Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Роль функционального состояния эндотелия в генезе нарушений гемодинамики малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой

На правах рукописи

СТАРОВОЙТОВА Елена Александровна

РОЛЬ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ В ГЕНЕЗЕ НАРУШЕНИЙ ГЕМОДИНАМИКИ МАЛОГО КРУГА КРОВООБРАЩЕНИЯ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.06 - кардиология 14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ167554

Томск-2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава, ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН

Научные руководители.

доктор медицинских наук, профессор

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор

Иванов Сергей Николаевич

Огородова Людмила Михайловна Тепляков Александр Трофимович Кондратьева Елена Ивановна

Ведущая организация:

ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологии РФ

Защита состоится « »_ 2008 г в_00 часов на заседании диссертационного

совета Д 001 036 01 при ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (634012, Россия, Гомск, Киевская, Illa)

С диссертацией можно ознакомится в научно-медицинской библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (634012, Россия, Томск, Киевская, 111а)

Автореферат разослан« » 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета Q

д м н, профессор ( ВорожцоваИН

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний легких детского возраста, часто приводящее к инвапидизации больных и требующее значительных затрат на лечение Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 4 до 8% населения страдают БА В детской популяции этот показатель выше (5 - 12%), чем во взрослой (5%) [Чучалин АГ, 2002, Геппе НА, Мизерницкий Ю JI, Намазова JIС , 2004, Ревякина В А, 2006]

Установлено, что БА может служить фактором риска развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) В проспективном когортном Таксонском эпидемиологическом исследовании обструктивной болезни дыхательных путей показано, что у взрослых пациентов с БА риск развития ХОБЛ был в 12 раз выше, чем у лиц без астмы [Silva G Е, 2004] В другом проспективном исследовании пациентов с БА обнаружено, что примерно у 20% обследованных развились функциональные признаки ХОБЛ, необратимое ограничение воздушного потока и сниженный коэффициент диффузии [Vonk J М, 2003]

Отмечено, что у взрослых пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких прогноз жизни становится неблагоприятным при стабилизации легочной гипертензии (ЛГ) и развитии недостаточности кровообращения, т е при формировании признаков хронического легочного сердца (ХЛС) [Белоконь Н.А, 1987, Волкова Л И., 2002]

При изучении формирования хронического легочного сердца отмечено несколько неясных моментов Во-первых, оказалось, что степень легочной гипертензии не всегда является ведущим фактором, определяющим дальнейшие изменения гемодинамики, нет корреляции между степенью дыхательной недостаточности и легочной гипертензией У большинства больных хроническими обструктивными болезнями легких при наличии тяжелой дыхательной недостаточности легочная гипертензия не достигает высоких цифр, и причина декомпенсации ХЛС остается неизвестной [Федорова Т А, 2000, Волкова Л И, 2002]

Развитие ЛГ у больных хроническими заболеваниями легких практически всегда ассоциировано с развитием структурных изменений сосудистого русла - ремодепированием легочных сосудов, характеризующимся пролиферацией медиального слоя, миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток в интиму, фиброэластозом интимы, утолщением адвентиции [Chnstman В , 1992] Однако ремоделирование легочных артерий встречается не только при далеко зашедших стадиях заболевания, но и у больных на ранних этапах развития данной патологии [Barbera J А, 2003]

В последние годы развитие легочной гипертензии связывают с нарушением сосудистой эндотелиапьной функции легких Одним из маркеров дисфункции эндотелия является оксид азота (N0) Традиционно выделяют три основные формы М0-синтаз нейрональную (пКОБ), эндотелиальную (еМ08) и индуцибельную (МОЯ) Нейроиальная и эндотелиальная изоформы фермента постоянно присутствуют в клетках и называются конститутивными, а индуцибельная форма синтезируются в ответ на определенное внешнее воздействие на клетку [Вгеск Б Б , 1999, ВисИш^а Я, 2004]

По данным некоторых активность аллергического воспаления при бронхиальной астме ассоциирована с увеличением синтеза N0 в дыхательных путях [КЬаШопоу в, е1 а1 1997] Это носит защитный характер (действие на тучные клетки, миоциты, апоптоз нейтрофилов) В то же время значительное повышение концентрации N0 с преобладанием повреждающего действия, образование активных нипгрогенов, а также сдвиг путей метаболизма в сторону повышения продукции пероксинитрита может привести к прогрессировашпо эозинофильного воспаления, повреждению альвеолярного эпителия и эндотелия сосудов [Каминская Л Ю , 2006] Однако причина эндотелиапьной дисфункции до сих пор не ясна не только при БА, но и при ряде других заболеваний Нарушение эндотелиапьной функции сосудов наблюдается при ряде сердечно-сосудистых заболеваний Однако данных по состоянию эндотелиальной функции у больных БА в настоящее время накоплено мало, а аналогичные работы по исследованию в детской популяции - единичны

До настоящего времени остаются неизвестными механизмы определяющие формирование изменений сердечно-сосудистой системы у больных БА Также нет данных относительно возраста больных и стадии БА, когда появляются первые признаки нарушения гемодинамики Цель

Установить значение дисфункции эндотелия в генезе легочной гипертензии у детей с бронхиальной астмой и оценить влияние базисной противовоспалительной терапии на показатели функционального состояния эндотелия и кардиореспираторных нарушений Задачи

1 Изучить морфофункциональные показатели гемодинамики малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой по данным эхокардиографии

2 Оценить функциональное состояние сосудистого эндотелия у детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести

3 Изучить влияние базисной противовоспалительной терапии на состояние гемодинамики малого круга кровообращения и функциональное состояние эндотелия

4 На основании проведенных исследований предложить в практическое

здравоохранение ранние признаки нарушений гемодинамики малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой Научная новизна

Впервые в комплексных исследованиях у детей больных бронхиальной астмой установлена дисфункция эндотелия, которая проявляется снижением эндотелийзависимой вазодилатации в сочетании с повышением уровня фактора Виллебранда Эндотелиальная дисфункция и ее выраженность ассоциированы с тяжестью бронхиальной астмы, активностью воспаления дыхательных путей, оцененного по уровню нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха

Впервые при бронхиальной астме у детей показана зависимость между параметрами гемодинамики малого круга кровообращения и показателями эндотелиальной функции, что расширяет патогенез формирования легочного сердца путем индуцирования эндотелиальной дисфункции

Установлено, что долговременная базисная противовоспалительная терапия бронхиальной астмы сопровождается восстановлением функции эндотелия и, таким образом, предотвращает прогрессирование легочной гипертензии у большинства больных бронхиальной астмой Практическая значимость

Полученные результаты можно использовать для ранней диагностики нарушений функции эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой, путем использования тестов на эндотелийзависимую вазодилатацию и определение нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха, которые являются предикторами нарушений гемодинамики малого круга кровообращения

Оценка данных эхокардиографии по исследованию правых отделов сердца и функционального состояния эндотелия позволят сформировать группы риска и проводить профилактическую терапию, направленную на предотвращение прогрессирования легочной гипертензии

Положения, выносимые на защиту

1 Установлены изменения морфофункциональных показателей малого круга кровообращения у детей, больных бронхиальной астмой (повышение систолического давления в правом желудочке, общелегочного сопротивления, расширение полости правого желудочка, признаки диастолической дисфункции правого желудочка), которые зависят от тяжести, длительности и периода болезни

2 Выявлено нарушение функционального состояния эндотелия у 64% больных бронхиальной астмой, характеризующиеся нарушением эндотелийзависимой

вазодилатации в сочетании с достоверно более высоким содержанием фактора Виллебранда в сыворотке крови Выявленные изменения ассоциированы с тяжестью заболевания, уровнем нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и нарушением показателей гемодинамики малого круга кровообращения 3 Долговременная базисная противовоспалительная терапия бронхиальной астмой позволяет достичь контроля над заболеванием у 91,1% больных, при этом способствуя улучшению функционального состояния эндотелия и показателей гемодинамики малого круга кровообращения у данной группы пациентов Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на ХП Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), V международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), VI международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), VII межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей - наше будущее'» (Томск, 2007), совещании кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2008) Внедрение результатов исследований

Полученные результаты используются в работе отделения клинической иммунологии и аллергологии ОГУЗ «Областная детская больница» г Томска, областного "Астма-центра" ОГУЗ «ОДБ» и на базе отделения клинической иммунологии и аллергологии гордской больницы №4 г Новокузнецка Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебною факультета дня с гуды пои лечебного и медико-биологического факультетов Публикации

