Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Роль эндотелина-1 и возможности его коррекции у больных с нестабильной стенокардией

На правах рукописи

КИСЕЛЁВ МАКСИМ ВЛАДИСЛАВОВИЧ

РОЛЬ ЭНДОТЕЛИНА-1 И ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ.

14 00 06 - «Кардиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

003164705

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, Автандилов Александр Георгиевич

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Мазур Николай Алексеевич

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Кириченко Людмила Леонидовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская Медицинская Академия им ИМ Сеченова» Росздрава

_

Защита состоится {2 2008 года в часов на

заседании диссертационного совета Д.208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу 127473, Москва, ул Делегатская, 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского

государственного медико-стоматологического университета (127206,

Москва, ул Вучетича, д 10а)

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

М.В Балуда

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность темы.

В последние годы отмечается рост частоты заболеваний сердечнососудистой системы, среди которых особое место занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС) Так, например, в США (стране с одной из наиболее эффективных медицинских систем и наличием множества профилактических программ, направленных, в том числе, и на борьбу с ишемической болезнью сердца) ежегодно отмечается около 1,5 миллионов случаев развития инфаркта миокарда или клиники нестабильной стенокардии (Robert J Kaplan Et al 2006). Одной из основных форм ИБС, нередко предшествующих развитию инфаркта миокарда (ИМ), является нестабильная стенокардия (НС). Так, в Великобритании ежегодно около 1 млн. госпитализаций связано с НС, у 6-8% пациентов в дальнейшем развивается нефатальный ИМ или наступает смерть в течение 1-го года после постановки диагноза НС (Y Yeghiazarians Et al 2005).

Такие общепризнанные факторы риска ИБС, как гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение и другие лишь частично позволяют объяснить механизмы атерогенеза. Следовательно, существуют дополнительные, до конца неизученные причины атеросклеротического поражения сосудов, среди которых в последнее время все чаще называют воспаление.

В настоящее время известно, что эндотелий сосудов - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является одним из важнейших компонентов патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, артериальную гипертонию, ИБС, хроническую сердечную недостаточность (ХСН) Эндотелий сосудов контролирует сосудистый тонус, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы (Ю.Беленков 2005, В.Мареев 2005). Установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через освобождение сосудорасширяющих и

сосудосуживающих факторов и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток.

Возникновению клиники НС предшествует изменение функции эндотелия, проявляющееся нарушением равновесия между сниженным выделением сосудорасширяющих факторов (оксида азота), и синтезируемых эндотелием в прежнем количестве вазоконстриктивных веществ

Одними из наиболее мощных сосудосуживающих веществ, являются эндотелины. Их семейство состоит из трех сходных по структуре пептидов -эндотелина -1 (ЭТ-1), эндотелина-2 и эндотелина-3, при этом только первый тип синтезируется эндотелиальными клетками В физиологических концентрациях он действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких - активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию

Результаты многочисленных исследований (TREND, QUO VADIS, HOPE, EUROPA, QUIET и др) свидетельствуют о благотворном влиянии иАПФ на дисфункцию эндотелия (ДЭ) у больных с явлениями ХСН, гипертонией и ИМ. Изучение действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на эндотелиальную дисфункцию ( ЭД ), определяемую по уровню ЭТ-1 в крови, у больных с клиникой НС , и изучение его возможности влияния на течение и прогноз заболевания представляет несомненный интерес, как с научной, так и с практической точек зрения.

Цель исследования.

Повышение качества диагностики у больных с нестабильной стенокардией, определение связи эндотелина-1 с клиническими проявлениями заболевания, а так же возможности воздействия ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла (Диротон) на уровень эндотелина-1.

Задачи исследования

1 Оценить уровень ЭТ-1 в крови больных с НС в динамике.

2. Выявить возможную корреляцию между клинической картиной НС и динамикой ЭТ-1 у больных с НС.

3. Оценить связь концентрации ЭТ-1 в крови с частотой и продолжительностью смещения сегмента 8Т во время ишемии по данным суточного ЭКГ-мониторирования на ранних этапах лечения лизиноприлом (Диротон) и через 4 месяца

4 Изучить влияние ингибитора АПФ лизиноприла (Диротон) на уровень ЭТ-1 в крови у больных с НС

5 Оценить прогностическое значение динамики биохимических показателей (липидов крови, СРБ и уровня ЭТ-1) на дальнейшее течение НС.

Основные положения, выносимые на защиту.

