Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Роль генетических полиморфизмов АВСВ1 и 2С19 в исходах больных острым коронарным синдромом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.05
Оглавление диссертации Валеева, Динара Дамировна :: 2013 :: Казань
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 .Генетические нарушения, влияющие на метаболизм клопидогрела
1.2. Клинико-генетические характеристики больных и ответ на клопидогрел
1.3. Клопидогрел и курение
1.4. Генетический полиморфизм СУР450 и новые антиагреганты
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клинические характеристики больных, дизайн исследования
2.2. Методика анализа полиморфизма генотипов АВСВ1 и СУР2С
2.3. Статистический анализ
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ
3.1. Генотипы, клинические и лабораторно-инструментальные показатели пациентов
3.2. Клинические исходы через 12 месяцев в зависимости от генотипов СУР2С19 и АВСВ
3.3. Приверженность пациентов антиагрегантному лечению
3.4. Исходы в зависимости от генотипа СУР2С19 и вида инфаркта миокарда
3.5. Исходы в зависимости от генотипа АВСВ1 и вида инфаркта миокарда
3.6. Курение, генетический полиморфизм СУР2С19 и АВСВ1 и клинические исходы у больных после ОКС
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Кардиология", Валеева, Динара Дамировна, автореферат
Актуальность исследования. Одной из основ современного лечения ОКС является комбинированная антиагрегантная терапия, состоящая из ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогрела. В соответствии с современными руководствами по ведению больных с ОКС и ЧКВ комбинация АСК и клопидогрела рекомендуется для профилактики повторных ишемических событий [1,3]. Было продемонстрировано, что у больных с ОКС, особенно с проведением ЧКВ, добавление клопидогрела к аспирину приводит к дополнительной пользе [50]. Вместе с тем ряд исследований продемонстрировал широкую межиндивидуальную вариабельность антиагрегантного эффекта клопидогрела [44, 88, 6, 51, 104]. Пациенты с неадекватным ответом на клопидогрел имеют повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений [19].
Всасывание и выделение клопидогрела в кишечнике опосредуется Р-гликопротеином, который кодируется геном АВСВ1 (]УПЖ1). Изменчивость данного гена может приводить к изменению биодоступности клопидогрела [116] и снижению его эффективности. После всасывания в кишечнике клопидогрел (неактивное пролекарство) превращается в печени с помощью системы цитохромов Р450 (СУР) в активный метаболит, который необратимо связывает пуринэргические рецепторы Р2У]2 тромбоцитов и ингибирует АДФ-индуцированную активацию тромбоцитов и их агрегацию [53, 101]. В биоактивации клопидогрела участвуют различные изоэнзимы CYP, включая CYP2C19, ЗА4/5, 1А2, 2В6 и 2С9 [63, 68].
Фармакодинамические и клинические исследования продемонстрировали, что полиморфизм CYP2C19 (аллель CYP2C19*2) связан со сниженным антиагрегантным эффектом клопидогрела и увеличением частоты больших сердечно-сосудистых событий [56, 118]. В настоящее время идёт дискуссия по определению значимости генотипирования АВСВ1 и CYP2C19 у больных ИБС и в частности при ОКС [80-82, 118]. В соответствии с современными международными рекомендациями по ведению больных с ОКС генотипирование CYP2C19 может быть использовано в отдельных случаях при лечении клопидогрелом (Рекомендации Европейского кардиологического общества 2011 года) (уровень рекомендаций и класс доказательности IIb В) и генотипирование CYP2C19 у больных ОКС, получающих тиенопиридины, может быть выполнено, если это может повлиять на выбор лечения (уровень рекомендаций и класс доказательности IIb С) (Рекомендации Американской ассоциации сердца / Американского колледжа кардиологов 2011 года).
