Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Прогностическое значение эндотелиальной дисфункции в формировании легочной гипертензии у больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

Шахнис Екатерина Рувнновна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭНДОТЕЛ0АЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ФОРМИРОВАНИИ ЛЁГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.05 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

ии3451СЮ6

Иваново 2008

003451006

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель —

доктор медицинских наук,

профессор Омельяненко Мин Григорьевич

Официальные оппоненты:

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Полятыкина Тамара Семёновна

доктор медицинских наук Баскакова Александра Егоровна

Ведущая организация — Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится а А 9 » ноября 2008 г. в /[300 часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «_» октября 2008 г.

Учёный секретарь диссертационного совета заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Жданова Л. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Бронхиальная астма (БА) представляет глобальную проблему здравоохранения — в мире живёт около 300 млн. больных БА. Опираясь на стандартизованные методы оценки, можно утверждать, что распространённость БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18%. Исследования в России, проведённые с использованием современных методологических подходов, также показывают широкую распространённость этого заболевания (около 7 млн. человек). Частота встречаемости заболевания резко возросла за последние 10 лет, что представляет серьезную медико-экономическую проблему для всего мира. Ежегодно БА обусловливает потерю 15 млн. так называемых DALY (Disability-Adjusted Life Year — дословно «год жизни, изменённый или потерянный в связи с нетрудоспособностью»), что составляет 1% от общего всемирного ущерба от болезней. От БА умирают 250 ООО человек в год, особое внимание в эпидемиологических исследованиях уделяется изучению причин смертности от БА и ее осложнений среди лиц трудоспособного возраста (Просекова Е. В. и со-авт., 2000; Masoli М. et al., 2004).

Известно, что БА сопровождается нарушениями гемодинамики малого круга кровообращения (МКК). Течение БА может осложнять лёгочная гипертензия, приводящая к инвалидизации больного (Забо-ловская Л. И., Орлов В. Л., 1996; Юлдашева И. А. и соавт., 2003). Значительное ухудшение прогноза заболевания при присоединении осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы делает актуальной проблему их ранней диагностики. В настоящее время остаётся открытым вопрос о механизмах формирования легочной гипертензии при БА, в частности не ясна роль эндотелиальной дисфункции (ЭД). Работы по оценке значения нарушения ЭД сосудов лёгких в развитии нарушений гемодинамики в МКК немногочисленны и касаются отдельных маркёров ЭД (Кароли Н. А., Ребров А. П., 2000; Юлдашева И. А., 2004).

Современный этап изучения БА отличается поиском чувствительных и специфических биомаркёров, позволяющих усовершенствовать диагностику ранних стадий осложнений болезни и оптимизировать лечение. Возможно, изменения показателей функции эндотелия являются ранними признаками присоединения нарушений гемодинамики в МКК, однако до настоящего времени данные о направленности и выраженности этих изменений у больных БА мало изучены и противоречивы.

Цель научного исследования — выделить особенности эндо-телиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести, этиологического варианта и фазы заболевания и обосновать критерии прогнозирования формирования у них легочной гипертензии.

Задачи научного исследования

1. Дать характеристику функционального состояния эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести, фазы и этиологического варианта заболевания.

2. Выявить взаимосвязь выраженности эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой и степени нарушения функции внешнего дыхания.

3. Определить зависимость показателей гемодинамики малого круга кровообращения от степени обструктивных нарушений функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой.

4. Установить сопряженность показателей гемодинамики малого круга кровообращения с состоянием функции эндотелия у больных бронхиальной астмой.

5. Выделить критерии прогнозирования формирования легочной гипертензии по маркерам эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой.

Научная новизна исследования

Установлено, что эндотелиальная дисфункция у больных бронхиальной астмой независимо от этиологического фактора нарастает с увеличением степени тяжести заболевания, что сочетается с отсутствием компенсации дисфункции эндотелия во внеприступный период при среднетяжелой и тяжелой степени.

Доказана взаимосвязь между степенью бронхиальной обструкции, выраженностью эндотелиальной дисфункции и нарушением гемодинамики в малом круге кровообращения у больных бронхиальной астмой, что отражает значение нарушения функции эндотелия в формировании легочной гипертензии.

Установлены критерии прогнозирования легочной гипертензии у больных бронхиальной астмой по показателям функции эндотелия.

Практическая значимость исследования

Предложена оценка функции эндотелия у больных бронхиальной астмой при обострении и во внеприступный период для объективизации тяжести заболевания.

Предложено учитывать степень нарушения функции эндотелия для прогнозирования формирования легочной гипертензии у больных бронхи&чьной астмой.

Положения, выносимые на защиту

1. Выраженность нарушения функции эндотелия у больных бронхиальной астмой зависит от степени тяжести, фазы заболевания и не зависит от его этиологического варианта.

2. Эндотелиальная дисфункция сопряжена со степенью бронхиальной обструкции и нарушением гемодинамики в малом круге кровообращения, что доказывает ее значимость в формировании лёгочной гипертензии при бронхиальной астме.

