Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Роль энтерального и парентерального питания при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых и подростков

4854720

КУЧЕР Максим Анатольевич

РОЛЬ ЭНТЕРАЛЬНОГО И ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПИТАНИЯ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ВЗРОСЛЫХ И ПОДРОСТКОВ

14.01.21 - гематология и переливание крови 03.01.04 — биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 СЕН 2011

Санкт-Петербург 2011

4854720

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Борис Владимирович Афанасьев доктор медицинских наук Татьяна Федоровна Субботина Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Николай Николаевич Климко доктор медицинских наук, доцент Владимир Владимирович Дорофейков Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится ¿¡З/С^б^/С^ 2011 г. в 'ТС? часов на заседании

диссертационного совета Д 208.090.01 при ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П. Павлова Минздравсоцразвития России (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке университета. Автореферат разослан ^¿^^¿¿сАу^^^Кх г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Т.В. Антонова

Актуальность проблемы. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) - это один из наиболее эффективных методов лечения гематологических и онкологических заболеваний (Ога1\уоЫ А. е1 а1., 2010). Главным фактором, ограничивающим широкое использование ТГСК, является развитие тяжелых осложнений - мукозита, инфекций, реакции «трансплантат против хозяина», полиорганной недостаточности (1лр1ап А.С. е1 а1., 2005). Вышеуказанные осложнения провоцируют развитие белково-энергетической недостаточности, дефицита и дисбаланса нутриентов, которые необходимы для репаративных процессов, восстановления кроветворения и иммунитета (Рарас1орои1ои А. е1 а1., 1997). Эти изменения приводят к увеличению различных осложнений и летальности при ТГСК (Агепс181. й а1., 2009).

Недостаточность питания - отягощающий фактор при проведении ТГСК -способствовала внедрению искусственного питания с 1980-х годов (\Veisdorf 8.А. й а1., 1987). По данным зарубежных авторов, потребность в применении нутриционной поддержки у пациентов с аутологичной ТГСК составляет 37%, у больных с аллогенной ТГСК достигает 92% (Веагшап 8.1., 2000). В настоящее время современные методы энтерального и парентерального питания -неотъемлемая часть сопроводительной терапии при ТГСК, однако актуальной проблемой остается недостаточная эффективность существующей нутриционной поддержки в предотвращении развития белково-энергетической недостаточности. Известно, что белково-синтетическая дисфункция печени, патогенез которой связан с дисбалансом эссенциальных нутриентов - является фактором, определяющим общую выживаемость (КЬагГап-Ва1^а М.А. е1 а1, 2010).

Усилия исследователей направлены на повышение эффективности схем нутриционной поддержки за счет использования глутамина, омега-3 жирных кислот, аргинина, таурина (Ziegler Т.II., 2002). Однако, несмотря на значительное количество научных работ в области клинического питания у пациентов с ТГСК, в современной литературе не представлены данные о приме-

1\ V

нении искусственного питания, сопровождающегося комплексной оценкой биологически важных макро- и микроэлементов и аминокислот. Анализ содержания кальция, магния, натрия, калия, цинка и меди в различных биологических средах, в частности в плазме и эритроцитах и динамический мониторинг метаболизма расширенного спектра аминокислот, включая цитрул-лин, орнитин, гомоцистеин, позволит представить более полную картину обмена нутриентов и создаст основы для выбора оптимальных программ нут-риционной поддержки.

Цель исследования. Оценить роль нутритивного статуса и влияния различных схем нутриционной поддержки на развитие осложнений и выживаемость после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Задачи исследования:

1. Изучить нутритивный статус у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток.

2. Определить оптимальные показания и схемы нутриционной поддержки у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

3. Определить влияние схем искусственного питания на показатели нутритивного статуса и переносимость трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

4. Усовершенствовать существующую технологию "Agilent" анализа 16 кодируемых аминокислот, включив в анализ аспарагин, глутамин, триптофан и некодируемые аминокислоты орнитин и цитруллин.

5. Изучить влияние высокодозной полихимиотерапии на обмен белков, изменения в группах серосодержащих, основных и разветвленных аминокислот в группе пациентов с острым миелобластным лейкозом.

6. Определить концентрации кальция, магния, натрия, калия, цинка и меди в плазме и эритроцитах и оценить их влияние на частоту осложнений при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна исследования. Использованные впервые у пациентов с ТГСК модифицированные схемы нутриционной поддержки, включавшие повышенные дозы дипептида глутамина, комплексы витаминов и микроэлементов, привели к снижению выраженности процессов катаболизма и белко-во-энергетической недостаточности и уменьшению частоты развития таких осложнений как тяжелые формы мукозита и острая реакция «трансплантат против хозяина» Ш-1У степени. У больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями обнаружены выраженные нарушения гомеостаза макроэлементов (кальций) на внутриклеточном уровне и микроэлементов (цинк и медь) на вне- и внутриклеточных уровнях, существенно нарастающих на фоне высокодозной полихимиотерапии. Для больных острым мие-лобластным лейкозом характерен выраженный аминокислотный дисбаланс, особенности которого ассоциированы с состоянием питания, а тяжесть усиливается при проведении высокодозной полихимиотерапии. Впервые показано, что у больных с гипотрофией уровень треонина может служить маркером мальабсорбции, либо ускоренного пассажа пищевого содержимого. Научно-практическая ценность работы. Определены наиболее эффективные протоколы нутриционной поддержки у пациентов с ТГСК, которые позволяют снизить развитие клинических симптомов недостаточности питания, тяжелых форм мукозита и реакции «трансплантат против хозяина». Обнаруженные нарушения обмена макро-и микронутриентов на вне- и внутриклеточном уровнях и результаты анализа аминокислотного профиля крови, характеризуют метаболические и гомеостатические реакции, ведущие, в том числе, к развитию белково-энергетической недостаточности, что служит обоснованием для выработки индивидуальных режимов коррекции выявленных метаболических изменений. Основные положения, выносимые на защиту:

-61. Осложнения режима кондиционирования при трансплантации гемопоэти-ческих стволовых клеток оказывают выраженное негативное влияние на показатели нутритивного статуса.

