Автореферат и диссертация по медицине (14.03.10) на тему:ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. ЗНАЧЕНИЕ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ.

На правах рукописи

005015222

РОИТМАН АЛЕКСАНДР ПОЛЬЕВИЧ

Лабораторные маркеры сердечно-сосудистых заболеваний. Значение в оценке эффективности терапии.

14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 [.?др 20/2

Москва - 2011 г.

005015222

Работа выполнена на кафедре клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России.

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор, чл.-корр. РАМН

Доктор биологических наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Долгов Владимир Владимирович Яковлев Владимир Николаевич

Кушлинский Николай Евгеньевич Щербо Сергей Николаевич

Бурцев Владимир Иванович

Ведущая организация:

ФГВО УВПО «Военно-медицинская Академия им. С.М.Кирова МО РФ», Санкт-Петербург

Защита состоится «21» марта 2012 г. в 10.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д. 208.071.04 при Российской медицинской академии последипломного образования (123995, г. Москва, ул. Баррикадная д. 2/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан 2012 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Луговская С. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) -основная причина инвалидности и смертности в большинстве развитых стран у лиц старше 40 лет (Чазов Е.И., 2002; Грацианский H.A.,2006; Хубутия М.Ш., 2008), В патогенезе ССЗ все большее значение придают «метаболическому синдрому», включая в него нарушения липидного, углеводного метаболизма, объясняя эти нарушения изменением гормональной регуляции со стороны инсулина (инсулинорезистентность) и гормонов жировой ткани (лептин, адипонектин) (Гинзбург М.М., 2002; Дедов И.И. 2006; Аметов A.C., 2010). Хроническое воспаление сосудистой стенки с поражением интимы сосудов и активным вовлечением эндотелия также все чаще называют причиной ССЗ. К факторам, ослабляющим капсулу бляшки, способствующим ее разрыву и, как следствие, развитию острого коронарного синдрома (ОКС) стали относить воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее покрышки макрофагами (Титов В.Н., 2009). В клинической практике нередко возникают трудности в дифференциальной диагностике острых нарушений коронарного кровотока с инфекционным эндокардитом (Уланова В.И., Мазуров В.И., 2005). Воспалительная реакция признается одним из наиболее вероятных механизмов в развитии обострений ИБС. О хроническом воспалении сосудистой стенки судят по уровню в системном кровотоке С-реактивного белка (СРБ), ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (РАРР-А), гомоцистеина и других маркеров повреждения сосудистой стенки. Эпидемиологические и клинические исследования показали, что величина базового уровня СРБ непосредственно связана с риском развития тяжелых ССЗ и их осложнений -острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта (Шевченко О.П., 2006).

Эндотелий сосудов - активный орган, дисфункция которого является одним из важнейших компонентов патогенеза практически всех ССЗ, включая атеросклероз, артериальную гипертонию, ИБС, хроническую сердечную недостаточность, эндокардит. Возникновению клиники нестабильной стенокардии предшествует изменение функции эндотелия, проявляющееся нарушением равновесия между выделением сосудорасширяющих факторов и

1

синтезируемых эндотелием вазоконстриктивных веществ. В частности, эндотелии-1 (ЭТ-1), синтезируемый эндотелиальными клетками, в физиологических условиях действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких - активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Эндотелии-1 имеет прогностическое значение при нарушении сердечной деятельности, при инфаркте миокарда, что предполагает возможность определения его как маркера повреждения сосудов сердца и риска развития ОКС. Остается актуальным сопоставление изменений маркеров повреждения сосудистой стенки с показателями липидтранспортной системы крови.

Наряду с общепризнанными маркерами острого и хронического повреждения сосудов и миокарда, появились новые маркеры, которые отражают реакцию клеточных ассоциаций на повреждение - натрийуретический гормон, прокальцитонин, С-реактивный белок, РАРР-А, эндотелии, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и другие. Маркеры воспаления сосудистой стенки, повреждения эндотелия и миокарда могут нести полифункциональный характер, отражая единый патогенез различных клинических проявлений ССЗ, таких как метаболический синдром, гипертоническая болезнь, ИБС, инфекционный эндокардит. Очевидно, что маркеры повреждения ССЗ могут иметь прямое диагностическое и прогностическое значение, как по течению заболевания, так и по эффективности применяемой терапии, однако необходимо четко установить диагностическую значимость каждого из маркеров дисфункции и повреждения сердечно-сосудистой системы.

Цель исследования:

Выявление информативности лабораторных маркеров для оценки патогенеза, диагностики, мониторинга, прогноза и эффективности терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Задачи исследования: 1. У больных с метаболическим синдромом исследовать динамику изменений показателей инсулинорезистентности, лептина, адипонектина и

показателей липидного метаболизма в период активного лечения, направленного на снижение массы тела.

2. У больных, поступивших в клинику с нестабильной стенокардией, изучить динамику маркеров дисфункции и повреждения эндотелия и миокарда.

3. Изучить динамику и выявить наиболее информативные маркеры повреждения кардиомиоцитов у больных с острым инфарктом миокарда

4. У больных с хронической сердечной недостаточностью изучить динамику маркеров дисфункции и повреждения миокарда.

5. Изучить динамику маркеров повреждения сосудистой стенки у больных с гипертонической болезнью.

6. У больных с инфекционным эндокардитом изучить динамику лабораторных маркеров дисфункции и повреждения эндотелия и миокарда, отражающих выраженность воспаления и развитие сердечной недостаточности

7. Определить прогностическое значение маркеров дисфункции и

повреждения эндотелия и миокарда у больных с ССЗ.

8. Определить наиболее информативные лабораторные маркеры для оценки эффективности терапии больных ССЗ гиполипидемическими препаратами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и при симптоматическом лечении.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплекс лабораторных маркеров позволяет проследить практически все этапы патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний и контролировать эффективность лечения.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением между уровнем лептина и концентрацией инсулина имеется корреляционная зависимость. По-видимому, гиперлептинемия и гиперинсулинемия связаны между собой через нарушение взаимодействия гормонов с клеточными мембранами (лептино- и инсулинорезистентность). Лептинорезистентность может быть причиной развития ожирения. Гипоадипонектинемия может быть лабораторным предиктором развития инсулинорезистентности и дислипидемии.

3. Определение белковых маркеров липидного транспорта (аполипопротеинов А1 и В) более доказательно, чем традиционные показатели липидного обмена (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ) позволяют контролировать коррецию нарушений липидного метаболизма.

4. Уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) и динамика его изменений при нестабильной стенокардии является наиболее информативным лабораторным тестом среди таких маркеров как С-реактивный белок (СРБ), ассоциированный с беременностью белок-А плазмы (РАРР-А), гомоцистеин (ГЦ) для контроля и прогноза клинического течения нестабильной стенокардии (НС).

5. Среди иммунохроматографических экспресс-тестов в качестве маркера ОИМ наиболее высокой чувствительностью и специфичностью обладает определение сердечного белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК), превышая диагностическую эффективность хроматографических тестов определения КК-МВ, тропонина I и миоглобина.

6. Уровень мозгового натрийуретического пептида (МТ-ргоВЫР) позволяет оценить тяжесть заболевания и объективизировать диагностику функциональных классов сердечной недостаточности; выявлять ранние нарушения функции миокарда; диагностировать сердечную недостаточность на начальных стадиях; выявить пациентов со скрытой клинической формой диастолической сердечной недостаточности, но высоких функциональных классов.

7. У пациентов с гипертонической болезнью показатели нарушений липидного обмена не коррелируют с тяжестью гипертензии, при этом ожирение и сахарный диабет 2-го типа являются дополнительными факторами повышения ХС-ЛПНП, индекса агерогенности (ИА) и снижения концентрации ХС-ЛПВП.

8. У больных с инфекционным эндокардитом уровень прокальцитоиина и мозгового натрийуретического пептида (№-рго-ВЫР) отражают тяжесть заболевания и имеют прогностическое значение по выживаемости больных.

9. Достоверность диагностики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) зависит не только от наличия современных методов, которыми располагает

диагностическая лаборатория и точности определения кардиомаркеров и других биохимических, иммуиологических и гематологических показателей. Исключительно важную роль играет четко выстроенный алгоритм диагностики, в основе которого лежит патогенетическая последовательность в проведении лабораторных и инструментальных исследований. Научная новизна:

На основе динамического наблюдения за комплексом лабораторных маркеров доказано, что широкий спектр клинических проявлений ССЗ и эффективность их лечения может с высокой чувствительностью и специфичностью определяться в клинико-диагностической лаборатории.

На основе многофакторного анализа доказана значимость определения гормонов жировой гкани лептина и адипонеткина в прогнозе эффективности лечения ожирения у больных метаболическим синдромом.

Впервые доказано, что изменения концентрации эндотелина-1 в крови тесно коррелируют с клиническими проявлениями нестабильной стенокардии, выявлена достоверная значимая положительная корреляционная связь между количеством приступов стенокардии и уровнем ЭТ-1 в крови. Уровень эндотелина-1 у пациентов, поступивших в клинику с нестабильной стенокардией в течение 4 месяцев наблюдения был достоверно (р<0,05) выше, чем в группе лиц без ИБС (0,24 фмоль/мл) и верхней границы референтного интервала (0,34 фмоль/мл). Более тяжёлое, диагностически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождалось увеличением (в 3 раза от референтного интервала) концентрации эндотелина-1.

Для ранней диагностики острого инфаркта миокарда приоритетными являются данные о высокой диагностической ценности иммунохроматографического экпресс-определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты; превышающего диагностическую ценность иммунохроматографических экспресс-тестов определения КК-МВ, миоглобина и тропонин I.

Доказана возможность стратификации рисков обострений и неблагоприятных прогнозов у больных хронической сердечной недостаточностью по изменению мозгового натрийуретического пептида.

Наибольшую прогностическую значимость для прогноза течения инфекционного эндокардита имеет определение прокальцитонина и мозгового натрийуретического пептида, меньшую - определение СРБ и ФНО-а. У больных с инфекционным эндокардитом при поступлении в клинику и в дальнейшем умерших уровень прокальцитонина был более чем в 10 раз выше, чем в группе выживших пациентов.

Практическая значимость:

Результаты настоящего исследования будут способствовать углублению имеющихся представлений о динамике показателей липидного обмена, маркеров воспаления и повреждения сосудистой стенки у больных острым коронарным синдромом на фоне терапии статинами, начиная с раннего периода заболевания и в лечебно-восстановительный период.

Доказана гиполипидемическая эффективность и безопасность раннего назначения ловастатина (Медостатина) в первые дни обострения ИБС. Вместе с этим необходимо строгое наблюдение за возможными осложнениями, в частности регулярный лабораторный контроль за изменениями в крови ACT, AJIT, КК в лечебно-восстановительный период.

Продемонстрировано, что определение уровня СРБ в качестве маркера прогноза при ИБС возможно лишь при применении высокочувствительных иммунохимических тестов.

Выявлено значение определения концентрации эндотелина-1 (ЭТ-1) крови для дальнейшей тактики ведения больных, поступивших в клинику с нестабильной стенокардией (НС). Определена целесообразность использования ингибитора АПФ лизиноприла (Диротона) в комплексной терапии ИБС в зависимости от уровня ЭТ-1.

Практическое значение имеет доказательство связи у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением между метаболическими показателями,

количеством жировой ткани и типом ожирения, что будет способствовать более эффективному подбору терапии, направленной на снижение веса.

Выраженное повышение прокальцитонина и мозгового натрийуретического пептида (М-рго-ВИР) у больных с инфекционным эндокардитом-лабораторный признак возможного летального исхода. Стойкое повышение концентрации ФНО-а свидетельствовует о переходе инфекционного эндокардита в хроническую стадию без обострения и требует постоянного наблюдения за пациентами.

Внедрение в практику. Данные, изложенные в работе используются в учебном процессе на кафедрах клинической лабораторной диагностики, терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России; кафедре терапии ФППОВ ГБОУ ВПО «Первый московский медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России»; в практической работе сотрудников кардиологических и терапевтических отделений ГКБ им. С.П.Боткина (г. Москва), в работе клинико-диагностической лаборатории ЗАО "Вымпел-Медцентр" (г.Москва).

Личный вклад автора. Результаты, представленные в работе, получены лично автором. Выполнены биохимические и иммунохимические исследования по определению показателей липидного обмена, специфических белков, гормонов и интерлейкинов с использованием различных диагностических тест-систем. Автор самостоятельно внедрил иммунохромагографические тесты в отделении неотложной кардиологии, организовал и курировал работу медицинского персонала отделений кардиологии, терапии и клинико-диагностических лабораторий для определения маркеров повреждения миокарда и сосудистой стенки у больных острой и хронической сердечной недостаточностью, гипертонической болезнью, инфекционным эндокардитом.

Автором лично планировались исследования, формировалась база данных и проводилась статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на IX Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007г.); на научно-практической конференции «Инфекционный эндокардит: диагностика, медикаментозные и хирургические методы лечения, профилактика» (Москва, 2007г.); на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007г.); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008г.); на научно-практической конференции, посвященной 100-летию городской клинической больницы им. С.П.Боткина «Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной клинической больнице (Москва, 2010г.).

Обсуждение диссертационной работы Ройтмана А.П. проведено на совместной научной конференции кафедр клинической лабораторной диагностики, биохимии, терапии и подростковой медицины, иммунологии, общей патологии и патофизиологии БГОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, кафедры терапии ФППОВ ГБОУ ВПО «Первый московский медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России, кафедры клинической лабораторной диагностики ФУВ ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России и сотрудников городской клинической больницы им. С.П.Боткина города Москвы 16 ноября 2011 года.

Публикации. По результатам исследований имеется 65 публикаций в отечественной и зарубежной печати, отражающих основные положения диссертации; в изданиях, рекомендуемых ВАК - 20 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, включая 2 главы обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 39 таблиц, 49 рисунков и диаграмм. Работа изложена на 276 страницах машинописного текста. Список литературы включает 147 источников, из которых отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена на кафедре клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО РМАПО (зав.- профессор В.В. Долгов) совместно с кафедрой терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО (зав. - профессор, д.м.н. А.Г. Автандилов), кафедрой эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО (зав. профессор, д.м.н. А.С.Аметов), кафедрой терапии ФУВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (зав. профессор, д.м.н. Т.А.Федорова); отделением неотложной кардиологии (зав. к.м.н. Б.М. Танхилевич), кардиологическим отделением (зав. III.С. Арифуллин), 5 кардиологическим отделением (зав. Е.А. Котаева), 1 терапевтическим отделением (зав. Е.А.Дерман), 2 терапевтическим отделением (зав. В.Н.Лошиц).