Частота встречаемости варианта CYP2C19*2 составляет 15% в европейских популяциях. Частота встречаемости полиморфизма АВСВ1 варьирует от 14% до 27%. По российским пациентам данные по частоте встречаемости CYP2C19*2 и отдалённым исходам весьма немногочисленные и противоречивые [2]. По частоте встречаемости полиморфизма АВСВ1 и прогнозу пациентов с ОКС с проведённым стентирование коронарных артерий в отечественной литературе данные также крайне ограничены. Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования: определить роль полиморфизмов генов АВСВ1 и СУР2С19 в исходах больных после острого коронарного синдрома.
Задачи исследования:
1. Определить частоту встречаемости полиморфизмов генотипов АВСВ1 и СУР2С19 у больных ОКС.
2. Определить частоту встречаемости полиморфизмов генотипов АВСВ1 и СУР2С19 в зависимости от вида инфаркта миокарда и пола больных ОКС.
3. Выявить частоту встречаемости комбинаций полиморфизмов генотипов АВСВ1 и СУР2С19 у пациентов с ОКС.
4. Оценить приверженность к антиагрегантной терапии больных после ОКС в течение 1 года.
5. Выявить связь полиморфизмов генов АВСВ1 и СУР2С19 с исходами у больных ОКС.
6. Определить частоту встречаемости полиморфизмов АВСВ1 и СУР2С19 в зависимости от факта курения и их влияния на исходы у пациентов с ОКС.
Достоверность полученных результатов и научная новизна.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Excel 7.0 с использованием пакета программ GraphPadlnStat 3.0 и SPSS (версия 21). Достоверность различий между количественными показателями определяли с помощью критерия t Стьюдента для средних величин. Для оценки достоверности их различий использовали непараметрический тест Mann-Whitney. Результаты представлены в виде M±SD, где М - выборочное среднее, SD - выборочное стандартное отклонение. Различия считались достоверными при р<0,05. Дискретные величины сравнивали по критерию у2 Pearson. Для оценки выживаемости строили график Каплана-Мейера, рассчитывали средний интервал времени до наступления конечной точки, достоверность различий оценивали с помощью критерия log rank.
Впервые проведено изучение связи полиморфизма генов CYP2C19 и АВСВ1 у больных острым коронарным синдромом в зависимости от пола, вида инфаркта миокарда, факта курения, наличия сахарного диабета.
Установлено, что частота встречаемости полиморфизма 2С19 у больных ОКС составляет 21,4%, а полиморфизма АВСВ1 - 30,6%.
Выявлено, что неблагоприятные сердечно-сосудистые события в течение 1 года у больных после ОКС чаще возникают при нормальном генотипе CYP2C19 и в равной степени при гетерозиготном и гомозиготном вариантах АВСВ1.
Впервые в рамках одного исследования проведена сравнительная оценка возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение одного года у пациентов после ОКС в зависимости от генетических вариантов СУР2С19 и АВСВ1.
Впервые показано, что у больных ОКС имеется различная частота встречаемости комбинации генетических вариантов СУР2С19 и АВСВ1.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Результаты проведённого исследования позволяют углубить представления о генетических вариантах СУР2С19 и АВСВ1 у больных с острым коронарным синдромом.
Материалы диссертации могут быть использованы: а) в учебном процессе - в преподавании кардиологии; б) в преподавании на курсах повышения квалификации врачей; в) в научной работе; г) в практическом здравоохранении.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Имеются различия в частоте встречаемости генотипов Ов, ОА, ТТ, ТС в зависимости от вида инфаркта миокарда и пола пациентов.
2. Генетические варианты СУР2С19 и АВСВ1, связанные с выделением и метаболизмом клопидогрела в печени, не влияют на исходы у пациентов после острого коронарного синдрома при условии приверженности двойной антиагрегантной терапии.
Личный вклад диссертанта.
Личное участие автора включало планирование и проведение исследования по всем разделам диссертации, формулирование целей и задач, определение объёма и методов исследования, статистическую обработку, анализ и обобщение полученных данных. Автор лично участвовал в процессе лечения пациентов, включённых в исследование. Диссертантом проведены анализ клинических, инструментальных и лабораторных данных пациентов на этапе госпитализации и на сроках 6 и 12 месяцев наблюдения. Изданные научные работы, написанные в соавторстве, представляют результаты преимущественно личного научного взгляда автора.
