Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Значение количественного определения hbsag для диагностики и мониторинга неактивного носительства хронической hbv-инфекции

ГАРАГУЛЯ ЕВГЕНИЯ ВАЛЕРЬЕВНА

ЗНАЧЕНИЕ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ HBsAg ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И МОНИТОРИНГА НЕАКТИВНОГО НОСИТЕЛЬСТВА ХРОНИЧЕСКОЙ НВУ-ИНФЕКЦИИ

14.01.04 - ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 з ДПР 2014

Москва - 2013

005546610

005546610

Работа выполнена на кафедре Госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГАОУВО «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор. Заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики

ФГАОУВО «Российский университет дружбы народов» Павел Петрович Огурцов

Официальные оппоненты:

Заведующий научно-консультативным клинико-диагностическим центром ФБУН Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора, кандидат медицинских наук.

Руководитель Референс-центра по мониторингу за вирусными

гепатитами Роспотребнадзора. Владимир Петрович Чуланов

Доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии, профболезней и пульмонологии

Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Джамал Тинович Абдурахманов

Ведущее учреждение:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт питания» Российской академии медицинских наук.

Защита состоится «24» апреля 2014 года в 13-00 на заседании диссертационного совета Д212.203.18 при ФГАОУВО «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница №64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Гайрат Калуевич Киякбаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Число людей имеющих серологические признаки HBV-инфекции (инфекция вируса гепатита В) в мире оценивается в 2 миллиарда человек, более 240 миллионов из которых имеют хроническое заболевание печени [World Health Organization., 2012]. Ежегодная заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), связанной с HBV- инфекцией у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) составляет от 2 % до 5 %, при установленном диагнозе цирроза печени [Ganem D., 2004; Fattovich G., 2004]. В настоящее время около 1 миллиона человек умирает от ГЦК, которая зачастую является терминальной стадией течения HBV- инфекции [Ganem D., 2004; Hoofnagle JH., 2007; Liaw YF., 2005].

Прогноз заболевания и подход к терапии определяются формой хронической HBV-инфекции: неактивное носительство хронической HBV-инфекции (НН), хронический гепатит В, иммунотолерантность (ИТ) [EASL., 2012]. Неактивное носительство хронической HBV -инфекции имеет хороший прогноз и не нуждается в лечении, требуя только динамического наблюдения [EASL., 2012]. Актуальным вопросом ддя выбора стратегии наблюдения становится эффективная и доступная диагностика НН и система мониторинга этого состояния.

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики НН является биопсия печени (БП), при которой должны отсутствовать воспалительные изменения в печени, либо они минимальны. Однако, широкая распространенность инфекции, инвазивность и высокая стоимость биопсии не позволяет рекомендовать ее для рутинной клинической практики. В настоящее время в качестве суррогатных критериев НН ведущими мировыми научными сообществами рекомендованы количественное определение ДНК вируса гепатита В (DNA HBV) и определение уровня трансаминаз (ТА). Так, на конгрессе EASL в 2012 году, «неактивными носителями хронической HBV- инфекции» определены HBeAg - негативные пациенты с нормальным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) (не более 40 ME/мл), уровнем DNA HBV менее 2000 ME/мл [EASL., 2012]. Однако, учитывая нестабильность этих показателей, необходим их динамический мониторинг, который должен проводиться в течение первого года каждые 3-4 месяца. У некоторых НН уровень вирусной нагрузки может быть более 2000 МЕ\мл, но менее 20000 ME/мл, сопровождаясь нормальными значениями трансаминаз [Martinot-Peignoux М., 2002; Papathcodoridis GV., 2008; EASL., 2012]. Этим пациентам целесообразно проведение биопсии печени для уточнения степени уровня фиброза и воспаления. Пациенты с вирусной нагрузкой менее 2 000 МЕ\мл и высокими ТА должны подвергнуться биопсии печени для уточнения иной причины поражения печени [Chen Y-C., 2012]. При динамическом наблюдении НН необходимо контролировать АЛТ, по крайней мере, каждые 6 месяцев после первого года и периодически измерять уровень DNA HBV [EASL., 2012]. Таким образом, существующая система диагностики и мониторинга НН экономически затратна, требует неоднократных визитов к врачу в течение года и не исключает проведения инвазивной диагностики (биопсии).

Альтернативой многократному мониторингу НН может быть сочетание неинвазивных методов диагностики фиброза и количественное определение HBsAg.

К неинвазивным методам оценки фиброза печени относят ультразвуковую эластометрию печени с помощью аппарата «FibroScan» («EchoSens», Франция). К достоинствам метода следует отнести простоту, неинвазивность, высокую достоверность результатов и относительную экономическую доступность. Это определяет широкие показания к проведению метода: скрининг фиброзирующих заболеваний печени и их мониторинг.