1 У больных НС отмечаются достоверно более высокие значения уровня ЭТ-1 по сравнению с практически здоровыми добровольцами

2 Более тяжелое, прогностически неблагоприятное течение НС сопровождается достоверным увеличением концентрации ЭТ-1

3 Динамика уровня ЭТ-1 в крови имеет более высокую прогностическую значимость дальнейшего течения НС по сравнению с динамикой концентрации СРБ.

4 Применение иАПФ Лизиноприла (Диротон) у больных с НС не приводит к статистически достоверному снижению уровня ЭТ-1 до нормальных значений

Научная новизна.

1.Впервые проведено изучение уровня ЭТ-1 в динамике у больных с

НС.

2.0босновано прогностическое влияние изменений концентрации ЭТ-1 в крови и его связь с клиническими проявлениями НС

3 Оценена динамика показателей уровня ЭТ-1 при лечении ингибитором АПФ лизиноприлом (Диротон) у больных с НС

Практическая значимость работы.

Выявлено влияние концентрации ЭТ-1 в крови на дальнейшую тактику ведения больных с НС.

Определена целесообразность использования ингибитора АПФ лизиноприла (Диротон) в комплексной терапии НС в зависимости от уровня ЭТ-1

Личный вклад.

Соискателем проделана большая работа, включавшая скрининговое исследование у 210 человек, клиническое, лабораторное и инструментальное обследование 80 человек и последующее 16-недельное лечение 70 пациентов, заполнение соответствующих и специально разработанных для данного исследования учетных форм и клинических карт В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены методики суточного мониторирования ЭКГ, проведения анализа крови на содержание ЭТ-1 и липидов крови Клиническое и инструментальное обследование больных, набор материала, анализ полученных данных, расчет параметров гемодинамики, статистическая обработка материала проведены лично соискателем

Внедрение в практику

Разработанные в диссертации положения используются в педагогическом процессе кафедры терапии и подростковой медицины РМАПО и лечебном процессе ГКБ им С П Боткина

Апробация работы

Апробация работы состоялась 28 сентября 2007 года на совместной конференции кафедр терапии и подростковой медицины, клинической фармакологии и терапии, клинической лабораторной диагностики, нефрологии и гемодиализа, ультразвуковой диагностики ГОУ ДПО РМАПО, кардиологических отделений ГКБ им С П.Боткина

Публикации

По результатам работы опубликовано 4 печатных работы, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 9-м Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» 13 февраля 2007 года

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, главы полученных результатов, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа иллюстрирована 50 рисунками, 9 таблицами. Список литературы содержит 39 отечественных и 56 иностранных источников

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнена на кафедре терапии и подростковой медицины ГОУ ДПО РМАПО (зав - профессор, д.м.н. А Г Автандилов), совместно с кафедрой клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО РМАПО (зав -профессор, д м н. В В Долгов), в отделении кардиореанимации (зав - к м н. Б М Танхилевич), в 4-м кардиологическом отделении (зав. — Ш С Арифуллин), в 5-м кардиологическом отделении (зав. - Е А.Котаева) ГКБ им С.П Боткина

В исследование включались пациенты с ИБС. НС, выразивших желание участвовать в исследовании, не получавших в терапии других ингибиторов АПФ, препаратов АРА II , статинов, а также 20 практически здоровых добровольцев и 8 больных ИБС с наличием гемодинамически значимых стенозов по данным коронароангиографии и перенесших впоследствии стентирование коронарных артерий.

Критериями включения больных с НС послужило 1) наличие типичного болевого ангинозного приступа, возникшего впервые при нагрузке или в покое, учащение (прогрессирование) приступов стенокардии напряжения или покоя, увеличение длительности и

интенсивности приступов стенокардии по сравнению с предыдущими в течение не более 30 последних дней до момента госпитализации.

2) возможные изменения на ЭКГ в виде преходящей депрессии сегмента БТ и/или инверсии зубца Т без подъема сегмента БТ и свежих зубцов (2.