Апробация работы.
Результаты работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2011 году (Москва), 4 Всероссийской научно-практической конференции «Неотложная кардиология» в 2011 году (Москва), Российском национальном конгрессе кардиологов в 2012 году (Москва).
Публикации по теме диссертации.
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи в научных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Общий объём публикаций 1, 93 у.п.л., в том числе авторские - 1,1 у.п.л.
Реализация результатов работы.
Результаты данного диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры факультетской терапии и кардиологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, а также в клиническую работу ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр» (г. Казань).
Структура и объём диссертации.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль генетических полиморфизмов АВСВ1 и 2С19 в исходах больных острым коронарным синдромом"
ВЫВОДЫ
1. У больных ОКС в 21,4% случаев встречаются изменённые генотипы СУР2С19 вА (*1/*2) и АА (*2/*2), а встречаемость гетерозиготного генотипа ТС на 40% больше, чем гомозиготного генотипа ТТ (69,1% и 30,9% соответственно, %2 = 26,7, р=0,0001).
2. ИМ с зубцом (3 с генотипом вв в 2 раза больше, чем без зубца С2 (52,6% и 26,8% соответственно, у2 - 12,4, р=0,004); ИМ с зубцом 0 больше в 2 раза (41,2% и 21,6% соответственно, %2 = 7,75, р=0,005 ), а ИМ без зубца в 3 раза больше с генотипом ТС, чем с генотипом ТТ (27,9% и 9,3% соответственно, у2 = 12,4, р=0,004).
3. При ОКС генотип вв чаще встречается у мужчин, чем у женщин вне зависимости от вида ИМ (ИМ с зубцом С) - 50,6% мужчины, 15,6% женщины, у2 = 19,8, р=0,001 и ИМ без зубца С> - 23,4% мужчины, 10,4% женщины, у! = 3,75, р<0,05). У женщин с ОКС генотип ОА встречается реже, чем у мужчин (5% и 40% соответственно, у2 = 5,2, р<0,05).
4. Наиболее распространённой комбинацией генотипов у больных ОКС является вв+ТС (54%). Для комбинаций генотипов вв+ТТ имеется достоверная разница в зависимости от вида ИМ (70,8% для С2 и 29,2% без СЬ Х2=6,75, р=0,009) и пола пациентов (19,6% для мужчин и 5,2% для женщин, Х2=8,04, р=0,005).
5. Приверженность пациентов лечению антиагрегантами к концу первого года после ОКС составляет на АСК 89,6% и на клопидогреле 80,2%.
6. Генотипы СУР2С19 ОА (*1/*2) и ТТ АВСВ1 не влияют на прогноз в течение последующих 12 месяцев при соблюдении пациентом врачебных рекомендаций, включая регулярный приём антиагрегантов, в том числе клопидогрела.
7. Генотип ОА у курящих и некурящих мужчин встречается в 26,5% и 15,6% соответственно. При генотипе ОА у курящих мужчин имеется большее число ИМ с зубцом С* (46,7% и 6,7% соответственно, %2 = 4,3, р<0,05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Целесообразно определять полиморфизм СУР2С19 при применении ьслопидогрела преимущественно у курящих мужчин для выявления генотипа вА для оценки возможных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ОКС.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Валеева, Динара Дамировна
1. Angiolillo, D. PIA polymorphism and platelet reactivity following clopidogrel loading dose in patients undergoing coronary stent implantation / Angiolillo D., Fernández-Ortiz A., Bernardo E. et al. // Blood Coagul Fibrinolysis. -2004.-Vol. 15.-P. 89-93.
2. Angiolillo, D. Polymorphisms of the GP Ilia and P2Y12 receptors and modulation of antiplatelet effects of combined aspirin and clopidogrel treatment (abstr) / Angiolillo D., Bernardo E., Ramirez C. et al. // Circulation. 2004. -Vol. 110.-P. 2013.