Характеристика обследованных групп.

Серии и объем выполненных лабораторных исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Серии и объем выполненных лабораторных исследований

Серия исследования Пациенты Здоровые люди Лабораторные исследования

Метаболический синдром 103 30 2360

Острый коронарный синдром 262 20 7858

Гипертоническая болезнь 241 - 964

Хроническая сердечная недостаточность 32 - 264

Инфекционный эндокардит 52 - 456

ВСЕГО: 690 50 11702

Больные ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения, направленного на снижение массы тела. Критерии включения пациентов в исследование: установленный диагноз сахарного диабета 2 типа; индекс массы тела более 30 кг/м2.

Критерии исключения больных из исследования: булемия; перенесенные в последние 3 недели инфекционные заболевания; заболевания желудочно-кишечного тракта; тяжелые соматические и психические заболевания. Больные с острым коронарным синдромом. В исследование включены пациенты с ИБС: нестабильной стенокардией (НС) и острым инфарктом миокарда без зубца 0 на ЭКГ (не-(>ОИМ), получавшие стандартную терапию. В этой группе пациентов проведено 3 серии исследования: 1 серия - влияние на течение заболевания ингибитора АПФ лизипоприла в суточной дозе 5-40 мг; 2 серия — влияние лечения статинами (ловастатин в дозе 20-40 мг/сутки более 6 месяцев, начиная со 2-3 дня от момента госпитализации); 3 серия -диагностическая значимость сердечного белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК).

Критерии исключения из исследования: артериальное давление >170/110 мм. Щ; клиническое проявление хронической сердечной недостаточности II-IV класса по КУНА; инфакт миокарда (ИМ) или инсульт менее чем за 3 месяца до начала исследования; нарушение функции печени и почек; уровень СРБ в крови выше 10 мг/л.; любые заболевания или состояния, которые могут привести к повышенной абсорбции, чрезмерному накоплению, нарушению метаболизма лекарственных препаратов.

Стандартная антиангинапьная терапия, проводившаяся всем больным с ОКС, включала применение нитроглицерина внутривенно капельно в течение 1-2 суток (при необходимости), с последующим переходом на пероральный прием нитросорбида в суточной дозе 40-80 мг, обзидана 40-80 мг 3-4 раза в день или атенолола 25-100 мг 2 раза в день). Всем больным было рекомендовано привести калорийность пищи в соответствие с энергозатратами. Больные гипертонической болезнью. Степень ГБ оценивалась в соответствии с критериями ВОЗ. Возраст больных колебался от 26 до 85 лет (в среднем

10

60,2±11,5года). Длительность ГБ составила от 1 до 20 лет, в среднем - 8,6±3,8 года. Все пациенты были разделены на 2 группы: принимающие гиполипидемическую терапию статинами и не принимавшие гиполипидемические препараты.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью. В исследование включены больные хронической сердечной недостаточностью I-III функционального класса (ФК) обоего пола.

Критериями включения были одышка как самостоятельный симптом или в сочетании с периферическими отеками, утомляемостью, сердцебиением, хрипами в легких и другими патогномоничными для ХСН симптомами. Критериями исключения были почечная недостаточность, эндокринные нарушения, цирроз печени, некоронарогенные заболевания сердца, острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2-х недель до включения в исследование.

Пациенты с инфекционным эндокардитом. В исследование включены больные в возрасте от 18 до 78 лет, находившиеся на госпитальном лечении. На догоспитальном этапе диагноз инфекционный эндокардит был установлен лишь у 14% больных. Всем больным назначалась комбинированная антибактериальная терапия цефалоспоринами 3 поколения и фторхинолонами.

Методы клинических и лабораторных обследований пациентов.

Всем больным во время нахождения в стационаре и в лечебно-восстановительный период было проведено стандартное клинико-инструменталыюе обследование, включавшее:

• опрос, осмотр, определение индекса массы тела, стандартная ЭКГ

• клинические анализы крови, мочи;

• биохимические исследования крови, включающие определение ферментов КК, МВ-КК, ACT, AJIT, ДЦГ-1, креатишша, мочевины, электролитов(Ка+,К+,Са++,СГ и др.), тропонина Т.

Специальные лабораторные исследования: • Определение ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП проводили энзиматическими

методами на биохимическом анализаторе KoneLab 20;

И

• Определение аполипопротеинов апоА-1 и апоВ-100 на анализаторе белков Turbox plus методом нефелометрии;

• Определение гликированного гемоглобина (IlbAlc) проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, иммунореактивного инсулина (ИРИ) - методом ИФА;

• Определение уровня С-реактивного белка высокочувствительным (hsCPB) иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе KoneLab 20;

• . О гормональной активности жировой ткани судили по концентрации лептина и адипонектина в сыворотке крови - методом ИФА;

• Иммуноферментное определение концентрации эндотелина-1 с помощью ридера Anthos 1020;

• Определение концентрации гомоцистеина энзиматическим методом на биохимическом анализаторе KoneLab 20;

• Определение концентрации РАРР-А проводили иммуноферментным методом с использованием ридера Anthos 1020.

• Определение сБСЖК, в цельной крови проводили с помощью иммунохроматографического метода

• ФНО-а определяли методом иммуноферментного анализа с использованием микропланшетного фотометра Anthos 1020

• Прокальцитонин определяли методом иммунофлюоресценции на автоматическом анализаторе mini VIDAS, (производства Biomerieux, Франция)

• Концентрацию мозгового натрийуретического пептида в сыворотке крови оценивали на основании измерения его метаболически неактивного продукта распада NT-proBNP. Использовали набор «Biomedica NT-proBNP», тест основан на «сэндвич»-методе иммуноферментного анализа.

Статистическая обработка результатов исследования. Статистическую обработку результатов при оценке клинических данных и показателей лабораторного обследования проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0 и Microsoft Excel 2003. При анализе материала рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (т) , стандартные отклонения (SD) и

доверительный 95% интервал. Достоверность различий оценивали по I-критерию Стьюдента или непараметрическими методами. Коэффициент корреляции определяли методом Пирсона. Статистически значимыми считали различия при 0,05 уровне вероятности безошибочного суждения. Для оценки взаимосвязей использовали ненараметрический коэффициент корреляции Спирмэна, который не требует нормальности распределения и линейной зависимости. Линию треща строили с использованием полиномной функции, наиболее близко описывающей зависимость переменных. Статистическую достоверность изменений параметров при определении эффективности лечения рассчитывали с использованием знакового критерия Вилкоксона. Достоверность различий между группами оценивали критерием Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия нри 0,05 уровне вероятности суждения.

Прогностическое значение изучаемых параметров оценивали с помощью построения искусственной нейронной сети, которая позволяет изучать нелинейные зависимости нескольких переменных и строить ЯОС-кривую.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Метаболический синдром: лабораторный контроль лечения.

Необходимость лабораторного контроля лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением продиктована тем, что причины, по которым ожирение в ряде случаев не поддается лечению, недостаточно ясны. В нашем исследовании оценивалось влияние снижения массы тела на течение сахарного диабета, обмен липидов, изменение гормональной активности жировой ткани и выраженность хронического системного воспаления.

Все пациенты имели признаки метаболического синдрома: абдоминальное ожирение, установленный диагноз СД 2 типа. Содержание гликированного гемоглобина было 7,8 ± 0,2% (норма 4 - 6%). У 102 обследованных больных (99%) было повышение индекса инсулинорезистентности НОМА, в среднем до 11,14 ± 0,70 (при норме менее 2,77). Зарегистрирована выраженная гиперинсулинемия. Концентрация ХС-

13

ЛПНП в среднем по группе составила 3,87 ± 0,12 ммоль/л, при норме 1,5-3,5. У 55 женщин (69%) концентрация ХС-ЛПВП была менее 1,29 ммоль/л, у 9 мужчин (39%) - ниже 1,03 ммоль/л, что свидетельствуют об атерогенной дислипидемии в исследуемой группе.

Гипоадипонектинемия была выявлена у 93 больных (90%); у женщин уровень адипонектина составил 6,5 ± 0,3 мкг/мл (при норме 10,3 - 14,5), у мужчин 5,1 ± 0,3 мкг/мл (норма 7,0 - 10,5). Гипоадипонектинемия рассматривается как неблагоприятный прогностический признак, так как адипонектин обладает ангиопротективным действием. Уровень лептина выше нормы обнаружен у 100 пациентов (97%), в среднем в 2,5 раза выше нормы. Высокая концентрация лептина ассоциируется с лептинорезистентностью и прямо связана с массой жировой ткани. Уровень СРБ обнаружен выше референсных значений у 81 пациента (79 %), в среднем составлял 9,3 ± 0,6 мг/л.

Таким образом, метаболические показатели у больных СД 2 типа и ожирением характеризуются наличием инсулинорезистентности, дислипидемии, нарушением секреторной активности жировой ткани и системным воспалением. Такие изменения метаболических показателей способствуют высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений. Имелся комплекс независимых факторов, каждый из которых мог способствовать развитию осложнений: ожирение, гипергликемия на фоне инсулинорезистентности, атерогенная дислипидемия, гипоадипонектинемия, гиперлептинемия, высокая концентрация С-реактивного белка.

Связь уровня гормонов жировой ткани, показателей углеводного и липидного обменов, антропометрических данных и концентрации СРБ.

Установлена зависимость между концентрацией инсулина, индексом инсулинорезистентности НОМА и концентрацией адипонектина. Концентрация адипонектина и инсулина имели отрицательную нелинейную корреляцию (г5=-0,41; р<0,001, рис. 1). Отрицательную линейную корреляцию имели уровень адипонектина с индексом инсулинорезистентности НОМА (г,= - 0,33; р<0,001). Между концентрацией адипонектина и ХС-ЛПВП имела место положительная корреляционная зависимость (г5= 0,39; р<0,001). Результаты соответствуют

14

мнению о том, что гипоадипонектинемия может быть лабораторным предиктором развития инеулинорезистентности и диелипидемии.

Рис. 1. Зависимость уровня инсулина от концентрации адипонектина у больных СД 2 типа и ожирением (г5= -0,41; р< 0,001).

Подтверждена связь количества жировой ткани с лептшюрезистентиостью, наиболее высокий ИМТ имел место при высоких концентрациях лептина (rs= 0,57; р<0,001). Выявлена связь окружности талии с уровнем лептина (rs= 0,38; р<0,001). Лептинорезистенгность может быть причиной развития ожирения.

Абдоминальная форма ожирения (высокие значения объема талии к объему бедер, ОТ/ОБ) ведет к более выраженному снижению концентрации адипонектина, при этом уровень глюкозы и лептина ниже, чем при глютеофеморальной форме ожирения. Уровень СРБ увеличивается пропорционально количеству жировой ткани, определяющей окружность бедер. Выявлена взаимосвязь между типом ожирения и уровнем сывороточного адипонектина (rs= -0,36; р<0,001). Доказана зависимость от типа ожирения уровня глюкозы (rs= - 0,26; р = 0,008), лептина (rs= - 0,29; р=0,003) и СРБ (rs= -0,45; р<0,001). Жировая ткапь абдоминальной локализации является самой метаболически активной, что доказывается корреляцией увеличения ее массы, определяющей окружность талии, с концентрацией инсулина (rs= 0,25; р = 0,01) и индексом инсулинорезистентности НОМА (rs= 0,23; р = 0,02). Обнаружена зависимость массы жировой ткани в области талии со снижением концентрации ХС-ЛПВП в сыворотке больных СД 2 типа и ожирением (rs= -0,25; р = 0,01).

Динамит клинико-лабораторных показателей у больных ожирением и СД 2 типа на фоне снижения массы тела.

Снижение массы тела добивались гипокалорийной диетой (группа «Диета») или диетой и дополнительно приемом ингибитора активности желудочно-кишечных липаз Орлистатом (Ксеникал) ( группа «Орлистат»),

В группе «Диета» масса тела за 6 месяцев снизилась на 4,1 ± 0,7 кг, что соответствует 3,9% (р<0,001) от исходной массы тела. В группе «Орлистат» - на 5,1 ± 0,6, что соответствует 4,8% (р<0,001). При этом у пациентов группы «Орлистат» наблюдалось большее уменьшение окружности талии. В зависимости от величины изменения массы тела за 6 месяцев больные были разделены на 4 группы. Определено, что изменения массы влияли на показатели обмена углеводов и липидов (таблица 2).

Таблица 2. Изменение метаболических и гормональных показателей у больных СД 2 типа и ожирением в 4 группах через 6 месяцев лечения.

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа 4группа Р (критерий

(потеря веса (потеря (потеря (прибавка Манна-Уитни)

более, чем веса на веса на в весе) Н.д,- нет

на 10%) 5 -10%) 0-5%) достоверности

Глюкоза, ммоль/л -3,2±0,8 -1,6±0,6 -0,8±0,3 0, 7±0,9 0,008 (1 и 4 гр)

НЬА1с, % -1,3±0,6 -0,9±0,25 -0,6±0,1 0,4±0,3 0,002 (1 и 4 гр)

Инсулин, мкМЕ/мл -7,0±2,4 -8,2±3,2 -3,5±1,0 0,5±0,9 Н.д.

Индекс НОМА -5,3±1,4 -5,1±1,5 -2,2±0,6 0,8±0,8 0,002 (1 и 4 гр)

ОХС, ммоль/л 0,0±0,2 -0,4±0,2 -0,0±0,2 0,4±0,2 0,004 (2 и 3 гр.)

ХС-ЛПВП,ммоль/л 0,27±0,06 0,08±0,02 0,12±0,04 0,11±0,06 0,02(1 и 2 гр.)

ХС-ЛПНП,ммоль/л -0,21 ±0,27 -0,5±0,12 -0,3±0,18 -0,2±0,14 Н.д.

ТГ, ммоль/л -0,16±0,44 -0,06±0,2 0,30±0,15 1,24±0,46 0,05 (1 и 4 гр.)

Инд. Атероген. -1,19±0,31 -0,7±0,13 -0,5±0,19 -0,1±0,38 0,009 (1 и 4 гр)

СРБ, мг/л -0,73±0,81 -1,89±0,57 -1,2±0,28 -1,25±1,5 Н.д.

