Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Роль дельта-инфекции в развитии хронических гепатитов

А -V !|

1 3 ^

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ _ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ_

На правах рукописи УДК: 616-02,616.988: 616.36 КРЕНЧЫК Данута

РОЛЬ ДЕЛЬТА-ИНФЕКЦИИ В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ

(14.00.05 — Внутренние болезни)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1990

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии.

Научный руководитель:

академик АМН СССР, доктор медицинских наук, профессор А. С. Логинов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Т. М. Царегородцева, доктор биологических наук С. О. Вязов.

Ведущая организация, давшая отзыв о научно-практической ценности работы — Второй Московский ордена Ленина медицинский институт им. Н. И. Пирогова.

Защита диссертации состоится «...».... 19 г.

в «... » часов на заседании специализированного совета

Д-074.27.01 при Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии (111123, Москва, шоссе Энтузиастов, 86).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИ гастроэнтерологии (Москва, шоссе Энтузиастов, 86).

Автореферат разослан « ... ».......19 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

В. Ф. Алексеев

-L-

i ■ OBVJÎ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ л .' • '

яХш^лЬ}^ (Шу

Актуальность проблемой Хронические гепатиты занимают осэ-ое место в структуре болезней печени. Изучение этиологичес-их факторов заболевания, патогенетических механизмов процес-а, выбор эффективных средств лекарственной коррекции ¡.ьляют-я важнейшими проблемами современной гепатологии /А.Ф.Бтогер соавт., 1980, 1988; А.С.Логинов и соавт., 1984, 1989; С.la-ari.nl ,1987; л.7.исЧегг.эп ,1988/..

Одной из важнейших проблем клинической гепатологии явля-тся проблема-дельта-вирусной инфекции. Открытие п.Rizzetto [ соавт. в 1377г, вируса гепатита дельта послужило началом ювого этапа в изучении вирусного гепатита В и, в частности, ;рсиических ф-орм этого заболевания. Накопленные к настоящему (рекени данные свидетельствуют о том, что значительная часть ¡лучаев НВаА^-позитивного хронического гепатита, ранее диагностируемых как хронический гепатит В /ХГВ/, являются результатам смешанного инфицирования вирусами гепатита В и дельта.

Установлено, что для хронического гепатита дельта /ХГД/ характерно частое формирование тяжелых форм заболевания / i.GovinrJaraJan et al,I983;E.?!ordenfelt et al . ,1983; H.Hoofnacle, 386/. Появившиеся в последние годы сообщения свидетельствуют > значительной роли вируса гепатита дельта в прогрессировали фонического гепатита в цирроз печени /Е.С.Кртиладэе и соавт., [986, 1987; M,Colombo et al »,I983;P.Farci et al .,IS83; i.Verme et al .,1585/, Вирус гепатита дельта обладает- значительной патогегаюстьэ, и вызываемые им заболевания в ряде случаев принимает эпидемический характер /м.Rizzetto et al .,1982} Ï.Sagnelli et al .,1985/.

Проведенные до сю: пор исследования в СССР позволили оп-

ределить достаточно широкое, хотя и неравномерное, распространение дельта инфекции, установить ее связь с уровнем носительс-тва ЮбА^ /С.0.Вязов и соавт., 1586, 1988/. Изучены вопросы клинического течения и прогнозирования острой дельта-вирусной инфекции /М.Н.Хлолова, 1988/. Имеются отдельные работы, посвященные хроническому гепатиту дельта /Е.С.Кетиладзе и соавт,, 1966, 1987/. Однако не разработаны дифференциально-диагностические критерии заболевания. Существуют большие затруднения в терапии, прогнозировании тече'ния хронической дельта-вирусной инфекции, отсутствуют методы профилактики. В связи с этим изучение особенностей хронических заболеваний печени, обусловленных вирусами гепатита В к дельта, имеет не только научное, ко и практическое значение.

Комплексное исследование клинических, морфологических к серологических проявлешй хронического гепатита дельта открывает большие возможности-для изучения патогенетических механизмов заболевания, его диагностики и прогноза. Именно эти аспекты и явились объектом настоящего исследования.

Цель исследования. Целью настоящей работы явилось изучение особенностей клинической картины и исходов хронической дельта-вирусной инфекция, установление закономерностей обнаружения специфических маркеров /дельта-антигена, анти-дельта и-суммарных антител/ и морфологических изменений печени при хрони ческом гепатита дельта.

Задачи работы. Для достижения указанных целей ставились следующие задачи!

I, Выделить больных с хронической дельта-вирусной инфекцией из группы пациентов хроническим НВеА^-позитивнш гепатитом путем определения специфических маркеров иммуноферментнда ме-

:одом /ИФА/.

2. Изучить клиническую картину хронического гепатита дельца и исходы этого заболевания.

3. Определить наиболее информативные спецкфтескиа марке-зи дельта-вирусной инфекции, их диагностическое и прогностичес-сое значение,

4. Оценить частоту обнаружения дельта-антигена в биопта-'ах печет.