3. Оценка числа десквамированных эндотелиоцитов, уровня нитрат-ионов в плазме крови и нарушения эндотелийзависимой вазодила-тации позволяет прогнозировать развитие легочной гипертензии у больных бронхиальной астмой.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на XV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005); II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача-терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2005); 7-й монотематической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы пульмонологии» (Иваново, 2007); научно-практических конференциях студентов и молодых учёных ИвГМА «Неделя науки-2007» и «Неделя науки-2008» (Иваново, 2007, 2008); V Европейском конгрессе по астме (Москва, 2007); 8-й монотематической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы пульмонологии» (Иваново, 2008); научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2008» (Санкт-Петербург, 2008), расширенной межкафедральной научной конференции кафедр терапии и амбулаторной медицины факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования; поликлинической терапии, общей врачебной практики и эндокринологии; терапии и эндокринологии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования; неврологии, функциональной и ультразвуковой диагностики факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования; факультетской терапии и профессиональных болезней; госпитальной терапии; неврологии и нейрохирургии

ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (2008).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику пульмонологического отделения ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» и учебный процесс на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 — в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного

текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трёх глав собственных наблюдений с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит таблиц и УО рисунков,

2 клинических наблюдения. Библиографический список включает /¿>,9 источников, из них отечественных и sWJ иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В исследование включены 158 больных Б А (74 мужчины и 84 женщины) в возрасте от 18 до 59 лет (средний возраст — 35,7 ± 14,3 года) с длительностью заболевания от 1 месяца до 44 лет (средняя длительность заболевания — 10,9 ± 8,9 года). Все пациенты находились на обследовании и лечении в пульмонологическом отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» в 2004— 2007 гг. В соответствии с классификацией консенсуса «Global Initiative for Asthma» (2006) больные были разделены на четыре группы:

Iгруппа — 39 (24,7%) больных с лёгкой интермитгирующей БА (26 мужчин и 13 женщин, средний возраст — 21,0 ± 8,9 года);

II группа — 44 (27,8%) пациента с лёгкой персистирующей БА (22 мужчины и 22 женщины, средний возраст — 29,0 ± 11,9 года);

III группа — 67 (42,4%) человек со средней персистирующей Б А (25 мужчин и 42 женщины, средний возраст — 46.2 ± 9,9 года);

IVгруппа — 8 (5,1%) больных с тяжёлой персистирующей БА (1 мужчина и 7 женщин, средний возраст — 40,0 ± 15,0 года).

Для решения задач, поставленных в исследовании, была сформирована группа контроля — 33 практически здоровых донора крови в возрасте от 25 до 50 лет (17 мужчин и 16 женщин, средний возраст— 37,9 ±13,8 года) для определения нормативов показателей функции эндотелия.

Все больные давали письменное информированное согласие на участие в исследовании, которое прошло экспертную оценку и одобрено Этическим комитетом ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава (протокол № 10 от 03 ноября 2004 г.).

Пациентам выполнялось общее клиническое обследование; использовались лабораторные методы исследования: общий анализ крови, общий анализ мокроты, для оценки аллергологического статуса применялись скарификационные кожные пробы с наиболее распространёнными бытовыми и эпидермальными аллергенами, при наличии клинических симптомов пищевой аллергии в анамнезе — дополнительно с пищевыми аллергенами, при наличии клинических симптомов поллиноза в анамнезе — дополнительно с пыльцевыми аллергенами; при невозможности проведения скарификационных кожных аллергических проб (обострение атопического дерматита с поражением кожи на предплечьях) или их оценки (положительный результат ска-рификационной кожной пробы с тест-контрольной жидкостью и/или отрицательный результат скарификационной кожной пробы с 0,01% раствором гистамина) проводилось определение специфических IgE в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа на аппарате Multiskan-EX (Finland).

Использовались инструментальные методы исследования.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) выполнялось на аппарате Spiro-Analyzer ST-250 (Япония) утром до приёма препаратов, после определения исходных показателей ФВД проводилась проба для оценки обратимости бронхиальной обструкции, по показаниям для уточнения диагноза — провокационная проба с метахолином. Пиковую скорость выдоха (ПСВ) исследовали при помощи пикфлуометра Respironics (США), рассчитывали недельный разброс показателя ПСВ.

Электрокардиография выполнялась с помощью стационарного электрокардиографа Cardimax FX-326U (Япония). Записывали и анализировали ЭКГ в 12 стандартных отведениях.

Эхокардиография проводилась на аппарате SIM 5000 plus (Россия-Италия) по стандартной методике с использованием датчиков 2,5 и 3 мГц.

Для оценки эндотелиальной функции использовались современные лабораторные и инструментальные методы. Исследования и пробы данного этапа проводились утром натощак до приема или с отменой всех лекарственных препаратов. За 3 дня до исследования пациенту назначали диету с исключением продуктов, содержащих большое количество экзогенных нитратов, таких как копчености, колбасные изделия, овощи и продукты, содержащие консерванты (Лямина Н. П., 2004). Показатели эндотелиальной функции определяли в венозной крови, взятой из локтевой вены.

Для определения содержания нитрат-ионов в эритроцитах и плазме, после предварительного осаждения белков сульфатом цинка, применяли потенциометрический метод. В качестве электрода сравнения использовали хлор-серебряный электрод, индикаторный электрод — ионоселективный (НИИ химии СГ1ГУ, Санкт-Петербург). Концентрацию нитрат-ионов определяли по величине электродвижущей силы (прямо пропорциональная зависимость) с использованием калибровочной кривой.

Определение концентрации L-аргинина в плазме проводилось методом тонкослойной ионообменной хроматографии. Подготовка пробы заключалась в освобождении сыворотки крови от растворимых белков путём их осаждения. Для анализа использовали надосадочную жидкость. На пластины из инертного металла мягким карандашом проводили линию старта на расстоянии 1,5-2 см от нижнего края. Подготовленные образцы крови наносили на стартовые точки. Для полуколичественного определения содержания L-аргинина стандартную смесь аминокислот (4 мкмоль в 1 мл) размещали в виде стандартной шкалы разведений. Для разделения аминокислот в сосуд для хроматографии наливали цитратный буфер рН 5,28 на высоту 1 см и помещали пластинки с нанесенными образцами. Стартовая позиция аминокислот должна была находиться выше уровня буферного раствора. По окончании разделения пластинки высушивали, устанавливали в вытяжном шкафу и опрыскивали нингидрином. Для проявления пятен пластинки высушивали и помещали в термостат при температуре 40-50°С на 20 минут. Идентификацию пятен аминокислот проводили в соответствии с их расположением на пластинке по уровню пятен стандартной смеси. При рассмотрении снизу вверх порядок расположения аминокислот начинался с L-аргинина. Полученные хромато-граммы денситометрировали. Количественная характеристика

Ь-аргинина представлялась графически. Концентрация Ь-аргинина рассчитывалась по формуле.