Лептин, нг/мл -0,43±7,27 -2,9±3,42 -7,1±2,30 -3,3±2,39 Н.д.

Адипонектин, 2,26±1,14 1,24±0,28 1,09±0,39 0,82±0,85 Н.д.

мкг/мл

В группе пациентов, максимально снизивших вес, произошло максимальное уменьшение глюкозы и гликированного гемоглобина в крови.

При снижении массы тела происходит перераспределение фракций липопротсидов в сторон}' увеличения уровня фракции ХС-ЛПВП и снижения концентрации фракции ХС-ЛПНП. Эти изменения отражает расчетный индекс атерогенности по Климову.

Лечение ожирения привело к снижению уровня СРБ во всей группе пациентов на 1,3±0,3 мг/л (р<0,001). Концентрация лептина в общей группе снизилась на 5,2±1,7 нг/мл (р=0,03). Величина снижения лептина зависела от характера перераспределения жировой ткани (от отношения окружности талии к окружности бедер).

При первоначальном обследовании у 93 пациентов (90,3%) была диагностирована гшюадипонектинемия. После 6 месяцев пониженный уровень адипонектина наблюдался у 82 пациентов (79,6%). Чем ниже был первоначальный уровень адипонектина, тем значительнее было снижение массы тела в следующие 6 месяцев. Повышение концентрации адипонектина было тем больше, чем сильнее снизился вес.

Прогностическое значение антропометрических и лабораторных данных для оценки снижения вес. Исходя из полученных при обследовании больных СД 2 типа и ожирением данных, для 22 показателей с троилась ЮС-кривая. По отдельности ни один из учитываемых показателей не давал значения площади под КОС-кривой более 70 %, т.е. ни один отдельно взятый показатель не был убедительным параметром успеха гипокалорийного лечения. Наибольшее прогностическое значение в этой модели имели адипонектин и индекс Гинзбурга, наименьшую индекс атерогенности и окружность бедер. На основании результатов исследуемым показателям присвоили ранговое значение (таблица 3). На основании выставленных ранговых значений была построена искусственная нейронная сети для исследуемых 22 параметров. В этой модели параметрам присваивалось значение «0» или «1». Значение «0» присваивалось показателю, если его значение было равно или меньше медианы, значение «1» присваивалось, если его значение было больше медианы предсказательной ценности положительного результата. При этом предсказательная ценность

положительного результата определялась как доля истинно положительных результатов среди всех положительных результатов. Таблица 3. Ранги антропометрических, физиологических и лабораторных показателей, влияющих на результативность лечения, направленного на снижение массы тела у больных СД 2 типа и ожирением.

Ранг Показатель Ранг Показатель

1 Индекс атерогенности по Климову 12 Возраст

2 Окружность бедер 13 Вес

3 С-реактивный белок 14 Диастолическое АД

4 Пол 15 Лептин

5 Триглицериды 16 Индекс НОМА инсулинорезистентности

6 Гликированный гемоглобин 17 Индекс Массы Тела по Кетле (ИМТ)

7 Окружность талии 18 Отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ)

8 ХС-ЛПНП 19 ХС-ЛПВП

9 Систолическое АД 20 Глюкоза

10 Общий холестерин 21 Индекс Гинзбурга (ИМТхОТ/ОБ)

11 Инсулин 22 Адиионектин

Для показателя «возраст» значенине «1» задавалось людям старше 60 лег, для показателя «пол» «1» присваивали мужчинам. Нейронная сеть позволила рассчитать и построить !ЮС-кривуго, показывающую совместную прогностическую ценность 22 изучаемых показателей для оценки возможности больного СД 2 типа и ожирением снизить вес на 5% и более за 6 месяцев лечения (рис. 2).

показывающая прогностическое значение показателей обмена

липидов и углеводов, гормонов жировой ткани, концентрации СРБ,

Ll

, п Model (am) —1 (0.8685)

пола и возраста на снижение веса через 6 месяцев лечения больных СД 2 типа и ожирением.

Показатель площади под кривой 0,8-0,9 соответствует очень хорошему качеству построенной модели. При помощи этой модели можно с вероятностью 87% на основании аптропометричеких и метаболических показателей оценить возможность снижения веса на 5% и более у конкретного больного.

Таким образом, можно рекомендовать определение концентрации лептина и адипонектина, окружности талии и окружности бедер, а также расчет индекса Гинзбурга для введения в перечень обследования больных СД 2 типа и ожирением, как показателей отражающих с наибольшей эффективностью успех лечения, в частности успех гипокалорийной диеты и лекарственных средств, уменьшающих всасывание липидов в ЖКТ.

Лабораторные маркеры у больных с острым коронарным синдромом, принимавшие иАПФ.

Влияние ингибитора АПФ (иАПФ) на клинические проявления нестабильной стенокардии. Основные данные у больных нестабильной стенокардией, принимавшие иАПФ (1 подгруппа) и не принимавшие иАПФ (2-я подгруппа), существенно не отличались. Индекс массы тела у больных, принимающих иАПФ, в среднем составлял 29,2±0,7 кг, а у не принимающих иАПФ 27,4±0,8 кг; артериальная гипертензия была у 28,5% и 31% соответственно. Количество приступов стенокардии в неделю и количество принимаемого нитроглицерина у больных принимавших иАПФ и не принимавшие иАПФ были схожи. Больные получали общепринятую терапию,

подгруппы отличались только по применению или неприменению иАПФ в составе комплексной терапии.

Влияние иАПФ на показатели липидного обмена у больных нестабильной стенокардией. На 1 сутки госпитализации больные принимающие иАПФ имели уровень ОХС 5,5+1,2 ммоль/л, больные не принимающие иАПФ 4,8+ 1,4 ммоль/л. При динамическом наблюдении в течение 4 месяцев в 1 подгруппе зафиксирована тенденция к снижению ОХС до целевых значений; во 2 подгруппе наоборот - от целевого уровня в первые сутки значение ОХС к концу исследования достоверно (р<0,05) поднялось до уровня пограничных значений.

При динамическом наблюдении концентрации ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП существенного изменения не было в обеих подгруппах, но в подгруппе больных, принимающих иАПФ, отмечено достоверное (р<0,05) снижение ХС-ЛПНП, а в подгруппе, где больные не получали иАПФ, отмечено небольшое повышение этого показателя. В 1 сутки уровень ХС-ЛПНП в 1-ой группе составил 3,6+0,9 ммоль/л, во 2-ой 3,2+1,0 ммоль/л. Через 4 месяца эти значения были 3,2+0,8 ммоль/л и 3,8+1,3 ммоль/л.

Концентрация ТГ в сыворотке крови больных, принимающих иАПФ и не принимающих иАПФ, на 1 сутки заболевания составила в среднем 1,32±0,67 ммоль/л и 1,25±0,85 ммоль/л соответственно. На 14 сутки этот уровень вырос в обеих подгруппах, а в 1-ой достоверно (р<0,01) превысил целевой уровень и достиг 2,19+1,06 ммоль/л. Во 2-ой подгруппе он достиг1,85±1,49 ммоль/л. Спустя 4 месяца при контрольном обследовании зарегистрировано снижение среднего значения ТГ по сравнению с 14 суткими до 1,60±0,73 ммоль/л в 1-ой подгруппе и во 2-ой подгруппе 1,78+1,23 ммоль/л, соответственно.

Влияние иАПФ на АпоА-1 и АпоВ белки. На 1 сутки в группе больных принимающих иАПФ среднее значение АпоА-1 было равно 1,46+1,20 г/л, а АпоВ 1,42+0,62г/л, что достоверно не отличалось от показателей в группе больных не принимающих иАПФ, где они составили 1,84+0,85 г/л и 0,90+0,3 г/л. Через 4 месяца АпоА-1 и АпоВ у больных 1 группы были равны

1,65±0,73г/л и 1,06±0,37г/л соответственно, а во 2 группе 1,26+0,60 и 1,20±0,53 . За время исследования данные по апо-белкам в группах достоверно не различались и только через 4 месяца было достоверное различие (р<0,05) при сравнении АпоА-1 в обеих группах.

Информативны были изменения показателя АпоА1/АпоВ. В группе, где больные принимали иАПФ, этот показатель был ниже нормы (норма выше 1,1) на первые сутки 1,04+0,55. Через 4 месяца он достоверно (р<0,05) увеличился до среднего значения в группе 1,58+0,35. В группе, где пациенты не принимали иАПФ, наблюдалась обратная картина: этот показатель достоверно (р<0,01) снижался. На первые сутки он составлял 2,01±0,41, что находится в области нормальных значений, а через 4 месяца он заметно снизился до 1,49+0,52.

Влияние иАПФ на С-реактивный белок Изменения концентрации СРБ у больных, поступивших с нестабильной стенокардией, в разные сроки лечения представлены в таблице 4 .

Таблица 4. Динамика концентрации СРБ (мг/ л) у больных НС.

Группы больных 1 сутки 14 сутки 1 месяц 4 месяца

Группа, принимавших иАПФ 5,24 ± 3,43 4,65 ±2,96 4,01 ±2,60 3,97 ±2,85

Группа, не принимавших иАПФ 5,38±4,53 5,60 ±4,17 5,24 ±3,95 5,86 ±3,78

Концентрация СРБ в сыворотке крови больных, принимающих иАПФ и не принимающих их, на 1 сутки заболевания соответствовала высокому риску развития середечно-сосудистых осложнений. В дальнейшем изменения в 1-ой группе носили положительный характер. Во 2-ой же группе не наблюдалось динамики изменения этого показателя.

Между уровнем СРБ и количеством приступов стенокардии была выявлена

достаточно тесная корреляционная связь: средней силы (г= -0,32) при

поступлении в стационар и высокой силы (г= -0,89) через 4 месяца лечения.

В группе пациентов, принимавших иАПФ на фоне общепринятой

терапии, имело место явное снижение СРБ. Результаты свидетельствует об

21

эффективности лечения иАПФ больных нестабильной стенокардией в ранние сроки развития заболевания для стабилизации воспалительного процесса.

Влияние иАПФ на ассоциированный с беременностью белок-А плазмы. Средний уровень РАРР-А в обеих группах на протяжении всего периода исследования находился выше области референтных значений (верхняя граница 1,5 мМЕ/мл). В первые сутки он составлял 1,84±0,09 мМЕ/мл в 1-ой группе и 1,79±0,12 мМЕ/мл во 2-ой. Через 4 месяца этот показатель в 1-ой группе достоверно снизился (р<0,05) до 1,62±0,6 мМЕ/мл, во 2-ой группе он составил 1,82±0,11 мМЕ/мл. Уровень РАРР-А существенно не отличался в группах пациентов, принимавших и не принимавших иАПФ на протяжении всего исследования.

Влияние иАПФ на гомоцистеин. Концентрация ГЦ за весь период исследования в двух группах оставалась в области референтных значений (415,4 мкмоль/л). На 1 сутки она составила в среднем 6,6+0,5 мкмоль/л в сыворотке крови больных, принимающих иАПФ и 6,6+0,6 мкмоль/л у больных, не принимающих иАПФ. За время исследования в группе принимавших иАПФ у всех 35 пациентов уровень ГЦ был в пределах референтных значений. В группе не принимавших иАПФ из 19 пациентов на первые сутки был только один пациент, через месяц их стало 3, а на момент окончания исследования (через 4 месяца) было уже 4 пациентов, у которых уровень гомоцистеина был вые референсного значения.

Таким образом, при терапии иАПФ наблюдается положительная динамика в изменении концентрации уровня ГЦ, повышенный уровень которого является предиктором осложнений ишемической болезни сердца.

Влияние иАПФ па эндотелии. Для подтверждения референтных значений уровня эндотелина-1 в крови использованным в работе методом было проведено обследование группы здоровых людей.

Данные по изменению уровня ЭТ-1 в двух группах и сравнение с группой здоровых людей представлены на рис.3. При поступлении (на 1-е сутки исследования) уровень эндотелина-1 в группах больных, принимавших и не

принимавших иАПФ, не отличался. В течение исследования у пациентов обеих групп отмечался достоверно высокий уровень эндотелина-1 по сравнению с группой людей без ИБС (0,24±0,02 фмоль/мл), который значительно превышал верхнюю границу референтного интервала (р<0,001).

Рис. 3. Изменение эндотелина-1 у больных нестабильной стенокардией, леченых и не леченых иАПФ

Между количеством приступов стенокардии и уровнем ЭТ-1 в крови имела место достоверная значимая положительная корреляция. В подгруппе больных, принимавших иАПФ. при поступлении в стационар коэффициент корреляции составлял 0,55, через 4 месяца он был равен 0,69. В подгруппе больных, не принимавших иАПФ, г=0,44 при поступлении и г=0,77 через 4 месяца наблюдения. При поступлении имелась слабая отрицательная корреляция между уровнем ЭТ-1 и РАРР-А (г= -0,32). Через 4 месяца наблюдалась отрицательная корреляция высокой силы между уровнем ЭТ-1 и РАРР-А (г= -0.78) и между уровнем ЭТ-1 и СРБ (г= -0.73). Лабораторные показатели у больных нестабильной стенокардией с различным клиническим течением.

Проанализированы данные пациентов, поступивших с нестабильной стенокардией с различной тяжестью клинического течения заболевания. Больные были разделены на 3 подгруппы. Погруппа «А»- пациенты без изменения клинической картины за весь период наблюдения. Они не имели повторных госпитализаций по поводу обострения ИБС, количество приступов стенокардии и потребность в дополнительном нитроглицерине для купирования приступов стенокардии значительно не изменились. Подгруппа «В»- пациенты с улучшением течения клинической картины. В течение 4

месяцев исследования произошло уменьшение количества приступов стенокардии и потребности в короткодействующих нитратах более чем в 2 раза, не отмечено болевой и безболевой ишемии по данным суточного холтеровского мониторирования. Подгруппа «С»- пациенты с «ухудшением» клинической картины в течение периода наблюдения; пациенты имели повторные госпитализации по поводу нестабильной стенокарди или ОИМ, или умерли от сердечно-сосудистых осложнений, или перенесли хирургические вмешательства на коронарных артериях (ЧТКА, АКШ).