3. Angiolillo, D. Variability in individual responsiveness to clopidogrel. Clinical implications, management, and future perspectives / Angiolillo D., Fernández Ortiz A., Bernardo E. et al. // J Am Coll Cardiol. 2007. - Vol. 49. -P. 1505-1516.
4. Angiolillo, D. Role of the C1236T rsl 128503) polymorphism of the MDR-1 gene on clopidogrel responsiveness (abstr) / Angiolillo D., Bernardo E., Trabetti E. et al. // J Am Coll Cardiol. 2008. - Vol. 51. - P. 301.
5. Angiolillo, D. Prasugrel: a novel platelet ADP P2Y12 receptor antagonist. A review on its mechanism of action and clinical development / Angiolillo D., Suryadevara S., Capranzano P., Bass T. // Expert Opin Pharmacother. 2008. - Vol. 9. - P. 2893-2900.
6. Angiolillo, D. Platelet inhibitor therapy: current perspectives and emerging novel agents: introduction / Angiolillo D., Bates E // Am Heart J. -2008.- Vol. 156. P. 1-2.
7. Barrett, P. Pharmacogenetics: Point-of-care genetic testing a new frontier explored / Barrett P., Topol E // Nature Reviews Cardiology. - 2012. -Vol. 9.-P. 315-316.
8. Bates, E. The clopidogrel-omeprazole interaction. Registry Reports. Clopidogrel-Drug Interactions / Bates E., Lau W., Angiolillo D // Am Coll Cardiol. 2011. - Vol. 57. - P. 1251-1263.
9. Bhatt, D. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease / Bhatt D., Cryer B., Contant C. et al. // N Engl J Med. 2010. - Vol. 363. -P. 1909-1917.
10. Bliden, K. The Association of Cigarette Smoking With Enhanced Platelet Inhibition by Clopidogrel / Bliden K., DiChiara J., L. Lawal, A. Singla, M. Antonino, B. Baker, W. Bailey, U. Tantry, P. Gurbel // J Am Coll Cardiol. 2008. -Vol. 52.-P. 531-533.
11. Bonello, L. Clopidogrel Loading Dose Adjustment According to Platelet Reactivity Monitoring in Patients Carrying the 2C19*2 Loss of Function Polymorphism / Bonello L., Armero S., Mokhtar O., Mancini J., Aldebert P., Saut
12. N., Bonello N., Barragan P., Arques S., Giacomoni M.-P., Bonello-Burignat C., Bartholomei M.-N., Dignat-George F., Camoin-Jau L., Paganelli F. // J Am Coll Cardiol. 2010. - Vol. 56. - P. 1630-1636.
13. Buonamici, P. Impact of platelet reactivity after clopidogrel administration on drug-eluting stent thrombosis / Buonamici P., Marcucci R., Migliorini A. et al. // J Am Coll Cardiol. 2007. - Vol. 49. - P. 2312-2317.
14. Campo, G. Poor responsiveness to clopidogrel: drug-specific or class-effect mechanism? Evidence from a clopidogrel-to-ticlopidine crossover study / Campo G., Valgimigli M, Gemmati D, et al. // J Am Coll Cardiol. 2007. -Vol. 50.-P. 1132-1137.
15. Cattaneo, M. New P2Y(12) inhibitors / Cattaneo M. // Circulation. -2010. Vol. 121.-P. 171-179.
16. Collet, JP. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study / Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. // Lancet. 2009. - Vol. 373. - P. 309 -317.
17. Cooke, G. Effect of platelet antigen polymorphism on platelet inhibition by aspirin, clopidogrel, or their combination / Cooke G., Liu-Stratton Y., Ferketich A. et al. // J Am Coll Cardiol. 2006. - Vol. 47. - P. 541-546.
18. Cummins, C. Sex-related differences in the clearance of cytochrome P450 3A4 substrates may be caused by P-glycoprotein / Cummins C., Wu C., Benet L. // Clin Pharmacol Ther. 2002. - Vol. 72(5). - P. 474-89.
19. Davis, M. Gender Differences in p-Glycoprotein: Drug Toxicity and Response / Davis M. // J. Clin Oncology. 2005. - P. 6439-6440.