Определение количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) проводилось по методу }. Н!ас!оуес (1973). Кровь, полученная путём пункции локтевой вены, в объёме 5 мл отбиралась в пробирку и стабилизировалась 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Тромбоцитарную массу отделяли путем центрифугирования со скоростью 1000 оборотов в минуту в течение 10 минут. Тромбоциты осаждали с помощью раствора аденозинди-фосфорной кислоты из расчета 0,4 мл раствора на 1 мл супернатанта, перемешивания полученной смеси в течение 10 минут и последующего центрифугирования (1000 оборотов в минуту, 15 минут). Бестром-боцитарная плазма осторожно отделялась от осажденных тромбоцитов и центрифугировалась (1000 оборотов в минуту, 20 минут). Надо-садочная жидкость сливалась, к осадку добавляли 0,1 мл 0,9% раствора хлорида натрия, и осторожно отделяли осадок стеклянной палочкой от стенок и дна пробирки. Подсчёт числа ДЭ проводили под микроскопом в двух сетках камеры Горяева. Пересчёт осуществлялся на 1 л плазмы по формуле.

Для оценки стадии ЭД использовался метод, предложенный М. Г. Омельяненко и соавт. (патент РФ на изобретение № 2234094, 2004 г.).

Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали с помощью ультразвукового аппарата «Ангидоп» (Россия-Корея) линейным датчиком 8 МГц при проведении пробы с реактивной гиперемией (Се1ег-та]ег О. 8. ег а1., 1992). Плечевую артерию визуализировали в продольном сечении на 2—5 см выше локтевого сгиба и измеряли в нескольких последовательных циклах в фазу диастолы. Скорость кровотока определяли допплеровским методом с использованием одного линейного датчика. Измерения производили трижды: в покое, после действия эндотелийзависимого стимула и на фоне действия эндоте-лийнезависимого вазодилататора. Исследование начинали после десятиминутного пребывания пациента в горизонтальном положении. Стимулом, вызывающим эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) плечевой артерии, была её компрессия пневмоманжетой, наложенной дистальнее места измерения, в которой на 4 минуты создавали давление, на 40—50 мм рт. ст. превышающее систолическое артериальное давление. Скорость кровотока оценивали через 60 секунд после декомпрессии (время максимальной ЭЗВД) Через 10 минут для оценки эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД) больной принимал 0,5 мг нитроглицерина сублингвально, измерение повторяли через

2 минуты. Реакцию на усиление кровотока рассчитывали как разницу значений на фоне реактивной гиперемии и исходного, реакцию на нитроглицерин — как разницу показателей через 2 минуты после приёма нитроглицерина и исходного. В случае прироста показателей менее 15% относительно исходных значений или развития вазоконст-рикции констатировали нарушение сосудодвигательной функции эндотелия.

Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 6.0» (StatSoft Inc, USA, 2002). Данные представлялись в виде средней арифметической вариационного ряда и её стандартной ошибки (М ± т), для относительных величин — в виде среднего значения доли и ошибки среднего доли (р ± Дг|). Для ряда наиболее значимых показателей рассчитан 95% доверительный интервал. При сравнении средних величин использовался двусторонний t-критерий Стьюдента, для множественных межгрупповых сравнений — критерий Ньюмана-Кейлса (q). Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р < 0,05, q < 0,05. Наличие и сила связи между изучаемыми количественными и качественными признаками выявлялись с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г5). Для определения предикторов и создания прогностической модели сохранения дисфункции эндотелия во внеприступный период БА использовался алгоритм одномерного ветвления по методу CART (Classification and Regression Tree).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди обследованных число пациентов с интермиттирующей БА оказалось меньше, чем с персистирующей БА (24,7 и 75,3% соответственно), пациентов с лёгким течением заболевания — больше, чем со среднетяжёлой и тяжёлой БА (52,5 и 47,5% соответственно); число больных с экзогенной аллергической БА превышало количество пациентов с эндогенной формой заболевания (77,8 и 22,2% соответственно), что совпадает с данными литературы о распределении больных с различной степенью тяжести и этиологическим вариантом БА в популяции.

Исследование показателей функции эндотелия выявило статистически значимо более низкие уровни нитратов плазмы и эритроцитов и L-аргинина в плазме и большее число ДЭ в плазме у больных БА (0,71 ±0,17 ммоль/л, 0,29 ± 0,07 ммоль/л, 23,29 ± 20,16 мкмоль/л и 3,28 ± 1,94 кл/мкл соответственно) по сравнению таковыми у

лиц контрольной группы (0,97 ± 0,10 ммоль/л, 0,39 ± 0,04 ммоль/л, 59,3 ± 10,0мкмоль/л и 0,92 ± 0,38 кл/мкл соответственно, р < 0,001). У больных БА отмечены достоверно более низкие уровни ЭЗВД и ЭНВД (10,03 и 15,32% соответственно) по сравнению с таковыми у здоровых лиц (19,26 и 20,78% соответственно, р < 0,001), ЭЗВД была снижена статистически значимо больше, чем ЭНВД (р < 0,01). Диаметр плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией достоверно не отличался от её исходного диаметра. Таким образом, изменения показателей функционального состояния эндотелия свидетельствуют о наличии ЭД у больных БА.

