Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Конституциональные и генетические факторы в прогнозировании риска повторных обострений ишемической болезни сердца

На правах рукописи

БОЕВЛ ОЛЬГА ИГОРЕВНА

КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ РИСКА ПОВТОРНЫХ ОБОСТРЕНИЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14 00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ставрополь - 2008

4 №

003445727

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

ЯГОДА Александр Валентинович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ПОГОСОВА Гоар Вачиковна

доктор медицинских наук, профессор ТЕРЕНТЬЕВ Владимир Петрович

доктор медицинских наук, профессор АМИЯНЦ Владимир Юрьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская

академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_2008 г в «___» часов на заседании диссертационного совета Д 208 098 01 при ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (355017, г Ставрополь, ул Мира, 310).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «_» 2008 г

Ученый секретарь диссертационного Совета Д 208 098.01

доктор медицинских наук, профессор

А С Калмыкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной смерти и инвалидизации населения экономически развитых стран [Оганов Р Г, 2006] В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в понимании этиопатогенеза ИБС, установлены некоторые клинические и анамнестические признаки, предсказывающие неблагоприятный исход при этом заболевании [Braunwald Е, 2000, Bertrand, M Е, 2002] В арсенале клиницистов имеются специальные шкалы для стратификации риска осложнений ИБС Однако вероятность точного прогноза при использовании даже наиболее эффективных из них едва превышает 70% [Boersma Е, 2000, Antman Е M , 2000, Matifnm О , 2007] В связи с этим выявление больных с максимальным риском осложнений остается нерешенной задачей Одним из перспективных подходов к прогнозированию характера течения патологического процесса и развития осложнений, а также к выбору терапии является комплексный анализ факторов риска, имеющих различную природу [Филимонов С H, 2002, Yan R Т, 2007]

В связи с развитием и внедрением в клиническую практику методов генетического типирования большое внимание уделяется поиску генетических предикторов неблагоприятного течения ИБС К разряду активно изучаемых генетических факторов, определенные аллельные варианты которых могут быть связаны с повышенным риском обострения ИБС, относят полиморфные маркеры генов, кодирующих вещества - регуляторы сосудистого тонуса, гемостаза и липидного обмена, в частности, гена эндотелина-1, эндотелиальной синтетазы оксида азота 3-го типа, ингибитора ангитензин-превращающего фермента, фибриногена, глико-протеиновых рецепторов тромбоцитов, липопротеиновой липазы и других, поскольку уровень этих биологически активных субстанций является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений [Затейщиков Д А , 2000, Ferenzak G , 2003, Casas J P , 2004, Naber С К, 2004, Buhler К, 2007] Следует отметить относительно небольшое количество проспективных исследований, позволяющих установить реальное прогностическое значение генов-кандидатов в сравнении с прогностическим значением других факторов сердечно-сосудистого риска До настоящего времени при оценке риска ИБС в должной мере не учитывались фенотипические маркерные профили, мало модифицируемые в течение жизни и доступные визуализации в повседневной клинической практике

Современный антропоцентрический подход к решению проблемы прогнозирования риска при ИБС открывает перспективы учета конституциональных (личностно-типологических, сомато-типологических) и генетических факторов, являющихся основой психобиологической реактив-

ности индивидуума, определяющих индивидуальную вариабельность патогенеза и клинических проявлений, закономерности развития и исхода, тяжесть и частоту осложнений [Корнетов Н А, 1993, Негашева М А., 2001; Смулевич А Б, 2005]

Результаты сравнительного изучения соматотипологических и психотипологических конституциональных особенностей больных коронарной болезнью сердца в комплексе с полиморфизмом генов-кандидатов и биохимическими маркёрами эндотелиалыюй дисфункции, несомненно, найдут практическое приложение при выделении групп пациентов с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и послужат научной основой для разработки новых подходов к лечению больных ишемической болезнью сердца

Цель исследования. Определение клинической значимости некоторых генетических и конституциональных (фенотипических, психотипологических) характеристик и оценка возможностей их комплексного использования для прогнозирования течения и исходов ишемической болезни сердца в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома

Задачи исследования:

1 Выявить изменчивость генов-кандидатов ИБС полиморфизм I/D гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), полиморфизм Glu298Asp и VNTR по интрону 4 гена эндотелиалыюй синтетазы оксида азота (NOS3), полиморфизм Lysl98Asn гена эндотелина-1 (EDN1), полиморфизм G(-455)A гена фибриногена (FGB), N291S гена липопротеиновой липазы (LPL), Р1А1/Р1А2 гена ЬЗ-субъединицы гликопротеина Ilb/IIIa тромбоцитов (ITGB3) у больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС).

2 Определить прогностическую значимость содержания эндоте-лиальных регуляторов сосудистого тонуса - эндотелина-1 (ET-Г) и оксида азота (NO) в плазме крови больных после ОКС

3 Установить распространенность и спектр некоторых фенотипических маркеров атеросклероза (КСЧ-феномена, типа ушной серы, цвета волос, типа телосложения и др ), а также эритроцитарных антигенов крови систем ABO, резус, MN и Kell у больных ИБС

4 Выявить личностно-характерологические и психотипологические особенности больных ИБС, перенесших острый коронарный синдром

5 Оценить взаимосвязь клинико-анамнестических, генетических, фенотипических и психотипологических характеристик у больных, перенесших острый коронарный синдром, в контексте возможностей прогнозирования

6 Провести оценку влияния изучаемых показателей на клиническое течение ИБС в течение 24 месяцев после эпизода обострения.

7 Выделить предикторы прогрессирования ИБС и обосновать возможность их практического использования с целью выявления пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале определена распространённость генотипов изучаемых полиморфных маркеров генов ангиотензин-превращающего фермента, эндо-телина-1, эндотелиальной синтетазы оксида азота, фибриногена, липо-протеиновой липазы и тромбоцитарного рецептора фибриногена у больных ИБС, проживающих в Ставропольском крае Выявлены ассоциации некоторых из них с неблагоприятным профилем факторов риска (ФР) атеросклероза, сроками клинической манифестации и особенностями течения заболевания

Впервые проведено комплексное, многоуровневое изучение психологических особенностей личности больных ИБС, перенесших ОКС, с учетом варианта течения заболевания Выявлена конституциональная предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций в виде вегетативных нарушений, расстройств истерического, астенического и депрессивного спектров невротического уровня. Установлена ассоциация высокого риска развития ИБС с циклоидной и истероидной структурами конституциональных личностных психотипов. Впервые продемонстрировано влияние некоторых особенностей психологического профиля больных - циклоидной и истероидной структуры личности, расстройств тревожно-депрессивного спектра в сочетании с индивидуально значимой стрессовой ситуацией на возникновение частых и тяжёлых эпизодов дестабилизации больных ИБС после перенесённого ОКС, включая коронарную смерть

Впервые у пациентов с различными исходами в течение 24 месяцев после ОКС изучено распределение генотипов полиморфных маркёров генов АСЕ, NOS3, EDN1, LPL, FGB, ITGB3, плазменный уровень регуляторов сосудистого тонуса, гено-фенотипические признаки

Впервые показана ассоциация аллеля Asp и генотипа Asp/Asp полиморфного маркера Glu298Asp гена NOS3, 4а4а генотипа полиморфного маркера 4а/4Ь гена NOS3, DD генотипа гена АСЕ, аллеля А и генотипа АА гена FGB, аллеля Р1А2 гена ITGB3, низкого плазменного уровня оксида азота и некоторых клинико-анамнестических характеристик с неблагоприятным течением ИБС (повторными эпизодами дестабилизации, развитием инфаркта миокарда) и низкой выживаемостью в течение двух лет после перенесённого острого коронарного синдрома

Впервые установлена протективная роль аллеля I гена АСЕ, генотипа Gin/Glu гена NOS3 и генотипа GG гена FGB, а также ряда гено-фенотипических параметров в отношении риска развития неблагоприят-

ных сердечно-сосудистых событий в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома

По итогам исследования создана математическая модель, позволяющая прогнозировать вероятность наступления неблагоприятного исхода в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома

Практическая значимость. Результаты исследования имеют существенное значение для теории и практики здравоохранения

Предложен комплекс методик для оценки риска неблагоприятного прогноза в течение 24 месяцев после перенесенного острого коронарного синдрома

Разработан алгоритм формирования группы повышенного риска неблагоприятного течения ИБС- выделены клинико-анамнестические и внешние феяотипические признаки, обосновывающие необходимость углублённого обследования, определения антигенных маркёров групп крови, структуры психологического типа личности, типирования полиморфизма генов

Выделены фено-генотипические и конституционально-психотипологические предикторы неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и предикторы низкого риска осложнений после острого коронарного синдрома

Создана клинико-генетическая математическая модель оценки прогноза после перенесенного ОКС как основа осуществления индивидуально ориентированной профилактики и лечения ИБС на постстационарном этапе

Выделены генетические признаки, ответственные за различные отклонения соматического и функционального статуса больных и за особенности клинического течения ИБС (в том числе маркеры неблагоприятного прогноза болезни после ОКС), которые могут служить основанием для обследования родственников I степени родства молодого возраста с целью выявления конституционально и генетически детерминированных доклинических вариантов коронарной болезни

Основные положения, выносимые на защиту:

- конституциональные маркёры высокого и низкого риска ИБС, -взаимосвязь генотипов полиморфных маркеров 1/И гена АСЕ,

С1и298А.чр гена N083, Ьу$198А,т гена EDN1, С(-455)А гена РвВ и полиморфизма Р1А1/Р1А2 гена ГГОВЗ с неблагоприятным профилем факторов риска атеросклероза, особенностями клинических проявлений ИБС, статусом механизмов регуляции эндотелиальной функции и рядом конституциональных (внешних фенотипических и психотипологических) факторов,

- предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций у больных ИБС с гиперстеническим типом телосложе-

6

ния, ДО генотипом гена АСЕ и определенной структурой факторов риска;

-предикторная роль циклоидной и истероидной структуры личностных психотипов в повышенном риске развития и неблагоприятном течении ИБС в течение 2 лет после острого коронарного синдрома;

-взаимосочетания клинико-анамнестических, генетических, фено-типических и психотипологических независимых предикторов неблагоприятных коронарных событий в целом, острого инфаркта миокарда (ОИМ) и сердечной смерти, в частности, в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома;

-комплекс конституционально-генетических маркеров стабильного течения ИБС и двухлетней выживаемости больных, перенёсших ОКС, -антропоцентрически ориентированный подход к прогнозированию неблагоприятного исхода ИБС в течение 2 лет после эпизода острого коронарного синдрома в виде комплекса независимых конституциональных и генетических предикторов и созданных на их основе математических моделей

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологических отделений Ставропольского краевого кардиологического диспансера, терапевтического отделения ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», ГУЗ «Клиника пограничных состояний» Ставропольской государственной медицинской академии Основные положения диссертационной работы используются в лекциях и на практических занятиях по кардиологии со студентами кафедр внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Ставропольской государственной медицинской академии. По результатам работы получен 1 патент на изобретение с внедрением его в практику

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 56 работ, в том числе 7 журнальных статей в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ для публикации результатов докторских диссертаций- «Клиническая медицина» (2006), «Медицинская помощь» (2006), «Психические расстройства в общей медицине» (2006), «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (2007), «Нижегородский медицинский журнал» (2008), «Вестник новых медицинских технологий» (2008) Издана монография «Антропоцентрический подход к прогнозированию исходов ишемической болезни сердца» (Ставрополь, 2008)

Основные положения диссертационной работы доложены на 1У-У1 съездах кардиологов Южного Федерального округа (2005-2007), между-

народном симпозиуме «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» (Санкт-Петербург, 2006), Российских национальных конгрессах кардиологов и конгрессах кардиологов стран СНГ (Москва, 2005-2007), конференции врачей «11-я ежегодная неделя медицины Ставрополья» (Ставрополь, 2007), I национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), IX Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология. наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской конференции с международным участием «Острый коронарный синдром, механизмы развития и современная тактика лечения» (Санкт-Петербург, 2007), на международных симпозиумах ESC Working Group on Acute Cardiac Care First Meeting (Rome, 2004), ill World Congress on Immuno-pathology & Respiratory Allergy (Pattaya, 2005), 14th AEP Congress (Nice, 2006), на заседании научного координационного совета Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2008)

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 419 страницах машинописного текста, содержит 135 таблиц, 65 рисунков и 3 клинических примера, состоит из введения, 7 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 648 источников литературы, из которых 282 наименования на русском языке и 370 - на иностранных

Диссертационная работа выполнена на базе кафедры внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований в рамках отраслевой научно-исследовательской программы №18 «Профилактическая медицина»

Номер государственной регистрации 0120080202699

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. В исследование методом сплошной выборки были включены 280 больных (226 мужчин и 54 женщины) в возрасте от 33 до 72 лет (средний возраст 57,4±8,6 лет), госпитализированных в Ставропольский краевой клинический кардиологический диспансер по поводу острого коронарного синдрома (ВНОК, 2001)

На момент поступления в стационар состояние большинства пациентов с нестабильной стенокардией (НС) соответствовало III В классу по классификации Hamm С W и Braunwald Е (2000)

Включение в исследование осуществлялось после клинико-биохимической стабилизации состояния больных, при отсутствии в течение предшествующих 10 дней рецидивов ишемии и/или инфаркта мио-

карда на ЭКГ и повторных подъемов кардиоспецифических ферментов. Критериями исключения являлись отсутствие согласия больного на участие в исследовании и возможности поддержания контакта

Все обследованные были жителями Ставропольского края и не состояли в родстве, характеризовались сходным социально-экономическим и этническим составом

У 190 (67,9%) больных ОКС реализовался в нестабильную стенокардию, у 90 (32,1%) - в острый инфаркт миокарда В 53,1% случаев ОИМ был ^-позитивным (в 34 случаях трансмуральным), у остальных больных диагностирован инфаркт миокарда без зубца Q Наиболее часто инфаркт миокарда локализовался в задне-диафрагмальной (50%) и перед-небоковой (34,7%) областях левого желудочка (ЛЖ) У троих пациентов он носил циркулярный характер Зафиксировано 5 случаев инфаркта миокарда правого желудочка, «сопровождавших» задний инфаркт ЛЖ.