2. Применение схем искусственного питания, включающих дипептид глута-мина, витамины, макро- и микроэлементы, оказывает более эффективное влияние на нутритивный статус и переносимость трансплантации гемопо-этических стволовых клеток по сравнению со стандартными схемами нут-риционной поддержки.

3. Комплексное использование мониторинга гомеостаза кальция, магния, натрия, калия, цинка, меди, определение расширенного спектра аминокислот плазмы крови, общего белка и мочевины в сыворотке крови позволяет существенно повысить информативность оценки нутритивного статуса у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Апробация и реализация работы. Результаты работы доложены на Х1-ой межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (СПб., 2011); 36-ом и 37-ом Ежегодных симпозиумах Европейской рабочей группы по трансплантации костного мозга (ЕВМТ) (Австрия, Вена, 2010; Франция, Париж, 2011); в рамках ЬХХН-ой научной конференции молодых ученых «Аналитика как инструмент клинической химии» (СПб., 2011).

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу ГУЗ «Городская клиническая больница №31» отделение трансплантации костного мозга и интенсивной химиотерапии; Ленинградской областной клинической больницы, отделение онкогематологии №1.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, приложения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллю-

стрирована 24 рисунками и 34 таблицами. Список литературы содержит 139 источников: 12 на русском и 127 на иностранных языках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С 2006 по 2010 гг. в клинике «Институт детской гематологии и трансплантологии имени Р.М.Горбачевой» ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России и отделении трансплантации костного мозга Университетской клиники Гамбурга, Германия был обследован 91 больной с онкологическими и гематологическими заболеваниями. Выбор режима кондиционирования, профилактику реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и инфекционных осложнений осуществляли в соответствии с рекомендациями ЕВМТ. Для профилактики и лечения острой РТПХ использовали комбинации иммуносупрессивных препаратов на основе ингибиторов каль-циневрина (циклоспорин А, такролимус). При проведении ТГСК от неродственного донора и частично НЬА-совместимого родственного донора в режимы профилактики включали антитимоцитарный глобулин (АТГ, Фрезениус Каби, Германия) или алемтузумаб. В качестве источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) использовали костный мозг (КМ), периферические стволовые клетки крови (ПСКК) или их комбинацию, которые получали при соблюдении международных стандартов по заготовке и транспортировке.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилась оценка антропометрических (рост, вес, индекс массы тела (ИМТ), рекомендуемая масса тела, окружность плеча (ОП), окружность мышц плеча (ОМП), толщина кожной жировой складки над трицепсом (КЖСТ) и лабораторных (клинический анализ сыворотки крови, биохимический анализ сыворотки крови) показателей. Распределение больных по трем группам сравнения осуществляли в зависимости от вида нутриционной поддержки (НП). Контрольную группу или группу со стандартной НП (СНП) составили 46 пациентов, которым НП в виде парентерального питания (ПП) проводилась при невозможности питания естественным путем в результате анорексии, наличия осложнений со

стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или других причин. Основная группа пациентов или группа с модифицированной НП с добавлением ди-пептида глутамина (МНП+Г), включала 28 больных, НП которым осуществлялась с Д+1 после ТГСК с помощью ПП с дополнительным внутривенным введением препарата дипептида глутамина (Дипептивен, Фрезениус Каби, Германия) в дозе 0,57 г/кг/сутки, комплекса витаминов (Церневит, Бакстер, Германия) 1 флакон/сутки и микроэлементов (Аддамель, Фрезениус Каби, Германия) 1 флакон/сутки не зависимо от наличия или отсутствия осложнений режима кондиционирования и возможностью естественного питания. В группе сравнения (п=17) или в группе с модифицированной НП (МНП), коррекция питания проводилась без включения препарата дипептида глутамина.

Энергетическая потребность составляла 140% от энергии основного обмена (35 ккал/кг/сутки) (Apperley J. et al., 2008). Потребность в белке составляла 1,5-1,7 гр/кг/сутки, что соответствует рекомендациям ASPEN (Рекомендации по парентеральному и энтеральному питанию для взрослых., 2003). Препараты для искусственного питания (ИП) вводились 24 часа в сутки с помощью инфузионных насосов. Растворы для ПП соответствовали технологии изготовления «три в одном» в виде стерильных трехкамерных пакетов, и включали Кабивен (Фрезениус Каби, Германия), Нутрифлекс липид (ББраун, Германия), Оликлиномель (Бакстер, Германия). Критерием для отмены НП в обеих группах служило усвоение естественным путем 60% необходимой энергии в течение трех последовательных дней начиная с Д+14 после ТГСК при сохранной функции ЖКТ. Характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1

Характеристика больных

Параметры/Группа МНП+Г МНП СНП

(п=28) (п=17) (п=46)

Характеристики пациентов

Возраст, лет; медиана (минимум- 40(16-71) 32(18-55) 29(13-67)

максимум)

Пол, муж/жен 19/9 8/9 19/27

Диагноз

Острый миелобластный лейкоз 32,1% (9) 41,2% (7) 32,7% (15)

Острый лимфобластный лейкоз 17,6% (5) 17,6% (3) 26,1% (12)

Хронический миелолейкоз 3,7% (1) 11,8% (2) 6,5% (3)

Лимфома (ЛХ и НХЛ) 7,1% (2) 17,6% (3) 15,2% (7)

Множественная миелома 10,7% (3) - 2,1% (1)

Миелодиспластический синдром 14,3% (4) - 6,5% (3)

Апластическая анемия 7,1% (2) 5,9% (1) -

Остеомиелофиброз 3,7% (1) - 6,5% (3)

Другие 3,7% (1) 5,9% (1) 4,4% (2)

Стадия на момент лечения

Ремиссия 46,4% (13) 58,8% (10) 58,7% (27)

Рецидив 53,6% (15) 41,2% (7) 41,3% (19)

Характеристики лечения

Вид лечения

Аллогенная неродственная ТГСК 57,1% (16) 58,9% (10) 39,1% (18)

Аллогенная родственная ТГСК 32,2% (9) 17,6% (3) 21,7% (10)

Гаплоидентичная ТГСК 10,7% (3) - 13,0% (6)

Аутологичная ТГСК - 17,6% (3) 17,4% (8)