При исследовании маркёров ЭД в зависимости от степени тяжести БА в наблюдаемых группах получены следующие результаты: показатели функции эндотелия у пациентов с лёгкой интермиттирующей БА статистически значимо не отличались от полученных в группе контроля; уровень нитратов в плазме и эритроцитах, L-аргинина снижался, а ДЭ в плазме повышался с нарастанием степени тяжести заболевания (р < 0,05). Результаты пробы для оценки стадии ЭД показали, что при лёгкой интермиттирующей БА статистически значимых различий по числу ДЭ до и после ишемии/реперфузии (прирост 23%) выявлено не было, при лёгкой персистирующей БА отмечалось статистически значимое повышение числа ДЭ на 67%, что, по классификации авторов пробы для оценки стадии ЭД, не выходит за верхнюю точку стабильного состояния системы NO-эндотелий, которую они ограничивают 100% (компенсированная стадия), при среднетяжёлой БА отмечалось статистически значимое повышение числа ДЭ на 164,7%, а у пациентов с тяжёлой формой заболевания — на 198,9%. У групп больных со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания нестабильное состояние системы NO-эндотелий характеризовалось превышением 100%-ного значения (декомпенсированная стадия). У пациентов с лёгким интермиттирующим течением заболевания нарушений сосудодвигательной функции эндотелия выявлено не было. У больных с лёгкой персистирующей и среднетяжёлой БА выявлено расширение исходного диаметра плечевой артерии и нарушение ЭЗВД по сравнению с таковым у лиц контрольной группы. При тяжёлой БА к этим нарушениям присоединяется снижение ЭНВД. Число больных с нарушенной сосудодвигательной функцией эндотелия (положительной или вазоконстрикторной реакцией на пробу с реактивной гиперемией) в группах наблюдения увеличивалось с нарастанием степени тяжести заболевания и при тяжёлом течении БА выявлялось у всех обследованных. С учетом частоты выявления различных маркёров ЭД установлено, что из 158 больных БА дисфункция имела место

у 100 (63%) пациентов, а именно: не обнаруживалась при лёгком ин-термиттирующем течении, выявлялась у ряда больных (91%) с лёгким персистирующим и у всех больных со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания, однако наиболее выраженной ЭД оказалась у больных тяжёлой формой заболевания; у части (18%) больных лёгкой персистирующей БА дисфункция эндотелия являлась компенсированной и выявлялась только при проведении пробы для оценки её стадии. Таким образом, дисфункция эндотелия не носит опережающего характера по отношению к БА, в отличие, например, от ишемической болезни сердца; частота её выявления и выраженность нарастают с утяжелением заболевания.

Проведено комплексное исследование функции эндотелия у больных БА во внеприступный период. В эту фазу заболевания у обследованных отмечены статистически значимо более низкие уровни нитратов плазмы, нитратов эритроцитов и Ь-аргинина плазмы и большее число ДЭ в плазме по сравнению с теми же показателями у лиц контрольной группы. В то же время содержание всех исследуемых маркёров ЭД с высокой достоверностью отличалось от показателей, полученных при обострении заболевания: выявлено повышение содержания метаболитов оксида азота и Ь-аргинина и снижение количества ДЭ во внеприступный период заболевания по сравнению с фазой обострения. При сравнении результатов пробы для оценки стадии ЭД у больных БА в разные фазы заболевания достоверных различий по числу ДЭ в плазме после реперфузии получено не было, но во внеприступный период заболевания, так же как и при его обострении, этот показатель был статистически значимо выше, чем у практически здоровых лиц. Прирост количества ДЭ в плазме при проведении пробы был достоверно ниже во внеприступный период, чем при обострении, и не был выше 100%, что свидетельствует о стабильном состоянии системы МО-эндотелий (компенсированная стадия дисфункции эндотелия, по классификации авторов пробы), но различия с контрольной группой сохранялись (р < 0,05). При анализе результатов пробы с реактивной гиперемией, проведённой у больных БА во внеприступный период заболевания, сохранялись различия с группой контроля по исходному диаметру плечевой артерии и по уровню ЭЗВД (р < 0,01). Эти показатели статистически значимо не отличались от полученных при обострении БА. По сравнению с фазой обострения заболевания достоверных различий в величине ЭНВД между больными БА и лицами контрольной группы не отмечено. Диаметр плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией был достоверно выше её исходного диаметра (р < 0,01) в отличие от данных, полученных

при обострении заболевания. У пациентов, обследованных во внепри-ступный период, сохранялась достоверная разница между уровнями ЭЗВД и ЭНВД (р < 0,01). Исходная скорость кровотока в плечевой артерии во внеприступный период статистически значимо не отличалась от показателя в контрольной группе, а также от величины исходной скорости кровотока при обострении, которая сопоставима с таковой у здоровых лиц (р > 0,05). Скорость кровотока в плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией достоверно отличалась от исходной, но её прирост был статистически значимо ниже, чем у практически здоровых лиц и достоверно не отличался от показателя при обострении. Ни у кого из больных, обследованных во внеприступный период, при проведении пробы с реактивной гиперемией не было отмечено вазоконстрикторной реакции, проба была положительной лишь у 8% пациентов. Итак, во внеприступный период БА происходит восстановление ЭНВД, а нарушение ЭЗВД сохраняется с уменьшением изменений сосудодвигательной функции эндотелия. При исследовании частоты выявления нарушения эндотелиальной функции в эту фазу заболевания получены следующие результаты: при лёгкой интермиттирующей и в большинстве случаев лёгкой персистирующей и среднетяжёлой БА признаки ЭД отсутствуют; у 7% пациентов с лёгким персистирующим и у 5% со среднетяжёлым течением имеет место скрытая ЭД, обнаруживаемая по результатам пробы для оценки её стадии; у 19% больных со среднетяжёлой и у всех с тяжёлой БА сохраняется декомпенсированная ЭД. Таким образом, при БА во внеприступный период выявлены признаки дисфункции эндотелия, выраженность которой по ряду показателей уменьшается по сравнению с фазой обострения БА. У ряда больных ЭД в ремиссию исчезает или становится компенсированной.