3) отсутствие признаков острого инфаркта миокарда

Критериями исключения из исследования являлось следующее 1) больные с высокой гипертонией (АД >170/110 мм рт ст) 2) больные с клиническими проявлениями ХСН П-1У класса по КУНА 3) инфаркт миокарда или инсульт менее чем за 3 мес до начала исследования 4) выраженное нарушение функции печени и почек 5) уровень СРБ в крови выше 10 мг/л. 6) любые заболевания или состояния, которые нарушают функцию систем организма и/или могут привести к повышенной абсорбции, чрезмерному накоплению, нарушению метаболизма или нарушению экскреции лекарственных препаратов 6) беременность и лактация 11) психические заболевания. 7) участие в других клинических исследованиях за 30 дней до начала участия в исследовании

Всего было обследовано 98 человек, из них 70 человек- это больные, составившие группу с нестабильной стенокардией, 20 человек - здоровые добровольцы, 8 человек - больные ИБС, перенесшие реконструктивные оперативные вмешательства на коронарных артериях.

Из 70 человек, вошедших в группу больных с НС, было исключено 8 больных по техническим причинам, 11 больных были исключены, так как уровень СРБ у них превышал 10,0 мг/л, что свидетельствовало о другом генезе воспалительного процесса.

Таким образом, в группу больных с НС вошли 51 человек, из них 26 мужчин и 25 женщин, которые были разделены на 2 группы

Группа-1 - получавшие стандартную терапию, включавшая ингибитор АПФ Лизиноприл (торговое название «Диротон» компании Гедеон Рихтер) в суточной дозе 5-40 мг. - 35 человек

Группа-2 - получавшие стандартную терапию без иАПФ- 16 человек -ввиду естественных причин (индивидуальная непереносимость, нормальный или пониженный уровень АД) Там, где это было возможно, иАПФ заменялись антагонистами кальция дигидропиридинового ряда

Так же для исключения влияния на эндотелий сосудов пациенты обеих групп не получали в терапии АРА-II препаратов и статины

Третью группу составили 20 человек - практически здоровых добровольцев

Обе группы больных с НС не отличались по полу, возрасту, наличию таких фактор риска, как курение и повышение артериального давления, наличию сопутствующих заболеваний, предшествующих клиническому течению стенокардии (табл 1)

Таблица 1 Сравнитечьная характеристика групп больных с НС

Характеристика групп Группы пациентов

Группа-1 (принимающие иАПФ) Группа-2 (группа сравнения без иАПФ) Здоровые добровольцы (контрольная)

Общее количество больных 35 16 20

Мужчины 17(47%) 9(56%) 5 (25%)

Женщины 18 (53%) 7(44%) 15 (75%)

Средний возраст 61,63±1,7 60,06±2,5 27±1,04

Курение 9 (26%) 5 (31%) 5 (25%)

Артериальная гипертензия I ст 22 (63%) 6 (38%) 3 (15%)

II ст 7 (20%) 0 0

III ст 0 0 0

Инфаркт миокарда в анамнезе 17(47%) 8 (50%) 0

Впервые возникшая стенокардия 10 (29%) 5(31%) 0

Прогрессирующая стенокардия 25 (71%) 11 (67%) 0

Индекс массы гела 29,16±0,7 27,3 8±0,8 25,11±0,3

Наличие сердечно-сосудистых заболеваний у близких родственников 24 (69%) 11 (69%) 10(50%)

Антиангинальная терапия включала в себя применение нитратов в/в капельно в течение 1-2 суток (при необходимости), с последующим переходом на пероральный прием, антиагрегантов, Р-адреноблокаторов, антикоагулянтов При наличии артериальной гипертензии к терапии добавлялись антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (амлодипин в суточной дозе 5-10 мг) В качестве обезболивающей терапии по мере необходимости применялись наркотические и ненаркотические анальгетики и нейролептики

Методы исследования.

Пациентам с НС во время нахождения в стационаре было проведено подробное клинико-инструментальное обследование опрос, осмотр, определение индекса массы тела (ИМТ), регистрация стандартной ЭКГ ежедневно в течение 3-4 дней, затем 1-2 раза в неделю, клинические анализы крови, мочи, рутинные биохимические исследования крови Совместно с сотрудниками кафедры клинической лабораторной диагностики РМАПО проводились следующие лабораторные исследования определялись показатели липидного обмена (концентрация в сыворотке крови ОХС, ХС-

ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ), уровень С-реактивного белка (СРБ), иммуноферментное определение концентрации ЭТ-1

Показатели липидного обмена, СРБ и ЭТ-1 определяли на 1-3 сутки пребывания больного в стационаре, а также через 14 дней и 16 недель от начала исследования Для анализа использовалась венозная кровь, взятая из кубитальной вены натощак Определение ЭТ-1 проводилось иммуноферментным методом с помощью набора для количественного определения эндотелина 1-21 в биологических жидкостях «ЕпсЬШеЬп 1-21», фирма «ВютесЬса», Австрия