Высокодозная полихимиотерапия - 5,9% (1) 8,8% (4)

Источник ГСК

ПСКК 78,6% (22) 56,3% (9) 50,0% (21)

КМ 21,4% (6) 37,5% (6) 35,7% (15)

Комбинация КМ + ПСКК - 6,2% (1) 14,3% (6)

Режим кондиционирования

Миелоаблативный 46,4% (13) 50,0% (8) 40,5% (17)

ШС 53,6% (15) 50,0% (8) 59,5% (25)

Примечание. МНП+Г - модифицированная нутриционная поддержка с добавлением дипептида глутамина, МНП - модифицированная нутриционная поддержка без добавления дипептида глутамина, СНП - стандартная нутриционная поддержка, ЛХ - лимфома Ходжкина, HXJ1 - неходжкинская лимфома, RIC - режимы пониженной интенсивности. Исследование показателей гомеостаза макро- и микронутриентов. У 23 пациентов, включенных в общее исследование, проводили измерение содержания натрия, калия, магния, кальция, цинка и меди в плазме и эритроцитах с помощью атомно-абсорбционной спектрофотометрии (ААС) - арбитражного метода ВОЗ по медицинской технике (Прайс В., 1976; Хавезов И. и др., 1983). Концентрацию химических элементов определяли на аппарате ААС -1; ААС - 40 (Carl Zeiss, Германия) в пламени ацетилен-воздух. Взятие венозной крови для анализа осуществляли до начала режима кондиционирования,

-10в Д+1, Д+7 и Д+14 после ТГСК. Кровь помещали в пробирки с гепарином (Vacuette, Австрия). Сразу после взятия крови плазму отделяли путем центрифугирования при 3000g и t+4°C в течение 10 минут и хранили до анализа при t-89°C. Исследования на ААС выполняли в лаборатории физико-химических методов диагностики кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова Минздравсоц-развития России.

Определение аминокислотного профиля плазмы крови. У 11 женщин с диагнозом острый миелобластный лейкоз (OMJ1), включенных в общее исследование, проводили анализ аминокислотного профиля плазмы крови. Медиана возраста составила 33 года (минимум-максимум 18-50). Такая группа больных выделена с целью достижения наиболыцей однородности по полу, возрасту и клиническому диагнозу. Функциональная активность почек и печени у всех обследованных больных была в норме. Пациентки были обследованы дважды: при поступлении в клинику и после режима кондиционирования. На момент начала терапии у троих больных отмечалась ремиссия основного заболевания, у 8 — профессия. Плазму получали из венозной крови, взятой натощак и стабилизированной 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Сразу после взятия крови плазму отделяли путем центрифугирования при 3000g и t+4°C в течение 7 минут и хранили до анализа при t— 25°С. Анализ аминокислот проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) по модифицированной методике Agilent (разрешение на применение модифицированной диагностической технологии: «Лабораторная диагностическая технология определения спектра альфа-аминокислот в плазме крови» № ФС 2010/316 от 31.08.10), позволяющей определять более широкий спектр аминокислот. Таким образом, разрешающая способность метода составляет 21 аминокислоту вместо 16, включая метаболические (цитруллин, орнитин, гомоцистеин), что повышает диагностическую ценность анализа. ВЭЖХ-анализ проводили в отделе биохимии НИЦ

ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России с использованием хроматографа Agilent 1100 (Agilent Technologies Inc, США, ФРГ, Япония) и обращенно-фазной колонки С18 Zorbax SB (4,6 х 250) мм, 5 цм. ВЭЖХ-определение общего гомоцистеина проводили в соответствии с диагностической технологией, разработанной в отделе биохимии НИЦ ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России («Лабораторная диагностическая технология выявления гипергомоцистеинемии», № ФС № 2009/309 от 04.09.09).

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью приложения Microsoft Exel 2003 и программы SPSS 16.0. с применением критерия %2 -Пирсона, дисперсионного анализа ANOVA, методики Каплана-Мейера, logrank теста. При анализе аминокислотного спектра, статистический анализ проводили с использованием методов непараметрической статистики, теста Вилкоксона для парных наблюдений и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Достоверность различий показателей пациентов в сравнении с референтными литературными значениями оценивали с помощью критерия знаков.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате исследования установлено, что проведение ТГСК приводит к снижению значений НС, основу которого составляют антропометрические показатели (ИМТ, ОП, ОМП, ЮКСТ). Мукозит ротовой полости, острая РТПХ в раннем посттрансплантационном периоде способствуют развитию недостаточности питания у пациентов с ТГСК (р=0,001). При применении схемы НП, модифицированной за счет дополнительного внутривенного введения дипептида глутамина, комплекса витаминов и микроэлементов, изменения НС были менее выражены, чем при использовании стандартных протоколов нутриционной поддержки (рис. 1). Следовательно, адекватная НП, способна в значительной степени нивелировать последствия осложнений ТГСК, влияющих на НС.

Ожирение

Эмтрофия Гипотрофия

с Ожирение

2 Эйтрофия Гипотрофия с: Ожирение X ................................................ ^ Эйтрофия мм *

% О 10 20 30 40 50 60 70 80

Рис. 1. Нутритивный статус у пациентов перед началом лечения и в Д+100 после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. ДО - начало терапии, Д+100 — 100 день после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; * - достоверность различий при р<0,05 по критерию х2-Пирсона по сравнению с ДО.

В зависимости от метода ИП были выявлены достоверные различия (АЫОУА) между группами пациентов, получавших модифицированные схемы НП и СНП в отношении ИМТ (р<0,01), дефицита массы тела (р<0,009), ОП (р<0,001), ОМП (р<0,001). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о меньшей выраженности процессов катаболизма и белково-энергетической недостаточности при проведении своевременной и адекватной НП у больных с ТГСК.

У пациентов после ТГСК во всех трех группах сравнения выявлено снижение концентрации общего белка, особенно выраженное в Д+7 (р=0,004 во всех группах). Схожие тенденции были выявлены и в отношении уровней альбумина (р=0,04 во всех группах). Также, в Д+7 после ТГСК у пациентов с СНП выявлены более выраженные изменения концентраций мочевины (р=0,009 в обеих группах сравнения) и креатинина в сыворотке (р=0,04 в обеих группах сравнения), характерные для процессов катаболизма белка, по сравнению с двумя другими группами.