При изучении показателей функции эндотелия при экзогенной и эндогенной формах заболевания как у всех пациентов с БА, так и по группам наблюдения достоверных различий ни по одному маркёру выявлено не было, что согласуется с данными литературы об универсальности хронического воспалительного процесса у больных БА, независимости его активности от этиологической формы заболевания.

Согласно данным литературы, основным фактором, приводящим к нарушению функции эндотелия при заболеваниях органов дыхания, является гипоксия. Нами выполнен корреляционный анализ по Спирмену между показателями функции эндотелия и частотой приступов бронхиальной обструкции, который выявил значимые корреляции между частотой дневных приступов БА и показателями эндотелиальной функции: уровнем нитратов (г8 = -0,51), Ь-аргинина

(г5 = -0,55) и числом ДЭ (г, = +0,54); частотой ночных эпизодов и нитратами плазмы (г5 = -0,43), нитратами эритроцитов (г8 = -0,46), Ь-аргинином (г5 = -0,44) и ДЭ (г = +0,46). Возможно, выявленные взаимосвязи отражают влияние времени или частоты воздействия гипоксии на функцию эндотелия. По всем изучаемым показателям дисфункция эндотелия была более выраженной у больных со среднетя-жёлыми приступами бронхиальной обструкции по сравнению с пациентами с лёгкими приступами. Выявленные различия могут быть обусловлены влиянием на эндотелиоциты гипоксии различной степени выраженности. При анализе показателей эндотелиальной функции в зависимости от степени нарушения ФВД уровень нитратов в эритроцитах был статистически значимо выше у больных с нормальной ФВД, чем при её нарушении 1-Ш степени (р < 0,01), нарастал с увеличением выраженности обструкции бронхов и был наименьшим при тяжёлых обструктивных нарушениях ФВД; концентрация нитратов и Ь-аргинина в плазме также была более высокой при отсутствии снижения бронхиальной проходимости, чем при её выявлении (различия статистически значимы). По числу ДЭ в плазме и уровню ЭЗВД наблюдалась следующая тенденция: чем более выражены обструктив-ные нарушения ФВД, тем выше количество ДЭ и меньше диаметр плечевой артерии при ЭЗВД. Выявленные корреляции по Спирмену между нарушением бронхиальной проходимости и выраженностью ЭД отражают связь между состоянием дыхательных путей и эндотелия: чем более выражена обструкция бронхов, тем значительнее нарушена функция эндотелия. Возможно, это следствие взаимосвязи выраженности бронхиальной обструкции с интенсивностью воспаления, вовлекающего сосуды микроциркуляторного русла, а также с выраженностью тканевой гипоксии, которая, по данным литературы, является одним из основных факторов, приводящих к нарушению функции эндотелия.

При анализе данных ЭхоКГ выявлено, что среднее давление в лёгочной артерии (СДЛА) превышало нормальный показатель у 33 (30,3%) обследованных, при этом частота повышения нарастала с утяжелением заболевания (при лёгкой интермиггирующей — ни у кого, из группы с лёгкой персистирующей — 7,1%, из группы со средне-тяжёлой — 40,7%, из группы с тяжёлой БА — 83,3%). Среднее значение по группе наблюдения было выше нормы у больных среднетяжё-лой и тяжёлой БА, все группы по этому показателю достоверно различались между собой. Ни в одной группе не было выявлено превышения нормального значения по среднему показателю размера полости правого желудочка, однако его значения у пациентов со среднетяжё-

лым и тяжёлым течением БА достоверно отличались друг от друга и от значений в группах с лёгким течением заболевания. Выявлены достоверные отрицательные корреляционные взаимосвязи между объёмом форсированного выдоха за первую секунду, мгновенной объёмной скоростью после выдоха 50%, ПСВ и СДЛА (rs = -0,31; -0,30; -0,50 соответственно), объёмом форсированного выдоха за первую секунду мгновенной объёмной скоростью после выдоха 75%, индексом Тиффно, ПСВ и размером полости правого желудочка (гч = -0,40; -0,40; —0,30; -0,50 соответственно).

Проанализирована зависимость эндотелиальной функции у больных БА от состояния гемодинамики в МКК по данным ЭхоКГ (табл. 1).

Таблица 1

Маркёры эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой в зависимости от наличия лёгочной гипертензии, М ± ш

Показатели С наличием ЛГ ЛГ отсутствует Р

Нитрат-ионы в эритроцитах (ммоль/л) 0,21 ± 0,03 0,30 ± 0,06 р < 0,001

Нитрат-ионы в плазме (ммоль/л) 0,59 ± 0,04 0,72 ±0,15 р< 0,001

Ь-аргинин (мкмоль/л) 10,22 ±3,11 22,29 ± 19,73 р < 0,001

ДЭ (кл/мкл) 5,27 ± 0,95 2,85 ± 1,67 р < 0,001

Проба для оценки стадии ЭД (кл/мкл) 13,01 ±3,82 5,74 ±4,64 р< 0,001

ЭЗВД (%) 6,8 ± 2,7 11,7 ±6,3 р < 0,001

ЭНВД (%) 11,7 ± 6,3 16,52 ±2,6 р < 0,001

Примечание: ЛГ — лёгочная гипертензия, ДЭ — десквамированные эндоте-лиоциты, ЭД — эндотелиальная дисфункция, ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация, ЭНВД — эндотелийнезависимая вазодилатация.