5. Выделить клинино-биохимическке, морфологические, серо-гогические критерии, позволяющие проводить дифференциальную ди~

гностику хронического гепатита дельта и хронического гепатита ¡.

Положения, выносюдде на заддату.

Хротпгемсий гепатит дельта, подтвержденный лабораторными ¡етодами исследования, встречается среди взрослых больних о гроничзскиш заболеваниями печени в 12%, Дельта-инфекция обуславливает преимущественно тяжелы© форы хронического поражения ;ечени: хронический активный гепатит /50%/ и цирроз печени '40?»/ и значительно реже - хронический перс котирующий гепатит 10*/.

Характерными особенностями хронического активного гепати-а делЬта явяязотся выраженные гепатоспяономегалия и отечно-ас-.ктическзгй синдром, волкообразшШ характер течения болезни с оЬторныш желтухами и клинико-фериентшя обострениями, проте-агмцие с повышением теьтературы тела и ознобом, частый исход в ирроз печени.

Обнаружение а сыворотка крови анти-дельта коррелирует . активной репликацией вируса гепатита' дельта, причем наиболее Сраженной форме заболевания соответствуют высокие титры этих нтител.•

Дельта-антиген в биоптатах печени наиболее часто выявляется у больных хроническим гепатитом с высокой .активностью прс цесса, а также имеется прямая корреляция его наличия с обнаружением анткт-ел класса к дельта-антигену.

Научная новизна.

I. Установлена частота хронической дельта-инфекции среди больных НВ&А^-позитивным гепатитом. Показано, что хронический активный гепатит и цирроз печени вирусной этиологии нередко являются результатом смешанного инфицирования КЗ'/ и Ш)У.

.2. Получены новые данные о клинических особенностях хронического гепатита дельта.

3. Вчявлены морфологические особенности поражения гетто-цитов при ХРД.

' ' 4. Изучены специфические маркеры НВ-вируской /ШкА^, анп НВс НВеАд, анти-НВе/ и дельта-инфекций /дельта-антиген и антитела к нему/ при хроническом гепатите дельта. Установлено что при ХГД ведущее значение как этиологический фактор имеет вирус гепатита дельтд при подавлении активной репликации вируса гепатита В /отсутствуют анти-НВс класса

5. Показано, что выявление в сыворотке крови анти-дельта и дельта-антигена в биоптатах печени, соответствует фазе активации воспалительного процесса в печени.

Практическая ценность результатов исследования.

I. Разработаны клинико-лаборагорные критерии хронической дельта-вирусной инфекции, которые могут бить использованы при дифференциальной диагностике хронического активного гепатита дельта и хронического активного гепатита В, что имеет существенное значение для выбора лечения.

б

сновнне серологические и иммуногистохимичес не маркеры дьльта-Еирусной инфекции могут служить прогности-ескими признаками течения заболевания и быть использованы для онтроля эффективности проводимой терапии.

Ш. Определение титров анти-дельта к иммунопер^чсидаз-ый метод выявления дельта-антигена в биоптатах используются в тделешга патологии печени ЦНИИ гастроэнтерологии для диагнос-илси и определения степени активности заболевания.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на 1У, ХУ и ХУ1 научных сессиях Центрального научно-исследова-ельского института гастроэнтерологии с участие« зарубежных ченнх /Москва, 198?, 1988, 1989/, рабочем совещании правления сероссийского научного 'Общества гастроэнтерологов и пооблемной омиссии по патологии органов пищеварения /Пенза, 1988/ и про-лемной встрече специалистов 'ЧОшнико-шмукологичеокие и морфо-огические аспекты хронических гепатитов" /Ленинград, 1989/.

'Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 работы.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа сос-оит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных иссле-ований, ■ обсуждения полученных результатов, выводов и указате-я литература /23 советских и 109 иностранных работ/; излоде-а на Ю6 страницах машинописного текста, документирована 4 таблицами, 5 выписками из историй болезшг, иллюстрирована 4 рисунками, 7 ) пшрофотогралала:и.

1.С0ЕСГВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и.методы исследования.

В связи с зависимостью дельта-вирусной инфекции от наличия

• '

Ч.;

структурных компонентов НВ-вирусной инфекции и частой хрониза-цией первой, в течение 1967-1969 гг. в Центральном научно-иссле довательском институте гастроэнтерологии обследованы 250 больных с хроническими заболеваниями печени, из них у 30 /12%/ выявлены маркеры дельта-вирусной инфекции.

Под постоянным наблюдением находились и были обследованы 95 пациентов с хроническим КЗзАппозитивным гепатитом в возрасте от 16 до 65 лет, из них 61 /64,2*/ мужского и 34 /35,Ш/ женского пола.

Течение заболевания 30 пациентов с хроническим гепатитом дельта сравнивали с группой - 30 больных хроническим гепатитом В, у которых была исключена дельта-вирусная инфекция. •

Среди больных ХГД в возрасте от 24 до 55 лет были 19 /63,3^/ мужчин и II /26,7%/ женщин, при этом 40% больных составили возрастную группу до 30 лет, 33,3% - от 31 до 50 лет и 26 , 796 - от 51 до 55 лет.