- 13В ходе исследования установлено, что у пациентов с удовлетворительным физическим состоянием по шкале КагпоГзку Э.А. и Ьапвку Б.В., меньше вероятность развития осложнений, связанных с токсичностью режима кондиционирования, острой РТПХ (р=0,002), и летальность после ТГСК (р=0,003).

При оценке общего числа осложнений связанных с токсичностью режима кондиционирования в трех сравниваемых группах достоверных различий не выявлено. Важно подчеркнуть, что частота встречаемости инфекционных осложнений в виде фебрильной нейтропении и сепсиса также статистически существенно не различалась в зависимости от схемы НП (р>0,1 во всех группах).

При анализе общей встречаемости мукозита не было получено достоверных различий между тремя группами, включенными в исследование. Однако, что наиболее важно, вероятность возникновения тяжелых форм мукозита III-IV степени была отчетливо ниже в группе пациентов с МНП+Г (7,1%), тогда как при МНП и при СНП мукозит Ш-1У степени наблюдался у 17,6% и 28,3% (р<0,04 в обеих группах) больных соответственно (рис. 2).

Р<0,6 Р^О,1 р<О„04

общая встречаемость мукозита, % мукозит 1-11 степени, % мукозит III-IV степени, %

■ МНП+Г ЙЙМНП »СНП

Рис. 2. Общая встречаемость мукозита ротовой полости в зависимости от вида нутриционной поддержки. * - достоверность различий при р<0,05

При анализе общей встречаемости острой РТПХ не было получено достоверных различий в трех группах, включенных в исследование больных. Однако в группе пациентов с МНП+Г по сравнению с МНП и со СНП, обнару-

жена меньшая частота острой РТПХ Ш-1У степени (р<0,04) (3,6% и 30,8% и 26,5% соответственно). При оценке встречаемости острой РТПХ с поражением кишечника, частота данного осложнения была ниже в группе больных с МНП+Г, при сравнении с другими группами пациентов (р<0,03 в обеих группах сравнения).

В ходе выполненного исследования оценивали общую выживаемость у пациентов с различными схемами НП в Д+100 и Д+365 после ТГСК. В группе больных с МНП+Г, выживаемость в Д+100 составила 92,9%, в группе с МНП — 70,6% и в группе со СНП - 80,4%. Различия в отношении выживаемости в Д+100 между МНП+Г и СНП были на уровне статистической тенденции (р=0,1). (рис. 3).

Общая выживаемость Д+100

-О

§

£ з-

о

группанаблюдения

_Л 1

1 -сеп50гей £ 2-сепйогей 3-сеп«огесА

Дни после ТГСК

Рис. 3. Общая выживаемость после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, Д+100 в зависимости от вида нутриционной поддержки. 1 - модифицированная нутриционная поддержка с добавлением дипептида глутамина, 2 - модифицированная нутриционная поддержка без добавления дипептида глутамина, 3 - стандартная нутриционная поддержка.

При анализе общей однолетней выживаемости после ТГСК, не отмечалось статистически достоверных различий между тремя группами сравнения.

При определении концентраций химических элементов в плазме крови и в эритроцитах у пациентов (п=23) с высокодозной полихимиотерапией (ВдПХТ) содержание натрия, калия, магния в плазме и эритроцитах были в пределах нормы (см. табл. 2). Уровень кальция в плазме не отличался от нормы, однако в эритроцитах, как до начала лечения, так и после - значительно превышал допустимые значения. При анализе цинка и меди, исходно отмечали сниженные их концентрации в плазме и эритроцитах, которые в динамике снижались. Из числа обследованных больных умерло 5 пациентов. У 4 умерших отмечали выраженное снижение показателей цинка и меди до начала терапии (р=0,01), несмотря на удовлетворительный НС, Среди выживших пациентов снижение концентрации цинка и меди было менее значимым. При анализе общей выживаемости на Д+365 после ТГСК выявлена закономерность на высоком уровне статистической значимости в зависимости от уровней цинка на момент начала лечения: у выживших реципиентов ТГСК средний уровень цинка составил 120,9х10"|5г/кл в эритроцитах, у умерших 109,0х10"15г/кл (р<0,0001).

Таблица 2

Динамика содержания химических элементов у пациентов с

высокодозной полихимиотерапией (п=23; М+гп)

Норма Плазма Эритроцит

ммоль/л х10"15моль/кл

Н Д+14 Норма ДО Д+14

Ыа 141,7± 3,71 139,0 ±3,40 № 24,4 ± 2,03 23,9 ± 1,87

135-145 16,0-38,1

К 4,29 ±0,11 4,56 ±0,14 К 86,2 ± 4,30 86,4 ± 4,27

3,5-5,1 83,1-99,3

мё 0,89 ± 0,03 0,81± 0,029* м§ 1,88 ±0,07 1,80 ±0,065

0,7-1,15 1,68-2,72

Са 2,28 ± 0,04 2,21 ±0,038 Са 1,10 ±0,02 1,05 ±0,018

2,1-2,55 * 0,33-0,39 *

мкмоль/л хЮ'^г/кл

ДО Д+14 до Д+14

Хп 13,0 ±0,63 12,3 ±0,58* Тп 159,6- 117,7 ± 12,3 112,7 ±

15,63- 172,8 13,0*

17,13

Си 15,1416,34 14,2 ± 0,49 13,6 ±0,37* Си 11,8515,21 11,1 ±0,30 10,2 ±0,24

Примечание. Н - начало полихимиотерапии, Д+14 - 14 сутки после трансплантации гемо-поэтических стволовых клеток; *- достоверность различий при р<0,05 по сравнению с ДО.

Изменение содержания цинка может быть связано с гиперпродукцией свободных радикалов, участием в стабилизации клеточных мембран и в связи с активным его включением в антиоксидантную систему (Whig J. et al., 1995). Уменьшение уровня меди, возможно, также связано с общим дефицитом микроэлемента в организме. Анализ показал, что уровни магния находятся на нижней границе нормы, скорее всего в результате повышенного расхода и сниженного поступления из внешней среды на фоне дисфункции ЖКТ. Таким образом, результаты проведенного исследования подчеркивают целесообразность мониторинга показателей гомеостаза кальция, магния, меди, цинка и необходимость поиска путей коррекции этих нарушений. Анализ аминокислотного профиля плазмы крови. Аминокислотный профиль включенных в исследование 11 пациентов до и после кондиционирования приведен в табл. 3.

