Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Диагностическое значение лабораторных маркеров повреждения эндотелия при нестабильной стенокардии

На правах рукописи

Смирнова Вероника Юрьевна

Диагностическое значение лабораторных маркеров повреждения эндотелия при нестабильной стенокардии

14.00.46 -Клиническая лабораторная диагностика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003481040

Москва-2009

Работа выполнена в ГОУ ДПО "Российская медицинская академ) последипломного образования Росздрава"

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук,доцент

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, член корр. РАМН

доктор медицинских наук, профессор

Ройтман Александр Польевич Автандилов Александр Георгиев!

Кушлинский Николай Евгеньеви Шевченко Алексей Олегович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Росздрава.

Защита состоится « /8 » к-сз -ч-^^л. 2009г. в ю часов на заседании диссертационного совета ГОУ ДПО РМАПО по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19).

Автореферат разослан « /С » ¿^^"¡Г ^л 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ,

профессор Морозова В.Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

В настоящее время в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ишемической болезни сердца (ИБС) ведущая роль отводится дисфункции сосудов эндотелия, которая инициирует атерогенез и способствует развитию нестабильной стенокардии (НС). Эндотелий вырабатывает огромное количество биологически-активных веществ, регулирующих функцию сердца и сосудов. Повреждение эндотелия наблюдается при увеличении повреждающих факторов: окисленных липопротеидов низкой плотности, липопротеида а (ЛП (а)), эндотелина-1 (ЭТ-1), гомоцистеина (ГЦ), С-реакгавного белка (СРБ), ассоциированного с беременностью белка - А плазмы (РАРР-А).

К концу XX века сформировались теоретические основы нового направления фундаментальных и клинических исследований в области ССЗ -участие эндотелия в патогенезе ССЗ, а также способов эффективной коррекции его дисфункции.

Было показано, что концентрация эндотелина-1 имеет прогностическое значение при нарушении сердечной деятельности, при инфаркте миокарда, является маркером коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиальной дисфункции (Grimshaw M. et al. 2007; Neeraj Dhaun et al. 2006; Хубутия M.IIL и др, 2004). Повышенный уровень гомоцистеина является предиктором риска развития ишемической болезни сердца и ее осложнений. Обнаружена достоверная связь уровня гомоцистеина крови с риском общей смертности (Шевченко 0.п.,2006). При остром коронарном синдроме дестабилизацию (разрыв) атеромы и образование тромба связывают с процессами воспаления. У больных с нестабильной стенокардией повышенный базовый уровень СРБ, определенный высокочувствительными методами (hsCPB) встречается значительно чаще (у 70% пациентов), чем при стенокардии напряжения (у 20% больных) (Бельков В.В.,2006). Исследования, проведенные в последние годы (Bayes-Genis A. et.al.,2001; Шевченко А.О., 2005; Cosin-Sales J.et.al.,2005; Heeschen С. et.al., 2005; Lund J. et.al., 2003), показали, что ассоциированный с

беременностью белок-А плазмы может использоваться как чувствительный маркер повреждения атеросклеротической бляшки.

Однако в повседневной практике клинико-диагностических лабораторий исследования эндотелина-1, гомоцистеина, С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом, ассоциированного с беременностью белка-А плазмы вызывают методические трудности, являются дорогостоящими, а также не входят в список обязательных лабораторных тестов. В то же время при выборе терапевтической тактики при нестабильной стенокардии, важно оценить ее эффективность. Поэтому работа по определению оптимальных лабораторных маркеров повреждения эндотелия у больных ИБС с нестабильной стенокардией является актуальной задачей, как с научной, так и с практической точек зрения.

Установлено, что некоторые виды терапии оказывают влияние на функциональное состояние эндотелия. При однократном воздействии хороший эффект наблюдался при проведении афереза ЛПНП, применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антиоксидантов, эстрогенов, L-аргинина и антагонистов кальциевых каналов (Schroeder А.Р., Falk Е. 1995).

Результаты многочисленных проспективных исследований (TREND,QUO VADIS, HOPE, EUROPA,QUIET и др.) свидетельствуют о благотворном влиянии ингибиторов АПФ на дисфункцию эндотелия у больных с явлениями хронической сердечной недостаточности, гипертонией и развитием острого инфаркта миокарда. Изучение действия ингибиторов АПФ на эндотелиальную дисфункцию у больных с клиникой нестабильной стенокардии и влияния на течение и прогноз заболевания представляется актуальным для формирования более эффективных подходов к вопросу лечения нестабильной стенокардии.

Цель исследования.

Лабораторная оценка и исследование динамики состояния липидтранспортной системы, активности воспалительного процесса и маркеров дисфункции эндотелия у больных нестабильной стенокардией на фоне лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Задачи исследования.

1. Оценить показатели липидтранспортной системы: общий холестерин (ОХС), холестерин ляпопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), триглицериды (ТГ), аполипопротеин А-1(Апо А-1), аполипопротеин Вюо (Апо Вюо) и их соотношение (АпоА1/АпоВ) у больных нестабильной стенокардией и их изменения в процессе лечения.

2. Определить уровни С-реактивного белка высокочувствительным методом (ЬэСРБ) и проследить его динамику у больных нестабильной стенокардией в процессе лечения.

3. Определить концентрации гомоцистеина (ГЦ) и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (РАРР-А) в динамике у больных нестабильной стенокардией в процессе лечения.

4.0пределить уровни эндотелина-1 (ЭТ-1) у лиц без ИБС и у больных с нестабильной стенокардией (НС) и проанализировать его изменения у больных нестабильной стенокардией в процессе лечения.