30 пациентов хроническим гепатитом В были в возрасте от 17 до 65 лет, из них 17'/56,7#/ женщин и 13 /43,3%/ мужчин. Рас пределение по возрасту было аналогично таковому при ХГД: до 30 лет - 40^, от 31 до 50 лет - 43,3« и старше 50 лет - 16,7«.

У всех больных при поступлении, а затем через 10 дней проводились общепринятые биохимические исследования: фракционное количественное определение билирубина /норма общего билирубина до 20 мкмоль/с.л/, активность АсАТ и АлАТ готовыми наборами фирмы -м- • "-^~7норма 0,1-0,45 и 0,1-0,79 мкмоль/с.л/

тимолового теста /норма до 4 ед./, сулемового теста /норма 1,6-2,2 мл/, кроме того, исследовали количество общего холестерина, активность щелочной фосфатазы, общий белок и белковые фракции. .Для оценки свертывающей системы крови определяли про-

громбиновый индекс и коагулограмму. У больных'определяли гематологические показатели, исследовали обший анализ мочи, количество иммуноглобулинов классов М, й и А, др.

При диагностике хронического НВзА^-позитивного гепатита били использованы общепринятые клинико-эпидемиологические и лабораторные критерии.

Лечение больных проводили в'соответствии с методическими рекомендациями, разработанными в. ЦНИИ гастроэнтерологии.

Методика выявления больных хроническим гепатитом дельта.

Учитывая.то, что вирус гепатита дельта является дефектным и зависит от дополнительных вспомогательных функций, яоторши обладает вирус гепатита В, для выявления больных с хронической дельта-вирусной инфекцией исследовали НВ$А^-погитивнкз сыворотки крови.'

НВбА^ определяли с помощь» РИА, Шк, РОПГА. Анти-НВс НВеАср и анги-НВе определяли методом ИФА при помощи отечественных коммерческих наборов и наборов фирмы лъъо-^ /США/. Антидельта 1дМ и суммарные антитела, дельта-антиген обнаруживали при помощи экспериментальной тест-систеш, разработанной в Институте вирусологии им.Д.И.Ивановского АМН СССР /С.0.Вязов и соавг., 1987/. Ддя выявления дельта-антигена в биоптатах печени применяли ишунопероксндазгшй метод окрашивания»

Для изучения исходов и течения болеззш проводили диспансерное наблюдение за выписанными больными на реже 1-2 раз в год, а при показаниях госпитализировали для болеэ тщательного обследования и проведения лечения.

Полученные результаты обработаны математически с использованием критерия Стьюдента и методов непараметрической статистика /Е.В.Гублер, 1978/.

П. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУйДкМЕ

2,1. Клиническая характеристика к особенности течения хронического гепатита дельта.

Для изучения клинических проявлений хронического гепатит! дельта наблюдали течение заболевания у 30 больных, в сыворотках крови которых были обнаружены суммарные и анти-дельта.

Данные морфологического исследования биоптатав печени позволили установить, что у 3 /10%/ больных морфологическая картина соответствовала хроническое персистирующему гепатиту, у 15 /50?о/ пациентов диагностирован хронический активный гепатит и у 12 /40%/ - цирроз печени на момент первой госпитализации. Получешые результаты свидетельствовали о том, что дельта инфекция вызывает чаще всего наиболее тяжелые.хронические поражения печени. •

Анализ данных анамнеза позволил установить, что только 15 /50#/ пациентов за 1-10 лет до диагностики хронической дель га-инфекции перенесли желтушную форму острого гепатита, у остальных больных зпизод "желтухи" отсутствовал. Хронический гепатит дельта формировался при наличии клиншго-ферментных обострений с желтухой и ознобом с повышением температуры тела до 38°С - у 12 /37,5$/, в отличии от КГБ, при котором лишь в 13,3: отмечалось повышение уровней тшнотрансфераз без значительного повышения уровня общего билирубина. Дельта-вирусная инфекция характеризовалась ранним формированием цирроза печени, в среднем через 1,96+0,03 года после перенесенного острого заболевания.

Клинические симптомы и течение хронического гепатита дельта имели существенные отличия от других хронических поражений печени /табл.1./. У всех больных при госпитализации имелись

Таблица I.

Основные клккино-лабораторнне показатели хронической дельта-Еируспой инфекции /«• =30/

Показатели абс.

! л а б о с т ь 27 90

(испепсические расстройства 24 80

[аруаение сна 18 60

:ожнкЯ зуд 23 76,7

юли в правом,подреберье 24 80

'еморрагический синдром 17 56,7

¡торичные печеночные анаше 14 46,7

течно-асцитический синдром ^ II 36,7

величение размерив печени более 3 сы 17 56,7

пленомегалия 22 73,3

Ьлерферменгемия с желтухой и 24 ' 80

екпературой

бпткй билирубин /мкмоль/с.л/ 43,8*5,2'

сЛТ /мкмоль/с.л/ 0,99+0,24

лАТ /мкмоль/с.л/ 1,29+0,18

имоловый тест /ед./ 17,9+2,9

улемовый тест /мл/ 1,0+0,09

кьбумлны /г/л/ 36,8+1,4

акма-глобулины /г/л/ 29,9+0,8

бщио иммуноглобулины: М 251,4+31,0

0 2443,2*314,2'

А 291,8+34,3

многочисленные жалобы и яркие объективные признаки болезни.