По теме диссертации опубликованы 15 работ, в том числе 5 полнотекстовых журнальных статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных наблюдений, обсуждения и выводов, списка литературы Работа иллюстрирована 10 рисунками и 20 таблицами Список источников цитируемой литературы включает в себя 170 работ, из которых 72 отечественных и 98 зарубежных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе кафедры факультетской педиатрии (с курсом детских болезней лечебного факультета) Сибирского государственного медицинского университета (зав каф - член-корр РАМН, д м н, профессор Л М Огородова), отделения клинической аллергологии и иммунологии ОГУЗ «Областная детская больница», г Томск (гл врач -В А Сальников), ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (директор - академик Карпов Р С)

Все дети наблюдались в период с 2005 года по 2007 год на базе ОГУЗ «Областная детская больница»

Критерии включения пациентов с бронхиальной астмой

а Амбулаторные и стационарные пациенты

□ Возраст пациентов от 6 до 17 лет

□ Положительные результаты кожных аллергопроб

□ 1{»Е в сыворотке крови > 100 МЕ/мл

□ Пациенты, имеющие ранее подтвержденный диагноз бронхиальной астмы (вША 2006), не получающие базисной противовоспалительной терапии адекватной степени тяжести заболевания в течение 4-х последовательных недель до включения в исследование

□ Отсутствие острых респираторных заболеваний в течение 4-х недель до скринингового визита в клинику

□ Умение правильно пользоваться ингалятором, пикфлоуметром, способность адекватно оценивать своё состояние, а также своевременно и верно заполнять дневники самоконтроля (ПСВ - утро, вечер, оценка дневных и ночных симптомов)

• Группа 1 - больные лёгкой персистирующей БА (п=30) На момент включения в исследование необходимо наличие одного и более следующих признаков симптомы чаще, чем 1 раз в неделю, но реже чем 1 раз в день, ночные симптомы чаще 2 раз в месяц, но не чаще 1 раза в неделю, вариабельность ПСВ (ОФВ^ 20 - 30%, при этом ОФВ1>80% от должного и ПСВ>80% от персонального лучшего (ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 сек, ПСВ - пиковая скорость выдоха), объем терапии соответствует легкой интермиттирующей астме, симптомы на фоне терапии - легкой персистирующей, объем терапии соответствует легкой персистирующей астме, симптомы на фоне терапии - легкой интермиттирующей • Группа 2 - больные среднетяжелой персистирующей БА (п=30) На момент включения в исследование необходимо наличие одного и более следующих признаков симптомы ежедневные, ночные симптомы чаще 1 раза в неделю, ежедневное использование короткодействующих р2-агонистов, вариабельность ПСВ (ОФВ0 более 30%, при этом ОФВ1 60-80% от должного и ПСВ 60-80% от персонального лучшего,

s

объем терапии (дозы по беклометазона дипропионату) 500-800 мкг/сутки, объем терапии соответствует легкой интермиттирующей астме, симптомы на фоне терапии -среднетяжелой, объем терапии соответствует легкой персистирующей астме, симптомы на фоне терапии - легкой персистирующей, объем терапии соответствует среднетяжелой астме, симптомы на фоне терапии - легкой интермиттирующей

• Группа 3 - больные тяжелой персистирующей БА (п=30) На момент включения в исследование необходимо наличие одного и более следующих признаков симптомы ежедневные, частые ночные симптомы, ограничение физической активности, вариабельность ПСВ (ОФВ1) более 30%, при этом ОФВ1<бО% от должного и ПСВ<60% от персонального лу чшего, объем терапии для детей (дозы по беклометазона дипропионату) более 800 мкг/сутки, объем терапии соответствует легкой персистирующей астме, симптомы на фоне терапии - среднетяжелой, объем терапии соответствует легкой персистирующей астме, симптомы на фоне терапии - тяжелой, объем терапии соответствует среднетяжелой астме, симптомы на фоне терапии - легкой персистирующей, объем терапии соответствует среднетяжелой астме, симптомы на фоне терапии - среднетяжелой, объем терапии соответствует среднетяжелой астме, симптомы на фоне терапии - тяжелой

• Контрольная группа - пациенты (п=20) от 6 до 17 лег На момент включения необходимо наличие следующих признаков отрицательные результаты кожных аллергопроб, IgEclOO ME/мл, отсутствие аллергических заболеваний на момент включения и в анамнезе, отсутствие острых респираторных заболеваний в течение четырех недель до момента включения в исследование

Клинико-анамнестический метод При включении в исследование у всех детей был детально изучен анамнез заболевания, проведено обследование соответственно медицинским стандартам как относительно БА, так и в отношении сопутствующей патологии На протяжении всего периода исследования осуществлялся мониторинг количества и тяжести симптомов БА

Исследование функции легких Оценка функциональных тестов проведена у всех пациентов, включенных в исследование на оборудование MasterScope фирмы Erich Jaeger GMBH (условия проведения теста ATS Standardization of Spirometry, 1995) Пиковая скорость выдоха измерялась пикфлоуметрами Mini-Wright в утренние и вечерние часы до приема любых лекарственных препаратов

Ультразвуковое исследование сердца проводили в М-, В- и Д-режимах на аппарате «Acusón Aspen» (США) с помощью секторных датчиков с частотой 2,5-3,5 МГц по общепринятой методике [Шиллер H Б , Осипов M А, 1993]

Сосудодвигательиую функцию эндотелия исследовали на ультразвуковом аппарате Acusón Aspen» (США) линейным датчиком с частотой 7,5 МГц по методике, описанной D S Celemajer et al (1992) Методика включала оценку эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) с помощью пробы с реактивной гиперемией, а для оценки эндотелийнезависимой вазодилатации использовали пробу с нитроглицерином

Оценку вегетативной нервной системы проводили по данным кардиоинтервалографии с помощью автоматизированной ритмографической программы «ЭКГ-ТРИГГЕР» (разработчик - кафедра биомедкибернетики СибГМУ, завкафедрой академик РАМЩ к т н Пеккер Я С)

Для определения концентрации фактора Виллебранда в крови использовали функциональную методику, основанную на способности фактора Виллебранда вызывать агглютинацию лиофшшзированных тромбоцитов в присутствии антибиотика - ристамицина [Папаян ЛП, 1982, Pertelli Р, 1997] Исследование концентрации фактора Виллебранда проводили на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов Biola 231 LA при помощи ристомицинового метода с использованием реактивов фирмы «Технология-стандарт» (г Барнаул)

Определение общего IgE в сыворотке крови

Определение общего IgE в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью стандартного набора реагентов «Вектор БЕСТ IgE - ИФ А - БЕСТ - стрип» согласно приложенной инструкции

Для проведения кожных аллергопроб (КАП) использовались стандартные наборы аллергенов (бытовые, эпцдермальные, пыльцевые) производственного объединения "Биомед" им И И Мечникова и "Imimmoteach", Испания

Электрокардиография регистрировалась в покое в 12 отведениях по общепринятой методике на аппарате «ЭК1Т-04, АКСИОН» (Завод медицинской техники, г Ижевск) Оценка продукции оксида aroia

Оценку продукции оксида азота путем регистрации нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха проводили биохимическим методом (ИФА, «Мультискан-ЕХ», реактив Грисса)

Статистическая обработка результатов

Статистическую обработку полученных результатов проводили при помощи пакета программ "Statistica for Windows б 0" Данные представлены в виде Х+х, где X - среднее арифметическое, х - ошибка среднего Для оценки различия средних в попарно не связанных выборках применяли U-критерий Манна-Уитни, в связанных - критерий Вилкоксона Степень взаимосвязи между признаками оценивали, вычисляя коэффициент ранговой

корреляции Спирмена Разницу значений считали значимой при р<0,05 Для сравнения частот качественных признаков использовался критерий х2 Данные группировались в соответствии с задачами исследования Для оценки вероятности развития события использован метод отношения шансов