5. Оценить диагностическую значимость лабораторных маркеров риска кардиоваскулярных осложнений и выявить взаимосвязь показателей липидного обмена, факторов воспаления (эндотелина-1, гомоцистеина, ассоциированного с беременностью белка-А плазмы) у больных нестабильной стенокардией в зависимости от тяжести клинического течения.

Научная новизна.

• Исследована роль маркеров дисфункции эндотелия и показателей липидтранспортной системы в диагностике, прогнозе и мониторинге за лечением у больных нестабильной стенокардией.

• На основании изучения содержания эндотелина-1 в динамике у больных нестабильной стенокардией обоснована его диагностическая значимость и взаимосвязь изменений концентрации эндотелина-1 в крови с клиническими проявлениями нестабильной стенокардии.

• Обоснована взаимосвязь изменений концентрации эндотелина-1 в крови с клиническими проявлениями нестабильной стенокардии и его диагностическая значимость.

• Изучены в динамике показатели уровня эндотелина-1 гомоцистеина, С-реактивного белка, измеренного высокочувствительным методом и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы при лечении ингибитором АПФ лизиноприлом (диротон) у больных нестабильной стенокардией.

• Определена диагностическая информативность показателей лшшдтранспортной системы, эндотелина-1, гомоцистеина, С-реактивного белка и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы как лабораторных маркеров при повреждении эндотелия у больных нестабильной стенокардией.

Практическая значимость исследования.

Результаты настоящего исследования способствуют углублению имеющихся представлений о динамике показателей липидного обмена, уровней С-реактивного белка (ЬбСРБ), гомоцистеина (ГЦ), ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (РАРР-А) и эндотелина-1 (ЭТ-1) у больных нестабильной стенокардией (НС) на фоне терапии ингибиторами АПФ.

Определение уровня эндотелина-1 (ЭТ-1) в крови может влиять на терапевтическую тактику для больных нестабильной стенокардией.

Показана целесообразность использования ингибитора АПФ лизиноприла (диротон) в комплексной терапии нестабильной стенокардии в зависимости от уровня эндотелина-1 (ЭТ-1).

Положения, выносимые на защиту;

1. Не выявлено информативного изменения показателей, характеризующих липидный обмен (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ, Апо А-1, Ало Вюо) У пациентов с нестабильной стенокардией на протяжении исследования. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ повышается

(р<0,05) соотношение аполипопротеинов (АпоА1/АпоВ), а у пациентов без терапии отмечается снижение (р<0,01).

2. У больных нестабильной стенокардией отмечаются более высокие значения уровня эндотелина-1(р<0,05) по сравнению с лицами без ИБС.

3. Применение ингибиторов АПФ лизиноприла (диротон) у больных с нестабильной стенокардией не приводит к статистически достоверному снижению уровня эндотелина-1 до нормальных значений, и к достоверному снижению ассоциированного с беременностью белка-А плазмы и гомоцистеина.

4. Более тяжелое, прогностически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождается увеличением концентрации эндотелина-1. Связь концентраций С-реактивного белка, гомоцистеина и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы с клиническим течением нестабильной стенокардии не выявлена.

5. Динамика концентрации эндотелина-1 в крови имеет более высокую диагностическую значимость для оценки тяжести клинического течения нестабильной стенокардии по сравнению с динамикой концентрации С-реактивного белка, гомоцистеина и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы.

6. Повышенная концентрация эндотелина-1 в сыворотке крови больных с нестабильной стенокардией может служить лабораторным маркером сохраняющейся дисфункции эндотелия.

Личный вклад автора.

Соискателем проведено лабораторное обследование 71 пациента с диагностической целью и в процессе терапии. Всего выполнено 2500 биохимических анализов. В ходе выполнения диссертационной работы соискателем были освоены и выполнены следующие лабораторные методики:

Состояние липидного обмена изучали по концентрации общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) ферментативными методами, холестерина липопротеидов высокой (ХС-ЛПВП) и низкой плотности (ХС-ЛПНП) прямыми

методами, определение аполипопротеинов Ano А-1 и Ало Вмо проводилось методом, основанным на нефелометрии.

Определение С-реактивного белка - высокочувствительным (hsCPB) иммунотурбидиметрическим методом.

Определение гомоцистеина энзиматическим колориметрическим методом.

Определение концентрации ассоциированного с беременностью белка-А плазмы и эндотелина-1 иммуноферментными методами.

Автор провел самостоятельно интерпретацию полученных результатов и их статистическую обработку.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований используются в педагогическом процессе на кафедре клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО "РМАПО Росздрава", в практической работе сотрудников ГКБ им. С.П.Боткина (г. Москва), в работе КДЛ ЗАО "Вымпел-Медцентр" (г. Москва). Апробация работы.

Апробация работы состоялась 19 ноября 2008 года на совместной конференции кафедры клинической лабораторной диагностики, кафедры терапии и подростковой медицины ГОУ ПДО "РМАПО" Росздрава.

Публикации: по материалам исследований опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования.

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на научно-практической конференции "Лабораторная диагностика при специализированной и экстренной медицинской помощи" 2 апреля 2008 года.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит

из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 85 рисунками и 20 таблицами. Список литературы содержит 24 отечественных и 123 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО РМАПО (зав.- профессор, д.м,н. В.В. Долгов), совместно с кафедрой терапии и подростковой медицины ГОУ ДПО РМАПО (зав. - профессор, д.м.н. А.Г. Автандилов), отделением кардиореанимации (зав. - к.м.н. Б.М. Танхилевич), 4 кардиологическим отделением (зав. - Ш.С. Арифуллин), 5-м кардиологическим отделением (зав. - Е.А. Котаева) ГКБ им. С.П. Боткина.

