Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние терапии дальтепарином в сравнении с нефракционированным гепарином на клиническое течение и маркеры активации системы гемостаза у пациентов с нестабильной стенокардией

Нестабильная стенокардия является одной из самых частых причин госпитализации в большинстве индустриальных стран мира [13]. Это гетерогенный клинический синдром, имеющий единый патогенетический механизм [1, 5, 17, 51, 52, 134]. Повреждение фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки открывает доступ крови к ядру атеромы [2, 10], содержащему тканевой фактор - основной активатор системы свертывания крови. Тканевой фактор связывается как с одно-, так и с двухцепочечной формой фактора VII, постоянно присутствующей в крови в небольших количествах. Связывание тканевого фактора с этой формой фактора VII (фактор Vila) значительно ускоряет активацию фактора X, а связывание тканевого фактора с одноцепочечным фактором VII его активацию под действием образующегося фактора Ха. Эти превращения запускают каскад реакций, ведущих к образованию тромбина, а затем фибрина. Таким образом, применение при обострении ишемической болезни сердца препаратов, ингибирующих активность и образование тромбина, а соответственно и внутрипросветного тромба представляется патогенетически оправданным [1,3, 7, 13]. Среди них - нефракционированный гепарин и его низкомолекулярные фракции, различающиеся по химической структуре, фармакокинетике, фармакодинамике и, вероятно, клиническим эффектам [1, 7, 8, 50, 115, 117, 123, 142]. Это и объясняет актуальность исследований по применению низкомолекулярных гепаринов в лечении нестабильной стенокардии. Так в исследованиях FRISC [90] и FRIC [138] rio применению дальтеиарина (фрагмина) получены разноречивые результаты. По данным FRISC (1996) преимущества фрагмина в сравнении с плацебо по таким конечным точкам, как смерть, развитие инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, обнаружены в первые 6 дней, сохранялись к 40-му и исчезали к 5-му месяцу от начала лечения. Исследование FRIC (1997) не обнаружило преимуществ фрагмина перед «обычным» гепарином у больных с нестабильной стенокардией.

Учитывая важную роль рециирокной активации фактором Ха комплекса «факторУИ - тканевой фактор» в инициации каскада системы свертывания крови [2, 28, 41], представляется целесообразным сравнить влияние терапии нефракционированным и низкомолекулярным гепаринами на содержание "раннего" - фактор Vila и "позднего" - Д-димер маркеров активации свертывания крови, а также исследовать наличие возможных взаимосвязей этих маркеров с течением нестабильной стенокардии. Содержание Д-димера в плазме больных зависит не только от степени активации свертывания крови, но и от состояния фибринолитической системы, что обусловливает необходимость исследования взаимосвязи Д-димера с фибронолитическими факторами [41, 178, 190]. Таким компонентом системы гемостаза, степень активации которого зависит от образования тромбина и, соответственно, может регулироваться гепаринами, является активируемый тромбином ингибитор фибринолиза [132]. Исследования возможной роли АТИФ в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний пока немногочисленны [31, 32, 33, 61], а у пациентов с нестабильной стенокардией не изучены, что и определило интерес к проблеме.

Изучение Д-димера, Vila фактора, активируемого тромбином ингибитора фибринолиза и их динамики представляет несомненный интерес еще и как процесс поиска коагуляционных предикторов осложнений течения нестабильной стенокардии. Цель исследования

Изучить зависимость клинической эффективности и безопасности терапии дальтепарином в сравнении с нефракционированным гепарином больных с нестабильной стенокардией по результатам их влияния на маркеры активации системы гемостаза.

Задачи исследования

1. Сравнить .частоту осложнений нестабильной стенокардии в группах терапии дальтепарином и нефракционированным гепарином у больных в первые пять, тридцать дней и 6 месяцев от начала лечения.

2. Определить уровни двухцепочечной формы фактора VII, Д-димера и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза у больных нестабильной стенокардией и влияние терапии гепаринами на маркеры активации системы свертывания крови.

3. Оценить прогностическую значимость исходного уровня фактора VII, Д-димера и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза у больных нестабильной стенокардией.

4. Определить взаимосвязь динамики фактора Vila и Д-димера в течение курса терапии гепаринами с развитием осложнений нестабильной стенокардии.

5. Выявить анамнестические, клинические и лабораторные предикторы неблагоприятного прогноза у больных с нестабильной стенокардией.

Научная новизна работы

У больных с нестабильной стенокардией исследована прогностическая значимость уровня активированного тромбином ингибитора фибринолиза. Показано, что у больных с нестабильной стенокардией исходно низкий уровень этого показателя связан с большой вероятностью развития не-Q инфаркта миокарда в период терапии дальтепарином.

Впервые показано, что у больных с нестабильной стенокардией исходные уровни Д-димера и Vila фактора в крови значительно выше, чем у больных с хроническим течением ишемической болезни сердца.

Показано, что у больных нестабильной стенокардией, у которых после окончания курса терапии гепаринами выявлено снижение уровня Д-димера, вероятность развития не-Q инфаркта миокарда и возобновления приступов стенокардии как в период пребывания больных в стационаре, так и в течение 6и месяцев амбулаторного наблюдения, значительно ниже, чем у больных с повышением концентрации Д-димера. Практическая значимость

Показано, что исследование динамики уровня Д-димера в процессе терапии гепаринами может использоваться в качестве дополнительного критерия ближайшего (5 и 30 дней наблюдения) и отдаленного (180-й день наблюдения) прогноза у больных с нестабильной стенокардией.

Обнаружение исходно низкой концентрации активированного тромбином ингибитора фибринолиза у больных нестабильной стенокардией позволяет выделять среди этих больных подгруппу высокого риска развития не-0 инфаркта миокарда в период терапии дальтепарином.

Выводы

1. Группы больных нестабильной стенокардией, получавших терапию нефракционированным гепарином или дальтепарином, по частоте клинических осложнений как в период пребывания в стационаре, так и в течение 6-и месяцев наблюдения, достоверно не различались

2. У большинства больных, госпитализированных с синдромом нестабильной стенокардии, концентрации фактора Vila и Д-димера в крови превышают верхнюю границу нормы и уровень этих показателей у больных с хроническим течением ишемической болезни сердца.

3. Повышение концентрации Д-димера в крови больных нестабильной стенокардией в динамике на фоне терапии как нефракционированным гепарином, так и дальтепарином свидетельствует о неблагоприятном ближайшем (5-й день), а также отдаленном (30-е и 180-е сутки) прогнозе заболевания.

4. Предикторами развития инфаркта миокарда к 5-м суткам болезни являются: инфаркт миокарда в анамнезе, приступ стенокардии покоя предшествующий госпитализации, увеличение уровня Д-димера в крови на фоне проводимой терапии.

5. Предикторами раннего (к 5-м суткам) развития рецидивов стенокардии у больных нестабильной стенокардией явились курение, наличие в анамнезе предшествующих поступлению фактов инвазивной реваскуляризации миокарда и повышение уровня Д-димера на фоне лечения.

6. Исходно низкая концентрация активируемого тромбином ингибитора фибринолиза у больных нестабильной стенокардией ассоциируется с повышенным риском развития не-Q ИМ в период терапии дальтепарином.