Наиболее частыми жалобами являлись выраженная слабость /21/, недомогание, нарушение сна /18/, снижение трудоспособности /14/. Практически все больные /28/ предъявляли жалобы на диспепсические расстройства /24/ - снижение аппетита,тошнота, склонность к запорам, чувство "тяжести" или интенсивные боли в празем подреберье, Нарушение свертывающей системы крови наблюдалось у более половины пациентов /I?/ с отчетливо выраженным геморрагическим синдромом: кровотечения из носа, кровоточивость десен, подкожные кровоизлияния,

.При осмотре отмечали иктеричность склер,, желтушность кожных покровов, появление темной мочи. Холестатический синдром проявлялся кожным зудом /23/. Выявляли яркие вторичные "печеночные" знаки: множество сосудистых "звездочек", аритему ладоней и подошв, кожные высыпания /14/.

Хроническая дельта-вирусная инфекция у всех больных характеризовалась выраженной гепатоспленомегалией /22/, пюичем консистенция органов была плотной и нередко размеры селезенки превышали размеры печени, отражая синдром портальной гипертензии. У более трети /II/ обследованных пациентов удалось ваявить проявления отечно-асцитического синдрома: склонность к отекам на ногах, задержку жидкости, асцит вплоть до анасарки.

Несмотря на проводившуюся'лекарственную терапию улучшения самочувствия больных практически не наблюдали. У преобладающего числа пациентов течение болезни носило многоволновый характер /24/ с повторными обострениями, повышением температуры до 38° и выше, которая сохранялась в течение 1-2 дней. У 16 больных обострения носили желтушный /билирубинеыия от 31 до 300 мкмоль/ с.л/, у 8 - безжелтушкый характер, В периоде обострения нарас-

тала выраженность вторичных "печеночных" знаков,' усиливался отечно-асциткческий синдром , при этом размеры печени и селезенки еще больше увеличивались.

У 8 человек течение заболевания било прогрессирующим, нарастали явления интоксикации вследствии развития хронической дистрофии печени и развилась веченочнат анцефалопатия.

За.период наблюдения летальность в результате развития цирроза печени, массивных кровотечений из расширенных вен и печеночной энцефалопатии составила 20% /6 больных/, причем у 2 пациентов срок заболевания был до 3 лет, а у 4 - 3-10 лет от появления острого эпизода гепатита..

Биохимические показатели сыворотки крови больных хронической дельта-вирусной инфекцией свидетельствовали о выраженных изменениях в печеночной ткани с нарушением, главным образом, бел-ково-синтетической функции органа /табл.1./. Гипербилирубинемия при обострении /43,8+5,2 мкмоль/с.л/ длилась в среднем 25,4+1,2 дней, средние максимальные значения уровней активности АсАТ и АлАТ были высокими /0,99+0,24 мкмоль/с.л и 1,29+0,18 мкыоль/с.л, соответственно/ и практически ни у одного из пациентов уровень ашнотрансфераз не достигал нормы к моменту выписки из стацио- . нара. При (формировании цирроза и уже сфоршровавшемся циррозе печени-выявлялась меньшая активность АсАТ и АлАТ с коэффициентом де Рйтиса более 1,0 /0,77+0,13 мкмоль/с.л и 0,66+0,22 икмоль/с. л, соответственно/. Показатели сулемового те'ота резко снижались в среднем до 1,1+0,06 мл при ,ХАГ дельта, а при циррозе зарегистрированы особенно низкие значения этого теста - 0,8+0,09 мл. Тимоловый тест несколько увеличивался /17,6+1,2 ед./. Характерной как дли 'АА? дельта, так и для цирроза печени являлась выраженная дислротеинемия: гипоальбуминеммя /37,5+0,9 г/л и 31,8+1,2 г/л/

и повышение гамма-глобулинов /29,4+1,4 г/л и 32,7+1,1 г/л/.

При прогрессировали*! хронической печеночной недостаточности нарастала желтуха /максимальные значения общего билирубина достигали 354,8+43,3 мкдаль/с.л/. Выраженные изменения белкового спектра крови /альбумины 30,4+0,6 г/л, гамма-глобулины 34,7+1,4 г/л/ коррелировали с прогрессивным нарастанием асцита» Отчетливо отмечалось снижение протроыбинового индекса /41, 1,9%/.

Повышение выработки секреторных и сывороточных иммуноглобулинов у больных хронической дельта-вирусной инфекцией свидетельствовало о нарушении гуморального иммунитета.