После клинической стабилизации больных распределение функциональных классов (ФК) стенокардии напряжения было следующим ФК I - 12,1%, ФК II - 54,4%, III - 33,5% У большинства больных (56,1%) степень сердечной недостаточности соответствовала ФК II по классификации NYHA У 40,3% больных определялось снижение фракции выброса (ФВ)ЛЖ

Поддерживающее лечение больных после клинической стабилизации ИБС осуществлялось в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии (ВНОК, 2004)

Пациенты с высшим и средним специальным образованием составили 74% обследованных, 62% имели стойкую утрату трудоспособности. Средний возраст дебюта ИБС составил 52,7±8,6 лет, стаж заболевания -5,9±6,4 лет Инфаркт миокарда в анамнезе, подтвержденный ультразвуковой визуализацией и электрокардиографически, имели 118 (42,1%) больных, из них 56 переносили его неоднократно Доля операций реваскуля-ризации (коронарное шунтирование, коронарная ангиопластика) в анамнезе составила 11,6% Наиболее распространенными факторами кардио-васкулярного риска были мужской пол (80,7%), артериальная гипертен-зия (75,7%), клинически манифестный атеросклероз периферических артерий (АПА) (62,1%), избыточная масса тела (53,2%) и гиперхолестери-немия (51,4%) Наиболее часто встречался IIa тип дислипидемии (41,5%) Сахарный диабет II типа диагностирован у 36 больных (12,9%) преимущественно старшей возрастной группы

Стандартное кардиологическое обследование включало общеклиническое и биохимическое исследование крови, в том числе определение содержания маркеров некроза миокарда (MB КФК, тропонина Т), серийную регистрацию электрокардиограммы в покое в 12 отведениях, эхокар-

диографию в режимах импульсной и непрерывноволновой допплеркар-диографии и цветного доплеровского картирования, нагрузочный тест после стабилизации состояния Выполняли холтеровское мониторирова-ние ЭКГ в течение 24 часов, ультразвуковое дуплексное сканирование периферических артерий, брюшной аорты и ее ветвей Коронароангио-графия выполнялась только в плановом порядке

Помимо стандартных методик кардиологического обследования использовали специальные методы исследования больных Выделение геномной ДНК из лимфоцитов крови проводили методом фенол-хлороформной экстракции Типирование полиморфных маркеров I/D гена ангиотензин-превращающего фермента, Glu298Asp и VNTR по интрону 4 (4а/4Ъ) гена эндотелиальной синтетазы оксида азота третьего типа, Lysl98Asn гена эндотелина-1, Р1А1/Р1А2 гена ЬЗ-субъединицы гликопро-теина Ilb/IIIa тромбоцитов, G(-455)A гена фибриногена и N291S гена ли-попротеинлипазы проводили методом полимеразной цепной реакции

Концентрацию стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови определяли калориметрическим методом с использованием тест-набора Total NO/Nitrite/Nitrate {«R&D Systems», USA) Забор образцов крови проводили после предварительной отмены пролонгированных нитратов не менее чем за 24 часов, а короткодействующих - за 12 часов Концентрацию активного эндотелина-1 в плазме крови устанавливали иммуноферментным методом с помощью тест-набора «Biomedica Endote-lin (1-21)» («Biomedica Gruppe», Австрия) Уровень фибриногена определяли коагуляционным хронометрическим методом

Клинико-фенотипическое обследование включало антропометрию, анализ внешних стигм дисморфогенеза, определение типа ушной серы и фенотипов антигенов систем ABO, MN, Rh, Kell с помощью реакции агглютинации и моноклональных антигенов («Гемостандарт», Россия)

Экспериментально-психологическое обследование с использованием клинического опросника оценки невротического состояния К К Яхина и Д.М Менделевича (К-78), личностных опросников Айзенка (EPI) и Кетгела (16-FPQ-187-A), характерологического опросника К Леонгарда дополнялось результатами клинико-психологического интервью

Контрольная группа для оценки плазменной концентрации N0 и ЕТ-1 была сформирована из 20 практически здоровых добровольцев, для оценки данных психологического тестирования - из 216 условно здоровых лиц Участники контрольных групп были сопоставимы с больными по полу и возрасту, имели отрицательный результат тредм ил-теста, нормальные показатели липидных фракций и не имели клинических проявлений атеросклероза.

Период наблюдения за больными составил 2 года с контрольными

точками через 1,6, 12 и 24 месяца от момента включения в исследование При повторных визитах выполняли общеклиническое и биохимическое исследование крови, запись электрокардиограммы в покое в 12 отведениях, суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиографию, по показаниям -нагрузочный тест

Неблагоприятными исходами (или конечными точками) считали развитие документированного эпизода нестабильной стенокардии, нефатального ОИМ, смерти от сердечно-сосудистых причин, а также все случаи проведения реваскуляризации Факт и дату развития неблагоприятных исходов устанавливали на основании данных медицинской документации, либо консультативного приема пациентов Причину смерти устанавливали на основании данных патологоанатомического исследования

Математическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартных пакетов прикладных программ Statistica 6 0 и SPSS 13 0 for Windows Для протяженных переменных рассчитывали средние величины и стандартные отклонения (М±ш) Для непрерывных числовых показателей был проведен анализ распределения и критериев его соответствия нормальному При попарном сравнении параметров в зависимости от типа распределения использовали t-критерий Стьюдента или тест Манна-Уитни При множественных сравнениях применяли дисперсионный анализ или вводилась поправка Бонферрони, при несоответствии изучаемых признаков нормальному распределению применяли непараметрический Н-критерий Краскела-Уоллиса. Корреляционный анализ осуществляли с помощью коэффициента корреляции Пирсона или коэффициента ранговой корреляции Спирмена Дискретные величины сравнивали с использованием критерия Пирсона или двустороннего точного критерия Фишера (при частотах менее 5) При размерностях таблиц больше, чем 2x2, использовали непараметрический критерий Краскела-Уоллиса Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при р<0,05

Для выявления различий психологических параметров в различных группах больных и здоровых и оценки вклада признаков в эти различия использовали метод дискриминантного анализа

Распределение частот генотипов исследованных полиморфных маркеров проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга

Для сравнения частот вариантов исхода в несвязанных группах вычисляли отношение шансов (ОШ) с определением 95% доверительного интервала (ДИ) Для оценки выживаемости в течение 24 месяцев после ОКС использовали метод Каплана-Майера Достоверность различий оценивали с помощью критерия log rank

Для моделирования прогноза в течение 24 месяцев после ОКС на

основании признаков, связь которых с неблагоприятным прогнозом носила достоверный характер, использовали метод многомерного логистического регрессионного анализа Структура моделей неблагоприятных исходов включала коэффициенты регрессии, оценку их значимости, уравнение прогноза, уровень значимости модели, её чувствительность и специфичность

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Структура клинических исходов у больных ИБС в течение 2-х лет после ОКС За период наблюдения конечных точек (КТ) достигли 126 больных (45,0%), в том числе умерло 34 пациента (12,1%) В 28 случаях причиной смерти оказался ОИМ, у 4 больных - острая коронарная недостаточность Ещё двое больных умерли в результате ишемического инсульта и массивного желудочного кровотечения осложненного шоком. В дальнейшем анализе в качестве случаев «сердечной смерти» учитывали летальные исходы в результате ОИМ и острой коронарной недостаточности У 35 больных имел место нефатальный ОИМ, у 57 отмечалось про-грессирование стенокардии Операцию реваскуляризации на коронарных артериях за период наблюдения перенесли 11 больных - 9 мужчин и 2 женщины 6 пациентов были оперированы по поводу атеросклероза периферических сосудов Однократное обострение ИБС в течение 24 месяцев зафиксировано у 90 (32,1%) больных, у 36 (12,9%) конечные точки имели место дважды

За первые 12 месяцев конечных точек достигли 66 больных, те более половины (56,9%) пациентов с неблагоприятным течением ИБС и почти каждый четвертый (23,6%) из всей обследованной группы Аналогичные соотношения благоприятного и неблагоприятного течения ИБС зафиксированы на втором году наблюдения Суммарная частота эпизодов нестабильной стенокардии на втором году наблюдения оказалась выше, чем на первом (57,1% против 41,7%, р=0,04) Отмечена тенденция к большей частоте развития как фатального, так и нефатального ОИМ в течение первого года наблюдения Частота летальных исходов в результате острой коронарной недостаточности также оказалась выше в первые 12 месяцев после ОКС (5,0% против 1,8%,/?=0,05)

Не было выявлено статистически значимых различий по факту достижения конечных точек, их количеству, а также по структуре неблагоприятных исходов между мужчинами и женщинами, за исключением частоты летального исхода Среди умерших больных отмечалось семикратное преобладание мужчин (р<0,04)

Клинико-анамнестические характеристики, факторы риска и клинические исходы в течение 24 месяцев после ОКС Пациенты, достигшие

конечных точек в течение двух лет после ОКС, достоверно отличались от больных с благоприятным течением ИБС по ряду анамнестических характеристик и показателей соматического статуса, ранее уже ассоциировавшихся с неблагоприятным исходами при коронарной патологии Более высокий риск достижения коронарной конечной точки имели пациенты, ранее перенесшие инфаркт миокарда, страдающие артериальной гипер-тензией, симптомным атеросклерозом периферических артерий (АПА), с ФВ ЛЖ < 54%, а также с желудочковой экстрасистолией 4-5 классов (Ьошп) в период ОКС Больные с неблагоприятным течением ИБС были достоверно моложе (в среднем на 4 года) Для пациентов, переживающих индивидуально значимую психотравмирующую ситуацию, значения ОШ достижения конечной точки составили 2,2 с 91% вероятностью (табл 1)

Таблица 1

Анализ вероятности наступления неблагоприятного исхода в течение 24 месяцев после ОКС в зависимости от присутствия отдельных факторов _сердечно-сосудистого риска_

Изучаемые показатели

Не достигли КТ (п=154), п (%)

Достигли

КТ (п=126), П (%)

ОШ (95% ДИ)

р(г)

Клинико-анамнестические характеристики

Пол мужчины женщины Возраст старше 55 лет Возраст старше 45 лет ИМ в анамнезе Отягощённый семейный анамнез НРС в анамнезе Табакокурение Депрессивное состояние в течение года до ОКС Психологические потрясения в течение года до ОКС Индивидуально-значимая стрессовая ситуация в течение года до ОКС Высокая физ активность Артериальная гипертензия Сахарный диабет, 2 тип АПА

30(19,5)

94(61,0) 138 (93,2) 56 (36,4) 34 (22,1)

56 (36,4) 76 (49,4) 74 (48,1)

40 (26,0)

120(77,9)

23(14,9) 60 (51,9) 18(11,7) 18(11,7)

24 (19,0)

46 (36,5) 110 (87,3) 80 (63,5) 36 (28,6)

52 (41,3) 66 (52,4) 58 (48,0)

44 (34,9)

108(85,7)

7(5,6) 98 (77,8) 20(15,9) 30 (23,8)

0,97(0,54, 1,77)

0,37(0,23, 0,6) 0,5 (0,22,1,14) 3,04(1,87,4,96) 1,41 (0,82, 2,43)

1,23 (0,76, 1,99) 1,13(0,71, 1,81) 0,92 (0,58, 1,48)

1,53 (0,92,2,56)

1,7(0,91,3,19)

0,34 (0,14; 0,81) 3,24 (1,91; 4,48) 1,43 (0,72,2,83) 2,36 (1,25; 4,48)

0,92

0,001

0,1 0,001

0,21

0,4 0,61 0,74

0,11

0,09

0,02 0,001 0,31 0,009

Клинико-функциональные и лабораторные параметры

ИМТ > 25 кг/м

54 (35,1) 32 (25,4) | 0,78 (0,46, 1,31) 0,34 13

1родолжение таблицы 1

ФВ ЛЖ < 54% ФВ ЛЖ < 40% Гиперлипидемия Креатинин >115 мкмоль/л 54 (40,9) 8 (6,8) 98 (63,6) 19(12,3) 60 (55,0) 10(9,1) 84 (66,7) 14(11,1) 1,77(1,07, 2,91) 1,37(0,52, 3,62) 1,14(0,69, 1,87) 1,1 (0,6-, 2,3) 0,03 0,52 0,59 0,91

Клинико-электрокардиографические и лабораторные характеристики ОКС

О-ОИМ в исходе ОКС ОКСП 5Т Депрессия сегмента 5Т Желудочковая э/систолия Повышение тропонина Т 44 (28,6) 50 (33,3) 35 (22,7) 52 (33,8) 60 (39,0) 34 (27,2) 42(33,3) 34(26,9) 58 (46,0) 46 (36,5) 0,95 (0,57, 1,59) 1,0 (0,6,1,65) 1,47(0,85,2,54) 1,67(1,03,2,72) 0,9 (0,55,1,46) 0,86 1,0 0,16 0,04 0,67

Достоверно более низкий риск развития неблагоприятных исходов имели больные с высоким уровнем физической активности до эпизода ОКС, а также сравнительно более пожилые пациенты (табл 1) Среди больных, неоднократно достигших конечных точек, по сравнению со случаями однократного достижения КТ за период наблюдения оказалась более высокой доля лиц с ФВ ЛЖ < 54% (88% против 42%, ОШ 10,4 (3,37, 32,2), р<0,001), симптомным АПА (44,4% против 15,6%, ОШ 4,3 (1,8, 10,4), р=0,001), нарушениями ритма и проводимости сердца (НРС), сопровождавшими ОКС (61% против 40%, ОШ 2,4 (1,1, 5,2), р=0,03), и депрессивным состоянием на протяжении предшествующего ОКС года (61% против 40%, ОШ 2,4 (1,1, 5,2),/?=0,03)

Установлено наличие прямой умеренной корреляционной связи (^0,5, /7=0,001) между количеством факторов кардиоваскулярного риска и частотой эпизодов дестабилизации ИБС в течение 24 месяцев после ОКС