Таблица 3

Концентрации аминокислот в плазме крови пациентов с острым

миелобластным лейкозом

Аминокислота Концентрации, мкмоль/л

Исходный уровень (п=11), M+SD После курса ВдПХТ (п=11), M+SD Референтный интервал для здоровых лиц (Тиц Н.У., 1986)

Аспартат 20,28+ 12,34 24,80 ± 13,87 13-21

Глутамат 92,55 + 23,04* 77,15 + 29,92 15-86

Аспарагин 37,59+ 16,26 33,18 ± 10,08 48-90

Серии 38,29+ 18,37* 48,01 +23,50* 90-140

Гистидин 74,15 + 40,49 66,41 ±11,91 58-111

Глутамин 221,56± 163,17* 274,34 ± 94,93* 500-830

Глицин 187,36 + 93,61 189,11 ± 113,18 182-306

Треонин 66,55 ±20,86* 59,61 ±48,40* 110-200

Цитруллин 22,67 + 7,51 19,29 ± 13,85 15-48

Алании 166,11 +54,97* 182,41 ±42,36* 260-522

Аргинин 51,63 + 28,41 40,42 ± 16,67* 71-130

Тирозин 42,49 + 35,25 33,10 ±15,66 44-72

Цистеин 68,75+35,82* 51,76±37,73* 100-164

Валин 137,86 + 69,90* 115,91 ±64,88* 200-310

Метионин 20,50+ 11,12* 16,22 + 9,66*® 26-49

Триптофан 85,85 +41,54* 76,11 ±36,27 25-73

Фенилалнин 55,21 +22,04 50,98 ± 19,84 43-81

Изолейцин 70,28 + 31,20 37,46 ±7,80* 53-102

Лейцин 94,38 + 51,89 73,01 ±27,01* 104-183

Орнитин 90,34 + 37,16 122,17 ±25,21 30-106

Лизин 70,94 + 24,27* 73,17 + 40,41* 115-270

Гомоцистеин 15,85 ± 12,60 17,45 ± 13,29 Менее 10

Примечание. *- средние значения достоверно отличаются от показателей здоровых лиц; @- достоверные различия в динамике (р<0,05).

Из приведенных данных видно, что для пациентов с ОМЛ характерен выраженный аминокислотный дисбаланс. Существенное повышение концентраций глутаминовой кислоты и триптофана, а также понижение уровней се-рина и метионина соответствуют известным из литературы единичным наблюдениям (МиясагйоН М. ^ а!., 1999). Кроме этих нарушений, которые можно считать типичными для основного заболевания, нами выявлено существенное понижение концентраций ряда других аминокислот, наиболее ярко выраженное для глутамина - более чем двукратное. Концентрации аминокислот с разветвленной цепью (АКРЦ), за исключением валина, не отлича-

ются существенно от референтных. Достаточное их содержание в крови указывает на отсутствие выраженного энергетического дефицита. Одновременное снижение уровней глутамина и аланина (транспортных форм аммиака), а также невысокие концентрации метаболитов орнитинового цикла аргинина, цитруллина, орнитина свидетельствует о низкой скорости катаболизма белков. Проведение курса ВдПХТ сопровождалось повышением концентраций глутамина, аланина, орнитина и снижением концентраций АКРЦ. Это может указывать на активизацию катаболизма аминокислот и их использование в качестве энергетических субстратов.

Анализ аминокислотного профиля пациентов с OMJI в зависимости от НС показал, что состояние эйтрофии характеризуется относительно небольшим дисбалансом, в частности, концентрации всех АКРЦ были в пределах референтного интервала. В группе пациентов с эйтрофией была выявлена единственная аминокислота, достоверно положительно коррелировавшая с уровнем общего белка и альбумина. Это незаменимая аминокислота метионин (Rs = 0,78 и 0,77, соответственно, р<0,05). Таким образом, метионин в данном случае является нутриентом, лимитирующим усвоение пищевого белка. Объяснение этой корреляции мы нашли в изменениях других аминокислот, метаболически связанных с метионином: повышение концентрации гомоцистеина при сниженном уровне цистеина характерно для дефицита фолиевой кислоты (House J.D. et al., 2003). Таким образом, для НС данной группы пациентов значимым является дефицит этого витамина. Следует отметить, что диагностика метаболических сдвигов, вызванных недостатком витаминов, намного информативнее их прямого определения в биологических жидкостях. Гипо-трофический статус пациентов характеризуется более выраженным аминокислотным дисбалансом: достоверно снижены концентрации большинства незаменимых и многих заменимых аминокислот, в том числе АКРЦ. В группе пациентов с гипотрофией достоверная положительная корреляция с уровнями общего белка и альбумина отмечена также у единственной аминокис-

лоты - треонина (Rs = 0,71 и 0,78, соответственно, р<0,05). Эта незаменимая аминокислота, обычно содержащаяся в пище в достаточном количестве, всасывается в ЖКТ медленнее других аминокислот, поэтому ее уровень позволяет судить о выраженности мальабсорбции, либо ускоренного пассажа пищевого содержимого (Kimura Т. et al., 2009).

Выводы

1. Нутритивный статус пациента оказывает влияние на течение раннего постгрансплантационного периода - снижение его значений, достоверно коррелирует с большим количеством осложнений ТГСК. Применение ТГСК в качестве метода лечения онкологических и гематологических заболеваний приводит к снижению показателей нутритивного статуса, независимо от схем нутриционной поддержки.

2.ТГСК является показанием к своевременному - до развития клинических и лабораторных признаков недостаточности питания - применению нутриционной поддержки. Модифицированные схемы нутриционной поддержки, дополнительно включающие дипептид глутамина, комплексы витаминов, макро- и микроэлементов, по сравнению со стандартными методиками, позволяют эффективнее корригировать показатели нутритивного статуса.