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На момент включения в исследования стаж заболевания в среднем составил 7,3±0,5 лет Отмечено, что у детей, страдающих легкой БА, дебют симптомов зарегистрирован в более позднем возрасте, чем у детей со среднетяжелой и тяжелой астмой В большинстве случаев (60,2%) БА манифестировала типичным бронхообструктивным синдромом, лишь у 12,8% больных БА дебютировала эпизодами кашля, у остальных пациентов БА предшествовали риноконъюнктивальный синдром или атонический дерматит, причем у 22,2% обследованных больных кожные симптомы аллергии сохранялись и в старшем детском возрасте Наследственный атопический анамнез зарегистрирован у 36 (40%) детей с БА

Таблица 1

Клиническая характеристика детей с БА, включённых в исследование (М±т)

Исследуемые параметры Больные БА

Легкая степень (п=30) Средняя степень тяжести (п=30) Тяжелая степень (п=30) Средние значения для исследуемой группы (п=90)

Возраст (лет) 11,2±0,6 11,9±0,6 12,1±0,5 11,7±0,4

Возраст начала заболевания (лет) 7,6±0,6# 4,5±0,5 4,2±0,5 7,3±0,5

Стаж заболевания 3,6±0,6 7,5±0,7* 9,9±0,6** 7,3±0,5

Дневные симптомы / неделю 2,0±0,3 3,9±0,4* 5,7±0,7** 4,0±0,4

Ночные симптомы / неделю 0,52±0,2 1,8±0,3* 3,2±0,5** 1,9±0,2

Потребность в р2-агонистах / неделю 3,7±0,7 6,9±0,8* 11,6±1,5** 7,6±0,7

Госпитализации / год 0,36±0,09 0,68±0,13 2,3±0,3** 1,2±0,1

1йЕ МБ/мл 557,1±79,5 525,3±63,1 1008,7±241,7** 717,8±98,9

Эозинофилия ОАК, % 8,4±0,8 6,5±0,7 8,7±0,7 7,9±0,4

Курсы СКС/год 0 0,2±0,09 1,5±0,3** 0,71±0,13

ОФВ1, % 91,5±2,8 81,8±2,9* 75,3±2,9** 86,5±1,8

пев, % 92,0±2,3 84,9±1,6 79,2±2,1 86,4±1,2

Примечание

# - р<0,05 по сравнению с показателями при среднетяжелой и тяжелой ЬА

* - р<0,05 по сравнению с показателями при легкой и тяжелой БА

** - р<0,05 по сравнению с показателями при легкой и среднетяжелой Б А

При включении в исследование все больные (легкой, среднетяжелой и тяжелой БА) имели выраженные симптомы заболевания, потребность в [Ь-агонистах короткого действия, низкие значения 0ФВ1 и ПСВ, высокий уровень и эозинофилов в периферической крови (табл 1)

По результатам КАП с бытовыми, пыльцевыми, эпидермальными аллергенами поливалентная сенсибилизация обнаружена у 48 (53,3%) пациентов Моновалентная сенсибилизация бытовыми аллергенами выявлена у 15 больных (16,6%) Изолированная эпидермальная сенсибилизация имела место у 13 (14,4%) детей, пыльцевая - у 14 больных (15,5%)

При включении в исследование пациенты предъявляли следующие жалобы слабость, повышенную утомляемость 14 (15,6%) детей, причем у пациентов с тяжелой БА данные жалобы встречались в 4,7 раза чаще, чем у других детей (р=0,018) На головную боль жаловались 3 (3,3%) человека, головокружение - 2 (2,2%) пациента, перебои в работе сердца 4 (4,4%) ребенка Колющие боли в области сердца встречались у 25 (27,8%) детей, также данные жалобы в 3,9 раз чаще регистрировались у пациентов с тяжелой БА (р=0,005)

Анализ электрокардиографических данных показал, что в большинстве случаев (74 человека, 82,2%) регистрировался синусовый ритм, у 9 человек (10%) - правопредсердный, у 7 человек (7,8%) наблюдалась миграция водителя ритма Синусовая брадикардия зарегистрирована у 23 (25,6%) детей, синусовая тахикардия - у 14 (15,3%) человек, дыхательная аритмия - у 23 (25,6%) человек Нарушение ритма сердца в виде экстрасистолии отмечено у 2 детей Нарушение процессов реполяризации в виде отрицательного зубца Т и депрессии сегмента ЭТ у 16 (17,9%) детей

Также нами были проанализированы специфические электрокардиографические признаки легочной гипертензии Показатель 100%Рп/(Рц+8ц)>26% был в норме у всех обследованных детей, 1й0%КУ5/(Ю/5+8Уз)<50% выявлен у 2 (2,2%) пациентов, 100%КУ,/(КУ1+8У1)>50% - у 10 (11,1%), 100%КУауг/(КУау,+8У5аи)>50% - 2 (2,2%) пациентов Статистически значимых различий данных показателей в группе контроля и группе пациентов, страдающих БА, выявлено не было

При сравнительном анализе основных показателей ЭКГ у пациентов с различной степенью тяжести бронхиальной астмы не получено достоверных различий между данными группами больных

Таким образом, хотя электрокардиография и является наиболее простым и доступным методом исследования, результаты его не всегда позволяют заподозрить наличие изменений сердечно-сосудистой системы у детей с БА, а тем более выявить признаки легочной гипертензии у данной категории больных

Оценка вегетативного гомеостаза по данным компьютерной кардиоинтервалографии была проведена всем детям с БА На основании изменения исходного вегетативного тонуса, вегетативной реактивности, вегетативного обеспечения деятельности и восстановительного периода в 72,2% случаях был выявлен синдром вегетативной дисфункции, проявляющийся напряжением механизмов адаптации и истощении функциональных резервов

При анализе результатов эхокардиографии морфофункциональные показатели системного кровообращения и фазового анализа сердечного цикла левого желудочка у детей с БА были сопоставимы с аналогичными показателями в группе контроля и не отличались в зависимости от пола и возраста пациентов Анализируя показатели гемодинамики малого круга кровообращения получены следующие результаты (табл 2)

Таблица 2

Сравнительная характеристика морфофункциональных показателей гемодинамики малого круга кровообращения у больных БА различной степени тяжести и группы __контроля (М±т)____

Показатели Группа контроля (п=20) Больные БА (п=90) Легкая БА (п=30) Средне тяжелая БА (п=30) Тяжелая БА (п=30)

ПЖ, мм 12,2±0,2 15,6±0,3 14,6±0,4 15,0±0,6 16,8±0,6*,**

ИПЖ, мм/м2 11,3±0,3 11,8±0,3 11,8±0,5 12,5±0,5 13,9±0,6*,**

ЛА, мм 19,6±1,1 22,6±0,4 22,1±0,7 22,0±0,6 23,4±0,6*,**

ИЛА, мм/мг 18,3±0,7 17,2±0,4 17,4±0,5 17,1±0,7 18,9±0,9**

УО, мл 54,2±0,6 54,5±1,9 47,8±2,8 58,3±4,1 56,5±2,9

УИ, мл/м2 49,3±0,5 40.4±1,4 38,3±2,2 43,7±2,9 39,1±1,9

МОК, л/мин 4,1 ±0,3 4,0±0,2 3,8±0,3 4,4±0,3 3,8±0,2

СИ, л/мин/и2 3,9±0,4 3,1±0,1 3,1±0,2 3,4±0,3 2,7±0,2

СДПЖ, мм рт ст 23,0±0,3 27,9±0,5* 25,8±0,6 26,5±0,8 31,0±0,9*,**

ДЦПЖ, мм рт ст 8,6±0,4 7,6±0,2 7,5±0,4 7,7±0,2 7,6±0,3

СрДЛА,мм рт ст 15,3±0,6 15,1±0,3 13,5±0,4 14,5±0,5 16,5±0,4*,**

ОЛС, дин/с/см"5 209,2±4,6 347,1±24,7* 300,1±30,0 303,2±36,4 421,7±48,6*, **

PEP, мс 72,2±1,2 66,1±1,3 65,2±2,2 66,4±2,4 66,3±2,2

ET, мс 274,1±2,3 360,1±3,5* 358,9±5,6 363,1±6,3 358,2±6,1

AT, мс 124,4±1,5 141,9±3,6* 142,8±7,7 142,5±5,5 138,3±5,6

РЕР/ЕТ 0,26±0,01 0,18±0,04 0,18±0,07 0,18±0,08 0,18±0,08

АТ/ЕТ 0,45±0,02 0,39±0,01* 0,39±0,03 0,38±0,02 0,38±0,02

IVCT, мс 31,4±0,7 48,9±2,4 35,0±5,0 64,3±13,6 44,0±2,5

IVRT, мс 61,7±0,6 76,0±1Д* 95,0±5,0 61,4±4,6 72,0±13,6

MPI 0,32±0,01 0,27±0,04 0,38±0,01 0,28±0,05 0,22±0,05

Примечание *- р<0,05 по сравнению с группой контроля

** - р<0,05 по сравнению с показателями при легкой и среднетяжелой Б А

Выявлено достоверное расширение полости правого желудочка до 16,8±0,6 мм у больных с тяжелой БА по сравнению с детьми с легкой и среднетяжелой БА и группой контроля (р<0,05), что согласуется с данными литературы [Ребров А П, 2002] По нашим