Больные, перенесшие нефатальный ОИМ, отличались от пациентов с благоприятным исходом большей частотой отягощенное™ анамнеза инфарктом миокарда (65,1% против 36,4%, ОШ 3,26 (1,77, 6,02), р<0,001), более высокой долей пациентов, переживающих состояние дистресса (90,5% против 77,9%, ОШ 2,69 (1,07, 7,78), р=0,04) и имеющих сниженную ФВ ЛЖ (72,9% против 40,9%, ОШ 3,88 (1,98, 7,59), р<0,001) и НРС в период ОКС (55,6% против 33,8%, ОШ 2,45 (1,35, 4,46), р=0,003) В возрасте старше 55 лет больные реже переносили инфаркт миокарда (20,6% против 61%, ОШ 0,16 (0,08, 0,33), /><0,001) в течение 24 месяцев после ОКС Средний возраст пациентов с перенесенным после ОКС нефатальным ОИМ (52,1 ±8,0 лет) оказался достоверно меньше, чем у больных, не перенесших сердечно-сосудистых событий (57,5±7,8 лет, /?=0,001)

При сравнении групп пациентов с разными вариантами ОИМ в период наблюдения оказалось, что достоверно более высокий риск смерти от ОИМ ассоциирован с наличием инфаркта миокарда в анамнезе (ОШ

3,5 (1,13, 10,6),/7=0,03), ОКС с подъёмом сегмента БТ (ОШ 1,2 (1,17, 9,5), />=0,02), повышением тропонина Т (ОШ 4,2 (1,55,13,1), /7=0,006), с нарушениями сердечного ритма н проводимости (ОШ 3,3 (1,16, 9,61),/>=0,026) и исходом ОКС в ^-позитивный ОИМ (ОШ 6,4 (2,03 , 20,4), />=0,002), с гиперлипопротеидемией (ОШ 1,4 (1,14,14,0),/7=0,03) главным образом за счёт более высоких показателей ХС ЛПНП (/>=0,05), а также с более низким показателем ФВ ЛЖ (р=0,005) Следует отметить, что больные с ФВ ЛЖ < 40% встречались только среди умерших от ОИМ в ходе 24-месячного наблюдения

Из числа пациентов с повторными ОКС в виде нестабильной стенокардии, в отличие от группы больных с нефатальным ОИМ, преобладали больные старше 55 лет (ОШ 7,48) Средний возраст в данной подгруппе составил 56,4±7,9 лет против 51,03±5,4 лет - у пациентов, перенёсших острый инфаркт миокарда (¿>=0,001)

Умершие больные отличались от пациентов, не перенёсших неблагоприятных клинических событий вообще, по нескольким основным параметрам Высокий риск смерти наиболее достоверно имели пациенты с артериальной гипертензией (ОШ 6,48 (2,17, 19,34),/>=0,001), со снижением ФВ ЛЖ < 54% (ОШ 3,97 (1,65; 9,58),/>=0,002), с инфарктом миокарда в анамнезе (ОШ 5,25 (2,21; 12,47), /><0,001), симптомным атеросклерозом периферических артерий (ОШ 4,53 (1,9, 10,8), />=0,001), с нарушением сердечного ритма и проводимости в период ОКС (ОШ 4,07 (1,79, 9,23), />=0,001) главным образом, в виде пароксизмов желудочковой тахикардии (ОШ 2,2 (1,09, 4,5), р-0,05), с ОКС, сопровождающимся подъёмом сегмента вТ (ОШ 2,57 (1,18, 5,59), /т=0,02), повышением сывороточного уровня тропонина Т (ОШ 2,61 (1,19, 5,73), />=0,02) и исходом в £>-позитивный ОИМ (ОШ 2, 8 (1,31, 6,18), />=0,008).

Более высокий риск летального исхода (ЛИ) по сравнению с пациентами, перенесшими нефатальные коронарные события, имели больные с ФВ ЛЖ менее 54% (ОШ 2,8 (1,1; 6,84),/7=0,03) (средняя ФВ 45,3±9,9, /7<0,001) и, особенно, с ФВ ЛЖ менее 40% (ОШ 15,6 (3,07, 79,3), /7=0,001), больные с исходом ОКС в (^-позитивный ОИМ (ОШ 5,29 (2,22; 12,59), р<0,001), с ОКС, сопровождающимся подъемом сегмента 8'Т (ОШ 4,09 (1,75, 9,54), /7=0,001), с повышением сывороточного уровня тропонина Т (ОШ 4,7 (2,0, 11,15),/7<0,001), нарушением сердечного ритма и проводимости в период ОКС (ОШ 3,7 (1,5, 8,9), р=0,003), в частности, с па-роксизмальной желудочковой тахикардией (ОШ 2,7 (1,3, 5,5), р= 0,04). Очевидно, что данные анамнеза, за исключением тендерных различий, в данном случае утратили свою предиктивную способность Меньший риск смерти от сердечно-сосудистых причин по сравнению с пациентами, перенесшими нефатальные коронарные события, имели женщины (ОШ 0,21

(0,05, 0,96),/7=0,04)

Учитывая спектр ФР, продемонстрировавших достоверную ассоциацию с неблагоприятным течением ИБС, проанализирована предик-тивная значимость сочетания нескольких факторов сердечно-сосудистого риска Со значительным повышением риска сердечно-сосудистых событий вообще (ОШ 4,32 (2,02, 8,14), р=0,001), фатального ИМ (ОШ 3,56 (1,78, 7,13), р=0,01) и сердечной смерти, в частности (ОШ 2,3 (1,06, 5,61), р=0,02), достоверно связано сочетание 4 и более факторов кардиоваску-лярного риска

По результатам применения критерия log-rank, вероятность стабильного течения ИБС в течение 2 лет после перенесенного ОКС была достоверно ниже у пациентов старше 45 лет (р<0,01), в случае ассоциации коронарной патологии с артериальной гипертензией (р=0,02), атеросклерозом периферических артерий (р=0,04), ФВ ЛЖ<50% (р=0,05), желудочковой экстрасистолией 4-5 класса (Ьомт) в период ОКС (р=0,03) Более короткая продолжительность жизни после ОКС была характерна для мужчин (271,7 против 698,0 дня у женщин, /?=0,008), больных с симптомным АПА (194,5 против 370,6 дня, /7=0,02), имевших невысокий уровень физической активности (257,4 против 513,8 дня,/?=0,03), пониженную ФВ ЛЖ (250,9 против 446,8 дня, ¿>=0,04), а также перенесших ОКС с повышением уровня маркеров некроза миокарда (141,4 против 379,5 дня, р=0,02)

Фенотипические характеристики и клинические исходы в течение 24 месяцев после ОКС У 280 больных ишемической болезнью сердца, перенесших ОКС, и у 216 практически здоровых людей был изучен ряд внешних фенотипических характеристик Установлена большая частота встречаемости при ИБС таких внешних морфогенетических вариантов, как волосяные дорожки (ОР 5,2, /7=0,001), неодинаковая длина бровей (ОР 2,7, /7=0,01) и вросшие ногти (ОР 2,4,/7=0,01) Среднее количество стигм, выявленных при внешнем осмотре у больных, равнялось 8,8 и превышало аналогичный показатель у здоровых (5,1 ,/7=0,02)

Определялось преобладание в группе пациентов с ИБС лиц с каштановым (49,4%, ОР=1,1,/7=0,2) и черным (42,4%, ОР= 1,6,/7=0,1) цветом волос У лиц с черным цветом волос достоверно чаще регистрировались осложнения ИБС и клинические состояния, повышающие риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий У 57,9% больных мужчин с черным цветом волос коронарная болезнь манифестировала острым инфарктом миокарда У большинства пациентов с русым цветом волос (68,4%, р=0,006) ИБС не сопровождалась развитием инфаркта миокарда В нашем исследовании больных с рыжим цветом волос было 2,2% Следовательно, лица с русым и рыжим цветом волос не относятся к группе высокого риска развития ИБС и инфаркта миокарда При отоскопическом исследова-

нии установлено преобладание лиц с влажным типом ушной серы как среди больных ИБС (75,4%), так и среди здоровых людей (60%) Среди больных ИБС отчетливо преобладали лица, имеющие гиперстенический тип телосложения (66,1 %, р<0,001)

Проведен анализ различий исследуемых фенотипических характеристик в группах с благоприятным и различными вариантами неблагоприятных исходов при долгосрочном наблюдении

Согласно данным таблицы 2, выявлена достоверная ассоциация повторных обострений ИБС (в том числе неоднократных) с наличием у больных низкой границы роста волос, вросших ногтей, черного цвета волос, гиперстенического телосложения, роста менее 170 см, а также более 4 и, особенно, более 7 стигм дисэмбриогенеза

Таблица 2

Анализ риска развития неблагоприятного исхода у больных ИБС в течение 24 месяцев после ОКС в зависимости от присутствия

отдельных с >енотипических характе ристик

Фенотипические характеристики Не достигли КТ (п=154), п (%) Достигли КТ (п=126), п (%) ОШ (95% ДИ) р 6с2)

Долихоцефалия Низкая граница роста волос Волосяные дорожки Неодинаковая длина бровей Вросшие ногти 60 (39,0) 28(18,2) 22(14,3) 30(19,5) 7 (4,5) 22 (17,5) 57 (45,2) 26 (20,6) 14(11,1) 32 (25,4) 0,33 (0,19, 0,58) 3,72(2,17, 6,37) 1,56 (0,84, 2,91) 0,52 (0,26, 1,02) 7,15(3,03, 16,9) 0,003 0,001 0,16 0,06 0,002

Стигмы дисэмбриогенеза более 4 более 7 60 (39,0) 10 (6,5) 88 (69,8) 38 (30,2) 3,63 (2,2, 5,98) 6,22 (2,95, 13,1) 0,01 0,001

Цвет волос светлый каштановый черный 34(22,1) 92 (59,7) 30 (19,5) 23(18,3) 59 (46,8) 44 (34,9) 0,79(0,44, 1,42) 0,59 (0,37, 0,95) 2,2(1,29, 3,81) 0,43 0,03 0,004

Тип ушной серы влажный сухой 88 (57,1) 86 (68,3) 1,6 (0,98, 2,64) 0,06

Телосложение гиперстеническое нормостеническое астеническое 12(7,8) 118(76,6) 22(14,3) 29 (23,0) 87 (69,0) 8 (6,3) 3,54(1,72, 7,27) 0,69 (0,41,1,18) 0,68 (0,4, 1,16) 0,001 0,18 0,4

Рост < 170 см 170 см 120 (77,9) 34(22,1) 69 (54,8) 57 (45,2) 2,92(1,74, 4,89) 0,005

Достоверно более низкий риск развития неблагоприятных исходов имели больные с долихоцефалией и светлым цветом волос Реже достигали повторных конечных точек светловолосые пациенты и нормостеники Комбинации этих стигм могут быть использованы в первоначальной оценке прогноза у больных, перенесших острый коронарный синдром (табл 2)

Наличие прямой достоверной связи между частотой эпизодов дестабилизации ИБС в течение 24 месяцев и количеством стигм дисэмбрио-генеза (г=0,4, /7=0,03) подтверждено результатами корреляционного анализа

Профиль достоверных внешних фенотипических отличий больных, перенёсших ОИМ или умерших от кардиальных причин, по сравнению с пациентами, не достигшими КТ в течение 24 месяцев после ОКС, включал большинство стигм, которые были свойственны больным ИБС в целом вросшие ногти (ОШли 11,0, ОШОИм 17,9), низкая граница роста волос (ОШли 5,79, ОШ0им 6,84), более 4 (ОШли 6,4, ОШоим 9,4) и, особенно, более 7 (ОШли 8,64, ОШоим 13,1) стигм дисэмбриогенеза, влажный тип ушной серы (ОШди 5,25, ОШоим 2,63), черные волосы (ОШли 2,48, ОШ0ИМ 2,91), гиперстеническое телосложение (ОЩи 4,8, ОШоим 4,73) и рост менее 170 см (ОШли 3,5, ОШоим 3,21). Повышенный риск сердечной смерти при сравнении с больными, перенесшими нефатальные сердечно-сосудистые события, ассоциировался лишь с влажным типом ушной серы (ОШ 4,5 (1,46, 13 ,9), р=0,009)

Редко фиксировали случаи летального исхода у больных с долихоцефалией (ОШ 0,28 (0,1, 0,75),р=0,01) и у нормостеников (ОШ 0,41 (0,19, 0,92), /?=0,03) Достоверно более низкий риск развития ОИМ также имели больные с долихоцефалией (ОШ 0, 2 (0,08, 0,46), р<0,001), с астеническим (ОШ 0,41 (0,13, 1,23),/7=0,01) или нормостеническим телосложением (ОШ 0,5 (0,26, 0,93), /7=0,03) Для астеников повторное развитие эпизодов ОКС в течение 24 месяцев было также нехарактерно (ОШ 0,34 (0,04,2,86),/7=0,3)

Анализ двухлетней выживаемости позволил установить фенотипи-ческие характеристики, ускоряющие развитие повторных обострений ИБС. К ним следует отнести наличие более 4 (р=0,02) и, особенно, более 7 (р<0,001) стигм дисэмбриогенеза, а также гиперстеническое телосложение (р=0,001) Больные, имевшие более 7 стигм дисморфогенеза, характеризовались более коротким, по сравнению с менее стигмированными пациентами, периодом до развития нефатального ОИМ (283,9 против 444,5 дня, /7=0,007), нестабильной стенокардии (251,0 против 342,8 дня,/7=0,02) и сердечной смерти (133,2 против 383,6 дня,/7<0,001)

Полиморфизм антигенных систем групп крови, резус-принад-

нежность и клинические исходы в течение 24 месяцев после ОКС Проведён анализ риска повторного обострения ИБС в зависимости от иммуно-генетических маркеров систем ABO, MN и Kell в группах с благоприятным (32 пациента) и неблагоприятным (38 больных) исходами по прошествии 24 месяцев после клинико-биохимической стабилизации

Выявлена достоверная связь осложнённого течения ИБС с наличием у больных II (А) группы крови (ОШ 3,03 (1,74, 5,27), р<0,001) и ММ фенотипа (ОШ 2,38 (1,38, 4,07), /т=0,002), Достоверно более низкий риск развития неблагоприятных исходов имели носители I (0) группы крови (ОШ 0, 49 (0,28, 0,88), р=0,02) и NN фенотипа (ОШ 0, 42 (0,22, 0,78), /т=0,007).

Среди больных, неоднократно достигших конечных точек, доля пациентов со II (0) группой крови оказалась выше (ОШ 2,77 (1,25, 6,13), р=0,01) С наиболее низким риском неоднократных повторных обострений ИБС ассоциировалось наличие III (В) группы крови (ОШ 0,21 (0,06; 0,75),/?=0,02) и ¿^//-позитивность (ОШ 0,33 (0,12; 0,87),/7=0,03).