ЭД по всем показателям была статистически значимо более выраженной у пациентов с СДЛА более 19 мм рт. ст. по сравнению с пациентами без Л Г (р < 0,001). Эти результаты согласуются с данными литературы о том, что нарушение функции эндотелия, обусловленное тканевой гипоксией, приводит к системной вазоконстрикции за счёт

усиления синтеза сосудосуживающих веществ и нарушения выработки вазодилататоров. Выявленные корреляции отражают взаимосвязь между состоянием гемодинамики в малом круге кровообращения у больных БА и функцией эндотелия. Наиболее сильными оказались связи между СДЛА и содержанием метаболитов оксида азота, ДЭ до и после пробы для оценки стадии ЭД, показателями сосудодвигательной функции эндотелия; размером полости правого желудочка и нитратами и ДЭ до и после пробы для оценки стадии ЭД. Таким образом, увеличение выраженности дисфункции эндотелия сопряжено с нарастанием СДЛА и изменений правых отделов сердца.

Для определения предикторов формирования ЛГ использовали алгоритм одномерного ветвления по методу CART. В модель вошли 5 информативных признаков. Каждой из предикторных переменных приписывался ранг по шкале от 0 до 100 в зависимости от степени её влияния на отклик зависимой переменной (СДЛА) (рис. 1). Оказалось, что число ДЭ в плазме, объём форсированного выдоха за первую секунду, концентрация нитрат-ионов в плазме и величина ЭЗВД имели большую значимость, а возраст — относительно небольшую.

100 90 80 70 60

I50

40 30

20 -Н 10

94

72

70

54

40

ДЭ

ОФВ1

Нитраты плазмы

ЭЗВД возраст

Рис. 1. Значимость предикторных переменных в зависимости от степени их влияния на отклик зависимой переменной (среднее давление в легочной артерии): ДЭ — десквамированные эндотелиоциты, ОФВ1 — объём форсированного выдоха за первую секунду, ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодила-тация.

Построенное «дерево решений» имеет 6 ветвлений и 8 терминальных вершин (рис. 2). Чувствительность классификационной модели составила 95,9%, специфичность — 93,8%, безошибочность — 94,1%, ложноотрицательные результаты — 4,1%, ложноположитель-ные результаты — 6,2%.

Рис 2. Модель формирования легочной гипертензии у больных бронхиальной астмой по методу CART: ДЭ — десквамированные эндотелиоциты, ОФВ, — объём форсированного выдоха за первую секунду, ЭЗВД — эндотелийзави-симая вазодилатация, да — наличие легочной г ипертензии, нет — отсутствие легочной гипертензии.

Таким образом, согласно прогностической модели, предикторами формирования ЛГ у больных БА являются число ДЭ в плазме более 1,72 кл/мкл, нарушение ФВД (объём форсированного выдоха за первую секунду менее 65% у мужчин и менее 55% у женщин), снижение концентрации нитратов плазмы менее 0,77 ммоль/л, нарушение сосудодвигательной функции эндотелия по результатам пробы с реактивной гиперемией (ЭЗВД менее 15%), средний возраст.

выводы

1. Более чем у половины больных бронхиальной астмой возникает эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся снижением уровня Ь-аргинина в плазме, концентрации нитрат-ионов в плазме и эритроцитах, степени эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации и повышением числа десквамированных эндоте-лиоцитов в плазме. Частота и выраженность этих изменений не зависит от этиологического фактора, но нарастает с утяжелением заболевания: при легком интермиттирующем течении нарушения функции эндотелия не обнаружено; при легком персистирующем оно возникает у большинства пациентов, но у пятой части выявляется лишь при функциональных пробах, во внеприступный период, как правило, исчезает; при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме изменения наиболее значительны и во внеприступный период сохраняются, лишь уменьшаясь по степени выраженности.

2. Выраженность эндотелиальной дисфункции при бронхиальной астме взаимосвязана с нарушением функции внешнего дыхания: с увеличением степени бронхиальной обструкции снижается концентрация Ь-аргинина в плазме, нитратов в плазме и эритроцитах, степень эндотелийзависимой вазодилатации и повышается число десквамированных эндотелиоцитов.

3. У больных бронхиальной астмой повышение степени бронхиальной обструкции — снижение скоростных и объемных показателей функции внешнего дыхания — сочетается с увеличением среднего давления в лёгочной артерии и размера полости правого желудочка.

4. При бронхиальной астме нарастание дисфункции эндотелия — снижение уровня Ь-аргинина в плазме, нитрат-ионов в плазме и эритроцитах, эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, повышение десквамированных эндотелиоцитов в плазме — сопряжено с увеличением среднего давления в лёгочной артерии и размером полости правого желудочка.

5. Критериями прогнозирования формирования лёгочной гипертен-зии у больных бронхиальной астмой являются маркеры эндотелиальной дисфункции: число десквамированных эндотелиоцитов в плазме более 1.72 кл/мкл, снижение концентрации нитратов плазмы менее 0,77 ммоль/л, нарушение сосудодвигательной функции эндотелия по результатам пробы с реактивной гиперемией (эндо-телийзависимая вазодилатация менее 15%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При бронхиальной астме рекомендуется в комплекс обследования включить подсчет числа десквамированных эндотелиоцитов в плазме, определение уровня нитратов в плазме и степени эндоте-лийзависимой вазодилатации.