данным расширение полости ПЖ также связано с длительностью течения заболевания (г=0,66, р<0,05) Некоторые авторы считают, что изменения правого желудочка являются достаточно поздним признаком легочно-сердечных нарушений при БА, что, скорее всего, связано с адаптацией организма больного [Кароли H А, 2003] В среднем размер легочной артерии был в пределах нормы и составил 22,6±0,4 мм Однако у больных с тяжелой БА отмечается достоверное расширение легочной артерии до 23,4±0,б мм, по сравнению с детьми, страдающими легкой и среднетяжелой БА Зависимости между размером ДА. и длительностью заболевания отмечено не было

У больных БА в среднем СДПЖ достоверно превышало аналогичный параметр у здоровых детей (27,9±0,5 и 23,0±0,3 мм рт ст соответственно, р<0,05, табл 2)

При анализе уровня СДПЖ и среднего давления в ЛА в зависимости от степени тяжести заболевания установлено достоверное повышение данных показателей у детей с тяжелой БА по сравнению с остальными пациентами (31,0±0,8 мм рт ст и 16,5±0,4 мм рт ст соответственно) Выявлена положительная корреляция между длительностью заболевания и уровнем СДПЖ и СрДЛА (г=0,68, р<0,05 и г=0,47, р<0,05 соответственно) Установлена отрицательная корреляционная связь между возрастом дебюта заболевания и уровнем СДПЖ и СрДЛА (г=-0,55, р<0,05 и г=-0,65, р<0,05 соответственно), то есть чем раньше у ребенка начинается заболевание, тем более выраженные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы у него наблюдаются Также у пациентов с тяжелой БА отмечается повышение уровня ОЛС до 421,7±48,6 дин/с/см"5, что достоверно отличается от данного показателя в группе с легкой и среднетяжелой БА, где он составил 300,1±30,0 дин/с/см"5 и 303,2±36,4 дин/с/см"5 (табл 2)

В условиях длительного повышения давления в системе легочной артерии закономерно возникает дисфункция ПЖ По нашим данным при анализе фазовой структуры систолы правого желудочка констатировано достоверное увеличение фазы изоволюмической релаксации до 76,0±6,1 мс (р<0,05, табл 2), что свидетельствует о диастолической дисфункции ПЖ Величина АТ/ЕТ была ниже, чем в группе контроля и составила 0,39±0,01, что указывает на увеличение давления в легочной артерии (р<0,05) [Рыбакова M К, 2000]

Таким образом, у детей, больных БА выявлено расширение легочной артерии, полости ПЖ, признаки диастолической дисфункции ПЖ, а также повышение СДПЖ и уровня ОЛС Данные изменения зависят от тяжести и длительности заболевания

Одним из ключевых механизмов повышения давления в малом круге кровообращения длительное время считался вазоспазм в ответ на острую гипоксическую реакцию В последние годы взгляд исследователей несколько изменился Так, сегодня важная роль в патогенезе легочной гипертензии отводится эндотелиальной дисфункции [Мартынюк Т В,

1997; Perros F., 2007]. В качестве модели ддя нешвазивного изучения вазомоторных реакций у человека используются измерения на плечевой артерии [Celemajer D.S., 1992]. В этой связи мы попытались оценить функцию эндотелия у больных с БА, используя пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) плечевой артерии характеризует способность эндотелия синтезировать сосудорасширяющую молекулу оксида азота в ответ на реактивную гиперемию. Расширение сосудов под действием эндотелийнезависимых вазодилататоров (проба с нитроглицерином) связано с их непосредственным влиянием на гладкомытпечные клетки.

У всех обследованных больных диаметр плечевой артерии в покое не отличался от такового у здоровых детей и не превышал 0,6 см, что соответствует требованиям, предъявляемым к изучаемой артерии [Celemajer D.S., 1992]. По данным литературы средние значения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у здоровых лип составляют не менее 8-10% [Celemajer D.S., 1992]. В нашем исследовании у детей с БА в среднем отмечалось достоверное снижение показателей ЭЗВД до 6,9±0,5% (р<0,05).

Группа контроля □ Легкая БА а Среднетяжелая БА ЕЭТяжелая БА

Рисунок 1. Показатели прироста диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (ЭЗВД) и пробе с нитроглицерином (ЭНВД) у пациентов с БА различной степени тяжести и группы контроля.

Примечание: *- р<0,05 по сравнению с группой контроля

В ответ на повышение скорости кровотока в конгрольной группе в среднем на 65,0±2,9% диаметр плечевой артерии увеличился на 12,1±1,3%, тогда как у больных БА при повышении скорости кровотока на 53,4±2,6%, диаметр артерии в среднем увеличился только на 6,9±0,5% (р<0,05). Кроме этого, ЭЗВД связана с тяжестью заболевания, Так, у детей с тяжелой БА прирост диаметра плечевой артерии составил 4,1±0,6% и достоверно отличался от такового у детей с легким течением заболевания 12,1±0,8% (р<0,05, рис.1).

При проведении индивидуального анализа установлено, что у 58 (64%) больных прирост диаметра плечевой артерии был менее 10% Учитывая, что в среднем у пациентов с БА прирост диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией составил 6,9±0,5%, нами была выделена группа пациентов (33 человека), у которых данный показатель был менее 6%, что свидетельствует о выраженной дисфункции эндотелия у этих больных

Среднее значение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (К) в группе детей с БА было достоверно ниже, чем в груше контроля (0,25±0,06 услед и 0,33±0,04 уел ед соответственно) Проведенный нами корреляционный анализ подтвердил наличие прямой связи между чувствительностью плечевой артерии к напряжению сдвига и ЭЗВД (г=0,77, р<0,05)

При корреляционном анализе отмечена отрицательная связь между уровнем СДПЖ и приростом диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (г=-0,63, р<0,05)

При проведении индивидуального анализа выявлено, что у 11 (12,2%) больных показатель чувствительности плечевой артерии был равен нулю, что означает полную утрату регуляции диаметра по напряжению сдвига у этих пациентов Причем у всех этих пациентов отмечались высокие цифры СДПЖ и у 9 из них диагностирована тяжелая БА

Показатели кровотока в плечевой артерии на пике пробы с нитроглицерином в среднем не отличались от показателей в группе контроля, что свидетельствует о нормальном функционировании гладкомышечных клеток сосудистой стенки у детей с БА и исключает возможность их участия в нарушении функции эндотелия (рис 1)

Для оценки вероятности развития повышения СДПЖ в зависимости от наличия у пациента нарушения функции сосудистого эндотелия мы использовали метод отношения шансов Установлено, что нарушения гемодинамики малого круга кровообращения (повышения СДПЖ) у больных БА ассоциированы с выраженностью эндотелиальной дисфункции (011=3,5, С195%, 1,19-20,02)

В настоящее время доказана взаимосвязь уровня фактора Вшшебранда с выраженностью эндотелиальной дисфункции [Агатипов Л И, Белозеров Ю М, 2006] В нашем исследовании выявлено статистически значимое повышение уровня фактора Виллебранда у детей с Б А по сравнению со здоровыми детьми (100,9±5,8% и 68,6±7,4% соответственно, р<0,05) Достоверных различий уровня фактора Виллебранда в зависимости от степени тяжести БА не установлено У пациентов с БА наблюдалась достоверная отрицательная корреляционная связь фактора Виллебранда с эндотелийзависимой вазодюгатацией (г=-0,65, р<0,05)

Таким образом, у детей с БА установлено развитие эндотелиальной дисфункции, выражающейся в нарушении не только вазорегулирующей функции, но и коагуляцнонной