В исследование включены пациенты с ИБС: нестабильной стенокардией, имеющие возможность и желание участвовать в исследовании, не получающие в терапии ингибиторы АПФ, препаратов антагонистов рецепторов ангиотензина П (АРА II), статины. Одновременно были обследованы 20 человек без ИБС.

Критериями включения в исследование больных с нестабильной стенокардией послужило:

-наличие типичного болевого ангинозного приступа, возникшего впервые при нагрузке или в покое; учащение (прогрессирование) приступов стенокардии напряжения или покоя, увеличение длительности и интенсивности приступов стенокардии по сравнению с предыдущими в течение 30 последних дней до момента госпитализации.

-возможные изменения на ЭКГ в виде преходящей депрессии сегмента 8Т и/или инверсии зубца Т без подъема сегмента БТ и свежих зубцов 0.

-отсутствие лабораторных признаков острого инфаркта миокарда (увеличения тропонина Т, лактатдегидрогеназы-1, КК и МВ-КК).

Критерии исключения из исследования:

1) больные с высокой гипертонией (АД >170/110 мм рт. ст.). 2) больные с клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности П-1У класса. 3) инфаркт миокарда или инсульт менее чем за 3 месяца до начала исследования. 4) выраженное нарушение функции печени и почек. 5) уровень С-реакшвного белка в крови выше 10 мг/л. 6) любые заболевания или

состояния, которые нарушают функцию систем организма и/или могут привести к повышенной абсорбции, чрезмерному накоплению, нарушению метаболизма или нарушению экскреции лекарственных препаратов. 7) системные заболевания, которые могут нарушать ход исследования или интерпретацию результатов. 8) имеющиеся алкогольные или наркотические абстиненции. 9) беременность и лактация. 10) психические заболевания. 11) участие в других клинических исследованиях за 30 дней до начала участия в исследовании.

Всего был обследован 71 человек, из них 20 человек - лица без ИБС и 51 - больные нестабильной стенокардией (НС). Пациенты с НС были разделены на 2 группы:

Группа-1 - больные, получавшие стандартную терапию в сочетании с ингибитором АПФ лизиноприл (торговое название «диротон», компании "Гедеон Рихтер") в суточной дозе 5-40 мг (п=35).

Группа-2 - больные, получавшие стандартную терапию без каких-либо ингибиторов АПФ (п=16). Пациенты этой группы не получали ингибиторы АПФ, в основном, ввиду естественных причин (индивидуальная непереносимость, нормальный или пониженный уровень АД).

Для исключения влияния на эндотелий сосудов пациенты обеих групп не получали в терапии антагонисты рецепторов к ангиотензину II и статины.

Группа 3-20 человек - лица без ИБС.

Выделенные группы больных нестабильной стенокадией принципиально не отличались по полу, возрасту, курению, индексу массы тела, наследственности, наличию сопутствующих заболеваний, предшествующих клиническому течению стенокардии. Тем не менее, больные 1 группы, принимавшие и АПФ, имели более тяжелое клиническое течение заболевания, выражавшееся в большем количестве приступов стенокардии и потребности в дополнительных нитратах для их купирования, наличию достоверной ишемии по данным суточного мониторирования ЭКГ и т.д. (табл.1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика групп больных с НС.

Характеристика групп Группы пациентов

Группа-1 (принимающие иАПФ) Группа-2 (без иАПФ) Лица без ИБС

Общее количество больных 35 16 20

Мужчины 17 9 5

Женщины 18 7 15

Средний возраст 61,63±1,7 60,06±2,5 27±1,04

Курение 9 5 5

Артериальная гипертензия I ст 22 6 3

11 ст 7 0 0

III ст 0 0 0

Инфаркт миокарда в анамнезе 17 8 0

Впервые возникшая стенокардия 10 5 0

Прогрессирующая стенокардия 25 11 0

Индекс массы тела 29,16±0,7 27,38±0,8 25,11±0,3

Наличие ССЗ у близких родственников 24 11 10

Антиангинальная терапия включала применение: нитратов в/в капельно в течение 1-2 суток (по показаниям), с последующим переходом на пероральный прием, антиагрегантов, Р-адреноблокаторов, антикоахулянтов. При наличии артериальной гипертензии к терапии добавлялись антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (амлопидин в суточной дозе 5-10 мг.). В качестве обезболивающей терапии по мере необходимости применялись наркотические и ненаркотические анальгетики и нейролептики.

Всем пациентам с нестабильной стенокардией было проведено стандартное клинико-инструментальное обследование, включавшее:

• опрос, осмотр, определение индекса массы тела;

• регистрацию стандартной ЭКГ ежедневно в течение 3-4 дней, затем 1-2 раза в неделю;

• клинические анализы крови, мочи;

• биохимические исследования крови, включающие определение ферментов КК, МВ-КК, ACT, АЛТ, ЛДГ-1, креатинина, мочевины, электролитов;

Для подтверждения диагноза нестабильная стенокардия использовали качественный иммунологический экспресс-тест определения

миокардиального тропонина Т в крови (TROPT sensitive Rapid Test производства фирмы Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд).

Специальное исследование включало следующие лабораторные исследования:

• Определение показателей липидного обмена энзиматическими методами

(ОХС, ХС-ЛПВП, ХС - ЛПНП, ТГ) на биохимическом анализаторе KoneLab 20;

• Определение аполипопротеинов А-1 и В]00 на анализаторе белков Turbox plus, основанном на принципе нефелометрии;

• Определение уровня С-реактивного белка высокочувствительным (hsCPB) иммунотурбидиметрическим методом на биохимическом анализаторе KoneLab 20;

• Иммуноферментное определение концентрации эндотелина-1 с помощью ридера Anthos 1020;

• Определение концентрации гомоцистеина энзиматическим методом на биохимическом анализаторе KoneLab 20;

• Определение концентрации ассоциированного с беременностью белка-А плазмы иммуноферментным методом с помощью ридера Anthos 1020;

В таблице 2 показано время взятия крови для исследований.