Инновацией в области определения маркеров гепатита В стало количественное определение HBsAg [Deguchi М, 2004]. Исследования, проведенные в различных странах, показали широкий диапазон значений HBsAg у пациентов с хронической HBV-инфекцией и , достаточно сильную прямую корреляцию между уровнями HBsAg, обнаружением HBeAg и j

уровнем DNA HBV в крови [Chan HL., 2010; Kim YJ., 2011]. К настоящему времени немного исследований о диагностическом значении количественного содержания HBsAg для уточнения клинического варианта хронической HBV-инфскции и се мониторинга. Установлено, что значительное снижение уровней HBsAg является одним из критериев успешности терапии [Brunetto MR 2009]. В работе (McMahon BJ., 2009) было выявлено достоверное различие по уровню HBsAg у пациентов, удовлетворяющих критериям НН на всем протяжении наблюдения, по сравнению с пациентами, имеющими колебания ТА и DNA HBV с превышением пороговых значений НН (медиана 62,12 ME/мл, диапазон 0,14068 vs 3029 ME/мл, диапазон 0,5-82 480 ME/мл соответственно (р<0,001)).

Существуют предположения, что низкая концентрация HBsAg (<500 Ед/мл), позволяет выявлять неактивных носителей почти со 100% уверенностью без дополнительного контроля. Однако, такие исследования единичны и содержат малое число наблюдений [Martinot-Peignouxl М, 2010]. На данный момент роль количественного определения HBsAg для диагностики формы HBV- инфекции и постановки диагноза НН требует уточнения.

Целью нашего исследования явилась оценка роли количественного определения HBsAg для выявления неактивных носителей при хронической HBV- инфекции

Задачи исследования

1. Оценка количественного уровня HBsAg у пациентов: соответствующих критериям неактивного носительства хронической HBV-инфекции; с HBeAg-негативным хроническим гепатитом; HBeAg-позитивным хроническим гепатитом; с инфекцией вирусом гепатита D (HDV); с иммунотолерантностью.

2. Оценка связи количественного уровня HBsAg с вирусной нагрузкой, биохимической активностью, уровнем фиброза по данным эластометрии.

3. Оценка диагностических характеристик различных значений количественного уровня HBsAg для постановки диагноза неактивного носительства хронической HBV-инфекции.

4. Оценка роли количественного уровня HBsAg для прогноза течения заболевания у неактивных носителей хронической HBV-инфекции.

5. Оценка влияния альтернативных факторов поражения печени при HBV-инфекции на количественный уровень HBsAg.

Научная новизна

Показана значимость определения количественного уровня HBsAg для диагностики формы HBV-инфекции. Впервые рассчитаны и оценены диагностические характеристики различных уровней HBsAg как при изолированном определении, так и в сочетании с AJIT для постановки диагноза неактивного носительства хронической HBV-инфекции. На основании динамического наблюдения большой когорты неактивных носителей хронической HBV-инфекции показана зависимость риска обострения хронической HBV-инфекции от количественного уровня HBsAg. Впервые исследован количественный показатель HBsAg у пациентов с факторами риска неалкогольного гепатита, показано самостоятельное значение данного показателя у пациентов с ожирением в сочетании с инсулинорезистентностью (Ожирение+ИР) и сахарным диабетом 2 типа (медикаментозно компенсированные) (СД 2 типа).

Практическая значимость

Количественное определение HBsAg возможно рекомендовать для использования в рутинной клинической практике для диагностики формы хронической HBV-инфекции в качестве независимого критерия; для оценки полученного значения можно использовать рассчитанные автором диапазоны. У пациентов без факторов риска сопутствующего

поражения печени (ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, заболевания печени в семейном анамнезе, злоупотребление алкоголем) на первом этапе диагностического обследования достаточно исследовать АЛТ, РНК вируса гепатита D (RNA HDV) и количественное определение HBsAg , что позволит диагностировать неактивных носителей HBV-инфекции с 95 % вероятностью, если АЛТ менее 30 Ед\л, а количественный показатель HBsAg менее 300 Ед\мл. Для оценки интенсивности динамического наблюдения неактивных носителей можно рекомендовать использование количественного определения HBsAg. В зависимости от количественного показателя HBsAg можно прогнозировать обострение хронической HBV-инфекции.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Значение HBsAg в группе неактивных носителей хронической HBV-инфекции статистически значимо отличается от других групп пациентов с разными клиническими формами HBV-инфекции.

2. Уровень HBsAg является относительно независимой от вирусной нагрузки характеристикой хронической HBV-инфекции.

3. После исключения гепатита D и сопутствующих факторов поражения печени для HBsAg-положительных пациентов совместное определение АЛТ и уровня HBsAg при определенных пороговых значениях позволяет диагностировать состояние НН с высокой вероятностью.