По мере прогрессирования структурных изменений в печени нарастали клинические проявления и активность хронической дельта-вирусной инфекции. При ХПР дельта астено-вегетатквный синдром практически отсутствовал или был непродолжительным, размеры печени при этом увеличивались незначительно, в то время как у больных ХАГ-симптомы были отчетливо выражены и сохранялись длительно. Клинико-ферментные обострения такке чаще отмечались при ХАГ. Кроме того, при ХАГ по сравнению с ХПГ были более выражен^ изменения билирубина /43,4+4,1 ыкмоль/с.л против 16,7+3,8 . цкмоль/с.л/, уровни активности АсАТ /0,99+0,09 мкмоль/с.л против 0,38+0,05 ыкмоль/с.д, Р^ 0,01/ и АлАТ /1,29+0,13 мкмоль/с.л против 0,71+0,15 мкмоль/с.л, Р<0,01/, сулемового теста /1,1+ 0,06 мл против 1,7+0,19 мл, Ра0,001/.

Цирроз печени дельта-вирусной этиологии характеризовался по* мимо симптомов интоксикации, которые были максимально выражены, отчетливым отечно-асцитическим синдромом, геморрагическими проч явлениями, астенизацией. Цирроз печени у 5 /41,7?;/ больных сформировался в течение 1-2 лет, у 3 /25Я/ прогрессировать в

фроз произошло за 3-10 лет и у 4 /33,ЗЙ/ - медленное прогрзс-фование более 10 лет. Л:гаь у 4 из 15 /26,7%/ наблюдаемых боль--IX ХАГ дельта на протяжении трехлетнего наблюдения отмечался геренно активный гепатит, характеризующийся монотонным течени-i без обострений.

Дангше, полученные нами при изучении клинической картины юкической дельта-вирусной инфекции не противоречат сообщени-: зарубежных М .ел r-^o ot «о. .,1983;л.-»'¡tt ot аг .,1937; »';.!>& Cook et ai .,1983/ и советских исследователей /Е.С.Ке-ладзе и соавт., I9£6, 1966; Н.П.Бугаеза и соавт., 1988/ о ха-ктере течения заболевания. Наслоение дельта-инфекции на носи-льство HBsAq, или хронический гепатит В резко утяжеляет течение яезни, причем высокая активность процесса сохраняется годами.

2.2. Значение специфических маркеров хронической дельта-вирусной инфекции в диагностике и прогнозировании исхолоВ| заболевания.

Внедрение в практику вксокочузстзительнкх и специфических •одов определения маркеров вируса гепатита дельта открыло :ьшяе перспективы в уточнении этиологии хронического ЬЗгАс^.-итивкого гепатита.

Специфический серологический отзет на дельта-вирусную инфек-состоит из обнаружения в сыворотке крови антител к дельта-игену классов и Остается открытым вопрос о значении аруяения антител и учета их титров для оценки активности вос-ительного процесса в печени и взаимосвязи с исходами заболеет, что и стало дальнейпим направлением наших исследований, Сугяларные анти-дельта обнаружили у всех /30/ больных хрони-шм гепатитом дельта. Анти-НВс 1аМ также отсутствовали в сырках обследованных пациентов. Полученные данные позволили '•татировать, что вирус гепатита дельта играет ведущую роль в

развитии хронической дельта-вирусной инфекции, причем активная репликация вируса гепатита Б или отсутствует или подавлена, чт согласуется с собщениями г c>t ?0. /Ï9U7/, д Лопечсп

et. 31. /1557/,

Показатели активной репродукции вируса гепатита дельга-анти-дельта I^i - обнаружили у 23 из 20 больных хронической дельта-вирусной инфекцией. Сравнение клинкко-биохимических и морфологических показателей было птэоведено между отой группой ] лицами, у которых отсутствовали анти-дельта в сыворотке /7 пациентов/.

Анти-дельта Icp! выявлены у 12/60%'/ из 15 пациентов ХАГ дел; та и в 83,3% / у 10 из 12/- ntpït циррозе печени, что свидетель^ вовало о наличии корреляции обнаружения этого маркера с активностью хронического поражения печени.

Проведенные исследования позволили утверждать, что не толь: выявление анти-дельта I^M свидетельствует об активности патологического процесса. Мы установили, что чем тяжелее повреждение печеночной ткани вгфусом, тем выае титр антител этого класса и длительность перелетенцки их в скворотко.

Как представлено на рис. I при ХПГ анти-дельта Iç^Vi были в титре 1:Ю4, в отличии от ХАГ, при котором титр анти-дельта Icjf,» в среднем .равнялся а при циррозе печени дельта-

вирусной этиологии - I: Ю5»^»^2. Антитела циркулировали в сыворотке в течение всего периода обострения, титр их снижался при исчезновении субъективной и объективной симптоматики. •

Анализ клинических продлений показал, что у всех больных, у которых в сыворотке крови выявлены анти-дельта I^J, имелись субъективные калобы и выроненные объективные симптомы поражения печени.