Оценка основных критериев клинического состояния больного проводилась в день поступления в клинику, в конце стационарного периода (на 14-16 сутки) лечения и через 4 месяца от поступления в стационар Она включала в себя 1) оценку количества стенокардитических приступов в среднем за сутки, потребность в дополнительном приеме нитроглицерина (количество таблеток в среднем за сутки), количество повторных госпитализаций, смертельные исходы, наличие каких-либо реконструктивных операций на коронарных сосудах 2) на 2-3 сутки от поступления, а так же через 4 месяца от начала исследования проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, при котором определялось количество и длительность (в минутах) ишемических изменений сегмента БТ

Для оценки качества жизни на каждом визите проводилось анкетирование опросником качества жизни БР-36

Статистическая обработка результатов при оценке клинических данных и показателей лабораторного и инструментального обследования проводилась общепринятыми методами вариационной статистики с помощью компьютерной программы «Вюз1а1» При анализе материала рассчитывались средние величины (М), их стандартные ошибки (ш), стандартные отклонения (80) и доверительный 95% интервал Достоверность различий оценивали по ^критерию Стьюдента для зависимых и независимых

выборок или непараметрическими методами Средние величины представлены в виде М±ш

Коэффициент корреляции высчитывали методом Пирсона. Статистически значимыми считали различия при 0,05 уровне вероятности безошибочного суждения (р).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

На фоне проводимой терапии в обеих группах в динамике было отмечено достоверное (р<0,05) улучшение клинического состояния пациентов, более выраженное в период нахождения в стационаре При этом снижение показателей сосудистого воспаления (ЭТ-1 и СРБ) носило недостоверный характер.

Через 14 дней нахождения в стационаре уменьшалось количество приступов стенокардии с 6,543±0,66 до 1,912±0,23, заметно снижалась потребность в приёме дополнительного нитроглицерина с 4,514±0,629 до 1,176±0,21 таблетки нитроглицерина в неделю При этом через 4 месяца тенденция изменялась, количество приступов стенокардии в неделю составило 3,46±0,58, а потребность в приеме нитратов - 2,87±0,57 таблетки нитроглицерина в неделю. Схожая тенденция наблюдалась во второй группе (рис 1-2), вместе с тем, динамика изменения указанных параметров была менее выраженной (р<0,05)

рис. 1 Динамика количества приступов стенокардии в неделю у больных 1-й и 2-й групп пациентов с НС

Рис.2 Динамика потребности в приёме дополнительного нитроглицерина в обеих группах больных НС.

Всем пациентам через 2-3 дня от поступления и через 4 месяца наблюдения (± 5 дней) проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. Средние значения продолжительности ишемии для группы-1

пациентов в начале и в конце исследования составили соответственно 51,55±12,01 и 97,27±31,35 минут, и достоверно не отличались (р>0,05), а для группы-2 пациентов составили соответственно 85,67±15,38 и 57,33±15,06 минут, но различия так же были не достоверны (р>0,05) как внутри группы, так и между группами. Отсутствие статистической достоверности, скорее всего, обусловлено большим стандартным отклонением.

Данные исследования физического и психического здоровья по результатам опросника качества жизни БР-36 в динамике пациентов обеих групп так же имели схожую картину, имея тенденцию (р>0,05) к максимальным значениям баллов через 2 недели лечения в стационаре, что говорит об улучшении физического и психического здоровья пациентов (рис.3-4)

□ 1-й день 6314-й день

□ 4 месяца

группа-1 группа-2

Рис.3 Динамика общих баллов показателей физического здоровья в группе-1 и группе-2 пациентов с НС.

¡14-й день

□ 1-й день

□ 4 месяца

---П

группа-1 группа-2

Рис.4 Динамика общих баллов показателей психического здоровья в группе-1 и группе-2 пациентов с НС.

□ принимавшие иАПФ 0 не принимавшие иАПФ □ Здоровые добровольц

При оценке динамики СРВ выявлена более отчётливая тенденция к его снижению в группе больных, принимавших иАПФ. В то же время во 2-й группе его уровень не менялся, что свидетельствует о благотворном влиянии иАПФ на торможение процесса воспаления в атеросклеротической бляшке.

Кроме того, на протяжении всех 4-х месяцев наблюдения уровень СРВ в обеих группах был выше 1 мг/л, что, по литературным данным (Гультикова О.С, 2005), является дополнительным фактором риска развития сердечнососудистых событий, (рис.5).