2. При снижении количества десквамированных эндотелиоцитов менее 1,72 кл/мл, концентрации нитратов плазмы менее 0,77 ммоль/л и уменьшении степени эндотелийзависимой вазодилатации менее 15% следует относить больных к группе риска по формированию легочной гипертензии и проводить превентивные мероприятия по предупреждению клинической манифестации этого состояния.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эндотелиальная дисфункция при бронхиальной астме у лиц молодого и среднего возраста / Е. Р. Шахнис, С. А. Борута, М. Г.Омельяненко, И. К. Томилова, Е. Л. Алексахина // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник тезисов. — М., 2005. — С. 275.

2. Функция эндотелия и гемодинамика малого круга кровообращения у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести молодого и среднего возраста / Е. Р. Шахнис // Научно-практическая конференция студентов и молодых учёных ИвГМА «Неделя науки — 2007»: Сборник тезисов. — Иваново, 2007. — С. 51.

3. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании лёгочной гипертензии у больных молодого и среднего возраста / Е. Р. Шахнис, С. А. Борута, М. Г.Омельяненко // Аллергология и иммунология. — 2007. — Т. 8, № 1. — С. 41.

4. Лёгочная гипертензия и особенности метаболизма N0 у больных бронхиальной астмой молодого и среднего возраста / Е. Р. Шахнис, С. А. Борута, М. Г.Омельяненко // Диагностика в клинической медицине: Сборник научных работ IV Конференции с международным участием. — М., 2007. — С. 10.

5. Значение нарушения функции внешнего дыхания в формировании эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой молодого и среднего возраста / Е. Р. Шахнис // Научно-практическая конференция студентов и молодых учёных ИвГМА «Неделя науки — 2008»: Сборник тезисов. — Иваново, 2008. — С. 48.

6. Сосудодвигательная функция эндотелия по результатам пробы с реактивной гиперемией и медикаментозной пробы с нитроглицерином у больных бронхиальной астмой молодого и среднего возраста / С. А. Борута, Е. Р. Шахнис, М. Г. Омельяненко // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Сборник тезисов к научно-практической конференции молодых учёных. — СПб., 2008. — С. 95—96.

7. Роль дисфункции эндотелия в формировании лёгочной гипертен-зии у больных бронхиальной астмой / С. А. Борута, Е. Р. Шахнис, М. Г. Омельяненко // Пульмонология. — 2008. — № 2. — С. 38—41.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА — бронхиальная астма

ДЭ — десквамированные эндотелиоциты

МКК — малый круг кровообращения

ПСВ — пиковая скорость выдоха

СДЛА — среднее давление в лёгочной артерии

ФВД — функция внешнего дыхания

ЭД — эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД — эндотелийнезависимая вазодилатация

ЭхоКГ — эхокардиография

Шахнис Екатерина Рувиновна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ФОРМИРОВАНИИ ЛЁГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 16.10.2008. Формат 60x84'/¡6. Печ. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 75 экз.

ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава. 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8.

Бронхиальная астма (БА) представляет глобальную проблему здравоохранения - в мире живёт около 300 млн. больных с этим заболеванием. Эпидемиологические исследования, проведённые в Западной Европе в 90-е годы, свидетельствуют, что в общей популяции БА встречается более чем в 5%, распространённость её в разных странах мира колеблется от 1 до 18%. Исследования в России, проведённые с использованием современных методологических подходов, также показывают широкую распространённость этого заболевания (около 7 млн. человек). Частота встречаемости БА резко возросла за последние 10 лет, что представляет серьезную медико-экономическую проблему для всего мира. От этого заболевания в мире умирают 250 000 человек в год [15]. Особое внимание в эпидемиологических исследованиях уделяется изучению причин смертности от БА и ее осложнений среди лиц трудоспособного возраста [15, 45, 56]. Установлено, что БА является социально значимым заболеванием по таким показателям, как затраты на лечение и восстановление трудоспособности. Ежегодно Б А обусловливает потерю 15 млн. так называемых DALY (Disability-Adjusted Life Year - дословно «год жизни, изменённый или потерянный в связи с нетрудоспособностью»), что составляет 1% от общего всемирного ущерба от болезней. В России регистрируются наиболее высокие показатели по числу дней нетрудоспособности и выходу на инвалидность [15].

Известно, что БА сопровождается нарушениями гемодинамики малого круга кровообращения (МКК). Присоединение осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы ухудшает прогноз, что делает актуальной проблему их ранней диагностики. Течение БА может осложнять лёгочная гипертензия (ЛГ), приводящая к изменениям правых отделов сердца, развитию лёгочно-сердечной недостаточности и инвалидизации больного

20, 52, 57]. Ряд авторов предполагает большое значение нарушения эндотелиальной функции сосудов лёгких в развитии JIT [2, 29, 37, 38, 57, 58, 62, 80, 88, 93, 104, 119, 120, 154].

Современный этап изучения БА отличается поиском чувствительных и специфических биомаркёров, позволяющих усовершенствовать диагностику ранних стадий осложнений болезни и оптимизировать лечение. Возможно, изменения показателей функции эндотелия являются наиболее ранними признаками присоединения нарушений гемодинамики в МКК, однако до настоящего времени данные о направленности и выраженности этих изменений у больных БА мало изучены и противоречивы.

Цель научного исследования

Выделить особенности эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести, этиологического варианта и фазы заболевания и обосновать критерии прогнозирования формирования у них лёгочной гипертензии.

Задачи научного исследования

1. Дать характеристику функционального состояния эндотелия у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести, фазы и этиологического варианта заболевания.

2. Выявить взаимосвязь выраженности эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой и степени нарушения функции внешнего дыхания.