Больные, перенесшие ОИМ, отличались от лиц, не перенесших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, большей частотой встречаемости II (А) группы крови (ОШ 4,48 (2,34, 8,57), /т= 0,01) и ММ-фенотипа (ОШ 2,9 (1,5; 5,5),/т=0,01) При этом вероятность развития фатального ОИМ оказалась выше у обладателей ММ-фенотипа (ОШ 6,1 (2,01, 18,3), /7=0,03) ^//-позитивные больные (ОШ 0,47 (0,22, 1,0), /7=0,05) с I (0) группой крови (ОШ 0,16 (0,06, 0,46), /7=0,01) и NN-фенотипом (ОШ 0,42 (0,18, 0,95), /7=0,04) реже переносили инфаркт миокарда

Высокий риск смерти в течение 24 месяцев после ОКС в сравнении с не достигшими KT наиболее достоверно имели пациенты со II (А) группой крови (ОШ 4,9 (2,19, 11,1),/т=0,02) и MM-фенотипом (ОШ 5,3 (2,38, 11,9), /7=0,01), более низкий риск развития летального исхода имели носители MV-фенотипа (ОШ 0,18 (И 0,04), 0,78, /7=0,02) и обладатели I (0) группы крови (ОШ 0,16 (0,04,0,68),/?=0,01) Среди пациентов, достигших конечных точек, более высокий риск смерти от сердечно-сосудистых причин имели только MM-позитивные пациенты (ОШ 2,94 (1,28, 6,72), />=0,01)

Среднее время дожития до конечной точки было меньше у обладателей АЙ1/-фенотипа (248,9 прошв 338,7 дня, р=0,02) и А (II) группы крови (305,6 против 436,9 дня, /7=0,002) по сравнению с больными, имевшими другой фенотип

Личностно-характерологические особенности, спектр патопсихологических нарушений и двухлетний прогноз у больных ИБС Отличия средних значений психологических показателей у 280 пациентов основ-

ной группы от таковых у здоровых людей, согласно результатам многовекторного анализа, носили в целом негативный характер Психопатологические изменения достигали невротического уровня по шкалам вегетативных нарушений и невротической депрессии (р<0,001), истерического реагирования (р<0,01), а также по шкалам обсессивно-фобических нарушений, невротической и конституциональной тревоги (£><0,05) Распространённость у больных ИБС психопатологических нарушений, соответствовавших диапазону пограничных психических расстройств, составила 86,4% У большинства больных психические расстройства «зашторивались» соматическими жалобами, носили атипичный характер Личностно-характерологический профиль больных коронарной болезнью характеризовался рядом достоверных отличий от группы здоровых снижением интеллектуальных функций, ухудшением способности к обучению, меньшей эмоциональной устойчивостью, внутренней озабоченностью, чувствительностью, подозрительностью, консерватизмом и зависимостью от социального одобрения, демонстративностью поведения, стойкостью аффекта, низким контролем над влечениями, импульсивностью, склонностью к снижению общего фона настроения и идеомоторной заторможенностью

Анализ психологических свойств личности больных ИБС с позиций конституциональной психиатрии и психологии (Э Кречмер, К Леон-гард, А Е Личко) позволил выделить подгруппы с циклоидной, истеро-идной, шизоидной, эпилептоидной, а также смешанной структурой психотипа личности Среди больных коронарной болезнью достоверно чаще встречались лица с циклоидной (29%, ОР 2,4, р<0,05) и истероидной (22%, ОР 2,1, р<0,05) структурами психотипов Различий в частоте психотипов с эпилептоидной и смешанной структурами отмечено не было

С помощью дискриминантного анализа была проведена оценка характера и степени выраженности различий в психологическом профиле больных ИБС с учетом половозрастных и социальных характеристик, клинических особенностей коронарной болезни, наличия сопутствующей патологии, гено-фенотипических параметров Сдвиги, предрасполагающие к формированию аномальных личностных и поведенческих реакций, способные усугубить проявления коронарной болезни, обнаружены у ги-перстеников, пациентов в возрасте старше 50 лет, имеющих нарушения ритма сердца, ОНМК и/или более одного ОИМ в анамнезе, находящихся на инвалидности, а также у обладателей темного цвета волос, 7 и более стигм дисэмбриогенеза

Анализ связи психологических характеристик и спектра психопатологических нарушений с клиническими исходами у больных в течение 2-х лет после перенесенного ОКС показал, что наибольшей прогностиче-

ской значимостью в отношении риска неблагоприятного течения ИБС обладает взаимосочетание циклоидной структуры личностного психотипа и показателей шкал астении, невротической депрессии, тревоги и истерического реагирования, характеризующих степень выраженности психопатологической симптоматики Высокий уровень чувствительности полученной прогностической модели отражает значение D2 Махаланобиса (74,13) Истероидная структура личностного психотипа в сочетании с высоким уровнем тревожности, демонстративности, эмотивности и экзальтированности, является предиктором неоднократных эпизодов дестабилизации в течение 2-х лет после перенесенного острого коронарного синдрома Анализ степени дифференцированности личностно-характероло-гического профиля в группах больных с благоприятным исходом и различными вариантами дестабилизации ИБС (эпизоды нестабильной стенокардии, ОИМ, летальный исход) не выявил информативных параметров, что не позволило построить достоверные патопсихолого-математические модели дискриминации

Полиморфизм генов-кандидатов ИБС и маркеры эндотелиалъной дисфункции в определении двухлетнего прогноза после ОКС Варианты Î/D полиморфизма гена АСЕ позволили сформировать 3 группы 69 пациентов (28,5%) имели генотип II, 56 (23,1%) - генотип DD, а 117 (48,3%) пациентов оказались гетерозиготными. Частота аллеля I составила 0,53, а аллеля D - 0,47 Распределение аллелей и генотипов гена АСЕ и других обсуждаемых ниже генов соответствовало равновесию Харди-Вайнберга

Показана более высокая частота встречаемости носителей генотипа DD среди пациентов моложе 45 лет по сравнению с обладателями II генотипа (16,4% против 1,5%, /?=0,02), вместе с тем последние чаще встречались в старшей возрастной группе (>60 лет) (37,7% против 19,6%, /7=0,03) Обладатели DD генотипа характеризовались более ранней клинической манифестацией ИБС (48,2±5,2 против 54,9±5,8 года, />=0,05)

Среди носителей DD генотипа преобладали пациенты с атеросклерозом периферических артерий (32,1% против 11,6%, /7=0,04), ФВ ЛЖ < 40% (16,1% против 5,8%,/>=0,05) и на уровне тенденции - больные, ранее перенесшие ОИМ (60,7% против 52,2%, />=0,06) и переживающие индивидуально значимую психотравмирующую ситуацию (92,9% против 78,3%, /7=0,06) Пациенты с DD генотипом по сравнению с носителями других генотипов АСЕ характеризовались склонностью к гиперкоагуляции в виде наиболее короткого времени свертывания крови Более низкая систолическая функция левого желудочка была характерна для гомозигот DD (49,5±8,8% против 55,7±8,3% у II гомозигот, р<0,001 )

Генотип Glu/Glu полиморфного маркера Glu298Asp гена NOS3 имел 91 больной (37,6%), Glu/Asp - 122 (50,4%), Asp/Asp - 29 (11,9%)

больных Частота аллеля Glu составила 0,63, аллеля Asp - 0,37 Группы больных с различными вариантами полиморфизма Glu298Asp гена NOS3 были сопоставимы по большинству изученных факторов риска атеросклероза, но имели клинико-анамнестические особенности Обладатели Asp/Asp генотипа достоверно раньше гомозигот Glu/Glu заболевали коронарной болезнью (49,4±5,6 против 55,3±5,2 года, р=0,04) У носителей аллеля Asp достоверно чаще ОКС сопровождался подъемом сегмента ST (37,4% против 20,7%, />=0,01), а фракция выброса левого желудочка была ниже (49,5±4,3% против 56,8±5,2%,/>=0,02)

Изучение характера распределения генотипов полиморфизма Lysl98Asn гена EDN1 у больных ИБС позволило выявить 143 (59,1%) гомозиготы Lys/Lys, 90 (37,2%) гетерозигот и 8 (3,31%) гомозигот Asn/Asn Частоты аллелей Lys и Asn составили 0,78 и 0,22.

Показана достоверная связь между Lys/Lys генотипом и избыточной массой тела. Генотип Lys/Lys встречался более чем у половины (50,7%) больных с ИМТ >25 кг/м и лишь у четверти (22,4%) пациентов с нормальной массой тела (р=0,02) Три четверти лиц с нормальной массой тела являлись носителями аллеля Asn

Выявлены статистически значимые различия показателей свертывающей системы крови между носителями аллеля Asn и Lys У носителей аллеля Lys зарегистрированы более короткие время свертывания крови (512±64,3 сек против 584±96, сек, />=0,01) и время рекальцификации плазмы (98,4±15,7 сек против 119,3±17,8 сек, />=0,02) по сравнению с больными ИБС, не имеющими аллеля Lys в генотипе

Распределение вариантов полиморфизма VNTR по интрону 4 гена NOS3, идентифицированных у 242 больных, оказалось следующим 30 пациентов (12,4%) имели 4а4а генотип, 61 (25,2%) - 4а4Ь, 151 (62,4%) больной был гомозиготным по аллелю 4Ъ Частоты аллелей 4а и 4b составили 0,25 и 0,75 соответственно Обладатели генотипа 4а4а оказались в среднем на 4 года старше носителей аллеля АЪ (59,13±8,2 против 55,23±7,6 при генотипе 4а4Ъ,р=0,05, 59,13±8,2 против 55,77±8,1 при генотипе 4Ь4Ь, />=0,06) Около половины (46,7%) этих пациентов оказались старше 60 лет, а большинство носителей аллеля 4b принадлежали к возрастной группе от 46 до 60 лет {4а4Ь - 72,1%, р=0,006, 4Ь4Ъ - 61,6%, /7=0,07). Средний возраст начала ИБС у носителей различных вариантов полиморфного маркёра 4а/4Ъ гена NOS3 не различался. Среди носителей 4Ь4Ъ генотипа, по сравнению с гомозиготами 4а4а, достоверно чаще встречались пациенты с ФВ ЛЖ< 54% (48,2% против 25%,/>=0,01)

Генотип GG полиморфного маркера G(-455)A гена FGB имели 100 из 170 больных (58,8%), GA - 43 (25,3%), АА - 27 (15,9%) больных Частота аллеля G составила 0,71, а аллеля А - 0,29 Подгруппы не различа-

лись по основным клинико-анамнестическим характеристикам Исключение составила ассоциация гиперлипидемии с генотипом АА (76,0%) в отличие от варианта GG (59,3%, р=0,05) У пациентов с АА генотипом, в отличие от гомозигот по аллелю G, отмечалась умеренная склонность к гиперкоагуляции в виде сравнительного укорочения времени свертывания крови (548,3±84,6 сек против 564,6±56,2 сек, р=0,03) при сохранении средних значений оцениваемых параметров в пределах нормы

Генотип PIA 1 /PIA 1 полиморфного маркера ЬгиЗЗРго гена ITGB3 имели 175 больных ИБС (72,3%), генотип Р1А1/Р1А2 - 59 (24,4%), Р1А2/Р1А2 - 8 (3,3%) больных Частота аллеля PIA J составила 0,85, а ал-леля Р1А2 - 0,15

Выделенные подгруппы были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим характеристикам Однако у носителей аллели Р1А2, по сравнению с Р1А1/Р1А1 гомозиготами, отмечена склонность к гиперкоагуляции в виде достоверного укорочения времени свёртывания крови (509±68,5 сек против 578,2±71,4 сек, р=0,02), а также тенденция к более высоким значениям протромбинового индекса (98,2±6,3% против 94,5±5,8%, р= 0,16) и времени рекальцификадии плазмы крови (115,3±16 сек против 108,2±14,5 сек, р=0,06)

Генотип АА полиморфного маркёра N29IS гена LPL имели 127 больных (45,4%), AG - 111 (39,6%), генотип GG - 42 (15%) пациента. Частота аллеля А составила 0,65, аллеля G - 0,35 Не было выявлено достоверных различий выделенных подгрупп по основным клинико-анамнестическим характеристикам

Был проведен анализ клинического течения ИБС у носителей разных генотипов изученных полиморфных маркеров генов-кандидатов

Согласно данным таблицы 3, DD генотип гена АСЕ достоверно ассоциировался с наиболее высоким риском неблагоприятного течения коронарной болезни в течение 24 месяцев после ОКС (ОШ 6,51, р<0,0001), тогда как для больных с генотипом II наиболее вероятным было стабильное течение заболевания (ОШ 0,11, р=0,001). Вероятность стабильного течения ИБС (метод Каплана-Мейера) у обладателей генотипа DD оказалась ниже, чем у гомозигот по аллелю I (0,4 против 0,8, р=0,02). Достоверно более высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий выявлена также среди гомозигот по аллелю 4а полиморфного маркёра 4а/4Ь гена NOS3, по аллелю Asp полиморфного маркера Glu298Asp гена NOS3, по аллелю А (ОШ 4,1, р=0,002) и генотипу АА полиморфного маркера G(-455)A гена FGB (табл. 3), что подтверждается более низкой вероятностью стабильного течения ИБС и более ранним достижением KT

Только двое носителей аллеля G полиморфного маркера N291S ге-

на ЬРЬ достигли конечных точек, в связи с чем, анализ по этому гену не проводился.