1-й день

14-й день

4 мес.

рис.5 Динамика уровня СРВ у пациентов 1-й и 2-й групп пациентов с НС и здоровых добровольцев.

Достоверной динамики изменений липидного спектра в обеих группах за весь период наблюдения получено не было.

Для получения показателей нормы ЭТ-1 было проведено обследование группы здоровых добровольцев, а так же группы больных ИБС с наличием доказанных гемодинамически значимых стенозов по данным коронароангиографии и проведением в дальнейшем стентирования коронарных артерий. Уровень ЭТ-1 в крови практически здоровых составил 0,2409 фмоль/мл, а в группе хирургических больных 2,094 и 1,071 фмоль/мл соответственно до и после стентирования коронарных артерий, что было достоверно выше верхней границы нормы для данного набора.

При поступлении уровень ЭТ-1 в обеих группах не отличался, снизившись через 2 недели лечения во 2-й группе до 0,5268 фмоль/мл. По окончании 4-х месячного периода наблюдения концентрация ЭТ-1 вновь возрастала до исходных значений в 1-й группе и повышалась до 0,8787 фмоль/мл у больных, не получавших иАПФ (рис.7)

•с

§

■в"

г

с. в X

1-й день 14-й день 4 мес. р>0,05

□ группа 1 (с иАПФ)

И группа 2 (без иАПФ)

□ практич.здор овые

рис.6 Данные уровня ЭТ-1 по всем визитам обеих групп больных НС и группой практически здоровых (* - р<0,05).

Для уточнения динамики изменений ЭТ-1 в группе обследованных было решено проанализировать данные всех пациентов с НС по различиям в клиническом течении и изучить динамику изменений клинических и лабораторных показателей в этих подгруппах

Анализ полученных результатов по клиническому течению НС.

Все больные НС были разделены на 3 подгруппы «А»- пациенты со стабильным течением клинической картины в течение всего периода наблюдения- 11 человек, подгруппа «В»- пациенты с улучшением клинической картины за 4 месяца наблюдения (пациенты, у которых в течение 4-х месяцев наблюдения произошло существенное уменьшение количества приступов стенокардии и потребности в короткодействующих нитратах (более чем в 2 раза), не отмечено эпизодов болевой и безболевой ишемии по данным суточного ЭКГ-мониторирования)- 10 человек, подгруппа «С»- пациенты с ухудшением течения клинической картины (у этих больных отсутствовало уменьшение количества приступов стенокардии и потребности в приеме короткодействующих нитратов для купирования приступов стенокардии или имелось их увеличение, появлялась или увеличивалась длительность ишемии по данным суточного ЭКГ-мониторирования, возникала необходимость проведения реконструктивных операций на сердце) - 30 человек На протяжении всего периода наблюдения (рис.7) во всех подгруппах наибольшее количество приступов стенокардии имели пациенты подгруппы «С» (р<0,05)

□ подгр."А" 0подгр."В"

□ подгр."С"

1-й день 14-й день 4 мес.

рис. У Данные по подгруппам А,В и С по количеству возникновения приступов стенокардии в неделю в динамике.

Похожая динамика получена относительно потребности в приёме дополнительных нитратов для купирования приступов стенокардии.

При сравнении общих показателей физического и психического здоровья всех 3-х подгрупп пациентов, только у пациентов подгруппы «В» наблюдалась тенденция (р>0,05) к увеличению общих баллов в течение исследования, что соответствовало клинике (рис.8-9).

□ 1-й день Э14-й день

□ 4 месяца

подгр."А'

гтодгр."В"

подгр."С"

Рис.8 Динамика общего показателя физического здоровья (РН) в сравнении по всем подгруппам пациентов.

Рис.9 Динамика общего показателя психического развития в сравнении по всем подгруппам пациентов.

В подгруппах «А» и «С» через 4 месяца наблюдения показатели как психического, так и физического здоровья возвращались (р>0,05) к исходным. При оценке динамики концентрации СРВ выявлена однонаправленная тенденция во всех подгруппах к его снижению в течение 4-х месяцев (рис.10)

1-й день

14-й день

□ погруппа "А" 9 подгруппа "С"

□ погруппа "В"

□ практически здоровые

п0Дф."С"

□ 1-й день а 14-й день

□ 4 месяца

подгр."В"

рис.10 Сравнение уровня СРВ в динамике у пациентов подгрупп «А», «В» и «С».