Нам удалось установить корреляции между обнаружением анти-

разведения сывороток

«Г

0 00 к и к и н о ¿[о о о к я и й ООО

» ХЛГ

о ХЛГ

и цирроз печени

Рис.1. Средние титры анти-дельта. 1оМ з сыворотках крови больных хронической дельта-вирусной инфекцией.

льта 1оМ в сквосотке ксози и дельта-антигеном в гепатодитах б

и иммуноперонсидазном окрасизанни биоптатов печени. Дельта-тиген в ткани печени выявили у 13 из 30 обследованных больны* 3,3?«/. Дельта-антиген обнаруживали значительно чаще в случае ркуляции в сыворотке анти-дельта 1с|М /у 12 из 23 больных 1,2%//, чем при отрицательном результате на антитела этого 1сса / у I кз 7 /14,3$//. Каши данные показал!!, что иммунопе-ссидазный метод определения дельта-антигена имеет не только юлнительное диагностическое значение, но и, по-видимому, от-гает степень репродукций вируса гепатита 'дельта и косвенно живность патологического процесса в органе. Так при циррозе гени дельта-антиген в биоптатах был выявлен у 7 из 10 /70^/ щентов, у которых обнаружены анти-дельта 1сМ в сыворотке.

Таким образом, выявление анти-дельта ГоМ в сыворотке крови .ельта-антигена в печени коррелирует со степенью выранендазти ивного процесса, что соглаяуется с данными

/1983/, Г,'oro i rt al. /1985/.^i et el . /1987/, S.K3CP.GT20 »t ci. /1987/, а также с. наличием дельта-вируской РЖ, о чем сообщили et ai. /1986/. Приведенные данные дают комп-

лексную характер .стику хронической' дельта-вирусной инфекции и позволяют рекомендовать использование иммуногистохишческих методов для оценки активности патологического процесса,

2.3. У.оотологические особенности хронического гепатита, дельта.

Морфологическими методами обследована группа больных хронической дельта-вирусной инфекцией, у которых в сыворотке крови обнаружили анти-дедьта. В эту группу вошло 9 мужчин и 3 женщины в возрасте от 24 до 54 лет с продолжительностью заболевания I-21 лот. Данную.группу больных сравнивали со II группой, сформированной на основании ретроспективной оценки бкоптатов печени. В нее вонлл 30 больных с выра'-кекными изменениями печени, позволяющими предполагать у них дельта-зирусную инфекцию /17 женщин и 13 мужчин/ в возрасте от 16 до 61 года, .длительность заболевания 1-20 лет/.

В I группе больных дельта-антиген в ткани печени был найден в 6 о'коптатах, а у 3 - при окраске орсеином обнаружили HBsAgL, Яри морфологическом исследовании бкоптатов больных этой группы обнаружены вырат.енные изменения печени? 3~ ХАТ и 3 - активный цирроз печени, что сопровождалось повышением в 2-4 раза активности АсАТ к АлАГ. В 3 биолтатах были видны гепатоцнты с мелкозернистой эозинофильной цитоплазмой, причем в I из них имелась гомогенная ацидофилия некоторых клеток.

Дельта-антиген локализовался только в ядрах гепагоцнтов. В некоторых ядрах можно било видеть светлые вакуоли, соотвэтствую-¡we ядрщшач, которыз не содержали дольта-антиген. В двухядер-

нх гепатоцитах дельта-антиген выявлялся в кадцсм ядре,

У 2 больных I группы были виды целые поля дельта-положи-елыжх гепатоци-тов, у остальных - антиген содержался в отдель-нх клетках или небольших группах клеток. Гелатоциты с дельта-оложительнкми ядрами располагались в центральных отделах долек, нтиген можно было видеть среди внугридольковкх инфильтратов в онпх ступенчатых некрозов, в портальных инфильтратах, а также неизмененных гепатоцитах. При гистологическом исследовании биоптатов этих 6 больных нявлено умеренно вьдэахегешй ХЛГ /I/, умеренно вкражеинкй хро-ическпй лобулярикй гепатит /I/, ХПГ /I/, незначительный фиброз 2/ и холестазы с выраженной активацией звездчатых ретикулоэн-отелиоцитов /I/.

Во Н группе дельта-антиген в ткали печени был найден у 10 олы-мх /ЗЗЯ/, среди них у 9 был ХАГ и у I - активный цирроз пе-ени; кроме того у этих пациентов в сыворотках крови обнаружены нти-дедьта Г^М и суммарные антитела. При сравнении вираженнос-,1 дистрофических и воспалительных изменений в печени у дельта-эложительнкх больных /включены также больные из I группы/ и у щ с дельта-отрицательным антигеном было установлено, что диет-зфия гепатоцитов, либо в виде мелкозернистой зозинофилии, либо пюгенной ацидофилин, была обнаружена у V больных с дельта~ан~ 1геном в гепатоцитах и у^ 2 без него, что не имело статистичес-IX различий. Активность воспалительных изменений в виде плот-)сти портальной инфильтрации, выраженности костошгдных и ступе-идавс некрозов не отличалась у пациентов с дельта-антигеном и )3 него. Однако, дельта-положительные случаи характеризовались шее выраженной лобулярной инфильтрацией / 4,1 /.