Показатели липид-транспортной системы. За 4 месяца наблюдения в подгруппе пациентов «С» так же, как и в подгруппах «А» и «В», не произошло существенных изменений липидного обмена. Концентрации аполипопротеинов у пациентов с разным течением клинической картины достоверно не отличались. Показатель АпоА1/АпоВ был неинформативен во всех подгруппах; везде он менялся недостоверно и не характеризовал тяжесть клинического течения.

С-реактивиый белок. Динамика концентрации СРБ у больных с нестабильной стенокардией в разные сроки лечения в исследуемых группах представлена в таблице 5. Исходя из представлений о связи СРБ и риска ССЗ (< 1 мг/л низкий риск, 1-3 мг/л средний, > 3 мг/л высокий риск), полученные значения в целом свидетельствуют о тенденции к уменьшению воспалительной реакции, однако риск развития ССЗ оставался высоким во всех подгруппах.

Таблица 5 Динамика концентрации СРБ (мг/л) у больных НС.

Подгруппы больных 1 сутки 14 сутки 1 месяц 4 месяца

Подгруппа" А" 4,04 ± 3,25 4,24 ±2,81 3,55 ±2,97 3,64 ±3,12

Подгруппа "В" 6,79± 3,29 7,26 ±2,71 6,37 ± 3,23 5,34 ±3,54

Подгруппа "С" 5,18 ±3,61 4,00 ±2,86 3,52 + 3,10 4,00 ±3,41

СРБ - белок острой фазы, госпитализация, как правило, связана с обострением патологического процесса, поэтому, наряду со средними значениями, были проанализированы относительные изменения СРБ от

начального значения концентрации и количество пациентов, имеющих повышенные значения СРБ. Во всех случаях различия по уровню СРВ между подгруппами статистически недостоверны.

Асоциироеанный с беременностью белок-А плазмы. Средние значения РАРР-А в трех исследуемых подгруппах на протяжении всего периода исследования находились выше уровня нормальных значений (верхняя референтная граница 1,5 мМЕ/мл). К окончанию исследования во всех подгруппах произошло снижение этого показателя (таблица б), однако не выявлено существенных различий в изменении этого показателя у пациентов с различным течением клинической картины.

Таблица 6. Динамика концентрации РАРР-А (мМЕ/мл) у больных НС.

Подгруппы больных 1 сутки 4 месяца

Подгруппа "А" 1,79 ±0,19 1,66 ±0,12

Подгруппа "В" 2,29± 0,28 1,92 ±0,50

Подгруппа "С" 1,66 ±0,2 1,55 + 0,17

Гомоцистеип. Средние значения гомоцитеина в 3 исследуемых подгруппах находились в области референтных значений, не наблюдалось каких-либо выраженных и достоверных (р>0,05) изменений этого показателя в подгруппах (таблица 7).

Таблица 7. Динамика концентрации гомоцистеина (мкмоль/ л) у больных НС.

Подгруппы больных 1 сутки 1 месяц 4 месяца

Подгруппа" А" 6,77 ±1,14 7,10 ± 1,72 6,58 ±1,96

Подгруппа "В" 5,85± 1,16 5,73± 1,41 5,40 ±2,11

Подгруппа "С" 6,06 ±0,51 6,00 ± 0,53 6,14 + 0,73

Эндотелин-1. Данные по уровню ЭТ-1 в крови пациентов по 3 визитам

подгрупп "А", "В" и "С" и сравнение с группой лиц без ИБС представлены на

рисунке 4. Выявлено достоверное увеличение среднего уровня ЭТ-1 в крови

25

пациентов подгруппы "С" во время всех визитов. У пациентов подгруппы '"С" уровень ЭТ-1 был достоверно выше, чем у пациентов подгруппы "В", чем у группы пациентов без ИБС и превышал верхнюю границу референтного интервала (р<0,05). В подгруппе "В" происходило уменьшение числа пациентов, имевших уровень ЭТ-1 выше нормы: на первые сутки их было 70 %, через 14 дней 60%, а на момент окончания исследования (через 4 месяца) только у 10% осталось высокое значение ЭТ-1. В подгруппе "С" наоборот происходило увеличение числа таких пациентов: на первые сутки 73%, через 14 дней 67%, а на момент окончания исследования (через 4 месяца) их было уже 97%.

Уровень ЭТ-1 (фмоль/мл)

Рис. 4. Изменение концентрации эндотелина-1 у больных, поступивших в стационар с нестабильной стенокардией, в подгруппах с разным клиническим течением заболевания

и шш-р\тш "А" а подгру ппа "В" О шдгрущга "С" И лини оеч ИБС |

Проведенный анализ позволил сделать вывод о том, что уровень ЭТ-1 в крови пациентов с нестабильной стенокардией является одним из показателей деэндотелизации. а так же одним из важнейших факторов прогноза течения заболевания. Ухудшение клинической картины заболевания сопровождается многократным повышением уровня ЭТ-1. Несмотря на доказанную эффективность иАПФ, при тяжёлом клиническом течении нестабильной сленокардии иАПФ не влияет существенно на уровень ЭТ-1 в крови.

В подгруппе "А'" была выявлена положительная корреляция между количеством приступов стенокардии и уровнем ЭТ-1 в крови высокой силы при поступлении в стационар (г=0,86) и средней силы через 4 месяца наблюдения (г=0,65). В подгруппе "В" положительная корреляция между уровнем ЭТ-1 и количеством приступов стенокардии наблюдалась лишь при

поступлении и связи была средней силы (г=0,67). В подгруппе "С" эта связь также была средней силы на первые сутки(г=0,41) и через 4 месяца (г=0,56).

В подгруппе "А" также была выявлена положительная корреляция между уровнем ЭТ-1 и СРБ высокой силы (г=0,71) при поступлении в стационар. В подгруппе "В" выявлена положительная корреляционная связь между этими показателями, но средней силы (г=0,37). Эти результаты подтвердили недавно высказанную гипотезу о том, что ЭТ-1 должен быть связан с СРБ в прогнозировании неблагоприятных результатов при ИБС.

Таким образом, уровень эндотелила-1 в крови пациентов с нестабильной стенокардией является одним из показателей деэндотелизации, а так же одним из важнейших факторов прогноза течения заболевания. Ухудшение клинической картины заболевания, сопровождается повышением уровня ЭТ-1.

Лабораторные маркеры у больных с острым коронарным синдромом, принимающих статины.

Исследование проведено в 2 группах: - среди больных, принимавших статины, и больных, не принимавших статины. В групп}' больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, принимавших статины, вошел 101 больной, которым, наряду с традиционной интенсивной терапией, проводилось лечение ловастатином в дозе 20-40 мг/сутки, начиная с 1-3 суток сердечного приступа. В группу без статинов вошли 58 больных примерно с теми же анамнестическими данными, что и в 1 группе.

Влияние етатииов на показатели липид-транспортной системы.

При госпитализации больные первой группы (принимающие статины) имели уровень ОХС 5,93±0,77 ммоль/л, а больные второй группы (не принимающие статины) 5,82+ 0,73 ммоль/л. В течение первых двух месяцев лечения в первой группе было зафиксировано снижение значения ОХС до целевых значений. Во второй группе снижение также наблюдалось, но оно было не столь выражено, даже в отдалённый период (более б месяцев) не достигло целевого уровня. Терапия статинами позволила достичь целевых значений ХС-ЛПНП для вторичной профилактики ОКС. Динамика концентрации ХС-ЛПВП не имела достоверных отличий в группах. Индекс

27

атерогенности (ИА) на 1 сутки в группе больных, принимающих статины, был равен 5,0±1,3 , что выше, чем в группе больных, не принимающих статины, где он составил 4,7±1,3 . Через 6 месяцев после госпитализации этот показатель был равен 3,9± 1,2 и 4,8+1,2 соответственно.

В группе больных, принимающих статины, значение ano А-1 было равно 0,87+0,40 г/л, а апоВ 2,50±0,20г/л, что достоверно не отличалось от показателей в группе больных, не принимающих статины, где они составили 0,97±0,30 г/л и 2,48±0,30 г/л соответственно. К концу наблюдения (более б месяцев после госпитализации) только в первой группе наблюдалась нормализация этих показателей. Средние уровни ano А-1 и ano В на тот момент были равны 1,61±0Д7 и 1,7+0,14 для первой группы; для второй группы : 0,91±0,2 и 2,32+0,18 соответственно.

Влияние лечения статииами на уровень С-реактибного белка у больных острым коронарным синдромом. Динамика изменений концентрации СРБ у больных с нестабильной стенокардией в разные сроки госпитального периода, а также через 2-3 месяца после начала заболевания представлена в таблице 8.

Таблица 8. Динамика концентрации СРБ (мг/ л) у больных НС.

Группа больных 1 сутки 25 сутки 2-3 месяца

Больные, принимающие статины 5,86 ± 3,54 3,44 ±2,46" 2,35 ± 1,85"

Больные, не принимающие статины 6,42+3,51 3,97 + 1,31" 2,66 ± 1,8"

р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Полученные данные отражают развитие воспалительного процесса в начале исследования и возвращение показателей уровня СРБ к нормальным значениям в конце наблюдения. Самостоятельное прогностическое значение СРБ позволяет отнести его к факторам риска ССЗ и их осложнений. Исследователи-клиницисты выделяют желаемый уровень СРБ < 4 мг/л, достижение которого при профилактике прогрессирующей ИБС приводит к достоверному улучшению состояния. В группе пациентов, начавших прием статинов в ранние сроки постинфарктного периода, было достигнуто снижение

28

концентрации СРБ до "целевого" уровня. Это можно рассматривать как указание на снижение у больных риска развития повторного ОИМ. Влияние лечения статинами на уровень эндотелина-! у больных ОКС.

Исследование уровня эндотелина проведено в двух группах: группа А -контрольная, в которую входили практически здоровые люди в возрасте от 20 до 34 лет; группа Б - основная, которую составили пациенты с диагнозом нестабильной стенокардии, находящиеся на длительном приеме статипов (в период 6-12 месяцев после начала лечения). Показатели стандартной липидограммы свидетельствовали о выраженном гиполипидемическом эффекте длительной терапии статинами у больных, поступивших в стационар с нестабильной стенокардией. Значения тропонина-Т < 0,1 иг/мл свидетельствовали об отсутствии микро- и макро-повреждений миокарда; не было у больных повышения СРБ, что рассматривается как показатель достижения стабильного состояния после терапии ловастатином.

Концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови больных нестабильной стенокардией составляла 1,29 + 0,59 пг/мл, что достоверно выше принятых референтных значений (норма 0,3 - 0,9 пг/мл). В группе здоровых пациентов концентрация эндотелина-1 в среднем составила 0,58 ±0,17 пг/мл. Несмотря на длительную терапию статинами, у больных нестабильной стенокардией повышение концентрации эндотелина-1 свидетельствует о сохраняющейся дисфункции эндотелия, поэтому эти пациенты требует пристального внимания и продолжения терапии.

Таким образом, лабораторные маркеры, используемые в рутиной практике, такие как ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ, СРБ, свидетельствуют о выраженных положительных гиполипидемических и противовоспалительных эффектах применения статинов, однако повышенный уровень эндотелина у больных, поступивших с нестабильной стенокардией, является лабораторным маркером неблагополучия у этих больных. Данный лабораторный тест может быть рекомендован для наблюдения за больными при длительном лечении.

Аналитическая надежность иммунохроматографических экспресс-тестов при диагностике ОКС.

При измерении уровня содержания белковых кардиомаркеров в крови методом иммуяохроматографии все результаты регистрировали по трехбалльной шкале (1-2-3), в основе которой лежала разная интенсивность окрашивания тестовой полосы, что могло быть связано с различиями в содержании в крови белковых маркеров. Любой уровень окрашивания тестовой полосы свидетельствовал о присутствии данного белка в крови, поэтому тест считали положительным. Однако бальная система расчета позволила более точно учитывать содержание белковых маркеров. Изменения среднего уровня белковых кардиомаркеров в крови больных ОИМ во времени отличались собственной динамикой (рис.5).

0-6 час 6-12 час 12-18 час 1В-24 час 24-48 4

Рис.5. Уровень реагирования иммунохроматографических экспресс тестов у больных с острым инфарктом миокарда

Миоглобин считают наиболее ранним маркером ОИМ. Определение миоглобина входит в стандарты диагностики ОИМ. Нами пик уровня миоглобина отмечался через 12-18 ч, после чего количество белка в крови снижалось. Интенсивность окраски для миоглобина не достигала максимальной, поэтому общая чувствительность теста оказалась невысокой и составила 44%. У 18% больных с нестабильной стенокардией отмечали появление небольших количеств миоглобина в крови. Общая специфичность определения миоглобина составила 82%.

Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК) повышался в крови у больных с ОИМ в значимых количествах через 6-12 ч после начала ОКС, затем начинал снижаться. Однако через 24-48 ч его средний уровень в

30

крови вновь увеличивался, что могло быть связано с осложнениями ИМ. Интенсивность окраски тест зоны в большинстве случаев была максимальной. В результате общая чувствительность данного теста в нашем исследовании при первичном обследовании больных, поступающих в многопрофильную скоропомогцпуга больницу с острым болевым коронарным синдромом, составила 89,5% (таблица 9).

У больных с нестабильной стенокардией лишь в 8% сБСЖК выходил за пределы нормы, находясь на самом низком уровне. Таким образом, общая специфичность теста сБСЖК составила 92%.

Тропошш I (Tul). Определение тропонина входит в стандарты диагностики ОИМ. Тропонин появлялся в крови быстро - через 0-6 ч после начала острого коронарного синдрома и достигал максимума через 12-18 ч. Общая чувствительность теста составила 81%, а общая специфичность - 82%. КК-МВ, определяемый иммуннохроматографическим методом, давал положительную реакцию у больных ОКС достаточно быстро - через 0-6 ч после начала ОКС. Пик активности приходился на 12-18 ч, что соответствовало результатам определения КК-МВ с помощью иммунохимии. Средняя чувствительность (88,4%) была сопоставима с данными нммунохимического теста (93%). Специфичность выявления КК-МВ оказалась достаточно высокой и составила 82 %.

Из четырех иммунохроматографических тестов наиболее быстрым и чувствительным для раннего выявления ОИМ оказалось определение сБСЖК, затем выявление КК-МВ и тропонина I. Наименее клинически значимым в нашем случае было определение миоглобина. Сравнительный анализ этих тестов представлен в таблице 9.

Таблица 9. Чувствительность и специфичность белковых маркеров ОИМ в зависимости от времени проведения теста, %.