Таблица 3

Анализ вероятности наступления неблагоприятного исхода у больных ИБС в 24 месяцев после ОКС в зависимости _от генотипов генов-кандидатов_

Не достигли Достигли P(l)

Генотип KT (n=131), KT(n=lll), ОШ (95% ДИ)

n(%) n(%)

АСЕ (I/D)

II 61 (46,6) 10(9,0) 0,11 (0,05,0,24) 0,001

ID 64 (48,9) 52 (46,8) 0,92 (0,56,1,53) 0,75

DD 6 (4,6) 49 (44,1) 6,51 (3,23, 13,2) 0,0001

NOS3 (Glu298Asp)

Glu/Glu 60 (45,8) 32 (28,8) 0,48 (0,28, 0,82) 0,007

Glu/Asp 68 (51,9) 52 (46,8) 0,85 (0,51,1,4) 0,52

Asp/Asp 3 (2,3) 29 (26,1) 3,59(1,52, 8,47) 0,004

NOS3 (4aJ4b)

4a4a 7 (5,3) 22(19,8) 4,38(1,79, 10,7) 0,001

4a4b 40 (30,5) 20(18,0) 0,5 (0,27,1,02) 0,06

4b4b 84 (64,1) 67 (60,4) 0,85 (0,51, 1,44) 0,55

EDN1 (Lysl98Asn)

Lys/Lys 51 (38,9) 46(41,4) 1,11 (0,66, 1,86) 0,69

Lys/Asn, Asn/Asn 80 (61,1) 65 (58,6) - -

ITGB3 (PIA /PiA 2)

PIA ,/PlA / 104 (79,4) 68 (61,3) 1,82 (0,91,3,51) 0,14

PIA,/PIA2,PIA2/PIA2 27(20,6) 43 (38,7) - -

FGB (G(-455)A) (n=90) (n=80)

GG 65 (72,2) 38 (47,5) 0,35 (1,18, 0,66) 0,001

GA 17(18,9) 24 (30,0) 1,29(0,64, 2,6) 0,08

AA 8 (8,9) 18(22,5) 2,28(1,2, 4,6) 0,04

Среди больных, достигших конечных точек неоднократно, преобладали носители 4а4а генотипа полиморфного маркёра 4а/4Ь гена NOS3 (ОШ 3,27 (1,21, 8,84), р=0,01) Установлено, что число эпизодов нестабильности, приходящихся на одного человека у носителей 4а аллеля, было выше, чем у больных с генотипом 4Ъ4Ь (р-0,02)

Выявлена достоверная взаимосвязь между случаями развития ОИМ в течение периода наблюдения и генотипами полиморфизмов генов АСЕ, NOS3 и ITGB3 Очень высокий риск ОИМ и более короткий период до его развития оказались ассоциированы с генотипом DD гена АСЕ (ОШ 9,23 (4,18, 20,4), ¿><0,0001) и генотипом Asp/Asp гена NOS3 (ОШ 4,65 (1,8,

11,98), /7=0,001) У носителей аллеля Р1А2 гена ITGB3 время до развития ОИМ составило в среднем 415,2±36,8 дня, что было достоверно больше, чем у пациентов с генотипом Р1А1/Р1А1 (207,9±28,2 дня,/>=0,01)

С низким риском ОИМ в течение периода наблюдения оказались ассоциированы генотипы ID (ОШ 0,38 (0,2, 0,74), р=0,004) и II (OUI 0,46 (0,22, 0,95),/?=0,03) гена АСЕ

Среди больных с неблагоприятным течением ИБС повышенный риск развития сердечной смерти в течение 2-х лет после ОКС с высокой степенью достоверности ассоциировался с генотипом DD гена АСЕ (ОШ 5,25 (2,1 13,4), /?=0,001), генотипом Asp/Asp полиморфного маркера Glu298Asp гена NOS3 (ОШ 3,3 (1,32, 8,23), />=0,02), 4а4а вариантом полиморфизма 4а/4Ъ гена NOS3 (ОШ И, (3,9, 32,8),/КО,001) и генотипом АА гена FGB (ОШ 8,3 (4,4, 16,7),/>=0,001) С низким риском развития летального исхода ассоциированы генотипы ID гена АСЕ (ОШ 1,22 (0,29, 6,1), р=0,79), GG - гена FGB (ОШ 0,06 (0,01, 0,29),/7=0,001) и 4Ъ4Ъ - гена NOS3 (ОШ 0,19 (0,08, 0,48), р<0,001 )

Выживаемость в подгруппе больных с II вариантом составила 0,67 и превышала аналогичные показатели в группе с DD генотипом (0,05, р~0,03) Среднее время дожития у обладателей DD генотипа не превышало года (264,0±41,9 дня), а для носителей II генотипа равнялось 624,7±73,3 дня Выживаемость носителей генотипа АА гена FGB оказалась в два раза ниже аналогичных показателей у гетерозигот (0,11 против 0,26, р=0,07), а также в 4 раза ниже, чем у гомозигот по аллелю G (0,33, р=0,002) Период до развития летального исхода у пациентов с АА генотипом в среднем составил не более полугода (174,9±33,9 дня), в то время как носители аллеля G достигали данной конечной точки лишь на втором году после ОКС (GA - 476,1 ±80,9 дня, GG - 575,0±46,6 дня) Отмечено также достоверное ухудшение выживаемости пациентов с генотипом Asp/Asp гена NOS3, по сравнению с Glu/Glu гомозиготами (0,16 против 0,33, /7=0,05) Время до развития сердечной смерти у обладателей Asp/Asp генотипа не превышало 7 месяцев И94,0±64, ] дня), а для носителей Glu/Glu генотипа равнялось 393,0±83,8 дня

Следовательно, несмотря на выявление достоверной ассоциации между большинством изученных генетических маркёров и риском сердечной смерти, применение более жесткого критерия - log-rank подтвердило достоверно более низкую выживаемость только для носителей генотипа DD гена АСЕ, аллеля А и генотипа АА - гена FGB, аллеля Asp и генотипа Asp/Asp гена NOS3 (рис 1, 2, 3)

3,02,52,01,5-

bi о к о, us 2 я со is

н w ч

b 1,И

Ген АСЕ

DD

ID

p(IT-DD)=0,03

100 200 300 400 500 Период наблюдения (дни)

600

Рис. 1. Кривые вероятности наступления сердечной смерти в течение двух лет после ОКС в зависимости от генотипа полиморфного маркёра///) гена АСЕ.

Ген NOS3

Glu/Asp

Asp/Asp

p(Glu/Glu-Glu/Asp)=0,01 p(Glu/Glu-Asp/Asp)=0,005

I

200

I

300

г

400

500

600

I

700

Период наблюдения (дни)

Рис. 2. Кривые вероятности наступления сердечной смерти в течение двух лет после ОКС в зависимости от генотипа полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3.

2,5— ......... Ген ..........

2,0- ...............................р(АА-СА)=0,008

1,5- АА / * *

1,0- "г"»...... / * * ■...........- ' ' СА ............-

0,5- .................;■---------------г-

0,0- ее р(АА-С0)=0,002

О 100 200 300 400 500 600 700 Период наблюдения (дни)

Рис. 3. Кривые вероятности наступления сердечной смерти в течение двух лет после ОКС в зависимости от генотипа полиморфного маркёра С(-455)А гена ЛЖ

Отсутствие связи полиморфного маркера N2918 гена ЬРЬ с исходами заболевания в нашем исследовании не исключает роли полиморфизма этого гена в развитии и прогрессировании заболевания и требует дальнейшего изучения.

У пациентов, достигших конечных точек на протяжении 24 месяцев после ОКС, уровень нитрата был достоверно ниже, чем при стабильном течении заболевания (р=0,04). Достоверные различия в плазменной концентрации нитрата получены при сравнении средних значений в подгруппе стабильного течения ИБС и подгруппах пациентов, перенёсших ОИМ (51,4±19,7 мкмоль/л, р=0,02) и сердечную смерть (54,8±20,2 мкмоль/л, /7=0,04). Не было выявлено ассоциации между содержанием ЕТ-1 в плазме крови и прогнозом течения ИБС в течение 24 месяцев после ОКС, средним количеством конечных точек, приходящихся на больного, а также временем до наступления первой конечной точки.

Независимые предикторы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 24 месяцев после эпизода дестабилизации ИБС, по данным логистического регрессионного анализа

Выделение клинических, эхокардиографических, биохимических, генетических, внешних фенотипических и психотипологических признаков, взаимосвязанных с клиническими исходами в течение двух лет после

перенесенного ОКС поставило вопрос об определении возможности их комплексного использования в прогнозировании течения коронарной болезни

Оценку влияния комплекса предикторов на риск развития различных вариантов неблагоприятных исходов и уточнение степени независимости прогностического значения каждого из них осуществляли методом многофакторной логистической регрессии В анализ включали факторы, связь которых с риском достижения конечных точек носила достоверный характер в однофакторном анализе В таблице 4 приведены регрессионные коэффициенты и их уровни значимости для факторов, обладающих независимым прогностическим значением в отношении риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в целом, развития ОИМ и наступления сердечной смерти у больных ИБС в течение двух лет после ОКС.

Согласно данным таблицы 4, независимой прогностической ценностью в отношении риска достижения «коронарных конечных точек», обладали возраст, наличие инфаркта миокарда в анамнезе, артериальной гипертензии, DD генотипа гена АСЕ, Asp/Asp генотипа гена NOS3, АА генотипа гена FGB, а также циклоидная структура личностного психотипа и наличие более 7 стигм дисэмбриогенеза Независимыми предикторами развития ОИМ в течение 24 месяцев после ОКС являлись возраст, наличие Asp/Asp варианта гена NOS3, DD генотипа гена АСЕ, аллеля Р1А2 гена ITGB3, а также ранее перенесённый инфаркт миокарда, гиперстеническое телосложение и индивидуально-значимая стрессовая ситуация Независимыми предикторами развития кардиальной смерти в течение ближайших двух лет после перенесенного ОКС оказались пониженная фракция выброса левого желудочка, наличие Asp/Asp варианта гена NOS3, DD генотипа гена АСЕ и расстройства депрессивного спектра

Таблица 4

Независимые предикторы неблагоприятных сердечно-сосудистых __событий в течение 24 месяцев после ОКС___

Прогностические факторы Регрессион- р(х) Ехр 95% ДИ

ный коэф- (В)

фициент В

1 2 3 4 5

Коронарные конечные точки

Возраст -0,15±0,04 0,001 0,86 0,79,0,93

ОИМ в анамнезе -1,04±0,49 0,034 0,35 0,14, 0,92

АГ -3,09±0,68 0,001 0,05 0,01,0,18

DD (АСЕ) -3,25±0,85 0,001 0,04 0,01,0,20

Asp/Asp (NOS3) -3,23±1,05 0,002 0,04 0,01,0,31

1 2 3 4 5

АА (FGB) 1,99±0,86 0,020 7,35 1,36, 39,8

Циклоидная структура психо- -1,83±0,61 0,003 0,16 0,05, 0,53

типа личности

Наличие > 7 стигм дисэм- 2,01 ±0,73 0,006 7,45 1,78,31,13

бриогенеза

Инфаркт миокарда

Возраст -0,26±0,12 0,028 0,07 0,61,0,97

Asp/Asp (NOS3) -6,88±2,44 0,005 0,001 0,00, 0,12

DD (АСЕ) -6,74±1,86 0,001 0,001 0,00,0,05

Аллель Р1А2 (ITGB3) 1,69±0,98 0,015 4,241 0,79, 37,2

ОИМ в анамнезе -2,27±0,95 0,017 0,10 0,02,0,66

Гиперстеническое телосложе- -3,69±1,39 0,008 0,03 0,002, 0,38

ние

Индивидуально-значимая -2,82±1,19 0,017 0,06 0,01, 0,61

стрессовая ситуация

Сердечная смерть

ФВ ЛЖ -0,15±0,06 0,016 0,86 0,76, 0,97

DD (АСЕ) 4,16±1,01 0,001 64,1 8,90,461,7

Asp/Asp ( NOS3) 5,4Ш,50 0,001 22,6 11,69,42,4

Депрессивное расстройство 2,05±0,98 0,037 7,7 1,14, 52,6

Таким образом, получены данные о «худшем» прогнозе у больных, имеющих генотипы DD полиморфного маркера I/D гена АСЕ, Asp/Asp полиморфного маркера Glu298Asp гена NOS3, АА полиморфного маркёра G(-455A) гена FGB, а также Р1А2 полиморфного маркёра LеиЗЗРго гена ITGB3 Это влияние было независимым от клинико-анамнестических факторов риска атеросклероза, иных конституциональных и генетических факторов

Выделение немногих независимых предикторов неблагоприятного течения ИБС позволило применить прикладной аспект математического моделирования При помощи многофакторного нелинейного регрессионного анализа были построены математические модели, позволяющие прогнозировать вероятность наступления таких неблагоприятных исходов, как любое сердечно-сосудистое событие, острый инфаркт миокарда и сердечная смерть у больных ИБС в течение двух лет после ОКС. Структура моделей включает коэффициенты регрессии, оценку их значимости, уравнение прогноза, константу уравнения прогноза, уровень значимости модели в целом и стандартную ошибку прогноза. Вероятность (Р) наступления неблагоприятного исхода для конкретного пациента во всех слу-

чаях может быть рассчитана по следующей формуле Р=1/(1 +ег), где е -математическая константа, равная 2,72 После расчета Р полученный показатель умножается на 100 и выражается в процентах риска неблагоприятного исхода у конкретного больного

Константа уравнения прогноза риска развития любого сердечнососудистого события (bo) равна 13,489 В данном случае значение z рассчитывают по следующей формуле

z= 13,489 - 0,154хВозраст (в годах) - 1,04><ОИМ в анамнезе1 -3,088хАГ2 - 3,252*АС- 3,231 xNOS34 + l,995xFGB5 -1,831хЦиклоидная структура психотипа6 + 2,008хналичие 7 и более стигм дисморфогенеза7 Примечания

1 - при наличии ИМ в анамнезе в формулу подставляется 1, при отсутствии-0,

2 - при наличии АГ в формулу подставляется 1, при отсутствии - О,

3 - при DD варианте гена АСЕ в формулу подставляется 1, при II и ID вариантах - 0,

4 - при Asp/Asp варианте гена NOS3 в формулу подставляется 1, при Glu/Glu и Glu/Asp вариантах - 0,

5 - при АА варианте гена FGB в формулу подставляется 0, при GG и GA вариантах -1,

6 - при наличии циклоидной структуры психотипа личности в формулу подставляется 1, при её отсутствии - 0;

7 - при наличии > 7 стигм дисморфогенеза в формулу подставляется 1, при отсутствии - 0

Уровень значимости для модели в целом составил <0,001 Вероятность безошибочного прогноза составила 83,5%

Константа уравнения прогноза риска ОИМ (bo) равна 30,129 Значение z в данном случае рассчитывается по следующей формуле.

z = 30,129 - 0,259хВозраст (в годах) - 6,883* NOS3] -6,740-¿АСЕ2 + 1,691 XITGB33 - 2,274хОИМ в анамнезе4 -3,693хгиперстеническое телосложение5 - 2,818 х индивидуально значимая стрессовая ситуация6 Примечания

1 - при Asp/Asp варианте гена NOS3 в формулу подставляется 1, при Glu/Glu и Glu/Asp вариантах - 0,

2 - при DD варианте гена АСЕ в формулу подставляется 1, при II и ID вариантах - 0,

3 - при наличии аплеля Р\А2 гена JTGB3 в формулу подставляется 1, при его отсутствии - 0,

4 - при наличии ОИМ в анамнезе в формулу подставляется 1, при отсутствии - 0,

5 - при наличии гиперстенического телосложения в формулу подставляется 1, при отсутствии - О,

6 - при наличии индивидуально значимой стрессовой ситуации в формулу подставляется 1, при её отсутствии - О

Вероятность безошибочного прогноза составила 94,8%, при уровне статистической значимости для модели в целом менее 0,001

Константа уравнения прогноза сердечной смерти (bo) равна -7,852. Значение z в данном случае рассчитается по следующей формуле

г = -7,852 - 0,150><ФВ ЛЖ, % + 4,16UACÊ + 5,405*МШ2 + 2,045 хдепрессивное расстройство1

Примечания

1- при DD варианте гена АСЕ в формулу подставляется 1 при II и ID вариантах - 0,

2- при Asp/Asp варианте гена NOS3 в формулу подставляется 1, при Glu/Glu и Glu/Asp вариантах - 0,

3- при наличии депрессивного расстройства в формулу подставляется 1, при отсутствии - 0

Вероятность безошибочного прогноза составила 95,9%, при уровне статистической значимости для модели в целом менее 0,001

Высокая информативность включенных в прогностические модели предикторов обусловила достаточные уровни значимости моделей и низкую вероятность ошибочного прогноза (ложноположительных и ложно-отрицательных результатов), что позволяет рекомендовать их к применению в кардиологической практике.