1-й день 14-й день 4 мес.

Необходимо отметить близкие к достоверным отличия уровня ЭТ-1 в подгруппе «С» по сравнению с подгруппой «А» через 2 недели от начала лечения (р=0,06) и через 4 месяца наблюдения ( р=0,07) (рис.11).

норма

□ подгр.А Иподгр.В Иподгр.С □ практ.здоровыс

рис. 11 Данные динамики уровня ЭТ-1 в подгруппах А,В и С и в группе практически здоровых добровольцев.

Средний уровень ЭТ-1 в крови пациентов подгруппы «С» в конце исследования был сходен с концентрацией ЭТ-1 пациентов, имевших гемодинамически значимые стенозы по данным коронароангиографии и перенёсших впоследствии стентирование коронарных артерий, и статистически не отличался от него (рис. 12)

□ до операции И после операции

■ подгр."С" 1-й день И подгр."С"14-й день

□ подгр."С"4 мес.

рис. 12 Данные по уровню ЭТ-1 у пациентов подгруппы. «С» и пациентов, перенёсших стентирование.

У всех пациентов с НС была выявлена прямая корреляция между количеством приступов стенокардии и уровнем ЭТ-1 в крови: средняя (г=0,52) при поступлении в стационар и высокая (г=0,71) через 4 месяца наблюдения. При этом корреляция между концентрацией СРБ и количеством приступов стенокардии была слабая (г=0,24), что свидетельствовало о том, что уровень ЭТ-1 более точно соответствует клиническим проявлениям НС. Однако в обеих группах больных НС значения СРБ на момент поступления (5,24 и 5,31 мг/л соответственно) имели достоверно (р<0,05) более высокий показатель по сравнению с группой здоровых добровольцев (0,59мг/л) и были близки к среднему уровню СРБ в группе пациентов после стентирования коронарных артерий (5,806 мг/л). Указанные данные соответствуют полученным ранее результатам в работе Гультикова О.С. (2005), которая выявила у больных НС достоверно более высокие значения показателей СРБ по сравнению не только со здоровыми добровольцами, но и с группой больных стабильной стенокардией, а так же данным международных исследований (ЕС AT,С ARE и др.)

Проведенное исследование показало, что уровень ЭТ-1 в крови пациентов с НС является одним из важнейших показателей дисфункции эндотелия, а так же одним из независимых факторов, влияющих на прогноз заболевания. Ухудшение клинической картины сопровождалось многократным повышением уровня ЭТ-1. Эти данные согласуются с литературными (Беленков ЮН. 2001, Абидова КР 2001, Чазов ЕИ 2001). Отсутствие достоверного снижения концентрации ЭТ-1 у пациентов 1-й группы, скорее всего, связано с более «тяжелым» по сравнению со 2-й группой в клиническом отношении контингентом больных- почти 2/3 вошедших в эту группу (группа-1) имели более тяжелое клиническое течение заболевания, выражавшееся в большем количестве приступов стенокардии и потребности в дополнительных нитратах для их купирования, наличию достоверной ишемии по данным суточного мониторирования ЭКГ и т д .

Полученные данные указывают на соответствие тяжести клиники и уровня ЭТ-1

Таким образом, применение иАПФ у больных с НС оправдано и необходимо, поскольку снижает ЭД, уменьшает признаки воспаления, и, вероятно, приводит к стабилизации состояния атеросклеротической бляшки. Вместе с тем, в случаях отсутствия клинического эффекта и нарастания уровня ЭТ-1 не менее чем в 2-3 раза от верхней границы нормы свидетельствует о необходимости скорейшего проведения коронароангиографии для решения вопроса об оперативном лечении

21

ВЫВОДЫ.

1. У больных НС отмечаются достоверно более высокие значения уровня ЭТ-1 по сравнению с практически здоровыми добровольцами

2 Более тяжёлое, прогностически неблагоприятное течение НС сопровождается достоверным увеличением (в 2-3 раза от нормы) концентрации ЭТ-1.