4. Высокий уровень HBsAg является предиктором обострения HBV-инфекции у пациентов, которые соответствуют параметрам неактивного носительства.

5. Уровень HBsAg у пациентов с факторами риска неалкогольной жировой болезни печени не коррелирует с уровнем DNA HBV.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», научными сотрудниками ГНИЦ ПМГМУ им. И.М. Сеченова, ФГБУ ННЦ наркологии МЗ, РФ врачами Центра изучения печени РУДН и терапевтических отделений и поликлиники ГБУЗ ГКБ № 53 ДЗ г. Москвы.

Личный вклад автора

Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и их внедрения в практику. Автором была набрана и отслежена в динамике группа больных, сформирована база данных, проведена аналитическая и статистическая обработка полученных данных.

Внедрение в практ ику

Результаты исследования используются при ведения больных с хронической HBV-инфекцией врачами Центра изучения печени РУДН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 107 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, в которых представлены материалы и методы исследования, результаты собственного исследования, их обсуждение, выводы и практические рекомендации,

иллюстрирована 15 рисунками и 14 таблицами. Список литературы содержит 185 источников, из них 23 отечественных.

База проведения

Клиническое исследование проводилось на клинической базе кафедры госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики - Центре изучения печени РУДН.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Общеклиническое обследование

Работа основана на изучении 187 HBsAg положительных пациентов, наблюдавшихся в Центре изучения печени медицинского факультета РУДН (РФ, Москва) с января 2010 г по декабрь 2013 г. Критерием включения в исследование было наличие в сыворотке крови HBsAg на протяжении не менее 6 месяцев.

У всех больных проведено детальное изучение анамнеза жизни и заболевания. При сборе анамнеза особое внимание также уделено наличию сопутствующих патологий печени. Тщательное физическое обследование, проведенное у всех больных, включало измерение индекса массы тела (ИМТ), исключение малых и больших печеночных знаков.

Из исследования исключались больные, у которых имели место следующие дополнительные этиологические факторы поражения печени: коинфекция вирусом гепатита С (HCV), болезнь Вильсона-Коновалова, аутоиммунный гепатит, больные с ВИЧ-инфекцией, гипотиреозом и больные, получавшие ранее противовирусную терапию. Динамическое наблюдение было проведено у 66 пациентов, квалифицированных как НН, обследование проводилось каждые 6-12 месяцев.Средняя продолжительность наблюдения составила = 2,4 года

Лабораторное и инструментальное обследование:

Проводились биохимические исследования сыворотки крови больных, включавшие обязательное исследование печеночных показателей (AJIT, ACT, 11 1, ЩФ, биллирубин общий и прямой, холинестераза, альбумин), показателей углеводного обмена, липидного спектра (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды), показателей обмена железа (уровень железа в сыворотке крови, ферритин, трансферрин, % насыщения трансферрина железом).

У всех молодых (в возрасте до 40 лет) больных проводилось определение уровня церулоплазмина в сыворотке крови. Всем больным проводилось исследование уровней инсулина и глюкозы натощак и оценка ИР с применением метода «гомеостатической модели» (Homeostasis Model Assessment) или НОМА-индекса (HOMA-IR), который рассчитывается на основании показателей инсулина и глюкозы в одной порции сыворотки крови: HOMA-IR = уровень инсулина натощак (МЕ/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5 [Matthews DR., 1985]. Критерием наличия ИР считали значение HOMA-IR>2. Иммунологические исследования включали определение антинуклеарных антител, альфа-фетопротеина, исследование маркеров HCV (anti - HCV) методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Всем больным проводилось исследование на качественное определение DNA HBV, используя качественный тест, с порогом чувствительности < 102 МЕ/мл. Если DNA HBV обнаруживалась, определяли вирусную нагрузку DNA HBV, с помощью количественной полимеразной цепной реакции (с использованием Abbott Architect фирмы Roche, порог чувствительности - < 102 МЕ/мл >108 МЕ/мл. Проводился качественный тест на RNA HDV. Так же проводилось количественное определение HBsAg методом ИФА с помощью набора Architect HBsAg (Abbott Laboratories; динамический диапазон 0,05-250,0 МЕ/мл). Всем

пациентам проведено измерение степени фиброза печени на аппарате Fibroscan, при этом, эластичность печени оценивалась по шкале METAVIR, в модификации для хронической HBV - инфекции.

Статистический анализ.