Таким образом, дистрофия гепатоцитов и значительная лобуляр-

пая инфильтрация чаце встречалась при дельта-инфекции, что согласуется с результатами /."т"--- л т. /1986/, к.Гр^го ^ а1-/1988/. Некротизированные гепатоцкты при хронической дельта-вирусной га-^екцки не были окружены элементами воспалительного кн фильтрата, в отличии от хронического гепатита В, что подтвертэд; ет экспериментальные данные »ь '. / 1986/, ".^-^гн

е*. аа. /1987/, свидетельствующие- о прямо« цитопатическом воздействии вируса гепатита дельта на печеночные клетки. Прива-денные результаты позволяют предположить, что более тяжелое по* ражение гепатоцитов при хроническом гепатите дельта обусловлен двумя патогенетическими механизмами: иммунным цитолизом, индуцированным НВгАд- и пряным цитопатическиы действием дельта-вируса. Эея звенья патогенеза способствуют прогрессировали» хронического гепатита в цирроз печени.

2.4. Дифференциально-диагностические критерии хроническоп • активного гепатита дельта.

Учитывая важную роль дельта-инфекции в развитии наиболее т: желых форм хронических заболеваний печени, представлялось акту-алышл выделить дифференциально-диагностические критерии ХАГ дельта для использования их в практической работе.•

Выделены 15 больных ХАГ дельта /12 мужчин и 3 женщины/, течение заболевания которых сравнивали с группой больных ХАГ В /18 человек, из них II мужчин и 7 женщин/. Как видно из рис.2, при ХАГ дельта больше предъявляли многочисленные жалобы, в отличии от ХАГ В. При ХАГ дельта отыйчались жалобы, отражающие хроническую печеночную недостаточность; беспокоила выраженная слабость - 14 /93,Эо/, снижалась работоспособность - 13 /86,7& появлялась сонливость - 10 /66,7%/ по сравнению с ХАГ В / 44,4: 22,2%, 5,69«, соответственно, Р*0,001{ *0,001; <0,001/. Кроме т< го, ХАГ дельта чаще приводил к отчетливому геморрагическому у <

диспепсический

у у

ч» *

ТОО

V У

у'у

22,2

Vv'y

увеличение ваз-меров печени более 3 см !%/

боли в правом подреберье /%/

44.4

53,3

V V у

vvv

ПЛ

[ (

отечно-асцитичес-

.ккГ: синдром /%/

спленомегалия /%/

повышение уровней аминотранс-феваз с желтухой / %/

сулемовый тест У 1,6-2,2 кл/

тимоловый тест /до 4 ед./

альбумины /40-50 г/л/

[73 ХАГ дельта

I (ХАГ В

Рис. 2. Характерные клинические симптомы и биохимические показатели хронического активного гепатита дельта.

/А0%/ и диспепсическому синдромам у 15 /100%/ больных, чем ХАГ 1 /1'6,7'гй, Р^0,05 и 22,2%, Р^ 0,001/. Объективно у I группы больных находили бледность или легкую желтуганость кожных покровов и склер, яркие вт*. _ ичные"печеночные" знаки /46,7?$ против 16,75» при ХАГ В/, а также различные проявления отечно-асцитического синдрома /40% против 11,1^, Р-0,05/, причем сосудистые "звездочки" были отчетливыми, крупными в сравнение с единичными и мелкими во П-группе обследованных. Гепато-лиенальный синдром отмечался практически у всех больных ХАГ дельта, при этом у 13 /86,7%/ пациентов размеры печени выступали более чем на 3 см из-под реберного крал по правой срединно-ключичной линии, часто пальпировалась селезенка / у 8 /-53,3^// по сравнении с ХАГ В, при которой увеличение размеров селезенки отмечали значительно реже / 11,156, Р'^0,01/.

Найденным клиническим отличиям соответствовали и изменения биохимических показателей /рис.2./.

О выраженном нарушении белково-синтстической функции печать при ХАГ дельта свидетельствовало отчетливое снижение сулемового /Г,1+0,06 ад против 1,6+0,07 мл при ХАГ В, Р^ 0,001/ и по» вшгение тимолового /17,6+1,2 ед. против 10,1+1,5 од,, Р^ 0,001/ тестов, а также гшюальбушнешя /37,5+0,9 ¡7л против 42,6+0,6 г/л,- Р-^0,001/,

Цнтопатичаские свойства вируса гепатита дельта приводили к изменению уровня билирубина /43,3+4,1 мшояь/с.л против 28,9+ 3,8 мкмоль/с.л, Р^-0,01/ и г;:лерфе рме н те ши / АсАТ 0,99+0,09 мкмоль/с'.л против 0,81+0,13 мкмоль/с.л/ у больных ХАГ дельта. Кроме того, было выявлено повышение коэффициента до Ритиса с увеличением срока течения ХАГ.дельта. Так соотношетаэ АсАТ" к АлАТ у больных, анамнез болезни которых составил 1-2 года, равнялось

