно-сосудистого риска.

2. Исследовать содержание общего гомоцистеина плазмы крови для своевременной коррекции повышенного уровня.

3. Использовать препараты группы статинов как неотъемлемый компонент терапии больных хроническими формами ИБС для снижения гомоцистеинемии, улучшения показателей липидного обмена и уменьшения дисфункции эндотелия.

Список работ, опубликованных по теме исследования.

1. Влияние гомоцистеина крови на состояние и функцию системных артерий у больных ишемической болезнью сердца. // Материалы областной научно-практической конференции к 20-летию кафедры терапии ИПО СамГМУ. Новое в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Изд-во «Самарский государственный аэрокосмический университет», 2005. С. 103. (соавт. С. П. Власова).

2. Гомоцистеинемия и факторы риска сердечно- сосудистых осложнений. // Новое в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Материалы областной научно-практической конференции к 20-летию кафедры терапии ИПО СамГМУ. Изд-во «Самарский государственный аэрокосмический университет», 2005. С. 104.

3. Гомоцистеинемия в патогенезе ишемической болезни сердца. // Региональная медицинская наука: тенденции и перспективы развития. Аспирантские чтения -2004: Сборник материалов докладов V научной конференции молодых учёных. Самара, 14 октября 2004 года. - Самара: ООО «Офорт»; ГОУВПО «СамГМУ», 2004. -С..

4. Коррекция гиперго.моцистеинемии - один из плеотропных эффектов симвастатина у больных с ишемической болезнью сердца. // От диспансеризации к высоким технологиям. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2006, т. 5, № 6. - с. 212. (соавт. П. А. Лебедев).

5. Гомоцистеин и процессы сердечно-сосудистого ремоделирования у больных ишемической болезнью сердца. // От диспансеризации к высоким технологиям. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2006, т. 5, № 6. -с. 213.

(соавт. П. А. Лебедев).

6. Дисфункция эндотелия и факторы риска ишемической болезни сердца. // От диспансеризации к высоким технологиям. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2006, т. 5, № 6. - с. 350.

7. Факторы риска ишемической болезни сердца и процессы сердечно-сосудистого ремоделирования. // XV Научные чтения памяти академика Н. Н. Бурденко «Актуальные вопросы современной клинической медицины». Материалы областной научно-практической конференции. Пенза: ИИЦ ПГУ, 2006. - с.306.

8. Статины в коррекции факторов риска ишемической болезни сердца. // XV Научные чтения памяти академика Н. Н. Бурденко «Актуальные вопросы современной клинической медицины». Материалы областной научно-практической конференции. Пенза: ИИЦ ПГУ, 2006. - с.307.

9. Гомоцистеинемия как мишень терапевтического воздействия у больных ишемической болезнью сердца. Эффекты симвастатина.//Сердечная недостаточность,- т. 14,№ 3, 2007. - с. 1446-1447.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИГ - индекс гипертрофии

ИЖ - индекс жесткости

ИМТ - индекс массы тела

ИО — индекс отражения

КА - коэффициент атерогенности

оГЦ - общий гомоцистеин

ОХС - общий холестерин

ПАД - пульсовое артериальное давление

ПФЭ - показатель функции эндотелия

САД - систолическое артериальное давление

ССН - стабильная стенокардия напряжения

ССС - сердечно-сосудистая система

Т - время отражениия

ТИМ ОСА - толщина комплекса интима-медия общих сонных артерий ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений

Подписано в печать 02 03 2007 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная Печать оперативная Усл.п.л. 0,84. Уч.-изд.л. 1,17. Тираж 100 экз Заказ №1679 Отпечатано с готового оригинал-макет Центр Оперативной Полиграфии ООО «Стройкомплект» Лицензия ПЛД №67-67 от 11.10 1999г. г. Самара, 443010 ул. Молодогвардейская, д. 104 тел (846)333-33-32,332-39-05