20. Desai, N. Interaction Between Cigarette Smoking and Clinical Benefit of Clopidogrel / Desai N.; Mega J.; Jiang S.; Cannon C.; Sabatine M. // J Am Coll Cardiol. 2009. - Vol. 53(15). - P. 1273-1278.
21. Desta, Z. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism / Desta Z, Zhao X, Shin JG, Flockhart DA // Clin Pharmacokinet. 2002. - Vol. 41. - P. 913-958.
22. Farid, NA. Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole affects prasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently / Farid NA, Payne CD, Small DS, et al. // Clin Pharmacol Ther. 2007. - Vol. 81. -P. 735-741.
23. FDA drug safety communication: reduced effectiveness of Plavix (Clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug. (http://www.fda.gov/drugs/ drugsafety / Postmarket DrugSafety Informationfor Patientsand Providers/ ucm203888.htm.)
24. Fuster, V. Clopidogrel and the reduced-function CYP2C19 genetic variant: a limited piece of the overall therapeutic puzzle / Fuster V, Sweeny JM // JAMA.-2010.-Vol. 304.-P. 1839-1840.
25. Geiger, J. Ligand specificity and ticlopidine effects distinguish three human platelet ADP receptors Eur / Geiger J., Honig-Liedl P., Schanzenbacher P, Walter U. // J Pharmacol. 1998. - Vol. 351. - P. 235-246.
26. Geiger, J. Specific impairment of human platelet P2YAC) ADP receptor-mediated signaling by the antiplatelet drug Clopidogrel / Geiger J, Brich J, Honig-Liedl P, et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 2007-2011.
27. Geisler, T. CYP2C19 and nongenetic factors predict poor responsiveness to Clopidogrel loading dose after coronary stent implantation / Geisler T, Schaeffeler E, Dippon J, et al. // Pharmacogenomics. 2008. - Vol. 9. -P. 1251-1259.
28. Gerloff, T. MDR1 genotypes do not influence the absorption of a single oral dose of 1 mg digoxin in healthy white males / Gerloff T, Schaefer M, Johne A, et al. // Br J Clin Pharmacol. 2002. - Vol. 54. - P. 610-616.
29. Gibson, CM. TIMI frame count: a quantitative method of assessing coronary artery flow / Gibson CM, Cannon CP, Daley WL, et al. // Circulation. -1996.-Vol. 93.-P. 879-888.
30. Gori, AM. Incidence and clinical impact of dual nonresponsiveness to aspirin and Clopidogrel in patients with drug-eluting stents / Gori AM, Marcucci R, Migliorini A, et al. // J Am Coll Cardiol. 2008. - Vol. 52. - P. 734-739.
31. Gurbel, PA. Recent developments in Clopidogrel pharmacology and their relation to clinical outcomes / Gurbel PA, Antonino MJ, Tantry US // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009. - Vol. 5. - P. 989 -1004.
32. Gurbel P. One Piece of the Puzzle to Personalize Antiplatelet Therapy / Gurbel P., U. Tantry, A. Shuldiner, D. Kereiakes Genotyping // J Am Coll Cardiol. -2010.-Vol. 56.-P. 112-116.
33. Gurbel, PA. Response to ticagrelor in Clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study / Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. // Circulation. 2010. - Vol. 121. - P. 1188 -1199.
34. Hollopeter, G. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs / Hollopeter G., Jantzen H., Vincent D., Li G., England L. // Nature. 2001. - Vol. 409. - P. 202-207.
35. Holmes, D. ACCF/AHA Clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA "boxed warning": a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents and the American
36. Heart Association endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons / Holmes D. Jr, Dehmer G., Kaul S., Leifer D., O'Gara P., Stein C. // J Am Coll Cardiol. 2010. - Vol. 56. -P. 321-41.
37. Huber, K. Genetic variability in response to Clopidogrel therapy: clinical implications / Huber K. // Eur. Heart J. 2010. Volume31, Issue 24.- P. 2974-2976.