фермент § 3 ю о Время относительно начала ОКС

3-6 6-12 ¡ч к

чувствит. 50 !<Ш 80

специфичн. - - 80 106

Миоглобин чувствит. 44 0 50 57 | 40 50 :

специфичн 82 - 75 11111

Тропонин I чувствит. 81 67 62,5 1Ш| 83 > .и)

специфичн. 82 - - 75 !Ш1

КФК-МВ чувствит. 111|1 67 .................. 75 ии! те

специфичн. 82 - 75 !!Ш

По результатам использования иммунохроматографических тестов в скоропомощной многопрофильной больнице сделали заключение, что экспресс тест сБСЖК обладал высокой общей чувствительность (89%) и общей специфичностью (92%) в качестве маркера ОИМ. Однако этот тест достигал 100% чувствительности только через 6 ч после начала ОКС, хотя с первых часов его отличала 100% специфичность. На втором-третьем месте по эффективности стояли быстрый тест определения КК-МВ и тропонин I, которые начинали работать достаточно поздно - через 12 ч после начала ОКС. Определение МГ отличалось весьма невысокой общей чувствительность и специфичностью.

Лабораторные показатели у больных гипертонической болезнью, принимавших статины.

В зависимости от клинической выраженности гипертонической болезни (ГБ) в группах больных ГБ 1, 2 и 3 степени достоверных различий по показателям липидяого обмена не наблюдалось. У большинства больных (153 человека, 73,6%) имелась дис- и/или гиперлипопротеидемия; 55 пациентов (26,4%) имели нормальные значения показателей липидного обмена. В группе

больных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа уровень ОХС, ТГ были достоверно выше, чем в группе больных ГБ без ожирения и сахарного диабета. Уровень ХС-Ш1ВП у больных с изолированной ГБ был самым высоким; самым низким этот параметр был в группе с сочетанием ГБ, ожирением и сахарного диабета 2 типа. Индекс атерогенности достоверно повышался у больных ГБ при сочетании с ожирением и сахарным диабетом 2 типа (рис. 6). Учитывая, что у больных ГБ без гиполипидемического лечения наблюдалась дис- и/или гиперлипопротеидемия, считаем, что независимо от степени АГ у больных ГБ необходимо проводить липид-снижающую терапию.

Диаграмма диапазонов ХС-ППВП у больных ГБ с различными сочетаниями МС.

Диаграмма диапазонов индекса атерогенности у больных ГБ - - —.......ш сочетаниями МС.

Рис. 6. Диаграммы распределения ХС-ЛПВП и Индекса атерогенности среди больных с изолированной ГБ (группа 1), с ГБ и ожирением (2), ГБ с ожирением и сахарным диабетом 2 типа (3) На диаграммах отображены медиана, 25-ый, 75-ый, 10-ый и 90-ый процентили.

У больных, принимающих гиполипидемические препараты, почти в половине случаев (48,5%) выявлены нормальные значения показателей лшшдограммы. Статистически достоверные отличия у групп больных, принимавших и не принимавших гиполипидемические препараты, наблюдаются между концентрациями общего холестерина (р<0,05) и концентрациями ХС-ЛПНП (р<0,01), которые играют важную роль для развития и прогрессирования ССЗ. Это свидетельствует о большем риске развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ по сравнению с

общей популяцией и положительном влиянии статинов на уровень липопротеидов крови.

Диагностическая значимость лабораторных и клинических показателей при хронической сердечной недостаточности.

Пациентам проводили общеклинические исследования - сбор жалоб и анамнеза, физикальный осмотр, определение уровня АД, общий анализ крови, биохимический анализ крови: и специальные исследования - ЭКГ, ЭхоКГ, тест 6-минутной ходьбы, оценка качества жизни по миннесотскому опроснику. Все пациенты были разделены по классификации NYHA на три функциональных класса (ФК): 1 группа - больные I ФК, 2 группа - II ФК, 3 - III ФК. По классификации Н. Д. Стражеско и В. X. Василенко все пациенты были также разделены на три группы: I группа - больные с I стадией, 2 группа - с IIA стадией, 3 группа - с ИБ стадией.

Диагностическое значение NT-proBNP и СРБ в оценке тяжести ХСН.

Между ФК по классификации NYHA имеются значимые различия по уровню NT-proBNP. В таблице 10 представлены средние значения и пределы значимых колебаний NT-proBNP в группах пациентов с ХСН, разделенных по функциональным классам. Различий концентрации NT-proBNP у больных с разными стадиями ХСН по классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко не было установлено. По уровню СРБ различия между ФК и между стадиями не были определены.

Таблица 10. Уровень NT-proBNP по трем группам, разделенным по классификации NYHA:

1 группа 2 группа 3 группа

Показатель М 25% 75% М 25% 75% М 25% 75%

NT-proBNP 15,35 10,7 20 28,85 16.7 82,1 68,9 29,8 112,3

шоке 2 I 3 5 3 7 9 8 10

Диагностическое значение клинических проявлений в оценке тяжести ХСН На основе диагностической ценности теста с 6-минутной хотьбой по выявлению функциональных классов и стадий ХСН не удалось достоверно

установить различия между группами, так как у некоторых пожилых больных не удалось провести мониторинг толерантности к физической нагрузке из-за сопутствующей патологии опорно-двигательного аппарата. Между стадиями также не были установлены различия. Для объективизации ФК и стадии ХСН была использована шкала Мареева. По этой шкале были получены значимые различия при сравнении групп (рис. 7). Были обнаружены достоверные различия и по баллам Миннесотского опросника между больными 0 - НБ стадиями ХСН и больными больных 0 - III ФК. Очевидно, шкала Мареева и миннесотский опросник могут быть использованы для объективизации ФК и стадии ХСН.

d S

Рис.7. Шкала Мареева у больных 0 - III ФК (р<0,05) и 0 - ИБ стадиями.

Диагностическая значимость лабораторных и клинических показателей при инфекционном эндокардите.

Проведены измерения содержания в сыворотке СРБ, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-u), прокальцитонина (РСТ) и мозгового натрийуретического пептида (BNP) у больных острым инфекционным эндокардитом. Выборка пациентов (52 человека) была разделена на две группы: группа А - больные без летального исхода (31 человек), группа Б - умершие в течение первой недели после поступления в стационар (21 человек). В группе А изучение лабораторных показателей было проведено при поступлении, через 12 недели и через 6 месяцев после поступления.

Содержание СРБ при инфекционном эндокардите

В группе с благоприятным исходом (А) при поступлении (А1) значение медианы для СРБ составляло 23,7, через 1-2 недели (А2) 12,9, через 6 месяцев (АЗ) 2,4 мг/л сыворотки. По мере лечения происходило снижение СРБ в сыворотке, через 6 месяцев наблюдалась нормализация показателя, т.е. концентрация СРБ в плазме у всех пациентов составила менее 5 мг/л.

У пациентов с неблагоприятным (летальным) исходом заболевания значение медианы содержания СРБ в сыворотке (Б) составляло 49,0 мг/л. Значение медианы у пациентов в группе Б более чем в 2 раза превышало этот показатель у пациентов А1 и почти в 10 раз значение показателя в норме.

ФНО-а при инфекционном эндокардите.

Значения ФНО-а в течение заболевания у больных с благоприятным исходом (А) различались незначительно (рис. 47). При поступлении (А1) медиана составляла 22,7 пг/мл, через 1-2 недели (А2) - 21,8 пг/мл, через 6 месяцев (АЗ) - 20,0 пг/мл сыворотки. Межквартильные размахи при поступлении составляли 8,8, через 1-2 недели - 4,6, через 6 месяцев 6,2 пг/мл. Даже через 6 месяцев концентрация ФНО-а в плазме у всех пациентов осталась повышенной. У пациентов с неблагоприятным (летальным) исходом заболевания отмечено повышенное содержание ФНО-а в крови: значение медианы составляло 26,2 пг/мл, межквартильный размах 13,6 пг/мл.

МТ-ргоВ^тР при инфекционном эндокардите.

При лечении инфекционного эндокардита происходило уменьшение Ш-ргоВЫР в динамике заболевания. При поступлении значение медианы составляло 1174, через 1-2 недели - 924, через 6 месяцев - 245 пг/мл сыворотки, т.е. уменьшалось в 4,8 раза. При этом межквартильные размахи оставались значительными: при поступлении - 1949, через 1-2 недели -2811, через 6 месяцев - 1098 пг/мл. Даже через 6 месяцев не наблюдается нормализации показателя, концентрация >ЛГ-ргоВ№ в крови у всех пациентов осталась повышенной. У пациентов с летальным исходом заболевания значение медианы ЭТ-ргоВЫР составляло 2052 пг/мл сыворотки, что почти в 2 раза превышало его у пациентов с благоприятным исходом заболевания. Межквартильный

размах составлял 8398 пг/мл. При использовании Ц-критерия Манна-Уитни были выявлены статистически достоверные различия между выборкой Б и А1.

Прокальцитоиин при инфекционном эндокардите

При поступлении значение медианы прокальцитонина (РСТ) составляло 0.06, через 1-2 недели также 0,06, через 6 месяцев 0,05 нг/мл сыворотки (рис. 7). Межквартильные размахи составили соответственно 0.19 , 0,1 и 0 нг/мл. Через 6 месяцев произошла нормализация показателя у всех пациентов, кроме одного; она составила 0,05 нг/мл сыворотки. У пациентов с летальным исходом заболевания было повышенное содержание РСТ в крови: значение медианы составляло 0,86 нг/мл . межквартильный размах 2,0 нг/мл сыворотки крови. При уровне значимости р=0,05 были выявлены статистически достоверные различия между выборкой Б и А1.

с Медиана I 1 Верхний п нижний квартили 1 Максимальное и минимальное значение ~ 20

о а. а

А1 А2 АЗ Б

Группы пациентов

Рис. 7. Диаграмма концентрации прокальцитонина в сыворотке крови больных инфекционным эндокардитом.

Таким образом, РСТ и BNP являются наиболее перспективными для прогноза выживаемости при инфекционном эндокардите. Были продемонстрированы статистически значимые различия между группой умерших и группой выживших пациентов, концентрация РСТ и BNP в группе умерших была выше. Стойкое повышение концентрации ФНО-а даже через 6 месяцев свидетельствует, по-видимому, о том, что эндокардит сохраняется, приобретая характер хронического воспаления без обострения.

ВЫВОДЫ:

1. Высокую диагностическую значимость при патологии сердечнососудистой системы имеют не только маркеры непосредственного повреждения тканей (показатели липидтранспортной системы, КК-МВ. тропонины, миоглобин, сердечный белок, связывающий жирные кислоты), но и синтезируемые органоспецифические маркеры увеличения жировой ткани (лептин, адипонектин); воспаления (фактор некроза опухоли-a, С-реактивный белок, белок А плазмы, ассоциированный с беременностью, прокальцитонин); дисфункции сосудистого эндотелия и миокарда (эндотелии, мозговой натрийуретический пептид). Оптимизация использования лабораторных маркеров позволяет определить этапы патогенеза поражения органов кровообращения, оценить эффективность терапии сердечно-сосудистых заболеваний, предложить комплекс лабораторных и инструментальных тестов для мониторинга состояния пациентов.

2. Значимость определения гормонов жировой ткани лептина и адипонектина доказана на основе многофакторного анализа для прогноза эффективности лечения ожирения у больных с метаболическим синдромом. Ожирение является следствием лептинорезистентности (р < 0,001) и проявляется гипоадипонектинемией (р < 0,001). Гиперлептинемия связана с инсулинорезистентностью (rs = 0,22; р = 0,02), Снижение массы тела сопровождается уменьшением концентрации лептина (р = 0,02) и увеличением уровня адипонектина (р < 0,001).

38

3. Аполипопротеины алоА! и апоВ более доказательно, чем традиционные показатели липидного обмена (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ) позволяют контролировать коррекцию нарушений липидного обмена. Длительная гиполипидемическая терапия статинами (Ловаетатин, Симвастатин) у больных, поступивших в клинику с нестабильной стенокардией приводит к достоверному снижению апо В (р < 0,001) и повышению Апо А1 (р < 0,001). Улучшение клинического течения у больных нестабильной стенокардией на фоне лечения ингибитором АПФ Лизиноприлом сопровождается достоверным снижением соотношения апо В / апо А1 (р < 0,05).

4. Эндотелин-1 - наиболее информативный лабораторный показатель, отражающий дисфункцию эндотелия у больных с нестабильной стенокардией. Между уровнем эндотелина - 1, количеством приступов стенокардии и потребностью в дополнительном приеме нитроглицерина выявлена корреляционная зависимость средней силы. Тяжелое, клинически неблагоприятное течение ИБС у больных, поступивших клинику с нестабильной стенокардии сопровождается достоверным (в 3 раза) повышением концентрации эндотелина - 1 (р < 0,001). Длительное наблюдение за больными с нестабильной стенокардией на фоне терапии ингибитором АПФ Лизиноприлом вьивило слабые корреляционные связи между клиническим течением заболевания и концентрацией С -реактивного белка (СРБ), белка А плазмы ассоциированного с беременностью и гомоцистеином.

5. Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК), является приоритетным для ранней диагностики острого инфаркта миокарда. Иммунохроматографическое определение сБСЖК в течение первых 3 - б часов развития инфаркта миокарда характеризуется 92% диагностической специфичностью, а через 6-12 часов 100% диагностической чувствительностью, что превышает диагностическую специфичность и чувствительность хроматографических экспресс - тестов определения МВ изоферемента креатинкиназы, тропонина I и миоглобина (МГ).

39

6. По изменению концентраций мозгового натрийуретического пептида (Nt-pro-BNP ) и С - реактивного белка (СРВ) возможна диагностика, стратификация рисков обострений и неблагоприятных прогнозов у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Тяжесть хронической сердечной недостаточности, оцененная согласно функциональным классам по классификации NYHA имеет достоверную корреляцию с уровнями мозгового натрийуретического пептида Nt - pro - BNP (р < 0,05), СРБ (р < 0,05) и шкалой Мареева (р < 0,05).

7. Дислипопротеидемия определяется у 71% больных с гипертонической болезнью независимо от клинической компенсации заболевания. Сочетание гипертонической болезни с ожирением и сахарным диабетом 2 типа сопровождается достоверным повышением концентрации ХС -ЛПНП (р < 0,05) и снижением ХС - ЛПВП (р < 0,05). Длительная гиполипидемическая терапия статинами больных с гипертонической болезнью позволяет достоверно изменить эти показатели (р = 0,009 ир = 0,01, соответственно).