активности сосудистой стенки Основными маркерами эндотелиапьной дисфункции являются снижение уровня ЭЗВД плечевой артерии в сочетании с достоверно более высоким уровнем фактора Виллебранда в сыворотке крови

В настоящее время определение оксида азота и его метаболитов достаточно широко используется для диагностики бронхиальной астмы [Geller D А , 1998, Ashutosh К , 2000] Существуют исследования, где продемонстрировано увеличение содержания нитритов в коцденсате выдыхаемого воздуха при бронхиальной астме у детей [Козырицкая ДВ, 2007] В нашей работе при включении в исследование у всех детей, больных БА, обнаружена повышенная продукция нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) до 20,5±1,9 ммоль/л, что по сравнению с контролем (3,3+0,8 ммоль/л, р<0,05)

Выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем нитритов в дыхательном конденсате и значениями ПСВ и ОФВ1 (г=-0,58, р<0,05 и г=-0,63, р<0,05 соответственно) Положительные корреляционные взаимосвязи выявлены между уровнем нитритов в КВВ и количеством дневных и ночных симптомов (г=0,42, р<0,05 и 1-0,55. р<0,05, соответственно) Такие результаты корреляционного анализа свидетельствуют, что повышенный уровень нитритов в КВВ является важным механизмом формирования аллергического воспаления дыхательных путей

~ При анализе уровня нитритов в КВВ в зависимости от степени тяжести установлено, что у детей со среднетяжелой БА данный показатель оказался достоверно более высоким, по сравнению с больными легкой БА, у которых он составил 16,3±2,5 ммоль/л (р<0,05) Установлено, что у больных тяжелой и среднетяжелой БА уровень нитритов в КВВ достоверно не различался и составил 18,7±3,2 ммоль/л и 24,7±4,7 ммоль/л, соответственно

Учитывая, что у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА уровень нитритов в КВВ был достаточно разнороден, нами была проведена стратификация данного показателя в зависимости от наличия признаков дисфункции эндотелия (снижение ЭЗВД при пробе с реактивной гиперемией) У пациентов с выраженной эндотелиальной дисфункцией (прирост диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией менее 6%) выявлено достоверно более низкое содержание нитритов в КВВ (15Д±2,7 ммоль/л) Тогда как у пациентов с нормальной функцией эндотелия (прирост диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией больше 10%) нитриты составили 24Д±1,8 ммоль/л, р<0,05

Более низкое содержание нитритов в КВВ при тяжелой БА возможно связано с более выраженным воспалением в дыхательных путях и большей обструкцией дыхательных путей при данной форме заболевания Видимо, в этом случае pH смещается в кислую сторону и, соответственно, происходит сдвиг метаболитов N0 в сторону образования пероксинитрита и при этом в КВВ регистрируется более низкое содержание нитритов [Tracey WR, 1994,

Behrendt D, Ganz P, 2002] Кроме того, высокая концентрация пероксинитрита, который поступает в кровь, оказывает повреждающее действие на эндотелий сосудов Возможно этим можно объяснить факт снижения нитритов в КВВ у пациентов с эндотелиальной дисфункцией Также существует гипотеза, что в результате избыточной продукции N0 индуцибельной NO-синтазой происходит угнетение эндотелиальной NO-синтазы и снижение выработки оксида азота эндотелиальными клетками сосудов и как следствие этого, вероятно, может возникать эндотелиальная дисфункция По данным литературы отмечено, что у больных ХОБЛ уровень нитритов в КВВ отрицательно коррелирует с риском развития ХЛС у данной категории больных [Khantonov S А, 2000] Также по некоторым данным у взрослых больных с БА отмечается корреляционная зависимость между уровнем NO крови и показателями легочной гипертензии рОлдашева И А, 2003]

Всем пациентам, включённым в данное исследование, была назначена базисная противовоспалительная терапия, адекватная степени тяжести В соответствии со стандартами лечения БА базисная терапия приводит к угнетению воспаления дыхательных путей В рамках данной работы адекватная степени тяжести базисная протиновоспалительая терапия была назначена также с целью оценки вклада активности воспаления в развитие эндотелиальной дисфункции

В течение всего исследования (24 недели) пациенты с БА получали адекватную степени тяжести терапию ИКС, в соответствии с программой GINA, 2006 больным с легкой персистирующей астмой был назначен флутиказона пропионат (Фликсотид, GSK- ФП) в дозе 100 мкг/сут, больные со среднетяжелой БА получали ФП в дозе 250 мкг/сутки в сочетании с сальметеролом 50 мкг/сутки (Серетид Мультидиск, GSK), больные тяжелой персистирующей БА использовали высокие дозы ИКС - ФП 500 мкг/сутки в комбинации с сальметеролом 50 мкг/сутки В качестве симптоматической терапии использовали сальбутамол (вентолин, GSK) в режиме «по требованию»

На фоне базисной противовоспалительной терапии отмечена положительная динамика клшшко-функциональных параметров заболевания у детей, включенных в исследование При этом к моменту окончания курса лечения у детей с тяжёлой и среднетяжелой БА сохранялись единичные симптомы и эпизоды использования р2-агонистов короткого действия У пациентов с легкой БА отсутствовали ночные симптомы, потребность в средствах скорой помощи не зарегистрирована (табл 3) Зафиксировано достоверное увеличение ОФВ1 и ПСВ на фоне лечения во всех группах больных, р<0,05

Проанализировав показатели гемодинамики малого круга кровообращения и функционального состояния эндотелия на фоне базисной противовоспалительной терапии БА, были получены следующие результаты уровень СДПЖ у детей с БА достоверно

снижался с 27,9±0,5 мм рт ст до 25,5±0,6 мм рт ст (р<0,05) Причем при анализе данного показателя у пациентов с различной степенью тяжестью БА было выявлено достоверное снижение СДПЖ в каждой группе больных Среднее давление в легочной артерии у пациентов с БА на фоне лечения достоверно уменьшилось с 15,1 мм рт ст до 13,3 мм рт ст (р<0,05) Однако не отмечено достоверной динамики данного показателя у пациентов в зависимости от степени тяжести Уровень ОЛС у больных БА достоверно снижался с 347,1±24,7 дии/с/см"5 до 254,9±13,5 дин/с/см'5 (р<0,05) Причем при анализе данного показателя у пациентов с различной степенью тяжестью БА было выявлено достоверное снижение ОЛС в зависимости от степени тяжести

Таблица 3

Динамика клинико-функциональных показателей у больных БА на фоне базисной __терапии (М±ш)_____

Исследуемые Больные бронхиальной астмой

параметры Легкой степени (п=30) Средней степени Тяжелой степени

(п=30) (п= =30)

Исходно После Исходно После Исходно После

лечения лечения лечения

Дневные 2,0± 0,25± 3,9± 0,3 8± 5,7± 2,0±

симптомы/неделю 0,3 0,15* 0,4 0,09* 0,7 0,7*

Ночные 0,52± 0* 1,8± 0,15± 3,2± 1,4±

симптомы/недето 0,15 0,3 0,05* 0,5 0,6*

Использование рг- 3,7± 0* 6,9± 0,81± П7б± 3,2±

агонистов/неделю 0,7 0,8 0,24* 1,5 1,6*

0ФВ1, % 91,5± 101,9± 81,8± 103,5± 75,3:1- 95,4±

2,7 1,8* 2,9 3,3* 2,9 2,9*

ПСВ, % 92,0± 102,3± 84,9± 79,2± 101,4±

2,4 1,8* 1,6 4,6* 2,1 3,7*

Примечание *р<0,05 по сравнению с исходными значениями для данной группы

На фоне базисной противовоспалительной терапии уровень ЭЗВД практически не изменился у пациентов с легкой БА, так как он находился в пределах нормы У пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА выявлено достоверное увеличение прироста диаметра плечевой артерии (9,3±1,8% и 6,1±0,9%, р<0,05) по сравнению с исходными данными, но у пациентов с тяжелой БА данный показатель не достиг нормальных значений Среднее значение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (К) в группе детей с БА по окончании 24 недель терапии достоверно увеличилось до 0,29±0,04 уел ед (р<0,05) На фоне лечения зарегистрировано снижение фактора Виллебранда до 88,6%

Несмотря на положительную динамику клинико-функциональных параметров БА, некоторые пациенты продолжали предъявлять жалобы на периодические приступы одышки, удушья, затрудненного дыхания, имели потребность в р2-агонистах короткого действия, т е