3. Использование модифицированных схем нутриционной поддержки, по сравнению со стандартными методиками достоверно приводит к менее значимому снижению антропометрических показателей, позволяет снизить вероятность возникновения тяжелых форм мукозита III-IV степени (р<0,04) и острой реакции «трансплантат против хозяина» III-IV степени (р<0,04), но не влияет на общую однолетнюю выживаемость после ТГСК (р=0,26).

4. У пациентов с ТГСК обоснованно применение модифицированной технологии «Agilent» высокоэффективной жидкостной хроматографии для оценки аминокислотного профиля плазмы крови, позволяющей дополнительно контролировать содержание аспарагина, глутамина, триптофана, ор-нитина и цитруллина.

-205. Аминокислотный профиль плазмы крови у пациентов в состоянии эйт-рофии характеризуется признаками низкой скорости катаболизма белков и дефицита фолиевой кислоты. Проведение курса высокодозной полихимиотерапии при ТГСК сопровождается усугублением аминокислотного дисбаланса и активизацией катаболизма аминокислот. В оценке нутритивного статуса имеет значение понижение в крови уровней глутамина, метионина, треонина и аминокислот с разветвленной цепью.

6. У пациентов с высокодозной полихимиотерапией и ТГСК в плазме и на клеточном уровне выявлен выраженный дефицит цинка и меди, отмечаются повышенные уровни кальция в эритроцитах, что может указывать на активную роль изученных химических элементов в каскаде патофизиологических реакций у пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями.

Практические рекомендации

1. Превентивное с Д+1 после ТГСК применение схем нутриционной поддержки с использованием комплекса витаминов, макро- и микроэлементов в стандартных суточных дозах, дипептида глутамина в дозе 0,57 г/кг/сутки в виде внутривенной инфузии, рекомендовано пациентам с аллогенной ТГСК.

2. Выявленные изменения обмена магния, кальция, цинка, меди в плазме крови и эритроцитах у больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями требуют мониторинга и коррекции нарушений гомеостаза макро- и микроэлементов.

3. Изменение спектра аминокислот плазмы крови является информативным маркером катаболических процессов в организме, поэтому динамический мониторинг аминокислотного состава плазмы целесообразен при ТГСК для выбора оптимальной нутриционной поддержки.

Список публикаций по теме диссертации:

1. Кучер М.А., Голощапов О.В., Ганапиев Б.А., Афанасьев Б.В. Нутритивная и метаболическая терапия у пациентов с трансплантацией гемопоэтических

стволовых клеток // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. - 2009. - Т. 16, №2. - С. 10-17.

2.Кучер М.А., Голощапов О.В., Ганапиев A.A., Афанасьев Б.В. Оценка влияния нутритивной поддержки на нутритивный статус и переносимость терапии у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток // Терапевтический архив. - 2010. - №12. - С.43-47.

3.Кучер М.А., Станевич О.В., Ганапиев A.A., Субботина Т.Ф., Жлоба A.A., Афанасьев Б.В. Аминокислотный профиль плазмы крови — метод ранней диагностики изменений нутритивного статуса у пациентов с высокодозной полихимиотерапией и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. - 2010. - Т. 17, №4. - С.10-17.

4.Голощапов О.В., Кучер М.А., Кубит В.Я., Кулева С.А., Бойченко Э.Г., Пу-нанов Ю.А., Белогурова М.Б., Зубаровская JI.C., Афанасьев Б.В. Эффекты и роль дипептида глутамина в интенсивной терапии осложнений полихимиотерапии // Сборник тезисов докладов VII Межрегиональной научно-практической конференции. Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний. Великий Новгород. - 2007. -С.19-21.

5.Кучер М.А., Шнейдер Т.В. К вопросу о нарушениях трофологического статуса у некоторых категорий онкогематологических больных // Сборник тезисов докладов VII Межрегиональной научно-практической конференции. Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний. Великий Новгород. - 2007. - С.51-53.

6.Кучер М.А. Оптимизация нутритивной поддержки при различных видах трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в онкогематологии // Сборник тезисов докладов III Международного молодежного медицинского конгресса. Санкт-Петербургские научные чтения. Санкт-Петербург. - 2009. -С.54.

7.Кучер М.А., Субботина Т.Ф., Станевич О.В., Жлоба А.А., Афанасьев Б.В. Аминокислотный профиль плазмы крови при остром миелобластном лейкозе в связи с оценкой нутритивного статуса пациентов // Сборник тезисов докладов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов. Санкт-Петербург. — 2010. - С.132-133.

8.Кучер М.А. ВЭЖХ-анализ расширенного спектра аминокислот в оценке нутритивного статуса пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток // Сборник тезисов докладов LXXII Научной конференции молодых ученых. Аналитика как инструмент клинической химии. - Санкт-Петербург. - 2011. - С. 15-17.

9.Kucher M., Zalyalov Y., Kazancev I., Andreev S., Goloschapov O., Ganapiev В., Afanasyev B. Addition of omega-3 fatty acids to antithymocyte globulin - containing regimens can decrease occurrence of severe acute graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation, single center experience // Abstract Book of Annual Congress EBMT. - 2010. - Vienna. Austria. 21-24 March 2010. - P. 143-144.

10.Veber Y., Kokunova E., Smirnova M., Ivanova O., Kucher M. Nutrition support in allogeneic stem cell transplantation: comparison of standard and modified regimens, single center experience // Abstract Book of Annual Congress EBMT. -2010. - Vienna. Austria. 21-24 March 2010. - P.350.

11.Kucher M., Ganapiev A., Dolgodvorov A., Gorbacheva I., Afanasyev B. Should the levels of macro and micronutrients be routinely tested after hematopoietic stem cell transplantation? // Cellular Therapy and Transplantation. - 2010. - Vol.3, №9.

12.Kucher M., Goloschapov O., Afanasyev B. Effect of immunonutrition on nutritional status and therapy tolerance in patients with haematopoietic stem cell transplantation // Abstract Book of Annual Congress EBMT. - 2011. - Paris. France. 3 -6 April 2011.-P.172.