3 Динамика количества приступов стенокардии у больных НС слабо коррелирует с динамикой концентрации СРБ и напрямую коррелирует с динамикой уровня ЭТ-1 в крови, что свидетельствует о более высокой прогностической значимости ЭТ-1

4 По данным суточного ЭКГ- мониторирования у больных НС уменьшение длительности и частоты эпизодов болевой и безболевой ишемии слабо коррелирует с уровнем ЭТ-1 (1=0,22)

5. На фоне 4-х месячного лечения лизиноприлом (Диротоном) не отмечено статистически достоверного снижения уровня ЭТ-1 до нормальных значений

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 Больным с НС показано проведение динамического исследования уровня ЭТ-1 для оценки дальнейшего прогноза и определения тактики ведения пациентов

2 У больных НС с незначительным повышением уровня ЭТ-1 крови (менее чем в 2 раза от верхней границы нормы) возможно проведения консервативной антиангинальной терапии

3. У больных НС с выраженным повышением уровня ЭТ-1 крови (более чем в 2-3 раза от верхней границы нормы) необходимо проведение коронароангиографии для решения вопроса об оперативном лечении

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1) Автандилов А.Г, Либов И А, Киселев М.В, Катаева Е А, Ройтман А П,

Смирнова ВЮ.// «Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего

фермента Диротон (Лизиноприл) на уровень эндотелина-1 в крови при нестабильной стенокардии» Материалы 9-го Всероссийского научно-образовательного форума Кардиология -2007, Москва, 2007. 5-7

2) Киселев МВ // «Уровень эндотелина-1 как показатель дисфункции эндотелия и прогностический фактор клинического течения нестабильной стенокардии» Успехи теоретической и клинической медицины, выпуск 7, материалы научных исследований Российской Медицинской Академии Последипломного Образования, Москва, 2007

3) Либов И.А., Киселёв М.В., Моисеева Ю.Н.// «Коррекция дисфункции эндотелия при нестабильной стенокардии». Врач, 2007, №7: 20-22.

4) Либов И А, Киселёв М В , Смирнова В Ю , Автандилов А Г , Яковлев В.Н «Прогностическая роль эндотелина-1 и возможности его коррекции у больных с нестабильной стенокардией» Избранные лекции для семейных врачей. Русский Медицинский Журнал, 2008, №1, том 16 31-33.

Заказ № 345. Объем 1 п.л Тираж 100 жз.

Отпечатано в ООО «Пегроруш». I. Москва, ул Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

1 .Актуальность.

Наиболее частой причиной высокой смертности во всем мире остаются сердечно-сосудистые заболевания, в том числе самая распространенная среди них — ишемическая болезнь сердца (ИБС). Так, например, в США (стране с одной из наиболее эффективных медицинских систем и наличием множества профилактических программ, направленных, в том числе и на борьбу с ишемической болезнью сердца) ежегодно отмечается около 1,5 миллионов случаев развития инфаркта миокарда или клиники нестабильной стенокардии, и в этой стране проживает примерно 14 миллионов человек, перенёсших инфаркт миокарда или имеющих стенокардию [83].

Одной из основных форм ИБС, нередко предшествующих развитию инфаркта миокарда (ИМ), является нестабильная стенокардия (НС). Так, в Великобритании ежегодно около 1 млн. госпитализаций связано с НС, у 6-8% пациентов в дальнейшем развивается нефатальный ИМ или наступает смерть в течение 1-го года после постановки диагноза НС [92].Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний является самой частой'среди всех причин смертности населения не только нашей страны, но и во всём мире.

Такие общепризнанные факторы риска ИБС, как гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, ожирение, гиподинамия и отягощенная наследственность, лишь частично * позволяют объяснить механизмы атерогенеза. Известно, что заболевание может развиваться и при отсутствии указанных факторов. Следовательно, существуют дополнительные, до конца неизвестные сегодня причины атеросклеротического поражения сосудов, среди которых в последнее время все чаще называют воспаление.

В настоящее время известно, что эндотелий сосудов - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является одним из важнейших компонентов патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, артериальную гипертонию, ИБС, хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Эндотелий сосудов контролирует сосудистый тонус, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы. Установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через освобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток.

Возникновению клиники нестабильной стенокардии предшествует изменение функции эндотелия, проявляющееся нарушением равновесия между сниженным выделением сосудорасширяющих факторов, главным образом, оксида азота, и синтезируемых эндотелием в прежнем количестве вазоконстриктивных веществ. Последние повышают потребность миокарда в кислороде, увеличивая постнагрузку, и снижают коронарный кровоток и доставку кислорода за счёт сужения коронарного русла, усугубляя тем самым течение заболевания.

Одними из наиболее мощных сосудосуживающих веществ, являются эндотелины. Их семейство состоит из трех сходных по структуре пептидов -эндотелина -1 (ЭТ-1), эндотелина-2 и эндотелина-3, при этом только первый тип синтезируется эндотелиальными клетками. В физиологических концентрациях он действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких - активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию.