Антропоцентрический подход в превентивной кардиологии, предполагающий выделение групп повышенного риска развития и неблагоприятного течения ИБС на основе не только традиционных клинико-анамнестических факторов риска атеросклероза, но и в большинстве своем немодифицируемых генетических характеристик, особенностей соматической и психотипологической конституции больного, может являться теоретической базой для разработки конституционально-ориентированной тактики и стратегии первичной и вторичной профилактики в группах риска Математическое моделирование течения коронарной болезни на основе комплекса предложенных конституциональных и генетических предикторов позволяет уточнить и индивидуализировать прогноз, максимально сузив контингент лиц, подлежащих активной профилактике повторных обострений Использование антропоцентрических принципов на этапе вторичной профилактики позволяет надеяться на возможность укрепления индивидуального барьера психобиологической адаптации и раннего подавления механизмов реализации клинических вариантов обострения ИБС

выводы

1 В течение двух лет после острого коронарного синдрома более, чем у половины больных имеют место повторные эпизоды дестабилизации ИБС, включая острый инфаркт миокарда и коронарную смерть. Частота развития инфаркта миокарда и случаев сердечной смерти выше в первые 12 месяцев, эпизодов нестабильной стенокардии - на втором году после острого коронарного синдрома

2 Выявлена взаимосвязь генотипа DD полиморфного маркера J/D гена АСЕ и генотипа Asp/Asp полиморфизма Glu298Asp гена NOS3 с ранними дебютом и нестабильным течением ИБС, аллеля Asp гена NOS3 и аллеля Р1А2 полиморфного маркера ЬеиЗЗРго гена ITGB3 - со склонностью к развитию острого коронарного синдрома, сопровождающегося подъёмом сегмента ST и исходом в ^-позитивный инфаркт миокарда

3 Определена связь генотипа АА полиморфного маркера G(-455)A гена FGB, аллеля Р1А2 маркёра ЬеиЗЗРго гена ITGB3 и аллеля Lys гена EDN1 со склонностью к гиперкоагуляции и/или с высоким уровнем фибриногена плазмы Взаимосвязи полиморфных маркеров 4а/4Ъ гена NOS3 и N291S гена LPL с клинико-лабораторными и функциональными показателями ИБС не выявлено

4. Более высокая вероятность дестабилизации ИБС и более короткая продолжительность жизни больных после перенесенного острого коронарного синдрома обнаружена у мужчин, при наличии невысокой физической активности до развития острого коронарного синдрома, артериальной гипертеюии, симптомного атеросклероза периферических артерий, сниженной фракции выброса левого желудочка, желудочковой экстрасистолии высоких градаций, тропонин-Т-позитивных в период острого коронарного синдрома, а также у больных с ранее перенесенным инфарктом миокарда и сочетанием 4 и более факторов кардиоваскулярного риска

5. Повторные обострения ишемической болезни сердца, высокая частота периодов дестабилизации в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома ассоциированы с высоким (более 7) количеством стигм дисэмбриогенеза. Высокостигмированные больные характеризуются ранним развитием повторных обострений Более высокий риск карди-альной смерти после эпизода нестабильности, минимальную выживаемость и наиболее короткое время дожития до конечной точки имеют ММ-позитивные пациенты со II (А) группой крови, влажным типом ушной серы и низкой плазменной концентрацией оксида азота

6 У больных с гиперстеническим типом телосложения в возрасте старше 50 лет, имеющих нарушения ритма сердца, острые нарушения мозгового кровообращения и/или более одного инфаркта миокарда в анамнезе, с темным цветом волос и DD генотипом гена АСЕ выявлена

конституциональная предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций в виде вегетативных нарушений, расстройств истерического, астенического и депрессивного спектров невротического уровня

7 Установлена ассоциация высокого риска развития ИБС с циклоидной и истероидной структурами конституциональных личностных психотипов Предиктором неблагоприятного течения ИБС является циклоидная структура личности в сочетании с психопатологическими сим-птомокомплексами - астеническим, невротической депрессии, тревоги и истерического реагирования Предикторами неоднократных эпизодов дестабилизации в течение 2-х лет после острого коронарного синдрома следует считать истероидную структуру личности с высоким уровнем тревожности, демонстративности, эмотивности, экзальтированности.

8. Повышенный риск повторных обострений ИБС в течение 2-х лет и сравнительно короткий период до их развития ассоциированы с DD генотипом гена АСЕ, 4а4а генотипом полиморфного маркёра 4а/4Ъ и генотипом Asp/Asp полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3, аллелем А и генотипом АА гена FGB Высокий риск и возникновение в более ранние сроки инфаркта миокарда связаны с DD генотипом гена АСЕ, Asp/Asp генотипом гена NOS3 и аллелем Р1А2 гена ITGB3 Повышенный риск сердечной смерти, низкая выживаемость больных и короткое время дожития до летального исхода ассоциированы с DD генотипом гена АСЕ, аллелем Asp и генотипом Asp/Asp гена NOS3, и генотипом АА гена FGB.

9. Установлены взаимосочетания независимых предикторов неблагоприятных коронарных событий в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома, а) «коронарных конечных точек» в целом - ранее перенесенный инфаркта миокарда, артериальная гипертензия, DD генотип гена АСЕ, Asp/Asp вариант гена NOS3, АА генотип гена FGB, а также циклоидная структура психотипа личности и наличие более 7 стигм дисэм-бриогенеза, б) острого инфаркта миокарда - Asp/Asp вариант гена NOS3, DD генотип гена АСЕ, аллель Р1А2 гена ITGB3, артериальная гипертензия, гиперстеническое телосложение и индивидуально значимая стрессовая ситуация, в) сердечной смерти - пониженная ФВ ЛЖ, Asp/Asp вариант гена NOS3, DD генотип гена АСЕ и расстройства депрессивного спектра

10 Стабильное течение болезни и вероятность двухлетней выживаемости после острого коронарного синдрома ассоциированы с такими конституциональными маркёрами, как генотип II гена АСЕ, генотип Glu/Glu гена NOS3 и генотип GG гена FGB, женский пол, светлый цвет волос, астенический тип телосложения, I (0) группа крови и AW-фенотип, а также с высоким уровнем физической активности до эпизода дестабилизации ИБС

U Антропоцентрически ориентированный подход для оценки двухлетнего прогноза после острого коронарного синдрома и созданные для его реализации математические модели дифференциальной диагностики позволяют с высокой точностью определять возможность наступления любых сердечно-сосудистых событий и служат обоснованием индивидуализированной профилактики ишемической болезни сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• Использовать комплекс методик, включающий клинико-анамнес-тические характеристики, изучение региональных морфодисплазий, эрит-роцитарных антигенов, психологическое тестирование, типирование полиморфных маркеров Glu298Asp гена NOS3,1/D гена ACE, Р1А1/Р1А2 гена ITGB3 и G(455)A гена FGB для оценки риска неблагоприятного прогноза в течение двух лет после перенесенного острого коронарного синдрома

• Выявление таких предикторов ИБС, как артериальная гипертен-зия, инфаркт миокарда в анамнезе, индивидуально-значимая стрессовая ситуация, пониженная фракция выброса левого желудочка, гиперстени-ческое телосложение, а также фенокомплекс из 7 и более стигм дисэм-бриогенеза, считать показанием к экспериментально-психологическому обследованию и типированию I/D полиморфизма гена ACE, Glu298Asp -гена NOS3, РШ/Р1А2 - гена ITGB3 и G(455)A полиморфизма гена FGB

• Выявление у больных ИБС независимых конституциональных и генетических предикторов неблагоприятного течения болезни (DD вариант гена АСЕ, Asp/Asp генотип гена NOS3, АА генотип гена FGB, аллель PIA2 гена ITGB3, циклоидная структура психотипа личности) диктует необходимость оценки риска неблагоприятного течения, в том числе сердечной смерти с помощью предложенной математической модели

• Использовать клинико-генетическую математическую модель для индивидуализации подхода к оценке прогноза после эпизода обострения ИБС и, соответственно, для выработки оптимальной тактики лечения и осуществления конституционально-ориентированных мер первичной и вторичной профилактики на постстационарном этапе

• Выявление маркёров, свойственных больным ИБС, в том числе ответственных за развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, считать основанием для обследования родственников первой степени родства молодого возраста с целью выявления конституционально и генетически детерминированных доклинических или клинически очерченных вариантов коронарной болезни и обоснования мер первичной и вторичной профилактики, направленных на поддержание конституционально-типологических механизмов защиты организма и укрепление индивидуального барьера психобиологической адаптации

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Научные статьи в периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1 Боева, О И Структура личности и прогноз после перенесённого инфаркта миокарда / О И Боева // Клиническая медицина - 2006 -№7 -С 17-20

2. Боева, О.И Психопатологические симптомокомплексы, личностный преморбид и прогноз у больных стабильной стенокардией напряжения / О И. Боева, А В Ягода // Медицинская помощь - 2006 -№2 -С 17-19

3 Боева, О И Конституционально-генетическая модель повышенного риска развития ишемической болезни сердца / О И Боева, A.B. Ягода, Е.А Кощеева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2007 - № 4. - С 25-29

4 Ягода, А В Полиморфизм гена эндотелина-1 у больных ишемической болезнью сердца / А В Ягода, О И Боева, Е В Щеглова Н Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова - 2007 - № 1 (8) - С. 78-81

5. Боева, О И Клинико-генетическая модель двухлетнего прогноза у больных, перенесших эпизод обострения ишемической болезни сердца / О И. Боева // Вестник новых медицинских технологий - 2008 -Т. XV, №2.-С 68-70

6 Боева, О И Клиническое и прогностическое значение некоторых фенотипических маркеров при ишемической болезни сердца / О И Боева // Нижегородский медицинский журнал. - 2008 - № 3 - С 6-9.

7 Боева, О И. Психологические предикторы двухлетнего прогноза после острого коронарного синдрома / О И Боева // Нижегородский медицинский журнал. - 2008 - № 3 - С 56-60

Прочие публикации

8. Якшин, В А Способ лечения психопатологических синдромов пограничного уровня сосудисто-склеротического генеза / В А Якшин, И В Боев, О.А Ахвердова // Патент на изобретение РФ № 2126250 от 20 02 1999

9 Ветлицкая, Э J1 Дифференциальная диагностика у больных с клиническими проявлениями различных этапов экзогенеза и психогенеза /ЭЛ. Ветлицкая, О.А Минаева, О И. Боева // Материалы межрегиональной Российской научно-практической конференции «Современные проблемы психотерапии, пограничной психиатрии и медицинской (клинической) психологии» - Ставрополь, 2000 - С 118-121.