38. Hulot, J.-S. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of Clopidogrel responsiveness in healthy subjects / Hulot J.-S., Bura A., Villard E. et al. // Blood. 2006. - Vol. 108. - P. 2244-2247.
39. Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Committee. CYP2C19 allele nomenclature. Available at: http://www.cypalleles. ki.se/cyp2cl9.htm. Accessed March 2010.
40. Husted, S. Ticagrelor: the first reversibly binding oral P2Y12 receptor antagonist. Husted S., van Giezen J. / Cardiovasc Ther. 2009. - Vol. 27.- P. 259-274.
41. Kim, R. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers / Kim R. // Drug Metab. Rev. 2002. - Vol. 34. - P. 47-54.
42. Krishna, V. The Role of Platelet Reactivity and Genotype Testing in the Prevention of Atherothrombotic Cardiovascular Events Remains Unproven / Krishna V.; Diamond G.; Kaul S. // Circulation. 2012. - Vol. 125(10) 13. -P. 1288-1303.
43. Lau, W. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of Clopidogrel resistance / Lau W., Gurbel PP, Watkins PB, et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 166 -171.
44. Lee, J. Relation of genetic polymorphisms in the cytochrome P450 gene with Clopidogrel resistance after drug-eluting stent implantation in Koreans / Lee
45. J., Park S., Shin D., Choi D., Shim C. // Am J Cardiol. 2009. - Vol. 104. -P. 46-51.
46. Lev, EI. Genetic polymorphisms of the platelet receptors P2Y(12), P2Y(1) and GP Ilia and response to aspirin and clopidogrel / Lev EI, Patel RT, Guthikonda S, Lopez D, Bray PF, Kleiman NS // Thromb Res. 2007. - Vol. 119. -P. 355-360.
47. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of
48. Cardiology / Van de Werf F., Bax J., Betriu A., Blomstrom-Lundqvist C., Crea F., Falk V., Filippatos G., Fox K., Huber K., Kastrati A., Rosengren A., Steg P., Tubaro M., Verheugt F., Weidinger F., Weis M. // Eur. Heart J. 2008. - Vol. 29. -P. 2909-2945.
49. Marzolini, C. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance / Marzolini C, Paus E, Buclin T, Kim RB // Clin Pharmacol Ther. -2004. Vol. 75. - P. 13-33.
50. Mason, P. Aspirin resistance and atherothrombotic disease / Mason P., Jacobs A., Freedman J. // J Am Coll Cardiol. 2005. - Vol. 46. - P. 386-393.
51. Mega, J. Cytochrome p-450 polymorphisms, response to Clopidogrel / Mega J., Close S., Wiviott S., Shen L., Hockett R., Brandt J., Walker J., Antman
52. E., Macias W., Braunwald., Sabatine M. 11 N Engl J Med. 2009. - Vol. 360. -P. 354-362.
53. Mega, JL. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis / Mega JL, Simon T, Collet J-P, et al. // JAMA. 2010. - Vol. 304. -P. 1821-1830.
54. Montalescot, G. Stent thrombosis: who's guilty? / Montalescot G., J.-S. Hulot, J.-P. Collet // Eur Heart J. 2009. - Vol. 30(22). - P. 2685-2688.
55. Moriya, Y. Effects of polymorphisms of MDR1, MRP1, and MRP2 genes on their mRNA expression levels in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects / Moriya Y, Nakamura T, Horinouchi M, et al. // Biol Pharm Bull. -2002. Vol. 5. -P. 1356-1359.
56. Nissen S. Pharmacogenomics and Clopidogrel. Irrational Exuberance? / Nissen S. // JAMA. 2011. - Vol. 306(24). - P. 2727-2728.
57. Paré, G. Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of Clopidogrel treatment / Paré G., Mehta S., Yusuf S. et al. // N Engl J Med. 2010. - Vol. 363. -P. 1704-1714.
58. Pena, A. Can we override clopidogrel resistance? / Pena A., Collet J., Hulot J.-S., Silvain J., Barthélémy O., Beygui F., Funck-Brentano C., Montalescot G. // Circulation. 2009. - Vol. 119. - P. 2854-2857.