Таблица 2.Время проведения лабораторных исследований.

время показатель 1 сутки 14 сутки 1 месяц 4 месяца

Липидограмма (ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ) + + + +

Аполипопротеины + + + +

С-реактивный белок + + + +

Эндотелин-1 + + - +

Гомоцистеин + - + +

Ассоциированный с беременностью белок-А плазмы + - - +

Статистическая обработка результатов при оценке клинических данных и показателей лабораторного обследования проводилась с помощью пакета программ Statistic 6.0 и Microsoft Excel 2000. При анализе материала рассчитывались средние величины (М), их стандартные ошибки (m) , стандартные отклонения (SD) и доверительный 95% интервал. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента или непараметрическими методами. Средние величины представлены в виде Х±т.

Коэффициент корреляции высчитывали методом Пирсона. Статистически значимыми считали различия при 0,05 уровне вероятности безошибочного суждения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

На фоне приема ингибиторов АПФ у больных нестабильной стенокардией (группа-1) не наблюдалось достоверного изменения показателей липидного обмена (ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ) и апо-белков (табл.3). У пациентов, не принимавших ингибиторы АПФ (группа-2), также не было выявлено достоверной динамики этих показателей (табл.4). Только при сравнении Апо А-1 в обеих группах через 4 месяца было получено достоверное различие (р<0,05).

Таблица 3. Динамика лабораторных показателей у больных с НС, принимавших иАПФ (группа-1).

время показатель 1 сутки 14 сутки 1 месяц 4 месяца

ОХС (ммоль/л) 5,48±1,18 5,54+1,16 5,29±1,08 5,11±0,91

ХС-ЛПВП (ммоль/л) 1,2710,30 1,14±0,25" 1,24±0,22 1,26±0,27

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 3,62±0,97 3,49±l,0l" 3,34±0,96 3,20±0,82

ТГ(ммоль/л) 1,32±0,67 2,19±1,06* 1,71±0,77" 1,60±0,73

Апо А-1 (г/л) 1,46±1,20 1,31±0,64 1,63±0,96 1,65±0,73

Апо В (г/л) 1,42±0,62 1,21+0,5 1,06±0,38* 1,06+0,37*

АпоА1/АпоВ 1,04±0,55 1,12±0,24 1,54±0,37" 1,58±0,35"

Таблица 4. Динамика лабораторных показателей у больных с НС, не принимавших иАПФ(группа-2).

время показатель 1 сутки 14 сутки 1 месяц 4 месяца

ОХС (ммоль/л) 4,83±1,38 5,25±1,48 5,2711,61 5,8111,76**

ХС-ЛПВП (ммоль/л) 1,15±0,30 1,15±0,29 1,1510,27 1,1410,33

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 3,2511,00 3,22±1,04 3,3411,16 3,8611,31

ТГ(ммоль/л) 1,2510,85 1,8511,49 1,70+1,18 1,7811,23

Апо А-1 (г/л) 1,84+0,85 1,51+0,78 1,42+0,73** 1,2610,60*

Ало В (г/л) 0,90±0,30 0,9410,31 1,0110,43 1,2010,53**

АпоА1/АпоВ 2,01 ±0,41 1,61+0,35 1,43+0,47" 1,49+0,52*

р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

*р<0,01 по сравнению с исходным уровнем Концентрация С-реактивного белка снижалась в группе больных, принимавших иАПФ. В то же время в группе, где пациенты не принимали иАПФ, уровень этого показателя не менялся, что свидетельствует о благоприятном влиянии иАПФ на процессы воспаления в атеросклеротической бляшке (низкий риск кардиоваскулярных осложнений при концентрации СРБ менее 1 мг/л). При этом, содержание С-реактивного белка на протяжении всех 4-х месяцев наблюдения в обеих группах было выше 1 мг/л, что рассматривается как дополнительный фактор риска развития кардиоваскулярных осложнений (рис.1).

Рис. 1 Уровни СРБ у пациентов с НС, принимающих и не принимающих иАПФ.

Ш больные, принимающие иАПФ (группа-1) В больные, не принимающие иАПФ (группа-2)

1 сутки 14 сутки 1 месяц 4 месяца

время

Уровень ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (верхняя граница нормальных значений 1,5 мМЕ/мл) существенно не отличался в грушах пациентов, принимавших и не принимавших иАПФ на протяжении всего исследования, но был достоверно выше референтных пределов, что доказывает его диагностическое значение как лабораторного фактора риска осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях (рис.2). Рис.2 Уровни ассоциированного с беременностью белка-А плазмы у пациентов с НС, принимающих и не принимающих иАПФ.

Ш больные, принимающие иАПФ (группа-1) Н больные, не принимающие иАПФ (группа-2)

За время наблюдения концентрация гомоцистеина у пациентов обеих групп оставалась в области нормальных значений (норма: 4-15,4 мкмоль/л). В группе, принимавших иАПФ, уровень гомоцистеина имел тенденцию к уменьшению и достоверно (р<0,01) снизился через 4 месяца. В группе, где пациенты не принимали иАПФ, наблюдалось достоверное (р<0,01) повышение этого показателя через 4 месяца. Также в этой группе происходило увеличение числа пациентов, имевших уровень гомоцистеина, превышающий нормальное значение (на первые сутки-1 пациент имел повышенный уровень гомоцистеина, через 4 месяца- 4 пациента). При этом концентрация гомоцистеина достоверно (р<0,01) отличалась при сравнении двух групп через месяц после госпитализации (в группе принимающих иАПФ этот показатель был на 34% ниже)(рис.З)

Рис.3 Уровни гомоцистеина у пациентов с НС, принимающих и не принимающих иАПФ

О больные, принимающие иАПФ (группа-1) О больные, не принимающие иАПФ (групла-2)

Для подтверждения референтных значений уровня эндотелина-1 в крови было проведено обследование группы лиц без ИБС. Уровень эндотелина-1 в крови этих пациентов составил 0,24±0,02 фмоль/мл, что соответствует референтному интервалу для используемого в работе лабораторного набора реагентов.