3. Определить зависимость показателей гемодинамики малого круга кровообращения от степени обструктивных нарушений функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой.

4. Установить сопряженность показателей гемодинамики малого круга кровообращения с состоянием функции эндотелия у больных бронхиальной астмой.

5. Выделить критерии прогнозирования формирования лёгочной гипертензии по маркерам эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой.

Научная новизна исследования

Установлено, что эндотелиальная дисфункция у больных бронхиальной астмой независимо от этиологического фактора нарастает с увеличением степени тяжести заболевания, что сочетается с отсутствием компенсации дисфункции эндотелия во внеприступный период при среднетяжелой и тяжелой степени.

Доказана взаимосвязь между степенью бронхиальной обструкции, выраженностью эндотелиальной дисфункции и нарушением гемодинамики в малом круге кровообращения у больных бронхиальной астмой, что отражает значение нарушения функции эндотелия в формировании лёгочной гипертензии.

Установлены критерии прогнозирования лёгочной гипертензии у больных бронхиальной астмой по показателям функции эндотелия.

Практическая значимость исследования

Предложена оценка функции эндотелия у больных бронхиальной астмой при обострении и во внеприступный период для объективизации тяжести заболевания.

Предложено учитывать степень нарушения функции эндотелия для прогнозирования формирования легочной гипертензии у больных бронхиальной астмой.

Положения, выносимые на защиту

1. Выраженность • нарушения функции эндотелия у больных бронхиальной астмой зависит от степени тяжести, фазы заболевания и не зависит от его этиологического варианта.

2. Эндотелиальная дисфункция сопряжена со степенью бронхиальной обструкции и нарушением гемодинамики в малом круге кровообращения, что доказывает ее значимость в формировании лёгочной гипертензии при бронхиальной астме.

3. Оценка числа десквамированных эндотелиоцитов, уровня нитрат-ионов в плазме крови и нарушения эндотелийзависимой вазодилатации позволяет прогнозировать развитие лёгочной гипертензии у больных бронхиальной астмой.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на XV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005); II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2005); 7-й монотематической конференция студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы пульмонологии» (Иваново, 2007); итоговой конференции научного общества студентов и молодых учёных ИвГМА «Неделя науки - 2007» (Иваново, 2007); V Европейском конгрессе по астме (Москва, 2007); 8-й монотематической конференция студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы пульмонологии» (Иваново, 2008); научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2008» (Санкт-Петербург, 2008), расширенной межкафедральной научной конференции кафедр терапии и амбулаторной медицины факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования; поликлинической терапии, общей врачебной практики и эндокринологии; терапии и эндокринологии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования; неврологии, функциональной и ультразвуковой диагностики факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования; факультетской терапии и профессиональных болезней; госпитальной терапии; неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (18 сентября 2008 года).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику пульмонологического отделения ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» и в учебный процесс на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах машинописи. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследований, 3 глав собственных наблюдений с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 35 таблиц и 9 рисунков, приведено 2 клинических наблюдения. Библиографический список включает 180 источников, из них 59 отечественных и 121 иностранный.

ВЫВОДЫ

1. Более чем у половины больных бронхиальной астмой возникает эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся снижением уровня L-аргинина в плазме, концентрации нитрат-ионов в плазме и эритроцитах, степени эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации и повышением числа десквамированных эндотелиоцитов в плазме. Частота и выраженность этих изменений не зависит от этиологического фактора, но нарастает с утяжелением заболевания: при легком интермиттирующем течении нарушения функции эндотелия не обнаружено; при легком персистирующем оно возникает у большинства пациентов, но у пятой части выявляется лишь при функциональных пробах, во внеприступный период, как правило, исчезает; при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме изменения наиболее значительны и во, внеприступный период сохраняются, лишь уменьшаясь по степени выраженности.

2. Выраженность эндотелиальной дисфункции при бронхиальной астме взаимосвязана с нарушением функции внешнего дыхания: с увеличением степени бронхиальной обструкции снижается концентрация L-аргинина в плазме, нитратов в плазме и эритроцитах, степень эндотелийзависимой вазодилатации и повышается число десквамированных эндотелиоцитов.

3. У больных бронхиальной астмой повышение степени бронхиальной обструкции — снижение скоростных и объемных показателей функции внешнего дыхания — сочетается с увеличением среднего давления в лёгочной артерии и размера полости правого желудочка.

4. При бронхиальной астме нарастание дисфункции эндотелия — снижение уровня L-аргинина в плазме, нитрат-ионов в плазме и эритроцитах, эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, повышение десквамированных эндотелиоцитов в плазме — сопряжено с увеличением среднего давления в лёгочной артерии и размером полости правого желудочка.

5. Критериями прогнозирования формирования лёгочной гипертензии у больных бронхиальной астмой являются маркеры эндотелиальной дисфункции: число десквамированных эндотелиоцитов в плазме более 1,72 кл/мкл, снижение концентрации нитратов плазмы менее 0,77 ммоль/л, нарушение сосудодвигательной функции эндотелия по результатам пробы с реактивной гиперемией (ЭЗВД менее 15%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При бронхиальной астме рекомендуется в комплекс обследования включить подсчет числа десквамированных эндотелиоцитов в плазме, определение уровня нитратов в плазме и степени эндотелийзависимой вазодилатации.

2. При снижении количества десквамированных эндотелиоцитов менее 1,72 кл/мл, концентрации нитратов плазмы менее 0,77 ммоль/л и уменьшении степени эндотелийзависимой вазодилатации менее 15% следует относить больных к группе риска по формированию легочной гипертензии и проводить превентивные мероприятия по предупреждению клинической манифестации этого состояния.