59. Ray, W. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors / Ray W., Murray K., Griffin M. et al. // Ann Intern Med. 2010. - Vol. 152. - P. 337-345.
60. Rehmel, J. Interactions of two major metabolites of prasugrel, a thienopyridine antiplatelet agent, with the cytochromes P450 / Rehmel J., Eckstein
61. J., Farid N., Heim J., Kasper S., Kurihara A., Wrighton S., Ring B. // Drug Metab Dispos. 2006. - Vol. 34. - P. 600-607.
62. Savi, P. The antiaggregating activity of Clopidogrel is due to a metabolic activation by the hepatic cytochrome P450-1A / Savi P., Combalbert J., Gaich C., Rouchon M., Maffrand J., Berger Y., Herbert J. // Thromb Haemost. -1994.-Vol. 72.-P. 313-317.
63. Savi, P. Identification and biological activity of the active metabolite of Clopidogrel / Savi P., Pereillo J., Uzabiaga M., Combalbert J., Picard C., Maffrand J., Pascal M., Herbert J. // Thromb Haemost. 2000. - Vol. 84. - P. 891-896.
64. Savi, P. Clopidogrel and ticlopidine: P2Y12 adenosine diphosphate-receptor antagonists for the prevention of atherothrombosis / Savi P., Herbert J. // Semin Thromb Hemost. 2005. - Vol. 31. - P. 174-183.
65. Schaeffeler, E. Frequency of C3435T polymorphism of MDR1 gene in African people / Schaeffeler E., Eichelbaum M., Brinkmann U. et al. // Lancet. 2001. - Vol. 358. - P. 383-384.
66. Serebruany, V. Variability in platelet responsiveness to Clopidogrel among 544 individuals / Serebruany V., Steinhubl S., Berger P., Malinin A., Bhatt D., Topol E. // J Am Coll Cardiol. 2005. - Vol. 45. - P. 246-251.
67. Schuetz , E. Interindividual variation in expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms / Schuetz E., Furuya K., Schuetz J. // J Pharmacol. Exp. Ther. 1995. - Vol. 275. - P. 1011-1018.
68. Schwab, M. Genetic polymorphisms of of the human MDR1 drug transporter / Schwab M., Eichelbaum M., Fromm M. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003. - Vol. 43. - P. 285-307.
69. Siegsmund, M. Assosiation of the P-glycoprotein transporter MDR1(C3435T) polymorphism with the susceptibility to renal epithelial tumors / Siegsmund M., Brinkman U., Schaeffler E. et al. // J Am. Soc. Nephrol. 2002. -Vol. 13(7).-P. 1847-1854.
70. Suh , J. Increased risk of atherothrombotic events associated with cytochrome P450 3A5 polymorphism in patients taking Clopidogrel / Suh J., Koo
71. B., Zhang S., Park K., Cho J., Jang I., Lee D., Sohn D., Lee M., Kim H. // CMAJ. -2006.-Vol. 174.-P. 1715-1722.
72. Svensson, A-M. Association between hyper- and hypoglycaemia and 2 year all-cause mortality risk in diabetic patients with acute coronary events / Svensson A-M., McGuire D., Abrahamsson P., Dellborg M. // Eur Heart J. 2005. -Vol. 26(13).-P. 1255-1261.
73. Sviri, S. Phenotypic-genotypic analysis of CYP2C19 in the Jewish Israeli population / Sviri S., Shpizen S., Leitersdorf E., Levy M., Caraco Y. // Clin. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 65(3). - P. 275-282.
74. Taubert, D. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption / Taubert D., von Beckerath N., Grimberg G., Lazar A., Jung N., Goeser T., Kastrati A., Schomig A., Schomig E. // Clin Pharmacol Ther. 2006. - Vol. 80. -P. 486-501.
75. The CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 1329 -39.
76. Wang, L. Weinshilboum. Genomics and Drug Response / Wang L., H. McLeod., R. Weinshilboum // New Engl J Med. 2011. - Vol. 364. -P. 1144-1153.