При поступлении (на 1-е сутки исследования) уровень эндотелина-1 в группах больных принимавших и не принимавших иАПФ, не отличался. Через 4 месяца концентрация эндотелина-1 у пациентов, принимавших иАПФ, была несколько выше ниже, чем у пациентов, не принимавших препарата, однако статистические выкладки не показали достоверных различий (р>0,05). В течение всего исследования у пациентов обеих групп отмечался достоверно высокий уровень эндотелина-1 по сравнению с группой людей без ИБС, который значительно превышал верхнюю границу референтного интервала (0,34 фмоль/мл), р<0,001.

Данные по изменению уровня эндотелина-1 в двух группах и сравнение с группой лиц без ИБС графически представлены на рис.4.

Рис.4 Уровень зндотелина-1 у пациентов с нестабильной стенокардией и у лиц

без ИБС.

1 день 14 сутки 4 месяца

время

В группа 1 (с иАПФ) В группа 2 (без иАПФ) Я лракшч ддоровые

Для уточнения изменений лабораторных маркеров дисфункции эндотелия, а в особенности эндотелина-1 было решено проанализировать данные всех пациентов с нестабильной стенокардией по различиям тяжести клинического течения заболевания и изучить динамику изменений лабораторных и клинических показателей в этих подгруппах.

Анализ лабораторных маркеров дисфункции эндотелия в зависимости от тяжести клинического течения нестабильной стенокардии.

Все больные нестабильной стенокардией были разделены на 3 подгруппы: «А»- пациенты со стабильным течением клинической картины (они не имели повторных госпитализаций по поводу обострения ИБС, количество приступов стенокардии и потребность в дополнительном приеме нитроглицерина значительно не изменились)-11 человек; «В»- пациенты с улучшением клинической картины за 4 месяца наблюдения (у которых произошло существенное уменьшение количества приступов стенокардии и потребности в короткодействующих нитратах, не отмечено эпизодов болевой и безболевой ишемии по данным суточного ЭКГ-мониторирования)-10 человек;

«С»- пациенты с ухудшением клинической картины (у них наблюдалось увеличение среднего количества приступов стенокардии, увеличение потребности в приеме нитроглицерина и появлялась или увеличивалась длительность ишемии по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, возникала необходимость реконструктивных операций на сердце) - 30 человек.

За 4 месяца наблюдения ни в одной из выделенных подгрупп не произошло существенных изменений лабораторных показателей липидного обмена. Концентрации аполипопротеинов у пациентов с разным течением клинической картины достоверно не отличались.

При оценке динамики концентрации С-реактивного белка в течение 4-х месяцев выявлена одинаковая тенденция во всех подгруппах к его снижению (рис.5).

Рис.5 Сравнение уровня СРБ у пациентов в зависимости от тяжести клинического течения нестабильной стенокардии.

О подгруппа "А" ЕЗ подгруппа "В" В подгруппа "С"

Различия по уровню С-реактивного белка во всех подгруппах больных статистически недостоверны (р>0,05) ,но достоверно выше уровня С-реактивного белка лиц без ИБС (0,59 мг/л). Через 4 месяца произошло снижение ассоциированного с беременностью бежа плазмы А в трех исследуемых подгруппах больных. У пациентов с благоприятным течением

I1 нестабильной стенокардии (подгруппа «Б») это снижение было наиболее выраженным (рис.6).

Рис.6 Сравнение уровня ассоциированного с беременностью белка-А | плазмы у пациентов в зависимости от тяжести клинического течения

нестабильной стенокардии.

□ подгруппа "А" Ш подгруппа "В" Н подгруппа "С"

У пациентов с различным течением клинической картины среднее значение гомоцистеина находилось в области нормальных значений, и не наблюдалось каких-либо выраженных и достоверных (р>0,05) изменений этого показателя в подгруппах (рис.7).

Рис.7 Сравнение уровня ГЦ у пациентов в зависимости от тяжести клинического течения нестабильной стенокардии.

1 сутки 1 месяц 4 месяца

время

В подгруппа "А" 0 подгруппа "В" И подгруппа "С"

Уровень эендотелина-1 у пациентов с ухудшением клинической картины (подгруппа С) был существенно выше, чем в группах пациентов со стабильным течением (подгруппа А) и с улучшением клинической картины за 4 месяца наблюдения (подгруппа В). Так исходно (1 день) ЭТ-1 в группе с был выше примерно в 1,4 раза, чем в подгруппах А и В, через 2 недели лечения эти различия увеличивали уже до 2,5- 3 раз, а через 4 месяца лечения - до 3 - 4,5 раз. Причем в подгруппах А и В уровень ЭТ-1 по мере лечения снижался, а в подгруппе С с ухудшением клинической картины заболевания - он возрастал (рис.8).

Рис.8 Динамика уровня ЭТ-1 у пациентов в зависимости от тяжести клинического течения нестабильной стенокардии и сравнение с группой лиг/

без ИБС.

0 подгруппа "А" Ш подгруппа "В" Н подгруппа Т" □ лица без ИБС

У всех пациентов с нестабильной стенокардией была выявлена положительная корреляция между количеством приступов стенокардии и уровнем эндотелина-1 в крови: средней силы (г=0,53) при поступлении в стационар и высокой силы (г=0,72) через 4 месяца наблюдения.