10 Боева, О И Психосоматическая патология с позиций конституционально-типологической аномальной изменчивости / О.В Кунпан,

И В Уманская, О А Минаева, О И Боев // Материалы межрегиональной Российской научно-практической конференции «Современные проблемы психотерапии, пограничной психиатрии и медицинской (клинической) психологии» - Ставрополь, 2000 -С 113-115

11. Боева, О И Многовекторный клинический анализ в кардиологии / О И Боева, Ю Г Хаспабов // Учебно-методическое пособие -Ставрополь, 2000 - 22 с

12 Боева, О.И Конституционально-типологические личностные особенности у больных с сосудистой патологией / О И Боева // Тезисы докладов IX научной конференции молодых учёных и студентов -Ставрополь, 2001 -С 45-46

13 Боева, О И Диагностическое и прогностическое значение многовекторного клинического анализа начальных проявлений эссен-циальной артериальной гипертонии / О И Боева, О В Кунпан, В А Шурупов, Э JI. Ветлицкая // Учебно-методическое пособие. - Ставрополь, 2001 -30 с

14 Боева, О И Многовекторный клинический анализ в диагностике сочетанных кардио-церебральных расстройств / О И Боева, Ю Г Хаспабов // Учебно-методическое пособие - Ставрополь, 2001 -35с

15 Боева, О И Личностно-типологические особенности у больных кардиологического и гастроэнтерологического профилей / О И Боева, А Г Гоман // Тезисы докладов X научной конференции молодых ученых и студентов - Ставрополь, 2002 - С 52

16 Боева, О И Личностные особенности руководителя и риск развития сердечно-сосудистой и психосоматической патологии / О И Боева, О В Кунпан, В Ф Гнучев, В А Шурупов // Материалы юбилейного сборника, посвященного 95-летию СККПБ №1 «Психиатрия, психотерапия и клиническая психология» - Ставрополь, 2002 -С 1516

17 Боева, О.И Психоневрологические и нейровегетативные клинические проявления транзиторных ишемических атак / О И Боева, А Н Ермакова, Э Л Ветлицкая // Материалы юбилейного сборника, посвященного 95-летию СККПБ №1 «Психиатрия, психотерапия и клиническая психология». - Ставрополь, 2002 - С. 14-15

18 Боев, И.В Тактико-терапевтические аспекты некоторых форм хронической цереброваскулярной патологии в сочетании с ише-мической болезнью сердца /ИВ Боев, Ю Г Хаспабов, О И. Боева // Материалы научно-практической конференции, посвященной 95-летию СККПБ №1 - Ставрополь, 2002 -С 11-13

19 Боев, ИВ Патогенетическая интенсивная фармакотерапия

острых коронарных синдромов и стенокардии напряжения в сочетании с хроническими цереброваскулярными расстройствами /ИВ Боев, О А Ахвердова, Ю Г. Хаспабов, О И Боева // Учебно-методическое пособие - Ставрополь, 2002 - 22 с

20 Боев, И В Многомерный клинический анализ при ишемиче-ской болезни сердца в сочетании с различными этапами экзогенеза хронической сосудистой патологии мозга /ИВ Боев, О И Боева, Ю Г Хаспабов // Материалы научно-практической конференции, посвященной 95-летию СККПБ №1 - Ставрополь, 2002 - С 10-11

21 Боева, О И Патогенетическая интенсивная фармакотерапия хронических цереброваскулярных расстройств у больных с острым коронарным синдромом и стенокардией напряжения / О И Боева, Ю Г Хаспабов, И В. Боев // Учебно-методическое пособие - Ставрополь, 2002 - 15 с

22 Боева, О И Лечебно-профилактическая стратегия при хронической цереброваскулярной патологии на начальных этапах экзогенеза / О И. Боева, В В Чурсин, О В Кунпан // Тезисы докладов XI научной конференции молодых учёных и студентов - Ставрополь, 2003 - С 34

23 Боева, О И. Диагностические критерии констиционально-типологической предиспозиции цереброваскулярной патологии / О И Боева, В В Чурсин // Тезисы докладов XI научной конференции молодых ученых и студентов - Ставрополь, 2003 - С 33

24 Боева, О И К проблеме психосоматической корреляции у больных ишемической болезнью сердца / О И Боева // Материалы научно-практической конференции «Здоровый город». - Ставрополь, 2004 -С 48

25 Yagoda, А V, Psychotypological personality continuum in patients with myocardial infarction / A V Yagoda, О I Boyeva // ESC Working Group on Acute Cardiac Care First Meeting - Rome, 2004 - P 82

26 Боева, О И. Психосоматическая медицина - концептуальный подход к здоровью и болезни / О И Боева // Пульс медицины - 2004. - № 7 -С. 9

27 Boyeva, О Г Constitutional pharmacotherapy of transitory cerebral circulation impairment in patients with acute coronary syndrome / O.I Boyeva, O.V Kunpan // III World Congress on Immunopathology & Respiratory Allergy - Pattaya, 2005 -P 44

28. Shurupov, V A Therapeutic technologies of regional topmanagers protection from social information stress / V A Shurupov, I V. Boyev, О I Boyeva // II World Congress on Immunopathology & Respiratory Allergy. - Pattaya, 2005 - P 78

29 Боева, О И Возможности фармакотерапии сопутствующих цереброваскулярных расстройств в модификации течения и исходов острого коронарного синдрома / О И Боева, А В Ягода // Сборник научных трудов СГМА - Ставрополь, 2005 - С. 26-28

30 Боева, О И. Психопатологические симптомы у пациентов с острым коронарным синдромом / О И Боева, А В Ягода, А А Зубов // Материалы четвертого съезда кардиологов Южного Федерального округа. - Сочи, 2005 - С. 34-35

31 Боева, О И Психический статус и прогноз у пациентов с нестабильной стенокардией / О И Боева // Материалы четвертого съезда кардиологов Южного Федерального округа - Сочи, 2005. - С 33-34

32 Боева, О И Психологические характеристики и факторы риска атеросклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца / Боева О.И , Кощеева Е.А , Игнатенко ИВ// Материалы Российского Национального конгресса кардиологов Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2005 - Т 4, № 4 - С 44

33. Боева, О И Структура личностных характеристик и психопатологические расстройства невротического уровня у больных ишемической болезнью сердца / О.И Боева // Психические расстройства в общей медицине. - 2006 - № 2 - С 20-22

34 Боева, О И. Посттравматическое стрессовое расстройство и восприятие соматического страдания у больных стабильной стенокардией напряжения / О И. Боева, А В Ягода, Е В Щеглова // Медицинский вестник Северного Кавказа - 2006 - № 1 - С 52-53

35. Боева, О И Психологический тип личности и прогноз после инфаркта миокарда / О И Боева, А.В Я года, Е А Кощеева, И А Знаменская // Материалы международного симпозиума «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» - Санкт-Петербург, 2006 - С. 54.

36 Боева, О И. Фенотипические маркерные системы при ишемиче-ской болезни сердца / О И Боева, Е А Кощеева, А В Ягода, ¡В Г. Ващенко|, Е.А. Власянц // Материалы V съезда кардиологов ЮФО «Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация - залог успеха кардиологической службы» - Кисловодск, 2006 -С 70.

37 Боева, О.И. Концепция дизонтогенетического мозга / ВВ. Чурсин, ТВ. Ляпунова, Л В Мексичева // Материалы 51 научно-методи-ческой конференции преподавателей и студентов «Университетская наука - региону» - Ставрополь, 2006. - С 31-33

38. Чурсин, В В Способ диагностики конституциональной органической предиспозиции мозга к цереброваскулярной патологии / В В Чурсин, С Н Каракова, И.Ю. Шенкао, О И Боева // Материалы 51 на-

учно-методической конференции преподавателей и студентов «Университетская наука - региону» - Ставрополь, 2006 - С 111-114

39. Боева, О.И Посттравматический стресс и внутренняя картина болезни при коронарной патологии / О И. Боева, А В Ягода, Е.А Кощеева, Е В Щеглова /У Материалы Российского Национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ Кардиоваску-лярная терапия и профилактика - 2006 - Т. 5, № 6 - С 48

40 Боева, О И Структура личности и невротические расстройства при ишемической болезни сердца / О.И Боева, А В. Ягода, Е А Кощеева, Е В Щеглова // Материалы Российского Национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ Кардиоваску-лярная терапия и профилактика - 2006 - Т 5, № 6 - С 49

41 Boyeva, О I Psychopathological syndromes and constitutional personality type in patients with stable angma / О I Boyeva, I V Boyev // 14th AEP Congress, Nice - European psychiatry - 2006 - Vol 21 -Suppl 1 - p 84

42 Boyev, I V Diagnostics and diffeiential diagnostics of psychosomatic disorders using AMSAT system in victims of terrorism / I.V Boyev, S V Zolotaryev, V A Yakshin, К S Sadovnichy, О 1 Boyeva // 14th AEP Congress, Nice - European psychiatry - 2006 - Vol 21 -Suppl 1 -p 182

43 Кощеева, Е.А Анализ распределения групп крови и резус-принадлежности у больных ИБС / Е А Кощеева, А В Ягода, О И Боева // Материалы I Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2006.-С 110.

44 Кощеева, Е А. Фенотипические и дерматоглифические особенности у больных ИБС / Е А Кощеева, А В Ягода, О И Боева // Материалы Российского Национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2007 -Т 6, №5.-С 159-160

45. Щеглова, Е В Прогностическая ценность полиморфизма генов ангиотензин-превращающего фермента, эндотелина-1 и синтетазы оксида азота при ишемической болезни сердца / ЕВ. Щеглова, А В. Ягода, О И Боева // Материалы Российского Национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2007 -Т 6, № 5 -С. 351

46 Кощеева, Е А Ишемическая болезнь сердца, ассоциированная с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца особенности течения и прогноз / Е.А Кощеева, О.И Боева, А В Ягода // Материалы IX Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007» - Москва, 2007. - С 152-153.

47 Боева, О И Анализ полиморфизма гена эндотелина-1 у больных ишемической болезнью сердца / О И. Боева, Е В Щеглова, А В Ягода // Материалы IX Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007» - Москва - 2007. - С 28-30

48 Боева, О И Полиморфизм гена эндотелиальной синтетазы оксида азота у больных ишемической болезнью сердца / О И. Боева, А В. Ягода, ЕВ Щеглова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Современная кардиология наука и практика" Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова - 2007 - № 2(2) -С 22

49 Кощеева, Е А Анализ некоторых дерматоглифических показателей у больных ИБС / Е А Кощеева, А В Ягода, О И Боева // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Современная кардиология наука и практика" Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И.И. Мечникова - 2007 - № 2 (2) - С 84

50 Щеглова, Е.В Анализ полиморфизма некоторых генов - кандидатов при ишемической болезни сердца /ЕВ Щеглова, О И Боева, А В Ягода, Е И Еременко, О И Цыганкова, Е А Цыганкова // Фундаментальные исследования в биологии и медицине Сборник научных трудов - Ставрополь, 2007 - С 254-257

51 Боева, О И Полиморфизм гена эндотелина-1 и эндотелиальной синтетазы оксида азота и содержание их активных продуктов в плазме крови у больных ИБС - жителей Ставропольского края / О.И. Боева, Е В Щеглова, М X Байкулова, Н.А Пруткова // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Острый коронарный синдром механизмы развития и современная тактика лечения». - Санкт-Петербург, 2007. - С 56

52 Боева, О И Полиморфизм гена эндотелиальной синтетазы оксида азота у больных ишемической болезнью сердца - жителей Ставропольского края / О.И. Боева, Е В. Щеглова, И В Терентьева // Медицинский вестник Северного Кавказа -2007 №1,-С 3-7.

53. Боева, О.И Возможности прогнозирования неблагоприятных исходов у больных, перенёсших острый коронарный синдром / О И. Боева, Е В Щеглова II «Медицинский вестник Северного Кавказа». -2007.-№3,-С 19-23.

54. Боева, О И Клинико-биохимические аспекты эндотелиальной дисфункции в оценке годового прогноза у больных ИБС / О И Боева, Е.В Щеглова, А В. Ягода, Е А Власянц, М X Байкулова, Н.Н Кривенко // Материалы 11-й ежегодной недели медицины Ставропо-

лья» - Ставрополь, 2007 -С 138-139

55 Боева, О И. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца - жителей Ставропольского края / О И Боева, Е В. Щеглова, А В Ягода // Материалы VI съезда кардиологов Южного федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2007 -С 265-266.

56 Боева, О И Антропоцентрический подход в прогнозировании исходов ишемической болезни сердца / О И Боева, А В Ягода // Ставрополь, 2008

Список использованных сокращений

АПА - атеросклероз периферических артерий

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

КСЧ - кожа-скелет-череп

КТ - конечная точка

лпнп - липопротеиды низкой плотности

НРС - нарушения ритма сердца

оим - острый инфаркт миокарда

оке - острый коронарный синдром

ОКСП ST - острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

на ЭКГ

ОКСБП ST - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

на ЭКГ

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОР - относительный риск

ош - отношение шансов

ФВ лж - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ФР - фактор риска

ЭКГ - электрокардиография

АСЕ ген - ген ангиотензин-превращающего фермента

EDN1 ген - ген эндотелина-1

ЕТ-1 - эндотелии-1

FBG ген - ген фибриногена

ITGB3 ген - ген ЬЗ-субъединицы гликопротеина Ilb/IIIa. тромбоцитов

LPL ген - ген липопротеиновой липазы

N0 - оксид азота

N0S3 ген - ген эндотелиальной синтетазы оксида азота

NYHA - New York Hear Association

БОЕВА ОЛЬГА ИГОРЕВНА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЛР № 020326 от 20 января 1997 г.

Сдано в набор 11 Об 08 Подписано в печать 11 06 08 Формат 60x84 716 Бумага типогр №2 Печать офсетная Гарнитура офсетная Уел печ 2,0 Уч -изд л 2,2 Заказ 1975 Тираж 100 экз

Ставропольская государственная медицинская академия, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной смерти и инвалидизации населения экономически развитых стран [99]. В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в понимании этиопатогенеза ИБС, установлены некоторые клинические и анамнестические признаки, предсказывающие неблагоприятный исход при этом заболевании [176, 184]. В арсенале клиницистов имеются специальные шкалы для стратификации риска осложнений ИБС. Однако вероятность точного прогноза при использовании даже наиболее эффективных из них едва превышает 70% [161, 181, 318]. В связи с этим выявление больных с максимальным риском осложнений остается нерешенной задачей. Одним из перспективных подходов к прогнозированию характера течения патологического процесса и развития осложнений, а также к выбору терапии является комплексный анализ факторов риска, имеющих различную природу [136, 419].

В связи с развитием и внедрением в клиническую практику методов генетического типирования большое внимание уделяется поиску генетических предикторов неблагоприятного течения ИБС. К разряду активно изучаемых генетических факторов, определенные аллельные варианты которых могут быть связаны с повышенным риском обострения ИБС, относят полиморфные маркёры генов, кодирующих вещества — регуляторы сосудистого тонуса, гемостаза и липидного обмена, в частности, гена эндотелина-1, эндотелиальной синтетазы оксида азота 3-го типа, ингибитора ангитензин-превращающего фермента, фибриногена, гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, липопротеиновой липазы и других, поскольку уровень этих биологически активных субстанций является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений [50, 188, 198, 232]. Следует отметить относительно небольшое количество проспективных исследований, позволяющих установить реальное прогностическое значение генов-кандидатов в сравнении с прогностическим значением других факторов сердечно-сосудистого риска. До настоящего времени при оценке риска ИБС в должной мере не учитывались фенотипические маркёрные профили, мало модифицируемые в течение жизни и доступные визуализации в повседневной клинической практике.

Современный антропоцентрический подход к решению проблемы прогнозирования риска при ИБС открывает перспективы учёта конституциональных (личностно-типологических, соматотипологических) и генетических факторов, являющихся основой психобиологической реактивности индивидуума, определяющих индивидуальную вариабельность патогенеза и клинических проявлений, закономерности развития и исхода, тяжесть и частоту осложнений [66, 95, 122].