8. Уровени прокальцитонина (ПКТ) и мозгового натрийуретического пептида (Nt-pro-BNP) у больных инфекционным эндокардитом отражают тяжесть заболевания и имеют прогностическое значение. Концентрации Г1КТ и BNP достоверно различаются в группах выживших и умерших пациентов с инфекционным эндокардитом (р < 0,05 и р < 0,05, соответственно). Стойкое повышение фактора некроза опухоли - а (ФНО-я) и мозгового натрийуретического пептида (Nt-pro-BNP) в течение длительного наблюдения (6 месяцев) за больными с инфекционным эндокардитом свидетельствуют о сохраняющемся хроническом воспалении без обострения и хронической сердечной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определение концентрации лептина и адипонектина, а также расчет индекса Гинзбурга и определение окружности талии и окружности бедер рекомендуется ввести в стандарт обследования больных СД 2 типа и ожирением, как показатели, отражающие с наибольшей эффективностью успех лечения, в частности успех гипокалорийной диеты и лекарственных средств, уменьшающих всасывание липидов в ЖКТ.

2. У больных артериальной гипертснзией показатели липидного обмена не зависят от степени гипертонической болезни. Поэтому, независимо от степени артериальной гииертензии, у больных гипертонической болезнью необходимо проводить гиполипидемическую терапию.

3. В диагностические стандарты рекомендуем включить определение мозгового натрийуретического пептида (№-рго-рго-ВЫР). Это связано с ростом числа больных с диастолической сердечной недостаточностью и может быть выполнено в централизованных клинико-диагностических лабораториях. Это исследование может выступать в качестве дополнительного или альтернативного для ЭХО-КГ и направлено на выявление пациентов со скрытой сердечной недостаточностью.

4. В ранние сроки диагностики ОИМ рекомендуем использовать в экспресс-определение сердечного белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК). При отрицательном результате теста, выполненном в первые 6 часов, необходимо повторить исследование еще через б часов с использованием тестов КК-МВ и тропонин I.

5. В стандарты ведения больных с острым коронарным синдромом рекомендуем ввести требование точной фиксации времени начала ОКС, которое имеет принципиальное значение для дифференциальной диагностики ОИМ и для оценки степени выраженности повреждения миокарда.

6. Применение специальных ридеров для иммунохроматографических

тестов дает возможность градации определяемых значений, что позволяет

выделить несколько уровней повышения лабораторных маркеров, которые

отражают конкретные патологические изменения в миокарде и в других

41

органах.

7. Больным, поступающим в клинику с нестабильной стенокардией, показано проведение динамического исследования уровня эндотелина-1 для прогноза и определения тактики лечения. Рекомендуем ввести определение эндотелина-1 в стандарты лечения больных нестабильной стенокардией.

8. При инфекционном эндокардите рекомендуется проводить определение прокальцитонина и мозгового натрийуретического пептида (№-рго-ВМР), степень повышения которых имеет прогностическое значение для выживаемости пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ IIO ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ройтман А.П., Раков С.С., Долгов В.В. Влияние лияидной нагрузки на показатели апояипопротеинов сыворотки крови. // Материалы 5 Республиканского съезда специалистов клинической лабораторной диагностики Беларуси. -1997. - С.79.

2. Долгов В.В., Эмануэль В.Л., Ройтмап А.П., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика нарушений водно-электролитного обмена: учебое пособие. - 1997. -с.5б,

3. A.Roitman, V.Dolgov. Significance of the monitoring of hypolipemic therapy. // Medlab 12 IFCC European Congress of Clinical Chemistry. -1997,- P.255.

4. Рослякова Л.В., Якушина T.B., Ройтман А.П. Влияние акарбозы на основные патофизиологические механизмы гипергликемии у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом. // Тезисы докладов Конференции «Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии. - 1997. - С. 137-138.

5. Аметов A.C., Рослякова Л.В., Ройтмап А.П., Якушина ТВ, Иванова Л.П. Некоторые аспекты применения препарата «Глюкобай» в терапии инсулиннезависимого сахарного диабета. // Материалы 4 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -. 1997.- С.105.

6. Рослякова Л.В., Якушина ТВ., Ройтман А.П., Грановская A.M., Иванова Л.П. Динамика показателей липндного спектра плазмы крови у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом на фоне приема акарбозы. // Материалы 5 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 1998. - С. 187.

7. Ройтмап А.П. Современные аспекты диагностики нарушений липидного обмена: методическое пособие. - 1998. - с. 16.

8. Ройтман А.П., Рослякова Л.В., Улюмджиева Д.Б. Опыт прпменепия акарбозы в коррекции днслипидемий при инсулиннезависимом сахарном диабете.// Клиническая лабораторная диагностика. -1998, - №8. - С. 46.

9. Рослякова Л.В., Аметов A.C., Ройтмап А.П., Долгов В.В. Влияние акарбозы («Глюкобай») на показатели липндного метаболизма у больных 1П1СД. // Терапевтический архив. - 1998. - №7. - С.45-51.

10. Федорова Т.А., Рудакова И.В., Ройтман A.II., Мамонов A.B., Кириллова Л.А. Клинико-лабораторные эффекты монотерапии арифоном у больных мягкой артериальной гипертепзией. // Материалы 5 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 1998. - С.224.

11. Либов И.А., Ройтмаи А.П., Черкесова C.B. Современные аспекты дислипндемий и практические подходы к их лечению.// Московский медицинский журнал. - 1998. -№6. - С.34-37.

12. Долгов В.В., Аметов A.C., Щетникович К.А., Ройтман А.П., Демидова Т.Ю. Лабораторная диагностика нарушений обмена углеводов, сахарный диабет: учебное пособие. - 1999. - с.63.

13. Федорова Т.А., Химочко Т.Г., Рыбакова М.К., Ройтмаи А.П., Альгшулер Б.Ю., Устинов A.A., Орлова О.П. Влияние периндоприла на активность ангиотензинпревращающего фермента и морфофункциональные показатели сердца у больных хроническими обструктивньшн болезнями легких. // Материалы 9 национального конгресса по болезням органов дыхания. - 1999. - С.374.

14. Аметов A.C., Овсянников К.В., Гурфинкель Ю.И., Ройтмаи А.II. Влияние глюренорма (гликвидона) на некоторые показатели капиллярного кровотока и липидного спектра плазмы крови у больных с ИНСД. // Материалы конгресса «Международные дни диабета».-2000. - С.129.

15. Долгов В В., Титов В Н., Творогова М.Г., Ройтмаи А.П., Шевченко H Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена липидов: учебное пособие. - 2000. - с.56.

16. Либов И.А., Черкесова C.B., Иткин ДА., Ройтмаи А.П., Улюмджиева Д.Б., Кечкер М.И. Показатели липидного обмена в остром периоде инфаркта миокарда. // Сборник трудов научно-практической конференции МГМСУ «Актуальные вопросы клинической медицины». - 2000,- С.28-31.

17. Федорова Т.А., Алейникова Л.Ц., Булапова И.Б., Рыбакова М.К., Коротченко I1.B., Ройтмаи A.II., Дерман Е.А. Длительное лечение изолированной систолической артериальной гипертонии пролонгированным ппдапамидом у пожилых. // Клиническая геронтология. - 2000. - №7-8. - С.66.

18. Альтшулср Б.Ю., Ройтмап А.П., Попова U.C., Токарева Н.Я., Кулешова Л.С., Федорова Т.А. Определение активности сывороточного ангаотешпниреврэщающего фермента (ЛИФ) в оценке состояпоя легочной микроциркуляции. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - №9. - С.8.

19. Трубникова Т.А., Равпч Л.Д., Ройтман А.П., Раков С.С., Кочетов А.Г., Долгов В.В. Динамика показателей лнпидного обмена у больных пожилого возраста, оперированных по поводу желчнокаменной болезни. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - №11. - С.6.

20. Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Долгов В.В. Методические аспекты определения ангиотензинпревращающего фермента. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. -№12. - С.10-14.

21. Либов И.А., Ройтман А.П., Иткин Д.А., Черкесова C.B., Улюмджиева Д Б. Арифулин Ш.С., Кечкер М.И. Показатели липидного обмена у больных нестабильной стенокардией. II Сборник трудов ГКЕ им. С.П.Боткина «Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной больнице». -2000,- С.156-158.

22. Химочко Т.Г., Ройтман А.П., Рыбакова М.К., Жидкова Н.В., Павлова И.В., Трубникова Т.Ю. Морфофункционалыше особенности сердца и показатели липидного обмена у больных хроническими обструктивными болезнями легких. // Сборник трудов ГКБ им. С.П.Боткина, «Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной больнице». - 2000. - С.153-155.

23. Trubnikova T.Y., Baranova L.Y., Roytman А.Р., Starkova N.T., Dolgov V.V. Lipostat influence on hormone regulation of lipid and carbonhydrate metabolism in IDDM patients. // Medlab 13 IFCC European Congress of Clinical Chemistry. - 2001,- P. 345.

24. Буланова И Б., Алейникова Л.И., Рыбакова M.K., Коротченко H.B , Ройтман А.П. Возможность использования современных диуретиков в лечении артериальной гипертонии. // Материалы 2 Российской конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». - 2001 - том 1. - С.235.

25. Федорова Т.А., Химочко Т.Г., Ройтман А.П., Альтшулер Б.Ю., Рыбакова MX, Устинов A.A., Ибрагимова Г.В., Жидкова Н.В. К вопросу о состоянии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных хроническими обструктивными болезнями легких с легочным сердцем. // Московский медицинский журнал - 2001 -№1. - С.23-25.

26. Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Долгов В.В. Клпппко-дпагностпческое значение определенна сывороточной активности ангиотензинпревращающего фермента. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2001. -JW7.-C.9-13.

27. Буланова И.Б., Рыбакова М.К., Ройтман А.П., Алейникова Л.И., Ким Т.В. Эффективность различных схем терапии у больных артериальной гипертонией. // Материалы клинической конференции молодых ученых факультета послевузовского профессионального образования ММА им. И.М.Сеченова «Актуальные вопросы клинической медицины». - 2001,- С.255-259.

28. Трубникова Т.Ю., Баранова Л.Ю., Ройтман А.П., Старкова Н.Т., Долгов В.В. Влвяние липостата на гормональную регуляцию метаболизма липпдов и углеводов у больных инсулпннезавнспмым сахарным диабетом.// Клиническая лабораторная диагпостнка. -2001. -№11.-С.12.

29. Устинов A.A., Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Федорова Т.А., Мамонов A.B., Химочко Н.Г. Роль активности ангиотензинпревращающего фермента в клинико-функциональных изменениях у больных ХОБЛ. // Материалы 11 национального конгресса по болезням органов дыхания. - 2001,- С.312.

30. Устинов A.A., Ройтман А.П., Альтшулер Б.Ю. Влияние активности ангиотензинпревращающего фермента на клинико-функциональные показатели у больных хроническими обструктивными болезнями легких. // Материалы 11 конференции молодых ученых России. - 2001,- С.453.

31. Долгов В В., Эмануэль В.Л., Ройтман А.П. Гипонатриемия. // Лаборатория. - 2002. -№2.-С. 12-13.

32. Ройтман А.П., Старкова Н.Т., Трубникова Т.Ю. Влияние гнполипидемвческой терапии на состояние углеводного и липидного обменов и их гормональных регуляторов у больных сахарным диабетом 2 типа. // Проблемы эндокринологии. -2003. - С. 21-23.

33. Ройтман А.П. Протоколы лабораторной диагностики и мониторинга пациентов с нарушениями липидного обмена.//Лаборатория. - 2003. - №2. - С. 12-13.

34. Федорова ТА., Эккерт Н.В., Макарова O.I3., Чернеховская Н.Е., Ройтман А.П., Жидкова HB. Опыт длительной противовоспалительной терапии хронической обструктивной болезни легких. // Материалы 10 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 2003,- С.389.

35. Либов И.А., Гульшкова ОС., Кечкер М.И., Ройтман А.П., Ракова Н.Г., Улюмджиева Д.Б., Иткин Д.А. Влияние факторов воспаления на клинику и течение нестабильной стенокардии. // Материалы 10 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 2003. - С.247.

36. Смирнова В.Ю., Ройтман А.П., Улюмджиева Д.Б., Либов И.А., Долгов В.В. Лабораторная оценка гиполипвдемической терапии больных с острым инфарктом миокарда с зубцом Q на ЭКГ, // Материалы 6-ой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье». - 2003. - С. 149-150.

37. Smirnova V., Koitman A., Ulumdgieva D., Libov I., Dolgov V. Laboratory estimation lipid-lowering therapy of patients with Q-wave myocardial infarction. // Medlab 15 1FCC European Congress of Clinical Chemistry. - 2003. - P. 339.

38. Tamarova E., Dolgov.,Iloitman A., Kiemin V. Acoustic measurement of total protein concentration and a serum protein separation. // Medlab 15 1FCC European Congress of Clinical Chemistry. - 2003. - P. 582.

39. Ройтмап А.П., Либов И.А., Долгов B.B. Эндотелии - высокочувствительный маркер повреждения стенки сосудов. // Лаборатория. - 2004, - №1, - С.6-7.

40. Ройтман А.П. Новый подход к определению сывороточного железа. // Лаборатория. -2004,- №3. - С.16-17.

41. Федорова Т.А., Эккерт Н.В., Чсриеховская U.E., Ройтман А.П., Макарова О.В., Жидкова Н.В. Влияние эреспала на клиническое течение и показатели воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Пульмонология. - 2004. - №6. - С.60-67.

42. Ройтман А.П., Либов И А., Долгов В.В. Эндотелии - высокочувствительный маркер повреждения стенки сосудов. // Материалы научно-практической конференции «Современные методы диагностических исследований и актуальные вопросы клинической практики». - 2004,- С. 7-10.

43. Селиванова A.B., Ракова Н.Г., Федорова М.М., Демидова Т.Ю., Ройтман А.П., Аметов, A.C., Долгов В.В. Ожирение и сахарный диабет. // Лаборатория. - 2005. - №1. - С.12-15.