Подписано в печать 05.09.11 Формат 60х84'/]б Цифровая Печ. л. 1.25 Уч.-изд. л. 1.25 Тираж 100 Заказ 05/09 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 8)

Актуальность темы

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) - это один из наиболее эффективных ' методов лечения- гематологических и онкологических заболеваний, основанный на проведении высокодозной химиолучевой терапии и последующей инфузии гемопоэтических стволовых клеток (Ога1\УоЫ А. е1 а1., 2010).

Главным фактором, ограничивающим широкое использование ТГСК, является развитие тяжелых осложнений — мукозита желудочно-кишечного тракта, инфекций, реакции «трансплантат против * хозяина», полиорганной недостаточности (Ыркт А.С. е1?а1., 2005). Вышеуказанные осложнения ведут к снижению качества жизни у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, высокой летальности и провоцируют развитие белково-энергетической недостаточности, дефицита и дисбаланса нутриентов, которые необходимы для репаративных процессов, восстановления кроветворения и иммунитета (Рараёорои1ои А. е1 а1., 1997). Эти изменения в виде недостаточности питания- приводят к более медленному выздоровлению, угрозе развития- различных осложнений, увеличению летальности, увеличению расходов на лечение и сроков госпитализации (Методические рекомендации министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 2006; Агепск I. е! а1., 2009).

Недостаточность питания - отягощающий фактор при проведении ТГСК - способствовала внедрению искусственного питания в виде энтерального и парентерального*питания с 1980-х годов (\¥е1зс1ог£ 8.А. а1., 1987). По данным зарубежных авторов, потребность в применении нутриционной поддержки у пациентов с аутологичной ТГСК составляет 37%, а у больных с аллогенной ТГСК достигает 92% (Веагшап БТ., 2000).

В настоящее время современные методы энтерального и парентерального питания неотъемлемая часть лечения больных при ТГСК, цель которых не только восполнение энергетических потребностей организма, но и минимизация осложнений полихимиотерапии в рамках режима кондиционирования и осложнений на фоне иммунологического конфликта между клетками донора и организма реципиента (МшсагкоИ М. е! а1., 2002; 1Лркш А.С. & а1., 2005).

Однако актуальной проблемой остается недостаточная эффективность существующей нутриционной терапии в предотвращении развития белково-энергетической недостаточности. Известно, что белково-синтетическая дисфункция печени, патогенез которой связан с дисбалансом эссенциальных нутриентов - является фактором, определяющим общую выживаемость (КЬаг£ап-БаЬа]а М.А. & а1., 2010).

Нерешенной на данный момент задачей остается мониторинг нутриционной поддержки, так как на данном этапе не существует патогномоничного маркера для' определения1 ее- эффективности и только оценка комплекса антропометрических и лабораторных показателей более или менее способна дать четкую картину проводимой терапии.

Иммунологические показатели не адекватны из-за особенностей основного заболевания и> проведения полихимиотерапии, биохимические (общий белок, альбумин, трансферрин) недостаточно точно отражают изменения нутритивного статуса, антропометрические показатели могут подвергаться воздействию нарушений водно-электролитного баланса. Оценка азотистого баланса затруднена в связи частым наличием рвоты и диареи. Белки преальбумин и ретинол-связывающий белок могут рассматриваться как мониторы нутритивного статуса, однако следует учитывать нестабильность концентраций последних при стрессе, воспалении, печеночной и почечной недостаточности (МшсагкоН М. еЬ а1., 2002).

Наиболее информативным методом является непрямая калориметрия, которая позволяет объективно и точно оценить энергетические потребности организма, однако внедрение в общую практику этого метода диагностики проблематично из-за дороговизны оборудования и расходных материалов (Ш1^\уа1с1-8тШ1 К.А., 2002).

Часто при ТГСК выявляется нарушение метаболизма макро- и микроэлементов из-за сниженного поступления, повышенного расхода и потерь. Доказано, что недостаток цинка и меди ухудшает общую выживаемость, иммунологический статус у пациентов с ТГСК и увеличивает вероятность развития различных осложнений (МшсагкоИ М. е1 а1., 1998; Рарас1орои1ои А. Qt а1., 1996; Во§с1еп Л), ег а1., 1987; Aggett РЛ.А., 1984; МшсагйоИ М. ег а1., 2002; Искал Б. а1., 2003).

Усилия исследователей направлены на повышение эффективности схем нутриционной поддержки за счет использования' фармаконутрицевтиков -питательных веществ, которые обладают специфическими свойствами, к ним относятся глутамин, омега-3 жирные кислоты, аргинин, таурин и ряд других (Ziegler Т.Я., 2002).

Однако, несмотря на значительное количество научных работ в области клинического питания у пациентов, с ТГСК, в современной литературе не представлены данные о применении искусственного питания, сопровождающегося комплексной оценкой биологически важных макро- и микроэлементов и аминокислот. Анализ содержания кальция, магния, натрия, калия, цинка и меди в различных биологических средах, в частности в плазме и эритроцитах и динамический мониторинг метаболизма расширенного спектра аминокислот, включая, цитруллин, орнитин, гомоцистеин, позволит представить более полную картину обмена нутриентов и создаст основы для выбора оптимальных программ нутриционной поддержки.

Цель исследования

Оценить роль нутритивного статуса и влияния различных схем нутриционной поддержки на развитие осложнений и выживаемость после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Задачи исследования

1. Изучить нутритивный статус у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток.

2. Определить оптимальные показания и схемы нутриционной поддержки у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

3. Определить влияние схем искусственного, питания на показатели нутритивного статуса и переносимость трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

4. Усовершенствовать существующую технологию "Agilent" анализа 16 кодируемых аминокислот, включив в анализ аспарагин, глутамин, триптофан и некодируемые аминокислоты орнитин и цитруллин.

5. Изучить влияние высокодозной полихимиотерапии на обмен белков, изменения в группах серосодержащих, основных и разветвленных аминокислот в группе пациентов с острым миелобластным лейкозом.

6. Определить содержание кальция; магния, натрия, калия, цинка и меди в плазме и эритроцитах и оценить их влияние на частоту осложнений при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна исследования.