Антиангинальная терапия нитратами и Р-адреноблокаторами направлена на уменьшение ишемии миокарда, стабилизацию состояния и улучшение самочувствие больного уже после свершившегося коронарного события. Применение антикоагулянтов и дезагрегантов при НС способно несколько уменьшить частоту развития острого ИМ, но не всегда предупреждают его. К сожалению, даже несмотря на появление ряда новых вмешательств, количество инфарктов миокарда и связанная с ним летальность у больных с НС остается достаточно высокой [44,75,77,78].

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о благотворном влиянии иАПФ на дисфункцию эндотелия (ДЭ) у больных с явлениями ХСН, гипертонией и инфарктом миокарда. Изучение действия ингибиторов АПФ на эндотелиальную дисфункцию ( ЭД ), определяемую по уровню эндотелина-1 в крови, у больных с клиникой НС , и изучение его возможности влияния на течение и прогноз заболевания представляет несомненный интерес, как с научной, так и с практической точек зрения.

Цель исследования

Повышение качества диагностики у больных с нестабильной стенокардией, определение связи эндотелина-1 с клиническими проявлениями заболевания, а так же возможности воздействия ингибитора ангиотензинпревращающего. фермента лизиноприла (Диротон) на уровень эндотелина-1.

Задачи исследования.

1. Оценить уровень ЭТ-1 в крови больных с НС в динамике.

2. Выявить возможную корреляцию между клинической картиной НС и динамикой ЭТ-1 у больных с НС.

3. Оценить связь концентрации ЭТ-1 в крови с частотой и продолжительностью смещения сегмента ST во время ишемии по данным суточного ЭКГ-мониторирования на ранних этапах лечения лизиноприлом (Диротон) и через 4 месяца.

4. Изучить влияние ингибитора- АПФ лизиноприла (Диротон) на уровень ЭТ-1 в крови у больных с НС. 4

5.0ценить прогностическое значение динамики биохимических показателей (липидов крови, СРБ и уровня ЭТ-1) на дальнейшее течение НС.

Научная новизна.

1 .Впервые проведено изучение уровня ЭТ-1 в динамике у больных с НС.

2.0босновано прогностическое влияние изменений концентрации ЭТ-1 в крови и его связь с клиническими проявлениями НС.

3.Оценена динамика показателей уровня ЭТ-1 при лечении ингибитором АПФ лизиноприлом (Диротон) у больных с НС.

Практическая значимость.

Выявлено влияние концентрации ЭТ-1 в крови на дальнейшую тактику ведения больных с НС.

Определена целесообразность использования ингибитора АПФ лизиноприла (Диротон) в комплексной терапии НС в зависимости от уровня ЭТ-1.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, главы полученных результатов, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована' 50 рисунками, 9 таблицами. Список литературы содержит 39 отечественных и 56 иностранных источников.

ВЫВОДЫ.

1. У больных НС отмечаются достоверно более высокие значения уровня ЭТ-1 по сравнению с практически здоровыми добровольцами.

2. Более тяжёлое, прогностически неблагоприятное течение НС сопровождается достоверным увеличением (в 2-3 раза от нормы) концентрации ЭТ-1.

3. Динамика количества приступов стенокардии у больных НС слабо коррелирует с динамикой концентрации СРБ и напрямую коррелирует с динамикой уровня ЭТ-1 в крови, что свидетельствует о более высокой прогностической значимости ЭТ-1.

4. По данным суточного ЭКГ- мониторирования у больных НС уменьшение длительности и частоты эпизодов болевой и безболевой ишемии слабо коррелирует с уровнем ЭТ-1 (г=0,22).

5. На фоне 4-х месячного лечения лизиноприлом (Диротоном) не отмечено статистически достоверного снижения уровня ЭТ-1 до нормальных значений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным с НС показано проведение динамического исследования уровня ЭТ-1 для оценки дальнейшего прогноза и определения тактики ведения пациентов.

2. У больных НС с незначительным повышением уровня ЭТ-1 крови (менее чем в 2 раза от верхней границы нормы) возможно проведения консервативной антиангинальной терапии.

3. У больных НС с выраженным повышением уровня ЭТ-1 крови (более чем в 2-3 раза от верхней границы нормы) необходимо проведение коронароангиографии для решения вопроса об оперативном лечении.