Данные представлены на рис.9 и 10.

12 и I • г & « h

S 20 !- О в г—0,53 г = 0,72

в I' 0 1 ■ •

JK у = 4,2612х +3,2547 ♦ ♦ ' у = 3,4832х +0,6346

0J 1 1.S 2 2,5 урюея> ЭТ-1 (фмоль/мл) 0,5 1 1.5 2 2,5 уроаеш ЭТ-1 (фмашЛсл)

При этом корреляция между концентрацией С-реактивного белка и количеством приступов стенокардии была слабая (г=0,24). Однако у всех больных нестабильной стенокардией значения С-реактивного белка на момент поступления (5,24 и 5,31 мг/л соответственно) имели достоверно (р<0,05) более высокий показатель по сравнению с группой лиц без ИБС (0,59 мг/л). Указанные данные соответствуют данным международных исследований (ЕСАТ, CARE и др.), которые выявили у больных нестабильной стенокардией достоверно более высокие значения показателей С-реактивного белка по сравнению не только со здоровыми, но и с больными стабильной стенокардией.

Уровень ассоциированного с беременностью белка-А плазмы был повышен у всех пациентов с нестабильной стенокардией на протяжении всего исследования. Анализируя изменение уровня гомоцистеина у пациентов с нестабильной стенокардией, можно сделать заключение, что при терапии иАПФ наблюдается положительная динамика, но для дальнейшей характеристики течения клинической картины он не информативен.

Проведенное исследование установило, что уровень эндотелина-1 в крови пациентов с нестабильной стенокардией, рассматриваемый в качестве маркера дисфункции эндотелия может помочь в прогнозе тяжести клинического течения заболевания. В нашем исследовании отчетливо прослеживалось ухудшение клинической картины у пациентов с нестабильной стенокардией, которое сопровождалось многократным повышением уровня эндотелина-1, что согласуется с литературными данными (Беленков Ю.Н.2001, Абидова К.Р. 2001, Чазов Е.Й. 2001). Отсутствие достоверного снижения концентрации

эндотелина-1 у пациентов, принимавших иАПФ, скорее всего, связано с большим количеством «тяжелых» больных по сравнению с группой, не принимавших иАПФ: больные принимавшие иАПФ имели более тяжелое клиническое течение заболевания, выражавшееся в большем количестве приступов стенокардии и потребности в дополнительных нитратах для их купирования, наличию достоверной ишемии по данным суточного мониторирования ЭКГ и т.д. Полученные данные указывают на соответствие тяжести клинического течения и уровня эндотелина-1.

Таким образом, определение ЭТ-1 у больных с нестабильной стенокардией оправдано и необходимо, поскольку дает информацию о снижении эндотелиальной дисфункции и уменьшении признаков воспаления. Вместе с тем, повышение уровня эндотелина-1 более чем в 3 раза у больных нестабильной стенокардией свидетельствует об отсутствии клинического эффекта и может служить рекомендацией кардиологу для проведения коронарографии.

23

ВЫВОДЫ.

1. У больных нестабильной стенокардией вне зависимости от схем лечения в течение 4 месяцев наблюдения не выявлено достоверного изменения показателей лилидного обмена (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ) помимо достоверного повышения соотношения аполипопротеинов (АпоА1/АпоВ) (р<0,05) у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У пациентов без терапии отмечалось достоверное снижение этого показателя (р<0,01).

2. Базовый уровень С-реактивного белка у больных нестабильной стенокардией имел более высокие значения (5,02±3,35 мг/д) р<0,05 в течение всего времени исследования. Корреляционной связи уровня С-реактивного белка с тяжестью нестабильной стенокардии не обнаружено.

3. У больных нестабильной стенокардией, принимавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, наблюдалось снижение концентрации ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (р<0,05) и гомоцистеина (р<0,01).

4. Уровень эндотелина-1 у пациентов нестабильной стенокардией в течение 4 месяцев наблюдения был достоверно (р<0,05) выше, чем в группе лиц без ИБС (0,24 фмоль/мл) и верхней границы референтного интервала (0,34 фмоль/мл), (р<0,001), свидетельствуя об высокой информативности его как маркера дисфункции сосудистых патологий.

5. Более тяжёлое, диагностически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождается увеличением (в 3 раза от уровня здоровых лиц) концентрации эндотелина-1(р<0,001). У больных нестабильной стенокардией концентрации ассоциированного с беременностью белка-А плазмы, гомоцистеина и С-реактивного белка слабо коррелировали с уровнем эндотелина-1 (г<0,3).

6. Уровень эндотелина-1 и динамика его изменений при нестабильной стенокардии является наиболее информативным тестом среди использованных в работе показателей дисфункции сосудов, исследование эндотелина-1 может с высокой эффективностью использоваться для лабораторного наблюдения за течением шпемической болезни сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным нестабильной стенокардией показано проведение динамического исследования уровня эндотелина-1 для прогноза и определения тактики лечения.

2. У больных нестабильной стенокардией с незначительным повышением уровня эндотелина-1 крови (менее чем в 2 раза от верхней границы нормы) возможно проведение консервативной антиангинальной терапии.

3. У больных нестабильной стенокардией с выраженным повышением уровня эндотелина-1 крови (более чем в 2-3 раза от верхней границы нормы) необходимо проведение коронароангиографии для решения вопроса об оперативном лечении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Автандилов А.Г., Либов И.А., Киселев М.В., Катаева Е.А., Ройтман

A.П., Смирнова В.ЮУ/ "Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента Диротон (Лизиноприл) на уровень эндотелина-1 в крови при нестабильной стенокардии". Материалы 9-го Всероссийского научно-образовательного форума Кардиология-2007, Москва,2007:5-7.