не у всех пациентов был достигнут контроль над заболеванием

В этой связи в лечебном периоде ко всем пациентам были применены критерии контроля по США (2006), которые позволили разделить пациентов на контролируемых (пациенты, достигшие критериев полного или частичного контроля) и неконтролируемых Исходно ни один из пациентов, включенных в исследование, не соответствовал критериям контроля При этом отмечено, что назначение адекватной степени тяжести базисной противовоспалительной терапии в течение 24 недель характеризовалось достижением критериев контроля (хороший или полный контроль по ОМА) в 91,1% случаев

Показатели гемодинамики малого круга кровообращения и функционального состояния эндотелия были проанализированы нами в зависимости от достижения пациентами критериев контроля над заболеванием

Исходно у данных груш пациентов не найдено достоверных различий морфофункциональных показателей малого круга кровообращения Однако по окончании 24 недель терапии у пациентов, достигших контроля над заболеванием, было выявлено достоверное улучшите ряда показателей

СДПЖ, мм рт ст

Пациенты, Пациенты, не

достигшие контроля достигшие контроля БА БА

СрДЛА, мм рт ст

Пациенты, Пациенты, не

достигшие контроля достигшие контроля БА БА

Щ - до лечения - после лечения

Рис 2а Рис 26

Рис.2. Динамика СДПЖ (рис 2а) и СрДЛА (рис 26) в зависимости от достижения контроля БА

Примечание *- р<0,05 по сравнению с показателями у пациентов достигших контроля над заболеванием

Размер ЛА с 22,0±0,4 мм уменьшился до 21,7±0,4 мм (р<0,05), в то время как у пациентов с неконтролируемой БА данный показатель практически не изменился и по окончании лечебного периода был достоверно больше, чем у пациентов с контролируемой БА (21,7±0,4 мм и 24,1±0,9 соответственно, р<0,05) На фоне терапии СДПЖ и СрДЛА у пациентов, достигших контроля достоверно уменьшились практически до референтных

значений и составили 24,3±0,5 мм рт.ст. и 12,8±0,4 мм рт.ст. соответственно (р<0,05, рис.2). Однако у пациентов, не достигших контроля над заболеванием данные показатели достоверно ухудшились по сравнению с исходными значениями и достоверно стали превышать СДПЖ и СрДЛА у пациентов с контролируемой БА.

ОЛС у пациентов достигших контроля над заболеванием после окончания курса базисной противовоспалительной терапии достоверно уменьшилось с 351,2±30,9 дин/с/см"3 до 252,6±15,2 дин/с/см"5 (р<0,05), в то время как у пациентов с неконтролируемой БА данный показатель практически не изменился.

В процессе анализа показателей функционального состояния эндотелия у пациентов с БА в зависимости от достижения контроля над заболеванием на фоне базисной противовоспалительной терапии были получены следующие результаты (рис.3).

сЮ,%

7

щ 6,12

4,11

Контролируемая БА Неконтролируемая БА

Ш До лечения □ После лечения

Рис.3. Динамика увеличения диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией в зависимости от дост ижения контроля БА

Примечание: *р<0,05 по сравнению с исходными значениями для данной группы.

Исходно прирост диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией в группе детей с контролируемой БА был выше, чем у детей с неконтролируемой БА. На фоне лечения у пациентов достигших контроля над заболеванием прирост диаметра плечевой артерии достоверно увеличился по сравнению с исходными значениями и составил 8,9+0,7% (р<0,05). У пациентов, не достигших контроля над заболеванием, не выявлено статистически значимого увеличения данного показателя на фоне терапии.

Таким образом, по окончании 24 недель терапии во всех груштах пациентов было установлено статистически значимое улучшение морфо-функциональных показателей гемодинамики и функциональною состояния эндотелия. Однако, у пациентов, не достигших контроля над заболеванием, данные показатели достоверно ухудшились по сравненшо с

исходными значениями и статистически значимо стали превышать аналогичные параметры у пациентов достигших контроля над заболеванием

Использование противовоспалительной базисной терапии в течении 24 недель приводило к снижению уровня нитритов в КВВ с 20,5±1,9 ммолъ/л до 5,1+0,7 ммоль/л

Сопоставимых с контрольными значениями по уровню нитритов в КВВ, пациенты с легкой и среднетяжелой БА достигали к окончанию лечебного периода (3,2±0,8 ммоль/л и 4,9±0,6 ммоль/л соответственно) В груше пациентов с тяжелой БА также выявлено статистически значимое от исходных значений снижение нитритов КВВ по окончании лечебного периода (до 7,5±0,9 ммоль/л, р<0,05)

В ходе работы нами была выделена группа пациентов 58 человек (64%) у которых на момент включения в исследование установлено нарушение функционального состояния эндотелия (прирост диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией был менее 8%) По окончании лечебного периода у 23 (25,5%) из них не отмечено улучшения данного показателя (3,1±0,5% и 4,1±0,5% соответственно) Был проведен более подробный анализ данной группы пациентов Клинические проявления БА на фоне лечения статистически значимо улучшились уменьшились дневные симптомы с 5,3±0,8 до 2,1±0,7 (р<0,05), ночные симптомы с 2,8±0,5 до 1,3±0,7 (р<0,05), потребность в р2-агонистах короткого действия с 10,8±1,6 до 4,6±1,3 (р<0,05) Достоверно увеличились показатели функции внешнего дыхания ПСВ (с 93,5±4,3% до 103,6*4,4%, Р<0,05), ОФВ1 (с 82,7±2,8% до 98,0±2,6%, р<0,05) и уменьшилась суточная лабильность бронхов (с 18,0±2,4% до 9,1±1,8%, р<0,05) Отмечено, что из 23 (25,5%) пациентов 7 не достигли критериев контроля, остальные 16 детей на фоне базисной терапии в течение 24 недель достигли критериев хорошего контроля Уровень нитритов в КВВ в данной группе пациентов на фоне лечения снизился с 16,2±2Д ммоль/л до 5,0±0,7 ммоль/л (р<0,05) Однако при анализе основных морфофункциональных показателей малого круга кровообращения статистически значимого улучшения на фоне базисной терапии выявлено не было Так, ЛА составила 22,5±0,6 мм и 22,4±0,6 мм соответственно, размер ПЖ исходно был 15,8±0,6 мм, а через 24 недели составил 16,9±0,6 мм (р>0,05) Уровень СДПЖ и OJIC снизился, но статистически значимого отличия достигнуто не было (с 28,5±0,9 мм рт ст до 27,6±1,4 мм ртст и с 383,9±57,7 дин/с/см"5 до 281,4±18,4 дип/с/см"5 соответственно, р>0,05) У данной категории больных, несмотря на уменьшение активности воспаления дыхательных путей (о чем свидетельствует снижение нитритов в КВВ) и улучшения клинико-функциональных параметров заболевания, не происходит восстановления показателей функционального состояния эндотелия и морфофункциональных показателей малого круга кровообращения Видимо, в данной группе пациентов эндотелиальная дисфункция обусловлена какими-либо нарушениями со стороны эндотелиальной NO-синтазы Данные

пациенты нуждаются в дальнейшем наблюдении и обследовании на предмет наличия структурных, либо функциональных полиморфизмов гена еМ08 Возможно, именно эти больные составляют группу риска по развитию ХЛС в дальнейшем

Таким образом, при бронхиальной астме у детей установлено развитие нарушений гемодинамики малого круга кровообращения, ассоциированные с выраженностью эндотелиальной дисфункции и активностью аллергического воспаления дыхательных путей, включая уровень нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха Данные изменения обратимы на фоне длительной базисной противовоспалительной терапии у детей, достигших контроля над заболеванием Предположительно в фазе обострения заболевания вклад в развитие эндотелиальной дисфункции вносит повышение активности йМОв

У некоторых пациентов на фоне лечения не происходит восстановления функции эндотелия, и не улучшаются показатели гемодинамики малого круга кровообращения, несмотря на восстановление клинико-функциональных параметров болезни и уменьшение активности воспаления дыхательных путей Возможно, вклад в сохранение дисфункции эндотелия в фазе клинической ремиссии заболевания связан с нарушением сН08 Планируется дальнейшее генетическое исследование для оценки вклада полиморфизма гена еМОв в формирование группы риска по развитию ХЛС