Результаты сравнительного изучения соматотипологических и психотипологических конституциональных особенностей больных коронарной болезнью сердца в комплексе с полиморфизмом генов-кандидатов и биохимическими маркёрами эндотелиальной дисфункции, несомненно, найдут практическое приложение при выделении групп пациентов с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и послужат научной основой для разработки новых подходов к лечению больных ишемической болезнью сердца.

Цель исследования. Определение клинической значимости некоторых генетических и конституциональных (фенотипических, психотипологических) характеристик и оценка возможностей их комплексного использования для прогнозирования течения и исходов ишемической болезни сердца в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома.

Задачи исследования:

1. Выявить изменчивость генов-кандидатов ИБС: полиморфизм 1Ю гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), полиморфизм 01и298АБр и УИТК по интрону 4 гена эндотелиальной синтетазы оксида азота (N053), полиморфизм Ьуз198А8п гена эндотелина-1 (ЕОИ1), полиморфизм 0(-455)А гена фибриногена (ЕОВ), Ы291Б гена липопротеиновой липазы (ЬРЬ),

Р1А1/Р1А2 гена 63-субъединицы гликопротеина Ilb/IIIa тромбоцитов (ITGB3) у больных, перенёсших острый коронарный синдром (ОКС).

2. Определить прогностическую значимость содержания эндотелиальных регуляторов сосудистого тонуса - эндотелина-1 (ЕТ-1) и оксида азота (NO) в плазме крови больных после ОКС.

3. Установить распространенность и спектр некоторых фенотипических маркёров атеросклероза (КСЧ-феномена, типа ушной серы, цвета волос, типа телосложения и др.), а также эритроцитарных антигенов крови систем ABO, резус, MN и Kell у больных ИБС.

4. Выявить личностно-характерологические и психотипологические особенности больных ИБС, перенёсших острый коронарный синдром.

5. Оценить взаимосвязь клинико-анамнестических, генетических, фенотипических и психотипологических характеристик у больных, перенёсших острый коронарный синдром, в контексте возможностей прогнозирования.

6. Провести оценку влияния изучаемых показателей на клиническое течение ИБС в течение 24 месяцев после эпизода обострения.

7. Выделить предикторы прогрессирования ИБС и обосновать возможность их практического использования с целью выявления пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале определена распространённость генотипов изучаемых полиморфных маркёров генов ангиотензин-превращающего фермента, эндотелина-1, эндотелиальной синтетазы оксида азота, фибриногена, липопротеиновой липазы и тромбоцитарного рецептора фибриногена у больных ИБС, проживающих в Ставропольском крае. Выявлены ассоциации некоторых из них с неблагоприятным профилем факторов риска (ФР) атеросклероза, сроками клинической манифестации и особенностями течения заболевания.

Впервые проведено комплексное, многоуровневое изучение психологических особенностей личности больных ИБС, перенёсших ОКС, с учётом варианта течения заболевания. Выявлена конституциональная предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций в виде вегетативных нарушений, расстройств истерического, астенического и депрессивного спектров невротического уровня. Установлена ассоциация высокого риска развития ИБС с циклоидной и истероидной структурами конституциональных личностных психотипов. Впервые продемонстрировано влияние некоторых особенностей психологического профиля больных - циклоидной и истероидной структуры личности, расстройств тревожно-депрессивного спектра в сочетании с индивидуально значимой стрессовой ситуацией на возникновение частых и тяжёлых эпизодов дестабилизации больных ИБС после перенесённого ОКС, включая коронарную смерть.

Впервые у пациентов с различными исходами в течение 24 месяцев после ОКС изучено распределение генотипов полиморфных маркёров генов ACE, NOS3, EDN1, LPL, FGB, ITGB3, плазменный уровень регуляторов сосудистого тонуса, гено-фенотипические признаки.

Впервые показана ассоциация аллеля Asp и генотипа Asp/Asp полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3, 4а4а генотипа полиморфного маркёра 4а/4Ъ гена NOS3, DD генотипа гешАСЕ, аллеля А и генотипа АА гена FGB, аллеля Р1А2 гена ITGB3, низкого плазменного уровня оксида азота и некоторых клинико-анамнестических характеристик с неблагоприятным течением ИБС (повторными эпизодами дестабилизации, развитием инфаркта миокарда) и низкой выживаемостью в течение двух лет после перенесённого острого коронарного синдрома.

Впервые установлена протективная роль аллеля / гена АСЕ, генотипа Glu/Glu гена NOS3 и генотипа GG гена FGB, а также ряда гено-фенотипических параметров в отношении риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома.

По итогам исследования создана математическая модель, позволяющая прогнозировать вероятность наступления неблагоприятного исхода в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома.

Практическая значимость. Результаты исследования имеют существенное значение для теории и практики здравоохранения.

Предложен комплекс методик для оценки риска неблагоприятного прогноза в течение 24 месяцев после перенесённого острого коронарного синдрома.

Разработан алгоритм формирования группы повышенного риска неблагоприятного течения ИБС: выделены клинико-анамнестические и внешние фенотипические признаки, обосновывающие необходимость углублённого обследования, определения антигенных маркёров групп крови, структуры психологического типа личности, типирования полиморфизма генов.

Выделены фено-генотипические и конституционально-психотипологические предикторы неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и предикторы низкого риска осложнений после острого коронарного синдрома.

Создана клинико-генетическая математическая модель оценки прогноза после перенесённого ОКС как основа осуществления индивидуально ориентированной профилактики и лечения ИБС на постстационарном этапе.

Выделены генетические признаки, ответственные за различные отклонения соматического и функционального статуса больных и за особенности клинического течения ИБС (в том числе маркёры неблагоприятного прогноза болезни после ОКС), которые могут служить основанием для обследования родственников I степени родства молодого возраста с целью выявления конституционально и генетически детерминированных доклинических вариантов коронарной болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

- конституциональные маркёры высокого и низкого риска ИБС;

- взаимосвязь генотипов полиморфных маркёров //£> гена АСЕ, аи298А$р гена №БЗ, ЬузЖАяп гена Ш1, С(-455)А гена РвВ и полиморфизма Р1А1/Р1А2 гена 1ТСВЗ с неблагоприятным профилем факторов риска атеросклероза, особенностями клинических проявлений ИБС, статусом механизмов регуляции эндотелиальной функции и рядом конституциональных (внешних фенотипических и психотипологических) факторов;

- предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций у больных ИБС с гиперстеническим типом телосложения, /Ю генотипом гена АСЕ и определённой структурой факторов риска;

- предикторная роль циклоидной и истероидной структуры личностных психотипов в повышенном риске развития и неблагоприятном течении ИБС в течение 2 лет после острого коронарного синдрома;

- взаимосочетания клинико-анамнестических, генетических, фенотипических и психотипологических независимых предикторов неблагоприятных коронарных событий в целом, острого инфаркта миокарда (ОИМ) и сердечной смерти, в частности, в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома;

- комплекс конституционально-генетических маркёров стабильного течения ИБС и двухлетней выживаемости больных, перенёсших ОКС;

- антропоцентрически ориентированный подход к прогнозированию неблагоприятного исхода ИБС в течение 2 лет после эпизода острого коронарного синдрома в виде комплекса независимых конституциональных и генетических предикторов и созданных на их основе математических моделей.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологических отделений Ставропольского краевого кардиологического диспансера, терапевтического отделения ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», ГУЗ «Клиника пограничных состояний» Ставропольской государственной медицинской академии. Основные положения диссертационной работы используются в лекциях и на практических занятиях по кардиологии со студентами кафедр внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Ставропольской государственной медицинской академии. По результатам работы получен 1 патент на изобретение с внедрением его в практику.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 56 работ, в том числе 7 журнальных статей в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ для публикации результатов докторских диссертаций: «Клиническая медицина» (2006), «Медицинская помощь» (2006), «Психические расстройства в общей медицине» (2006), «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (2007), «Нижегородский медицинский журнал» (2008), «Вестник новых медицинских технологий» (2008). Издана монография «Антропоцентрический подход к прогнозированию исходов ишемической болезни сердца» (Ставрополь, 2008).

Основные положения диссертационной работы доложены на 1У-У1 съездах кардиологов Южного Федерального округа (2005-2007), международном симпозиуме «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» (Санкт-Петербург, 2006), Российских национальных конгрессах кардиологов и конгрессах кардиологов стран СНГ (Москва, 2005-2007), конференции врачей «11-я ежегодная неделя медицины Ставрополья» (Ставрополь, 2007), I национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), IX Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской конференции с международным участием «Острый коронарный синдром: механизмы развития и современная тактика лечения» (Санкт-Петербург, 2007), на международных симпозиумах: ESC Working Group on Acute Cardiac Care First Meeting (Rome, 2004), III World Congress on Immunopathology & Respiratory Allergy (Pattaya, 2005), 14th AEP Congress (Nice, 2006); на заседании научного координационного совета Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2008).

выводы

1. В течение двух лет после острого коронарного синдрома более чем у половины больных имеют место повторные эпизоды дестабилизации ИБС, включая острый инфаркт миокарда и коронарную смерть. Частота развития инфаркта миокарда и случаев сердечной смерти выше в первые 12 месяцев, эпизодов нестабильной стенокардии — на втором году после острого коронарного синдрома.

2. Выявлена взаимосвязь генотипа DD полиморфного маркёра I/D генаЛСЕ и генотипа Asp/Asp полиморфизма Glii298Asp гена NOS3 с ранними дебютом и нестабильным течением ИБС; аллеля Asp гена NOS3 и аллеля Р1А2 полиморфного маркёра ЬеиЗЗРго гена 1TGB3 — со склонностью к развитию острого коронарного синдрома, сопровождающегося подъёмом сегмента ST и исходом в О-позитивный инфаркт миокарда.

3. Определена связь генотипа АА полиморфного маркёра G(-455)А гена FGB, аллеля PÎA2 маркёра ЬеиЗЗРго гена ITGB3 и аллеля Lys гена EDN1 со склонностью к гиперкоагуляции и/или с высоким уровнем фибриногена плазмы. Взаимосвязи полиморфных маркёров 4а/4Ь гена NOS3 и N29 J S гена LPL с клинико-лабораторными и функциональными показателями ИБС не выявлено.

4. Более высокая вероятность дестабилизации ИБС и более короткая продолжительность жизни больных после перенесённого острого коронарного синдрома обнаружена у мужчин, при наличии невысокой физической активности до развития острого коронарного синдрома, артериальной гипертензии, симптомного атеросклероза периферических артерий, сниженной фракции выброса левого желудочка, желудочковой экстрасистолии высоких градаций, тропонин-Т-позитивных в период острого коронарного синдрома, а также у больных с ранее перенесённым инфарктом миокарда и сочетанием 4 и более факторов кардиоваскулярного риска.

5. Повторные обострения ишемической болезни сердца, высокая частота периодов дестабилизации в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома ассоциированы с высоким (более 7) количеством стигм дизэмбриогенеза. Высокостигмированные больные характеризуются ранним развитием повторных обострений. Более высокий риск кардиальной смерти после эпизода нестабильности, минимальную выживаемость и наиболее короткое время дожития до конечной точки имеют ММ-позитивные пациенты со II (А) группой крови и низкой плазменной концентрацией оксида азота.

6. У больных с гиперстеническим типом телосложения в возрасте старше 50 лет, имеющих нарушения ритма сердца, острые нарушения мозгового кровообращения и/или более одного инфаркта миокарда в анамнезе, с тёмным цветом волос и DD генотипом гена АСЕ выявлена конституциональная предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций в виде вегетативных нарушений, расстройств истерического, астенического и депрессивного спектров невротического уровня.

7. Установлена ассоциация ИБС с циклоидной и истероидной структурами конституциональных личностных психотипов. Предиктором неблагоприятного течения ИБС является циклоидная структура личности в сочетании с психопатологическими симптомокомплексами — астеническим, невротической депрессии, тревоги и истерического реагирования. Предикторами неоднократных эпизодов дестабилизации в течение 2-х лет после острого коронарного синдрома следует считать истероидную структуру личности с высоким уровнем тревожности, демонстративности, эмотивности, экзальтированности.

8. Повышенный риск повторных обострений ИБС в течение 2-х лет и сравнительно короткий период до их развития ассоциированы с DD генотипом гена АСЕ, 4а4а генотипом полиморфного маркёра 4а/4Ь и генотипом Asp/Asp полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3, аллелем А и генотипом АА гена FGB. Высокий риск и возникновение в более ранние сроки инфаркта миокарда связаны с DD генотипом гена АСЕ, Asp/Asp генотипом гена NOS3 и аллелем Р1А2 гена ITGB3. Повышенный риск сердечной смерти, низкая выживаемость больных и короткое время дожития до летального исхода ассоциированы с DD генотипом гена АСЕ, аллелем Asp и генотипом Asp/Asp гена NOS3, и генотипом АА гена FGB.

9. Установлены взаимосочетания независимых предикторов неблагоприятных коронарных событий в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома: а) «коронарных конечных точек» в целом - ранее перенесённый инфаркта миокарда, артериальная гипертензия, DD генотип гена АСЕ, Asp/Asp вариант гена NOS3, АА генотип гена FGB, а также циклоидная структура психотипа личности и наличие более 7 стигм дизэмбриогенеза; б) острого инфаркта миокарда - Asp/Asp вариант гена NOS3, DD генотип гена АСЕ, аллель Р1А2 гена ITGB3, артериальная гипертензия, гиперстеническое телосложение и индивидуально значимая стрессовая ситуация; в) сердечной смерти - пониженная ФВ ЛЖ, Asp/Asp вариант гена NOS3, DD генотип гена АСЕ и расстройства депрессивного спектра.

10. Стабильное течение болезни и вероятность двухлетней выживаемости после острого коронарного синдрома ассоциированы с такими конституциональными маркёрами, как генотип II гена АСЕ, генотип Glu/Glu гена NOS3 и генотип GG гена FGB, женский пол, светлый цвет волос, астенический тип телосложения, 1(0) группа крови и TWV-фенотип, а также с высоким уровнем физической активности до эпизода дестабилизации ИБС.

11. Антропоцентрически ориентированный подход для оценки двухлетнего прогноза после острого коронарного синдрома и созданные для его реализации математические модели дифференциальной диагностики позволяют с высокой точностью определять возможность наступления любых сердечно-сосудистых событий и служат обоснованием индивидуализированной профилактики ишемической болезни сердца.