44. Тамарова E.H., Клемин В.А., Ронтмап А.П., Долгов В.В. акустическое (ультразвуковое) определение общего белка и белковых фракций сыворотки крови. //Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. -2. -С.12-18.

45. Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Долгов В.В., Соколов A.B. Влияние гипер- и дислипндемий па активность аигиотензинвревращающего фермента ( о биохимических нарушениях при метаболическом синдроме). // Терапевтический архив. - 2005. -№1.-С.51-56.

46. Долгов В.В., Селиванова A.B., Ройтман А.П., Щетникович К.А., Аметов A.C., ДемидоваТ.Ю., Ильин A.B. Лабораторная диагностика нарушений обмена углеводов. Метаболический синдром, сахарный диабет: учебное пособие. - 2006. - с. 123.

47. Автандилов А.Г., Либов И.А., Кисилев М.В., Катаева Е.А., Ройтман А.П., Смиронова В.Ю. Влияние ингибитора ангиотензшшревращающего фермента Диротон (Лизинопрмл) на уровень эндотелина-1 в крови при нестабильной стенокардии. // Материалы 9-го Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007». - 2007. - С.5-7.

48. Федорова Т.А., Ройтман А.П., Алексеев В.Г., Семененко H.A. Состояние иммунитета при инфекционном эндокардите.// Материалы научно-практической конференции «Инфекционный эндокардит: диагностика, медикаментозные и хирургические методы лечения, профилактика». - 2007.- С.14.

49. Ройтман А.П., Федорова М.М. Влияние снижения массы тела при приеме орлистата на риск развития ишемической болезни сердца у женщин, больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа.// Материалы 14 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 2007. - С.246.

50. Ройтман А.П., Федорова М.М., Ракова Н.Г. Влияние снижения массы тела при приеме орлистата на углеводный обмен и гормональную активность жировой ткани у женщин, больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа.// Материалы 14 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 2007 - С.247.

51. Семененко H.A., Федорова Т.А., Яковлев В.Н., Ройтман А.П. Оценка активности воспаления при ннфекцвопном миокардите. // Клиническая геронтология. - 2008. - №9.-С.15.

52. Федорова Т.А., Яковлев В.Н., Левина О.Н., Тазина С.Я., Ройтман А.П. Современные проблемы и патоморфоз инфекционного эндокардита (по дапным многопрофильного стациопара).//Клиннческая геронтология. -2008.-№11.-С.11-16.

53. Федорова Т.А., Яковлев В.Н., Ройтман А.П., Семененко ILA. Оценка дисфункции миокарда у больных инфекционным эндокардитом. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. // Кардповаскулярная терапия и профилактика, - 2008. -№7. - С.379-380.

54. Федорова Т.А., Яковлев В.Н., Левина О.Н., Семененко H.A., Ройтман A.IL, Шутов

B.Ю., Алейникова Л.Н. Особенности современного течения инфекционного эндокардита в многопрофильном стационаре. // Клиническая меднцппа. - 2008. -№10. - С.62-66.

55. Федорова М.М., Ройтман А.П. Прогностическое значение адипонектина как маркера метаболического синдрома. // Лаборатория. - 2009. -№1. -С.9-10.

56. Федорова М.М., Ройтмаи А.П. Современные возможности лабораторной диагностики при лечении больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. // Лаборатория. - 2009. -№2. - С.3-4

57. Федорова М.М., Ройтман А.П. Прогностическое значение концентрации адппонектина на возможность снижения массы тела у больных ожпренпем и сахарным диабетом 2 типа. // Пермский медицинский журнал. - 2009. - JV®3. -

C.109-112.

58. Щекотова А.П., Щекотов В.В., Булатова И.А., Ронтмап А.П. Диагностическая эффективность лабораторных тестов определения функционального состояппя эндотелия у больных с хроническими диффузными заболеваниями печенп. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - №10. - С.24-26.

59. Федорова Т.А., Яковлев В.Н., Семененко H.A., Тазина С.Я., Ройтмап А.П., Шутов В.Ю. ФНО-а и РСТ в комплексной диагностике воспаления при инфекционном миокардите.// Медицина и качество жизни. - 2010. -№1. -С.25-29.

60. Федорова Т.А., Яковлев В.Н., Семененко H.A., Тазина С.Я., Ройтман А.П., Шутов

B.Ю. Диагностика активности воспаления при инфекционном эндокардите. // Клиническая медицина. - 2010. - №6. - С.20-24.

61. Федорова Т.А., Семененко H.A., Тазина С.Я., Ким Т.В., Ройтман А.П., Дерман Е.А. Фактор некроза опухоли альфа и С-реактивный белок в диагностике воспаления при инфекционном эндокардите. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию городской клинической больницы им. С.П.Боткина «Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной клинической больнице. - 2010,- С. 189.

62. Федорова Т А., Семененко H.A., Сотникова Т.И.,Тазина С.Я., Ройтман А.П., Дерман Е.А. Роль прокальцнтонина в диагностике инфекционного эндокардита. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию городской клинической больницы им. С.П.Боткина «Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной клинической больнице. - 2010. -

C.190-191.

63. Федорова Т.А., Семененко H.A., Тазина С.Я., Ройтман А.П., Рыбакова М.К., Дерман Е.А. Возможности диагностики дисфункции миокарда у больных инфекционным эндокардитом. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию городской клинической больницы им. С.П.Боткина «Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной клинической больнице, - 2010,- С. 192-193.

64. Федорова М.М., Ройтман А.П., Селиванова A.B., Коровина В.И., Макарова Т.Б., Беляева A.A., Долгов В В. Метаболические показатели у больных с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию городской клинической больницы им. С.П.Боткииа «Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной клинической больнице. - 2010,. - С.199-200.

65. Лыснков О.Ю., Ройтман А.П. Диагностическая значимость мпокардиальпого белка, связывающего жирные кислоты при остром повреждении миокарда. // Клпиическая лабораторная диагпостпка. - 2011. -9. — С.13.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АпоЛП- аполипопротеин

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ACT - аспартатаминотрансфераза

AT XI - ангиотензин II

БСЖК — белок, связывающий жирные кислоты ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ГБ - гипертоническая болезнь ГЦ - гомоцистеин

ДАД - диастолическое артериальное давление ДСН - диастолическая сердечная недостаточность ДЭ - дисфункция эндотелия ЖК - жирные кислоты ИА - индекс атерогенности

нАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

Ш1-6 - Интерлейкин-б

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИРН - иммунореакгивный инсулин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИХ — иммукохроматография

КК — креатинкиназа

КК-ВВ - ВВ-изофермент креатинкиназы КК-МВ - МВ-изофермент креатинкиназы КК-ММ - ММ-изофермент креатинкиназы КФК - креатинфосфокиназа ЛДГ - лактатдегидрогеназа ЛП - липопротеиды

ЛИВИ - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛППП - липопротеиды промежуточной плотности

ЛХАТ - лецитинхолестеринацилтрансферазы

МГ - миоглобин

НС — нестабильная стенокардия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ОТ/ОБ - отношение объема талии к объему бедер

ОХС - общий холестерин

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РАРР-А - протеин-А плазмы ассоциированный с беременностью

САД - систолическое артериальное давление

сБСЖК - сердечный белок, связывающий жирные кислоты

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СН - сердечная недостаточность

СРВ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

Тц - тропонин

Тп1 - тропонин I

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухолей-ц

ХМ - хиломикроны

ХС - холестерин

ХС-ЛИВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛП11П - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС-ЛПОНП- холестерин липопротеидов очень низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЭКГ - электрокардиограмма ЭТ - эндотелин ЭТ-1 - эндотелин-1 ЭхоКГ - эхокардиография

МТ-ргоВ1ЧР - натрийуретический гормон №концевой полипептид ОТНА - нью-йоркская классификация хронической сердечной недостаточности

Сдано в печать 13.02.2012 Печать 3,0 печ. лист

Бумага 80г/кв. м. Формат 147x210 мм

Заказ № 2012/09. Тираж 100 экз.

Отпечатано: РМАПО, 123995, Баррикадная ул., д.2/1, г. Москва тел.: (499) 255-9008

Актуальность темы

Несмотря на прогресс в профилактике, диагностике и лечении, появлении ряда новых вмешательств, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - основная причина инвалидности и смертности в большинстве развитых стран у лиц старше 40 лет. Количество инфарктов миокарда и связанная с ним летальность у больных с нестабильной стенокардией (НС) остается достаточно высокой [4, 175, 176, 182]. Общепризнанные факторы риска ССЗ - гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, ожирение, гиподинамия, отягощенная наследственность носят скорее эпидемиологический характер, лишь частично объясняя механизмы клинических проявлений сосудистой патологии [31]. Поряжения сосудов, в частности атеросклероз, могут развиваться и при отсутствии указанных факторов. В тоже время ключевую линию в патогенезе ССЗ все больше занимает «метаболический синдром», включая нарушения липидного, углеводного метаболизма и объясняя эти нарушения изменением гормональной регуляции со стороны инсулина (инсулинорезистентность) и гормонов жировой ткани (лептин, адипонектин) [42].

Хроническое воспаление сосудистой стенки с поражением интимы сосудов и активным вовлечением эндотелия также все чаще называют причиной ССЗ. В частности, развитие нестабильной стенокардии связывают с повреждением атеросклеротической бляшки. К факторам, ослабляющим капсулу бляшки, способствующим ее разрыву и, как следствие, развитию острого коронарного синдрома (ОКС) стали относить воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее покрышки макрофагами. В клинической практике нередко возникают трудности в дифференциальной диагностике острых нарушений коронарного кровотока с инфекционным эндокардитом [12]. Воспалительная реакция признается одним из наиболее вероятных механизмов в развитии обострений ишемической болезни сердца (ИБС) [32]. О хроническом воспалении и дисфункции эндотелия судят по уровню в системном кровотоке С-реактивного белка (СРБ), ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (РАРР-А), гомоцистеина (ГЦ) и других маркеров повреждения сосудистой стенки. Обширные проспективные эпидемиологические и клинические исследования показали, что величина базового уровня СРБ непосредственно связана с риском развития тяжелых ССЗ и их осложнений - острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта [118,179,193,217,269]. СРБ предсказывает риск неблагоприятного течения ишемических изменений у пациентов с острым коронарным синдромом [95,220]. Ассоциированный с беременностью белок-А плазмы (РАРР-А) также может использоваться в роли чувствительного биомаркера воспаления и повреждения атеросклеротической бляшки, не уступая СРБ. Результаты клинических исследований выявили связь уровня гомоцистеина (ГЦ) плазмы крови с толщиной стенки артерии, подтверждают предположение о значимости гипергомоцистеинемии при повреждении стенки сосуда, в том числе и на ранних стадиях атеросклероза.

Эндотелий сосудов - активный орган, дисфункция которого является одним из важнейших компонентов патогенеза практически всех ССЗ, включая атеросклероз, артериальную гипертонию, ИБС, хроническую сердечную недостаточность (ХСН), эндокардит. Эндотелий сосудов контролирует сосудистый тонус, рост гладкомышечных клеток, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы. Возникновению клиники нестабильной стенокардии предшествует изменение функции эндотелия, проявляющееся нарушением равновесия между сниженным выделением сосудорасширяющих факторов, главным образом, оксида азота, и синтезируемых эндотелием в прежнем количестве вазоконстриктивных веществ. Последние повышают потребность миокарда в кислороде, увеличивая нагрузку на левый желудочек сердца, снижают коронарный кровоток и доставку кислорода за счёт сужения коронарного русла, усугубляя тем самым течение заболевания. Одними из наиболее мощных сосудосуживающих веществ, являются эндотелины. Эндотелии -1 (ЭТ-1) синтезируется эндотелиальными клетками и в физиологических условиях действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких - активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Было показано, что эндотелии имеет прогностическое значение при нарушении сердечной деятельности, при инфаркте миокарда, что предполагает возможность определения его как маркера повреждения при этих заболеваниях и связанном с ним риске развития ОКС. Остается актуальным сопоставление изменений маркеров повреждения сосудистой стенки с традиционными показателями липидтранспортной системы крови: уровнем общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), аполипопротеинов Al и В (ano-Al и апо-В), липопротеида (а) (ЛП(а)).

Наряду с общепризнанными маркерами острого и хронического повреждения миокарда - МВ-изоферментом креатинкиназы (МВ-КК), тропонинами Т и I , миоглобином - появились новые маркеры - сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК), компоненты метаболизма натрийуретического пептида (BNP) и другие.

Проблема инфекционного эндокардита (ИЭ) приобрела особую актуальность в течение последних десятилетий в связи со стойко сохраняющейся тенденцией роста заболеваемости в большинстве стран мира. Появилось много новых форм инфекционного эндокардита, обязанных своим происхождением врачебной деятельности, с характерными особенностями клиники, диагностики и лечения [132].

В клинической практике нередко возникают трудности в своевременной диагностике инфекционного эндокардита, несмотря на имеющиеся современные методы исследования, включающие эхокардиографические, контрастные рентгенографические и магнитно-резонансную томографию. В этой связи особая актуальность принадлежит своевременной профилактике, диагностике и лечению инфекционного эндокардита [96].

Маркеры дислипидемии, воспаления сосудистой стенки, дисфункции эндотелия и повреждения миокарда могут нести полифункциональный характер, отражая единый патогенез различных клинических проявлений ССЗ, таких как метаболический синдром, гипертоническая болезнь, ИБС, ишемическая болезнь головного мозга, инфекционный эндокардит. С этой точки зрения, определяя единый патогенетический маркер, можно воздействовать на основу многих заболеваний, применять патогенетическое, а не посимптомное лечение; эффетивность лечения при этом возрастает, а затраты на лечение могут снижаться. Очевидно, что маркеры сердечнососудистых заболеваний могут иметь прямое диагностическое и прогностическое значение, как по течению заболевания, так и по эффективности применяемой терапии, однако необходимо четко установить диагностическую значимость каждого из них.

Цель работы: выявление информативности лабораторных маркеров для оценки патогенеза, диагностики, мониторинга, прогноза и эффективности терапии сердечнососудистых заболеваний.

Задачи исследования:

1. У больных с метаболическим синдромом исследовать динамику показателей липидного метаболизма, инсулинорезистентности, лептина и адипонектина в период активного лечения, направленного на снижение массы тела.

2. У больных с нестабильной стенокардией изучить динамику маркеров дисфункции и повреждения эндотелия и миокарда.