2. Либов И.А., Киселев М.В., Смирнова В.Ю., Автандилов А.Г., Яковлев

B.Н. "Прогностическая роль эндотелина-1 и возможности его коррекции у больных с нестабильной стенокардией". Избранные лекции для семейных врачей. Русский медицинский журнал,2008, №1, том 16:31-33

3. Смирнова В.Ю./" Значение лабораторных маркеров повреждения эндотелия при нестабильной стенокардии.'У/Клиническая лабораторная диагностика,2009,№8,9-10.

4. Смирнова В.ЮЛ "Прогностическая роль белка плазмы крови ассоциированного с беременностью у больных с нестабильной стенокардией ". Сборник трудов XXXI Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 16-30 марта 2009 г, 322-323.

5. Смирнова В.Ю,// " Диагностическое значение определения эндотелина у больных нестабильной стенокардией". Сборник трудов XXXI Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 16-30 марта 2009 г, 323-324.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ-аланинаминотрансфераза

Ало - аполипротеин

ACT - аспартатаминотрансфераза

ГЦ-гомоцистеин

ДЭ- дисфункции эндотелия

иАПФ - ингибиторы аншотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КК - креатинкиназа

ЛДГ-лактатдегидрогеназа

ЛП (а) - липопротевд а

НС - нестабильная стенокардия

ОХС - общий холестерин

СРБ - С-реакшвный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ-триглицериды

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ЭТ-1 - эндотелии-1

hsCPB - С-реактивный белок, определяемый высокочувствительным методом

РАРР-А - ассоциированный с беременностью белок-А плазмы

Заказ № 524. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Пстроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность темы

В настоящее время в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ишемической болезни сердца (ИБС) ведущая роль отводится дисфункции сосудов эндотелия, которая инициирует атерогенез и способствует развитию нестабильной стенокардии (НС). Эндотелий вырабатывает огромное количество биологически-активных веществ, регулирующих функцию сосудов и сердца. Повреждение эндотелия наблюдается при увеличении повреждающих факторов: окисленных липопротеидов низкой плотности, липопротеида а (ЛП (а)), эндотелина-1 (ЭТ-1), гомоцистеина (ГЦ), С-реактивного белка (СРБ), ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (РАРР-А).

К концу XX века, а именно в 1998 году, после получения Нобелевской Премии в области медицины F.Murad, R.Furchgott и L.Ignarro сформировали теоретическую основу нового направления фундаментальных и клинических исследований в области ССЗ - участие эндотелия в патогенезе ССЗ, а также способов эффективной коррекции его дисфункции.

Было показано, что концентрация эндотелина-1 имеет прогностическое значение при нарушении сердечной деятельности, при инфаркте миокарда, является маркером коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиальной дисфункции [17,20,21,23]. Повышенный уровень гомоцистеина является предиктором риска развития ишемической болезни сердца и ее осложнений.

Обнаружена достоверная связь уровня гомоцистеина крови с риском общей 1 смертности [18]. При остром коронарном синдроме дестабилизацию (разрыв) атеромы и образование тромба связывают с процессами воспаления. У больных с нестабильной стенокардией повышенный базовый уровень СРБ, определенный высокочувствительными методами (hsCPB) встречается значительно чаще (у 70% пациентов), чем при стенокардии напряжения (у 20% больных) [3]. Исследования, проведенные в последние годы [15,28,41,65,87], показали, что ассоциированный с беременностью белок-А плазмы может использоваться как чувствительный маркер повреждения атеросклеротической бляшки.

Однако в повседневной практике клинико-диагностических лабораторий исследования эндотелина-1, гомоцистеина, С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом, ассоциированного с беременностью белка-А плазмы вызывают методические трудности, являются дорогостоящими, а также не входят в список обязательных лабораторных тестов. В то же время при выборе терапевтической тактики при нестабильной стенокардии, важно оценить ее эффективность. Поэтому работа по определению оптимальных лабораторных маркеров повреждения эндотелия у больных ИБС с нестабильной стенокардией является актуальной задачей как с научной, так и с практической точек зрения.

Установлено, что некоторые виды терапии оказывают влияние на функциональное состояние эндотелия. При однократном воздействии хороший эффект наблюдался при проведении афереза ЛПНП, применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антиоксидантов, эстрогенов, L-аргинина и антагонистов кальциевых каналов [117].

Результаты многочисленных проспективных исследований (TREND,QUO VADIS, HOPE, EUROPA,QUTET и др.) свидетельствуют о благотворном влиянии ингибиторов АПФ на дисфункцию эндотелия у больных с явлениями хронической сердечной недостаточности, гипертонией и развитием острого инфаркта миокарда. Изучение действия ингибиторов АПФ на эндотелиальную дисфункцию у больных с клиникой нестабильной стенокардии и влияния на течение и прогноз заболевания представляется актуальным для формирования более эффективных подходов к вопросу лечения нестабильной стенокардии.

Цель работы

Лабораторная оценка и исследование динамики состояния липидтранспортной системы, маркеров воспаления и маркеров дисфункции эндотелия у больных нестабильной стенокардией на фоне лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Задачи исследования

1. Оценить показатели липидтранспортной системы: общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), триглидериды (ТГ), аполипопротеин А-1(Апо А-1), аполипопротеин Вюо (Апо Вюо) и их соотношение (АпоА1/АпоВ) у больных нестабильной стенокардией и их изменения в процессе лечения.

2. Определить уровни С-реактивного белка высокочувствительным методом (hsCPB) и проследить его динамику у больных нестабильной стенокардией в процессе лечения.

3. Определить концентрации гомоцистеина и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы в динамике у больных нестабильной стенокардией в процессе лечения.