Использованные впервые у пациентов с- ТГСК модифицированные схемы нутриционной поддержки, включавшие повышенные дозы дипептида глутамина, комплексы витаминов и микроэлементов, привели к снижению выраженности процессов катаболизма и ' белково-энергетической недостаточности и уменьшению частоты развития» таких осложнений как тяжелые формы мукозита и* острая реакция «трансплантат против хозяина» III-IV степени. У больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями обнаружены выраженные нарушения гомеостаза макроэлементов (кальций) на внутриклеточном уровне и микроэлементов (цинк и медь) на плазменном и внутриклеточном уровнях, существенно нарастающих на фоне высокодозной полихимиотерапии. Для больных острым миелобластным лейкозом характерен выраженный аминокислотный дисбаланс, рсобенности которого ассоциированы с состоянием питания, а тяжесть усиливается при проведении высокодозной полихимиотерапии. Впервые показано, что у больных с гипотрофией уровень треонина может служить маркером мальабсорбции, либо ускоренного пассажа пищевого содержимого.

Научно-практическая ценность работы

Определены наиболее эффективные протоколы нутриционной поддержки у пациентов с ТГСК, которые позволяют снизить развитие клинических симптомов недостаточности питания, тяжелых форм мукозита и реакции «трансплантат против хозяина». Обнаруженные нарушения обмена макро- и микронутриентов на плазменном и внутриклеточном уровнях и результаты анализа аминокислотного состава, характеризуют метаболические и гомеостатические реакции, ведущие, в> том числе, к развитию белково-энергетической недостаточности, что служит обоснованием для выработки индивидуальных режимов коррекции* выявленных метаболических изменений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Осложнения режима кондиционирования при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток оказывают выраженное негативное влияние на показатели нутритивного статуса.

2. Применение схем искусственного питания, включающих дипептид глутамина, витамины, макро- и микроэлементы, оказывает более эффективное влияние на нутритивный статус и переносимость трансплантации гемопоэтических стволовых клеток по сравнению со стандартными схемами нутриционной поддержки.

3. Комплексное использование мониторинга гомеостаза кальция; магния, натрия, калия, цинка, меди, определение расширенного спектра аминокислот плазмы крови, общего белка и мочевины в сыворотке крови позволяет существенно повысить информативность оценки нутритивного статуса у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Личный вклад диссертанта в проведенном исследовании

Исследования, проведенные в диссертации, выполнены автором лично на кафедре гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России. Личное участие автора в получении научных результатов подтверждено научными руководителями, заключением членов проблемной комиссии, ознакомившейся с первичной документацией проведенных исследований.

Апробация и реализация работы

Результаты работы доложены на Х1-ой межрегиональной научно-практической конференции- «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (СПб., 2011); 36-ом и 37-ом Ежегодных симпозиумах Европейской рабочей группы по трансплантации костного мозга (Австрия, Вена, 2010; Франция, Париж, 2011); в рамках ЬХХП-ой научной конференции- молодых ученых «Аналитика как инструмент клинической.химии»(СПб., 2011). '

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу ГУЗ «Городская клиническая- больница №31» отделение' трансплантации костного мозга и интенсивной химиотерапии; Ленинградской областной клинической больницы, отделение.онкогематологии №1.

По теме диссертации опубликовано> 12 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, приложения, заключения, выводов,.практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 24 рисунками и 34 таблицами. Список литературы содержит 139 источников: 12 на русском и 127 на иностранных языках.

выводы

1. Нутритивный статус пациента оказывает влияние на течение раннего посттрансплантационного периода - снижение его значений, достоверно' коррелирует с большим количеством осложнений ТГСК. Применение ТГСК в качестве метода лечения? онкологических и гематологических заболеваний приводит к снижению; показателей нутритивного статуса;, независимо от схем нутриционной поддержки:

2.ГГСК является показанием к своевременному - до развития клинических и лабораторных признаков недостаточности» питания — применению нутриционной: поддержки. Модифицированные: схемы нутриционной: поддержки, дополнительно включающие дипептид глутамина, комплексы^ витаминов, макро- и микроэлементов, по сравнению со стандартными;методиками, позволяют эффективнее корригировать; показатели нутритивного статуса.,

3; Использование модифицированных схем нутриционной поддержки, по сравнению со стандартными« методиками; достоверно приводит к менее значимому снижению антропометрических показателей, позволяет . снизить вероятность возникновения: тяжелых форм мукозита ITI-IV степени? (р<0,04) и острой реакции «трансплантат против хозяина» III-IV степени (р<0,04); но не влияет на общую однолетнюю; выживаемость после ТГСК (р=0,26).

4. У пациентов с ТГСК. обоснованно- применение модифицированной технологии «Agilent» высокоэффективной жидкостной хроматографии, для оценки аминокислотного профиля плазмы крови, позволяющей дополнительно контролировать содержание: аспарагина, глутамина, триптофана; орнитина и, цитруллина.

5. Аминокислотный профиль плазмы крови у пациентов в состоянии эйтрофии характеризуется признаками низкой скорости катаболизма белков, и дефицита фолиевой кислоты. Проведение курса высокодозной полихимиотерапии при ТГСК сопровождается усугублением аминокислотного дисбаланса и активизацией катаболизма аминокислот. В оценке нутритивного статуса имеет значение понижение в крови уровней глутамина, метионина, треонина и аминокислот с разветвленной цепью.

6. У пациентов с высокодозной полихимиотерапией и ТГСК в плазме и на клеточном уровне выявлен выраженный дефицит цинка и меди, отмечаются повышенные уровни кальция в эритроцитах, что может указывать на активную роль изученных химических элементов в каскаде патофизиологических реакций у пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Превентивное с Д+1 после ТГСК применение схем нутриционной поддержки с использованием комплекса витаминов, макро- и микроэлементов в стандартных суточных дозах, дипептида глутамина в дозе 0,57 г/кг/сутки в виде внутривенной инфузии, рекомендовано пациентам с аллогенной ТГСК.

2. Выявленные изменения обмена магния, кальция, цинка, меди в плазме крови и эритроцитах у больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями требуют мониторинга и коррекции нарушений гомеостаза макро- и микроэлементов.

3. Изменение спектра аминокислот плазмы крови является информативным маркером катаболических процессов в организме, поэтому динамический мониторинг аминокислотного состава плазмы целесообразен при ТГСК для выбора оптимальной нутриционной поддержки.