3. У больных острым инфарктом миокарда изучить динамику маркеров дисфункции и повреждения эндотелия и миокарда.

4. У больных с хронической сердечной недостаточностью изучить динамику маркеров дисфункции и повреждения миокарда

5. У больных гипертонической болезнью изучить динамику маркеров повреждения сосудистой стенки.

6. У больных с инфекционным эндокардитом изучить динамику лабораторных показателей, отражающих выраженность воспаления и тяжесть сердечной недостаточности.

7. Определить наиболее информативные лабораторные маркеры эффективности терапии больных сердечно-сосудитыми заболеваниями гиполипидемическими препаратами (статинами), ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и при симптоматическом лечении.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комплекс лабораторных маркеров позволяет диагностировать практически все этапы патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний и контролировать эффективность лечения.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением между уровнем лептина и концентрацией инсулина имеется корреляционная зависимость. По-видимому, гиперлептинемия и гиперинсулинемия связаны между собой через нарушение взаимодействия гормонов с клеточными мембранами (лептино- и инсулинорезистентность). Лептинорезистентность может быть причиной развития ожирения. Гипоадипонектинемия может быть лабораторным предиктором развития инсулинорезистентности и дислипидемии.

3. Определение белковых маркеров липидного транспорта (аполипопротеинов AI и В) более доказательно, чем традиционные показатели липидного обмена (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ) позволяют контролировать коррецию нарушений липидного метаболизма.

4. Уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) и динамика его изменений при нестабильной стенокардии является наиболее информативным лабораторным тестом среди таких маркеров как С-реактивный белок (СРБ), ассоциированный с беременностью белок-А плазмы (РАРР-А), гомоцистеин (ГЦ) для контроля и прогноза клинического течения нестабильной стенокардии (НС).

5. Среди иммунохроматографических экспресс-тестов в качестве маркера ОИМ наиболее высокой чувствительностью и специфичностью обладает определение сердечного белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК), превышая диагностическую эффективность хроматографических тестов определения КК-МВ, тропонина I и миоглобина.

6. Уровень мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) позволяет оценить тяжесть заболевания и объективизировать диагностику функциональных классов сердечной недостаточности; выявлять ранние нарушения функции миокарда; диагностировать сердечную недостаточность на начальных стадиях; выявить пациентов со скрытой клинической формой диастолической сердечной недостаточности, но высоких функциональных классов.

7. У пациентов с гипертонической болезнью показатели нарушений липидного обмена не коррелируют с тяжестью гипертензии, при этом ожирение и сахарный диабет 2-го типа являются дополнительными факторами повышения ХС-ЛПНП, индекса атерогенности (ИА) и снижения концентрации ХС-ЛПВП.

8. У больных с инфекционным эндокардитом уровень прокальцитонина и мозгового натрийуретического пептида (№-рго-ВЫР) отражают тяжесть заболевания и имеют прогностическое значение по выживаемости больных.

9. Достоверность диагностики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) зависит не только от наличия современных методов, которыми располагает диагностическая лаборатория и точности определения кардиомаркеров и других биохимических, иммунологических и гематологических показателей. Исключительно важную роль играет четко выстроенный алгоритм диагностики, в основе которого лежит патогенетическая последовательность в проведении лабораторных и инструментальных исследований.

Научная новизна

На основе динамического наблюдения за комплексом лабораторных маркеров доказано, что широкий спектр клинических проявлений сердечнососудистых заболеваний и эффективность их лечения может с высокой чувствительностью и специфичностью определяться в клинико-диагностической лаборатории.

На основе многофакторного анализа доказана значимость определения гормонов жировой ткани лептина и адипонеткина в прогнозе эффективности лечения ожирения у больных метаболическим синдромом.

Доказано, что изменения концентрации эндотелина-1 (ЭТ-1) в крови тесно коррелируют с клиническими проявлениями нестабильной стенокардии (НС). Выявлена достоверная значимая положительная корреляционная связь между количеством приступов стенокардии и уровнем ЭТ-1 в крови. Уровень эндотелина-1 у пациентов нестабильной стенокардией в течение 4 месяцев наблюдения достоверно (р<0,05) выше, чем в группе лиц без ИБС (0,24 фмоль/мл) и верхней границы референтного интервала (0,34 фмоль/мл). Более тяжёлое, диагностически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождается увеличением (в 3 раза от референтного интервала) концентрации эндотелина-1.

Приоритетными являются данные о высокой диагностической ценности иммунохроматографического экпресс-теста определениия сердечного белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК) для ранней диагностики острого инфаркта мионарда (ОИМ), превышающего диагностическую ценность иммунохроматографических экспресс-тетов КК-МВ тропонин I (Tnl) и миоглобина (МГ).

Доказана возможность стратификации рисков обострений и неблагоприятных прогнозов у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по изменению мозгового натрийуретического пептида (BNP).

У больных инфекционным эндокардитом по лабораторным маркерам воспаления С-реактивному белку (СРБ), фактору некроза опухоли-a (ФНО-а), прокальцитонину (ПЕСТ) и маркеру сердечной недостаточности мозговому натрийуретическому пептиду (BNP) оценена прогностическая значимость для полугодовой выживаемости.

Практическая значимость.

Результаты настоящего исследования будут способствовать углублению имеющихся представлений о динамике показателей липидного метаболизма, маркеров воспаления и повреждения сосудистой стенки у больных острым коронарным синдромом (ОКС) на фоне гиполипидемической терапии статинами в острый период заболевания и в лечебно-восстановительный период.

Практическим результатом работы является заключение о клинической информативности лабораторных показателей липидного обмена, факторов риска развития осложнений ИБС у больных ОКС и ОИМ для своевременной коррекции терапии статинами начиная с госпитального этапа и в лечебно-восстановительный период.

Показана гиполипидемическая эффективность и безопасность раннего назначения ловастатина (Медостатина) в первые дни обострения ИБС. Вместе с этим необходимо строгое наблюдение за возможными осложнениями, в частности четкий и регулярный контроль за изменениями в крови уровня ACT,

AJIT, KK в лечебно-восстановительный период.

Продемонстрировано, что определение уровня СРБ в качестве маркера прогноза осложнений ИБС возможно лишь при применении высокочувствительных иммунохимических тестов.

Выявлено значение концентрации ЭТ-1 в крови на дальнейшую тактику ведения больных с НС. Определена целесообразность использования ингибитора АПФ лизиноприла (Диротона) в комплексной терапии НС в зависимости от уровня ЭТ-1.

Практическое значение имеет доказательство связи у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением между метаболическими показателями гормональной активности (лептин, адипонектин), количеством жировой ткани и типом ожирения, что будет способствовать более эффективному выбору терапии, направленной на снижение веса.

Исследование динамики концентрации прокальцитонина (ПКТ) и мозгового натрийуретического пептида (BNP) продемонстрировало статистически значимые различия между группой умерших и группой выживших пациентов с инфекционным эндокардитом (ИЭ); концентрация прокальцитонина (ПКТ) и BNP в группе умерших была значительно выше, что значимо для прогноза и выбора терапевтической тактики. Стойкое повышение концентрации фактора некроза опухоли-a (ФНО-а) в динамике заболевания свидетельствовует, вероятно, о хронизации инфекционного эндокардита без его обострения.

Внедрение в практику

Результаты исследований используются в педагогическом и лечебном процессах на кафедрах клинической лабораторной диагностики, терапии и подростковой медицины, эндокрнологии и диабетологии ГБОУ ДПО "РМАПО" МЗиСР Рф(Москва), кафедере терапии ФУВ ММА им И.М.Сеченова (Москва), в практической работе сотрудников кардиологических и терапевтических отделений ГКБ им. С.П.Боткина (г. Москва), в работе медицинского центра ЗАО "Вымпел-Медцентр" (г. Москва).

ВЫВОДЫ:

1. Разные этапы патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний проявляются специфическими лабораторными маркерами. Комплексное клинико-лабораторное исследование позволяет диагностировать этапы поражения органов кровообращения и контролировать эффективность терапии.

2. Значимость определения гормонов жировой ткани лептина и адипонектина доказана на основе многофакторного анализа для прогноза эффективности лечения ожирения у больных с метаболическим синдромом (МС ). Ожирение является следствием лептинорезистентности (р < 0,001) и проявляется гипоадипонектинемией (р < 0,001). Гиперлептинемия связана с инсулинорезистентностью (rs = 0,22; р = 0,02). Снижение массы тела сопровождается уменьшением концентрации лептина (р = 0,02) и увеличением уровня адипонектина (р < 0,001).

3. Аполипопротеины Ano Al и Ano В более доказательно, чем традиционные показатели липидного обмена (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС

JÜ1H11, ТГ) позволяют контролировать коррекцию нарушений липидного обмена. Длительная гиполипидемическая терапия статинами (Ловастатин, Симвастатин) у больных нестабильной стенокардией приводит к достоверному снижению Ano В (р < 0,001) и повышению Ano Al (р < 0,001). Улучшение клинического течения у больных нестабильной стенокардией на фоне лечения ингибиторами АПФ (Диротон) сопровождается достоверным снижением соотношения Ano В / Ano Al (Р < 0,05).

4. Эндотелии - 1 - наиболее информативный лабораторный показатель, отражающий дисфункцию эндотелия у больных нестабильной стенокардией. Между уровнем эндотелина - 1, количеством приступов стенокардии и потребностью в дополнительном приеме нитроглицерина выявлена корреляционная зависимость средней силы. Тяжелое, клинически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождается достоверным ( в 3 раза ) повышением концентрации эндотелина — 1 (р < 0,001). Длительное наблюдение за больными с нестабильной стенокардией на фоне терапии ингибиторами АПФ выявило слабые корреляционные связи между клиническим течением заболевания и концентрацией С - реактивного белка, белка А плазмы ассоциированного с беременностью и гомоцистеином.

5. Сердечный белок, связывающий жирные кислоты ( сБСЖК ), является приоритетным для ранней диагностики острого инфаркта миокарда. Иммунохроматографическое определение сБСЖК в течение первых 3-6 часов развития инфаркта миокарда характеризуется 92% диагностической специфичностью, а через 6-12 часов 100% диагностической чувствительностью, что превышает диагностическую специфичность и чувствительность хроматографических экспресс — тестов определения MB изоферемента креатинкиназы , тропонина I и миоглобина.

6. По изменению концентраций мозгового натрийуретического пептида ( BNP ) и С - реактивного белка ( СРБ ) доказана возможность диагностики, стратификации рисков обострений и неблагоприятных прогнозов у больных хронической сердечной недостаточностью. Тяжесть хронической сердечной недостаточности, оцененная согласно функциональным классам по классификации NYHA, имеет достоверную корреляцию с уровнями мозгового натрийуретического пептида Nt - pro - BNP (р < 0,05), СРБ (р < 0,05) и шкалой Мареева (р < 0,05).

7. Дислипопротеидемия выявлена у 71% больных гипертонической болезнью независимо от клинической компенсации заболевания. Сочетание гипертонической болезни с ожирением и сахарным диабетом 2 типа сопровождается достоверным повышением концентрации ХС -ЛПНП (р < 0,05) и снижением ХС - ЛПВП (р < 0,05). Длительная гиполипидемическая терапия статинами больных гипертонической болезнью позволяет достоверно изменить эти показатели ( р = 0,009 и р = 0,01, соответственно).

8. Уровни прокальцитонина ( ПКТ ) и мозгового натрийуретического пептида ( BNP ) у больных инфекционным эндокардитом ( ИЭ ) отражают тяжесть заболевания и имеют прогностическое значение. Концентрации ПКТ и BNP достоверно различаются в группах выживших и умерших пациентов с инфекционным эндокардитом ( р < 0,05 и р < 0,05 соответственно ). Стойкое повышение фактора некроза опухоли а ( ФНО - а ) и мозгового натрийуретического пептида (Nt - pro - BNP) в течение длительного наблюдения ( 6 месяцев) за больными с инфекционным эндокардитом свидетельствуют о сохраняющемся хроническом воспалении без обострения и хронической сердечной недостаточности.

9. Алгоритм изменений лабораторных маркеров позволяет определить этап патогенеза поражения органов кровообращения, оценить эффективность терапии сердечно - сосудистых заболеваний, предложить комплекс лабораторных и инструментальных тестов для мониторинга состояния пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определение концентрации лептина и адипонектина, а также расчет индекса Гинзбурга и определение окружности талии и окружности бедер рекомендуется ввести в стандарт обследования больных СД 2 типа и ожирением, как показателей отражающих с наибольшей эффективностью успех лечения, в частности успех гипокалорийной диеты и лекарственных средств, уменьшающих всасывание липидов в ЖКТ.

2. У больных артериальной гипертензией показатели липидного обмена не зависят от степени гипертонической болезни. Поэтому, независимо от степени артериальной гипертензии, у больных гипертонической болезнью необходимо проводить липид-снижающую терапию.

3. В диагностические стандарты для общей практики рекомендуем включить определение рго-В1ЧР. Это связано с ростом числа больных с диастолической сердечной недостаточностью, может быть выполнено в централизованных клинико-диагностических лабораториях. Это исследование может выступать в качестве дополнительного или альтернативного для доплер ЭХО-КГ, направлено на выявление пациентов со скрытой сердечной недостаточностью.

4. В ранний период ОИМ рекомендуемем использовать в экспресс-диагностике определение сБСЖК. При отрицательном результате теста, выполненном в первые 6 часов, необходимо повторить исследование еще через 6 часов с использованием тестов на КФК-МВ и тропонин I.

5. В стандарты ведения больных с острым коронарным синдромом рекомендуем ввести требование точной фиксации времени начала ОКС, которое имеет принципиальное значение для дифференциальной диагностики ОИМ и для оценки степени выраженности повреждения миокарда.

6. Применение специальных ридеров для иммунохроматографических тестов дает возможность градации биохимических значений, что позволяет выделить несколько уровней высокого уровня лабораторных маркеров, которые отражают конкретные патологические изменения в миокарде и в других органах.

7. Больным нестабильной стенокардией показано проведение динамического исследования уровня эндотелина-1 для прогноза и определения тактики лечения. Екомендуем ввести определение эндотелина-1 в стандарты лечения боных нестабильной стенокардией.

8. При бактериальном эндокардите рекомендуется проводить мониторинг прокальцитонина и BNP, повышение которых имеет прогностическое значение по летальному исходу.