ВЫВОДЫ

1 Нарушения морфофункциональных показателей малого круга кровообращения выявлены у 62,2% больных бронхиальной астмой Степень их выраженности зависит от тяжести и длительности заболевания

2 Функциональное состояние эндотелия при бронхиальной астме нарушено у 64% детей, что проявляется снижением эндотелийзависимой вазодилатации в сочетании со статистически значимым повышением уровня фактора Виллебранда в сыворотке крови

3 Уровень нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха у больных бронхиальной астмой свидетельствует не только об активности воспаления в дыхательных путях, но и о степени повреждения сосудистого эндотелия

4 Нарушения гемодинамики малого круга кровообращения у больных бронхиальной асшой ассоциированы с выраженностью эндотелиальной дисфункции

5 Долговременная базисная противовоспалительная терапия бронхиальной астмы способствует улучшению показателей гемодинамики малого круга кровообращения и функционального состояния эндотелия у большинства больных

6 Выявлена группа пациентов (25%), у которых на фоне базисной

противоастматической терапии не нормализуется функция эвдотелия и сохраняются признаки нарушений гемодинамики малого круга кровообращения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Больным бронхиальной астмой рекомендовано оценивать систолическое давление в правом желудочке, общелегочное сопротивление, размер правого желудочка и легочной артерии, так как данные показатели являются ранними признаками нарушений гемодинамики малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой

2 Рекомендовано проводить оценку функционального состояния сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой исходно и на фоне базисной противоастматической терапии для выявления группы риска по развитию осложнений со стороны сердечнососудистой системы

3 С целью контроля воспаления в дыхательных путях и снижения его вклада в эндотелиальную дисфункцию и, следовательно, в прогрессирование легочной гипертензии, рекомендовано использовать долговременную базисную терапию бронхиальной астмы

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Иванов, С Н Эндотелиальная дисфункция и гемодинамика малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой / С Н Иванов, Е А Старовойтова, ТГ Волкова, ЛМ Огородова // Сборник по итогам Всероссийского Конгресса «Детскаякардиология2004» -М -2004-С 115-116

2 Иванов, С Н Ультразвуковая оценка гемодинамики малого круга кровообращения и эндотелиальной дисфункции у детей с бронхиальной астмой / С Н Иванов, Е А Старовойтова, РВ Волков, ЛМ Огородова // Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике / Материалы III региональной конференции (2830 июня) - Томск, 2004 - С 162-165

3 Иванов, СН Гемодинамика малого круга кровообращения и функциональное состояние эндотелия у детей с бронхиальной астмой / С Н Иванов, Л М Огородова, Е А Старовойтова, Р В Волков, Т Г Волкова // Российская кардиология от центра к регионам / Материалы конгресса - Томск - 2004 - С 467

4 Старовойтова, Е А Оценка особенностей гемодинамики малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой с помощью неинвазивных методов исследования / Е А Старовойтова, С Н Иванов // Сборник научных статей посвящен

60-летшопедиатрического факультетаСибГМУ -Томск -2004 -С 164-167

5 Иванов, СН Функциональное состояние эндотелия и гемодинамика малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой / С Н Иванов, JIМ Огородова, Е А Старовойтова, Р В Волков / Сибирский медицинский журнал - Т 20 - №4 - 2005 -С 60-64

6 Старовойтова, Е А Гемодинамика малого круга кровообращения и функциональное состояние эндотелия у детей с бронхиальной астмой / ЕА Старовойтова, СН Иванов, ЛМ Огородова // Материалы V российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» -М -2006 -С 156-157

7 Иванов, С Н Клинико-функциональная оценка кардиореспираторной системы у детей с бронхиальной астмой / С Н Иванов, Е А Старовойтова, Л М Огородова // Бюллетень физиологии и патологии дыхания - Выл 24 - 2007 -С 47-51

8 Иванов, СН Роль эндотелиальной дисфункции в генезе сердечно-сосудистой патологии / С Н Иванов, Е А Старовойтова, Л М Огородова, Т Г Волкова II Сибирский медицинский журнал -Т 22 - №1 -2007 -С 99-105

9 Козырицкая, Д В Изменение биологических маркеров атопического воспаления на фоне базисной терапии бронхиальной астмы у детей / ДВ Козырицкая, ЕА Старовойтова, П А Селиванова, Е В Деева // Материалы Российского национального конгресса «Человек и лекарство» ~М -2007 -С 703

10 Старовойтова, ЕА Влияние терапии ингаляционными кортикостероидами на функциональное состояние сосудистого эндотелия у детей с бронхиальной астмой / ЕА Старовойтова, СН Иванов, ЛМ Огородова // Материалы Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М - 2007 -С 742

11 Старовойтова, ЕА Эхокардиографическая оценка состояния сердечно-сосудистой системы у детей с бронхиальной астмой / ЕА Старовойтова // Материалы VI межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей-наше будущее» -Томск-2007 -С 94-96

12 Козырицкая, Д В Биологические маркеры атопического воспаления как индикаторы развития бронхиальной астмы в будущем / Д В Козырицкая, Е А Старовойтова, Е В Деева, ТА Евдокимова // Материалы VI межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей - наше будущее» - Томск -2007 - С 45-48

13 Старовойтова, Е А Морфо-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у детей с бронхиальной астмой / Е А Старовойтова, Д В Козырицкая, И А Деев // Материалы VIII конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» -

Томск -2007 - С 87-89

14 Старовойтова, ЕА Особенности гемодинамики малого круга кровообращения и функционального состояния эндотелия у детей с бронхиальной астмой / ЕА Старовойтова, С Н Иванов, Л М Огородова // Пульмонология - №4 - 2007 - С 5659

15 Старовойтова, ЕА Функциональное состояние эндотелия в генезе формирования легочной гипертензии у детей / Е А Старовойтова, С Н Иванов, Л М Огородова, Е С Куликов //Вопросы современной педиатрии -Т7 -№1 -2008 - С 91-95

Условные сокращения

АТ - время ускорения кровотока БА - бронхиальная астма

ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор

ДЦЛА - диастолическое давление в легочной артерии

ЕТ - период изгнания

ИКС - ингаляционные кортикостероиды

ИФ А - иммуноферментный анализ

К - чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига КАП - кожные аллергопробы

КВВ - конденсат выдыхаемого воздуха

КИГ - кардиоинтервалография

ЛА - легочная артерия

Ж - легочная гипертензия

МКК - малый круг кровообращения

МОК - минутный о&ьем крови

ОЛС - общее легочное сопротивление

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПЖ - правый желудочек

ПСВ - пиковая скорость выдоха

ПФМ - пикфлоуметрия

РЕР - период предизгнания

СДПЖ - систолическое давление в правом желудочке

СИ - систолический индекс

СКС - системные кортикостероиды

СЛБ - среднесуточная лабильность бронхов

СрДЛА - среднее давление в легочной артерии

УИ - ударный индекс

У О - ударный объем

фВ - фактор Виллебранда

ФВД - функция внешнего дыхания

ФП - флутиказона пропионат

ХЛС - хроническое легочное сердце

ХОБЛ - хроническая обструктивиая болезнь легких

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

D - диаметр плечевой артерии

GINA - Global Initiative for Asthma

IgE - иммуноглобулин класса E

IVCT - время изовояюмического сокращения

IVRT - время изоволюмического расслабления

MPI - миокардиальный индекс

N0 - оксид азота

Отпечатано в ООО «НИП» г Томск, ул Советская, 47, тел 53-14-70 заказ № 1410, тираж 100 экз

Бронхиальная: астма (БА) - одно из наиболее:. распространенных хронических заболеваний^ легких детского возраста, часто приводящее^ к инвалидизации больных.и требующее значительных.затрат на лечение;

Эпидемиологические: исследования последних лет; свидетельствуют о том, что- от 4 до 8% населения; страдают Б А. В детской* популяции- этот показатель выше (5 - 12%), чем во взрослой (5%) [13, 20, 25, 55].

Установлено! что? Б А может служить фактором риска развития хронической- обструктивной. болезни легких (ХОБЛ). В проспективном? когортном Таксонском эпидемиологическом? исследовании обструктивной^: болезни дыхательных путей показано, что у взрослых пациентов с Б А риск развития ХОБЛ был в. 12 раз выше, чем у лиц без4 астмы [154]. В другом, проспективном исследовании пациентов*с БА обнаружено, что примерно у 20%» обследованных, развились функциональные: признаки ХОБЛ, необратимое1 ограничение воздушного потока и снизился коэффициент диффузии [163].