среднем 0,8+0,12 в отличии от 1,1+0,08 при сроке болезни от до 10 лет. Такая находка, по-видимому, свидетельствует о вос-алительно-некрогаческих процессах в гепатоцитах в первые годы олезни, и о преобладании склеротических и цирротпческих изме-екий в последующем. Полученные результаты биохимических ипмо-оний подтверждали преобладание цирроза печени при увеличетги лительности процесса, что должно учитываться при выборе так-шш лечения»

Серологический профиль ХАГ дельта характеризовался наличием В$Ад-, анти-НВе, акти-дельта 1аМ и суммарных антител. Активная З-вирусная инфекция при ХАГ В сопровождалась обнаружением анти-НВе Iс^М и НЗеАср в снгоротке крови обследованных.

Таким об разом, клинические симптомы ХАГ дельта и 6v.oxiw.4e сие показатели отличаются от ХАГ В. Результаты нашего исследо-здкя совпадают с данными Е.С.Кетиладзе и соавт. /1987/, "..т. з<Лг1уапп1з еХ а1. /1564/,Л.З.^.Ьэк et а1. /1985/, которые акже наблюдали полккорфность и яркость - клинических проявлений рн хронической дельта-вирусной инфекции.

Полученные нами данные позволили раскрыть неоднородность юонического НВеАд.-поэитивного гепатита и изменили ншзи птхздс-

а

явления о нем, благодаря применению современных высокочувстви-ельных и специфических методов диагностики маркеров дельта-ви-усной инфекции.

ВЫВОДЫ

I. Ка основе современных методов диагностики, изучена кли-ико-лабораторная картина хронического гепатита дельта. Показа-о, что заболевание характеризуется полиморфизмом и выраженнос-ьи хищнической симптоматики, нарушением белково-синтетической

функции печени, наличием, помимо HBsA^, анти-дельта 1оМ и сумм, ных антител, анти-НВе, существенными изменениями морфологической картины печени.

2. Установлено, что у больных хроническим гепатитом дельта при преобладании активного процесса /с признаками или без признаков формирования цирроза/ в крови всегда обнаруживаются ант)

с

дельта IcjM, средний титр которых равняется 1:10 . Полученные данные указывают на возможность использования титров анти-дель-

та ХаМ в клинической практике: стойкое обнаружение высоких тит-

о

ров этих антител у больных с НВ -антигенемией может дать основание для предположения о наличии хронического дельта-вирусног< процесса.

3. Высокая летальность /20%/ в результате развития цирроза, кровотечений и печеночной недостаточности чаще отмечается при хронической дельта-вирусной инфекции, чем при НВ-вирусной инфе! ции.

4. При анализе исхода хронических гепатитов дельта установлено, что течение процесса в целом носит прогрессирующий характер. При этом преобладает быстрое прогрессирование заболевания в цирроз /за 1-2 года/, медленное /10 лет и более/, развитие цирроза печени наблюдается реже.

■ 5. У больных хроническим гепатитом дельта с длительностью заболевания более 10 лет выявлена меньшая активность АсАТ и АлАТ с изменением коэффициента де Ритиса, более выраженное снижение сулемового теста, по сравнению с пациентами с меньшей про должиге'лыюстыо заболевания /1-2 и 3-10 лет/. Эти данные свидетельствуют о существовании двух фаз в течении хронического гепатита дельта: в первой - преобладают воспалительные и некротические изменения и во второй, преобладают склеротические и иирротичес-кие изменения, что должно учитываться при выборе мз-

годов лечения.

6. Дельта-антиген в биоптатах печени больных хроническим ге--¡атитом дельта иммуногистохимическим методом выявлен в 50% случаев. Он локализовался днфф.узно или в периферической зоне ядра. Остановлена корреляция результатов иммуногистохиммческого вы-твления дельта-антигена в печени с данными иммуноферментного шализа антител к дельта-антигену класса в сыворотке крови,

'?. При хроническом активном гепатите дельта, по сравнению с фоническим активным гепатитом В обнаружено значительная лобу-[ярная инфильтрация и дистрофия гепатоцитов в виде мелкозернистой оозинофилии или гомогенной ацидофилии, что свидетельствует | тяжелом поражении печени при хроническом гепатите дельта.

XXX

Считаю своим приятным долгом выразить сердечную благодарность оему научному руководителю, академику АМН СССР Анатолию Серге-вичу Логинову за постоянную помощь в работе; благодарю также сох научных сотрудников и врачей отделения патологии печени НИИ гастроэнтерологии за содействие при выполнении диссертаци-нной работы.

Список научных работ, опубликовавших по теме диссертации

1. Логинов A.C., Аруин Л.И., Шаталова O.A., Кренчнк Д., По-эмаренко A.M. Морфология печени при дельта-вирусном гепатите// рх.патологии,- 1989.- Р Ю.- с. 18-25.

2. Кренчык Д. Особенности хронического дельта-гепатита // 5. научно-практической конференции врачей курортологов,- Ес-знтуки, 1989.