4.Определить уровни эндотелина-1 у лиц без ИБС и у больных с нестабильной стенокардией и проанализировать его изменения у больных нестабильной стенокардией в процессе лечения.

5. Оценить диагностическую значимость лабораторных маркеров риска кардиоваскулярных осложнений и выявить взаимосвязь показателей липидного обмена, факторов воспаления (эндотелина-1, гомоцистеина, ассоциированного с беременностью белка-А плазмы) у больных нестабильной стенокардией в зависимости от тяжести клинического течения.

Положения, выносимые на защиту

1. Не выявлено информативного изменения показателей, характеризующих липидный обмен (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ, Апо А-1, Апо Вюо) У пациентов с нестабильной стенокардией на протяжении исследования. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ повышается (р<0,05) соотношение аполипопротеинов (АпоА1/АпоВ), а у пациентов без терапии отмечается снижение (р<0,01).

2. У больных нестабильной стенокардией отмечаются более высокие значения уровня эндотелина-1(р<0,05) по сравнению с лицами без ИБС.

3. Применение ингибиторов АПФ лизиноприла у больных с нестабильной стенокардией не приводит к статистически достоверному снижению уровня эндотелина-1 до нормальных значений, но приводит к достоверному снижению ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (р<0,05) и гомоцистеина (р<0,01).

4. Более тяжелое, прогностически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождается увеличением концентрации эндотелина-1. Связь концентраций С-реактивного белка, гомоцистеина и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы с клиническим течением нестабильной стенокардии не выявлена.

5. Динамика концентрации эндотелина-1 в крови имеет более высокую диагностическую значимость для оценки тяжести клинического течения нестабильной стенокардии по сравнению с динамикой концентрации С-реактивного белка, гомоцистеина и ассоциированного с беременностью белка плазмы А.

6. Повышенная концентрация эндотелина-1 в сыворотке крови больных с нестабильной стенокардией может служить лабораторным маркером сохраняющейся дисфункции эндотелия.

Научная новизна

• Исследована роль маркеров дисфункции эндотелия и показателей липидтранспортной системы в диагностике, прогнозе и мониторинге за лечением у больных нестабильной стенокардией.

• На основании изучения содержания эндотелина-1 в динамике у больных нестабильной стенокардией обоснована его диагностическая значимость и взаимосвязь изменений концентрации эндотелина-1 в крови с клиническими проявлениями нестабильной стенокардии.

• Обоснована взаимосвязь изменений концентрации эндотелина-1 в крови с клиническими проявлениями нестабильной стенокардии и его диагностическая значимость.

• Изучены в динамике показатели уровня эндотелина-1 гомоцистеина, С-реактивного белка, измеренного высокочувствительным методом и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы при лечении ингибитором АПФ лизиноприлом (диротон) у больных нестабильной стенокардией.

• Определена диагностическая информативность показателей липидтранспортной системы, эндотелина-1, гомоцистеина, С-реактивного бежа и ассоциированного с беременностью белка-А плазмы как лабораторных маркеров при повреждении эндотелия у больных нестабильной стенокардией.

Практическая значимость

Результаты настоящего исследования способствуют углублению имеющихся представлений о динамике показателей липидного обмена, уровней С-реактивного белка (hsCPB), гомоцистеина, ассоциированного с беременностью белка-А плазмы и эндотелина-1 у больных нестабильной стенокардией на фоне терапии ингибиторами АПФ.

Определение уровня эндотелина-1 в крови может влиять на терапевтическую тактику для больных нестабильной стенокардией.

Показана целесообразность использования ингибитора АПФ лизиноприла (диротон) в комплексной терапии нестабильной стенокардии в зависимости от уровня эндотелина-1 .

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 81 рисунком и 20 таблицами. Список литературы содержит 24 отечественных и 123 иностранных источников

выводы.

1. У больных нестабильной стенокардией вне зависимости от схем лечения в течение 4 месяцев наблюдения не выявлено достоверного изменения показателей липидного обмена (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ) помимо достоверного повышения соотношения аполипопротеинов (АпоА1/АпоВ) (р<0,05) у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У пациентов без терапии ингибиторами АПФ отмечалось достоверное снижение этого показателя (р<0,01).

2. Базовый уровень С-реактивного белка у больных нестабильной стенокардией имел повышенные значения (5,02±3,35 мг/л) р<0,05 в течение всего времени исследования. Корреляционной связи уровня С-реактивного белка с тяжестью нестабильной стенокардии не обнаружено.

3. У больных нестабильной стенокардией, принимавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, наблюдалось снижение концентрации ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (р<0,05) и гомоцистеина (Р<0,01).

4. Уровень эндотелина-1 у пациентов нестабильной стенокардией в течение 4 месяцев наблюдения был достоверно (р<0,05) выше, чем в группе лиц без ИБС (0,24 фмоль/мл) и верхней границы референтного интервала (0,34 фмоль/мл), (р<0,001), свидетельствуя об высокой информативности его как маркера дисфункции кардиоваскулярных осложнений.

5. Более тяжёлое, диагностически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождалось увеличением (в 3 раза от референтного интервала) концентрации эндотелина-1(р<0,001). У больных нестабильной стенокардией концентрации ассоциированного с беременностью белка-А плазмы, гомоцистеина и С-реактивного белка слабо коррелировали с уровнем эндотелина-1 (г<0,3).

6. Уровень эндотелина-1 и динамика его изменений при нестабильной стенокардии является наиболее информативным лабораторным тестом среди использованных в работе показателей дисфункции эндотелия сосудов, исследование эндотелина-1 может с высокой эффективностью использоваться для лабораторного наблюдения за течением нестабильной стенокардии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Больным нестабильной стенокардией показано проведение динамического исследования уровня эндотелина-1 для прогноза и определения тактики лечения.