Отмечено; что у взрослых пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких прогноз:, жизни становится неблагоприятным при: стабилизации легочной гипертензии (ЛГ) и развитии недостаточности кровообращения-, т.е. при формировании* признаков; хронического.легочного сердца (ХЛС) [52].

При»изучении формирования хронического легочного сердца; отмечено несколько неясных моментов; Во-первых, оказалось, что степень, легочной гипертензии не всегда: является ведущим, фактором, определяющим^ дальнейшие изменения гемодинамики; нет корреляции между, степенью* дыхательной: недостаточности и легочной гипертензией; У большинства больных хроническими обструктивными болезнями; легких при наличии тяжелой дыхательной недостаточности легочная гипертензия не достигает высоких цифр, и причина декомпенсации ХЛС остается неизвестной [16, 65].

Развитие ЛГ у больных хроническими заболеваниями;' легких практически всегда ассоциировано со структурными изменениями сосудистого русла - ремоделированием легочных сосудов, характеризующимся пролиферацией медиального слоя, миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток в интиму, фиброэластозом интимы, утолщением адвентиции [90]. Однако ремоделирование легочных артерий встречается не только при далеко зашедших стадиях заболевания, но и у больных на ранних этапах развития^данной патологии [79].

В последние годы развитие легочной гипертензии связывают с нарушением функции сосудистого эндотелия. Одним из маркеров дисфункции эндотелия является оксид азота (NO). Традиционно выделяют три основные формы NO-синтаз: нейрональную (nNOS), эндотелиальную (eNOS) и индуцибельную (iNOS). Нейрональная и эндотелиальная.изоформы фермента постоянно присутствуют в клетках и называются конститутивными, а индуцибельная- форма синтезируются в ответ на определенное внешнее воздействие на клетку [86, 87].

По данным некоторых авторов аллергическое воспаление приводит к активации iNOS, что сопровождается значительным повышением концентрации N0. Эти изменения носят защитный характер (действие на тучные клетки, миоциты, апоптоз нейтрофилов). В то же время значительное повышение концентрации NO с преобладанием повреждающего действия, образование активных нитрогенов, а также сдвиг путей метаболизма в сторону повышения продукции пероксинитрита может привести к прогрессированию эозинофильного воспаления, повреждению альвеолярного эпителия и эндотелия сосудов [33]. Однако причина эндотелиальной дисфункции до сих пор не ясна не только при Б А, но и при ряде других, заболеваний. Вместе с тем данных по состоянию эндотелиальной функции у больных БА в настоящее время накоплено мало, а аналогичные работы по исследованию в детской популяции - единичны.

До настоящего времени остаются неизвестными механизмы, определяющие изменение сердечно-сосудистой системы у больных БА.

Также нет данных относительно возраста больных и стадии БА, когда появляются первые признаки нарушения гемодинамики.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить значение дисфункции эндотелия в генезе легочной гипертензии у детей с бронхиальной астмой и оценить влияние базисной противовоспалительной терапии на показатели функционального состояния эндотелия и кардиореспираторных нарушений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить морфофункциональные показатели гемодинамики малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой по данным эхокар диографии.

2. Оценить функциональное состояние сосудистого эндотелия у детей с бронхиальной астмой различной степени тяжести.

3. Изучить влияние базисной противовоспалительной терапии на состояние гемодинамики малого круга кровообращения и функциональное состояние эндотелия.

4. На основании проведенных исследований предложить в практическое здравоохранение ранние признаки нарушений гемодинамики малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой.

Научная новизна

Впервые в комплексных исследованиях у детей больных бронхиальной астмой установлена дисфункция эндотелия, которая проявляется снижением эндотелийзависимой вазодилатации в сочетании с повышением уровня фактора Виллебранда. Эндотелиальная- дисфункция и ее выраженность ассоциированы с тяжестью бронхиальной астмы, активностью воспаления дыхательных путей, оцененного по уровню нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха.

Впервые при бронхиальной астме у детей показана зависимость между параметрами гемодинамики малого круга кровообращения и показателями эндотелиальной функции, что расширяет патогенез формирования легочного сердца путем индуцирования эндотелиальной дисфункции.

Установлено, что долговременная базисная противовоспалительная терапия бронхиальной астмы сопровождается восстановлением функции эндотелия и, таким образом, предотвращает прогрессирование легочной гипертензии у большинства больных бронхиальной астмой.

Практическая значимость

Полученные результаты можно использовать для ранней диагностики нарушений функции эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой, путем использования тестов на эндотелийзависимую вазодилатацию и определение нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха, которые являются предикторами нарушений гемодинамики малого круга кровообращения.

Оценка данных эхокардиографии по исследованию правых отделов сердца и функционального состояния эндотелия позволят сформировать группы риска и проводить профилактическую, терапию, направленную на> предотвращение прогрессирования легочной гипертензии.

Внедрение

Полученные результаты используются в работе отделения клинической иммунологии аллергологии ОГУЗ «Областная детская больница» г.Томска, областного "Астма-центра" ОГУЗ «ОДБ» и. на базе отделения клинической иммунологии и аллергологии гордской больницы №4 г. Новокузнецка. Материалы проведенных исследований используются- в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета для студентов лечебного и медико-биологического факультетов и в* рамках цикла ФУВ «детская аллергология-и иммунология» для интернов и ординаторов-педиатров.

Положения, выносимые на защиту

1. У детей, больных бронхиальной астмой, установлены изменения морфофункциональных показателей малого круга кровообращения (повышение СДПЖ, OJIC, расширение полости ПЖ, признаки диастолической дисфункции ПЖ), которые зависят от тяжести, длительности и периода болезни.

2. Выявлено нарушение функционального состояния эндотелия у 64% больных бронхиальной астмой, характеризующиеся нарушением эндотелийзависимой вазодилатации в сочетании с достоверно более высоким уровнем фактора Виллебранда в сыворотке крови. Выявленные изменения ассоциированы с тяжестью заболевания, уровнем нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и нарушением показателей гемодинамики малого круга кровообращения.

3. Базисная противовоспалительная терапия бронхиальной- астмой в течение 24 недель позволяет достичь контроля. над заболеванием у 91,1% больных, улучшает показатели гемодинамики малого круга кровообращения и функционального состояния эндотелия у данной группы больных.

Апробация

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), V международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), VI международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), VII межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных-педиатров «Здоровье детей - наше будущее!» (Томск, 2007), совещании кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 5 полнотекстовых журнальных статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

выводы

1. Нарушения морфофункциональных показателей малого круга кровообращения выявлены у 62,2% больных бронхиальной астмой. Степень их выраженности зависит от тяжести и длительности заболевания.

2. Функциональное состояние эндотелия при бронхиальной астме нарушено у 64% детей, что проявляется снижением эндотелийзависимой вазодилатации в сочетании со статистически значимым повышением уровня фактора Виллебранда в сыворотке крови.

3. Уровень нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха у больных Б А свидетельствует не только об активности воспаления в дыхательных путях, но и о степени повреждения сосудистого эндотелия.

4. Нарушения гемодинамики малого круга кровообращения у больных БА ассоциированы с выраженностью эндотелиальной дисфункции.

5. Долговременная базисная противовоспалительная терапия бронхиальной астмы способствует улучшению показателей гемодинамики малого круга кровообращения и функционального состояния эндотелия у большинства больных.

6. Выявлена группа пациентов (25%), у которых на фоне базисной противоастматической терапии не нормализуется функция эндотелия и сохраняются признаки нарушений гемодинамики малого круга кровообращения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным бронхиальной астмой рекомендуется оценивать систолическое давление в правом желудочке, общелегочное сопротивление, размер правого желудочка и легочной артерии, так как данные показатели являются ранними признаками нарушений гемодинамики малого круга кровообращения у детей с бронхиальной астмой.

2. Рекомендуется проводить оценку функционального состояния сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой исходно и на фоне базисной противоастматической терапии для выявления группы риска по развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

3. С целью контроля воспаления в дыхательных путях и снижения его вклада в эндотелиальную дисфункцию и, следовательно, в прогрессирование легочной гипертензии, рекомендовано использовать долговременную базисную терапию бронхиальной астмы.