Для статистической обработки данных использовали стандартный пакет анализа Microsoft Excel и программу Statistica 10,0 для Windows. Данные выражали в виде медианы и диапазона (минимум-максимум), используя описательную статистику. Проверка на нормальное распределение осуществлялась при помощи подсчета ассиметрии и эксцесса с помощью описательной статистики. В связи с тем, что все исследуемые параметры не подчинялись закону Гаусса, использовали непараметрическую статистику. Для сравнения двух несвязанных выборок использовали критерий Манна-Уитни, нескольких несвязанных выборок - критерий Красксла-Уоллиса, двух связанных выборок - критерий Вилкоксона. Частотные показатели сравнивались при помощи точного критерия Фишера. Значимыми во всех случаях считались различия уровня статистической значимости р<0,05.Для оценки корреляционной связи использовали корреляционный коэффициент г, связь считали сильной при г >0,7; средней при 0,3< г <0,7; слабой г <0,3; положительной при г со знаком «+», отрицательной - со знаком «-».Также рассчитывались диагностические характеристики: чувствительность, специфичность, точность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов по стандартным формулам.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Общая характеристика HBsAg позитивных пациентов.

В период наблюдения с 2010 г. по 2013 г. в Центре изучения печени Российского университета дружбы народов наблюдалось 187 больных с хронической HBV- инфекцией -104 (55,7%) мужчин и 83 (44,3 %) женщин. Возраст пациентов распределился от 20 до 75 лет, средний возраст составил 41±0,9 лет. Все расчеты проводились в медианах и диапазонах.

Основным поводом для обращения к врачу явилось выявление HBsAg при плановом обследовании, либо при обследовании перед операциями. Клинические проявления хронической HBV-инфекции были крайне скудными и часто определялись сопутствующими заболеваниями.

32% пациентов (п-60) при первичном расспросе предъявляли жалобы на слабость и тяжесть в правом подреберье, 10% пациентов (п-19) жаловались только на периодический дискомфорт и тяжесть в правом подреберье, 8% пациентов (п-15) отмечали артралгии и у 50% обследуемых (п-93) жалоб не было.

Таким образом, можно сделать вывод, что хроническая HBV-инфекция чаще всего протекает без каких-либо клинических проявлений, а пациенты узнают о наличии вируса при случайном обследовании или диспансеризации.

2. Сравнительная характеристика HBsAg позитивных пациентов

На основании биохимического (АЛТ, ACT), вирусологического (DNA HBV),

иммунологического (количественное определение HBsAg) обследования и показателей

фиброза по данным эластометрии (F) пациенты были разделены на группы в зависимости от

фазы HBV-инфекции.

Под НН мы понимали пациентов, при трехкратном обследовании в течение 1 года имеющих следующие показатели: АЛТ < 40Ед{ч, DNA HBV < 2000 МЕ\мл, отсутствие HBeAg, результат эластометрии не более 7 кРа.

В группу ИТ вошли пациенты с нормальными значениями ТА< 40Ед\л и высоким уровнем виремии (DNA HBV более Ю8 МЕ\мл) и с положительным HBeAg. результат эластометрии не более 7 кРа.

Пациенты с ТА (> 40 Ед\мл), высоким уровнем виремии (DNA HBV более 106 МЕ\мл) и положительным HBeAg были отнесены к группе HBeAg позитивным ХГВ (НВс(+)ХГВ). Пациенты с выявленой RNA HDV составили группу с гепатитом D.

Группа пациентов с HBeAg негативным ХГВ (НВе(-)ХГВ) характеризовалась повышенными ТА (> 40 Ед\мл) и\или значениями DNA HBV более 2000 МЕ\мл и\или показателями эластометрии более 7кРа.

Распределение пациентов с разными клиническими проявлениями хронической HBV-инфскции показано на рисунке № 1 Рис.№ 1

Распределение пациентов с хронической HBV- инфекцией ¡0-187)

ИНН (п-104) иНВе(-)ХГВ (п-52) MHBV+HDV(a-22) ЛНве(+)ХГВ {»-?) «ИТ (в-2)

Основную часть пациентов составили НН - 104 человека, (55%); пациенты с НВе(-)ХГВ - 52 человека, что составило 28%; пациентов с гепатитом О 22 человека, что составило 12%; пациентов с НВе(+)ХГВ - 7 человек, что составило 4%; ИТ 2 человека, что составило 1%.

Стоит отметить, что группа с НВе(-)ХГВ оказалась крайне разнородной. Среди 52 человек около половины имели другой фактор поражения печени - алкоголь, гемохроматоз, дефицит а1 антитрипсина, и факторы риска развития неалкогольного стеатогепатита (ожирение и ИР, СД 2 типа). Подробный анализ этой группы пациентов представлен в главе 5.

Основные показатели, характеризующие пациентов разных групп при хронической НВУ- инфекции представлены в таблице № 1.

Таб. № 1 Основные характеристики пациентов с хронической HBV-инфекцией (n-187)

НН НВе(+)ХГВ НВе(-)ХГВ ИТ Гепатит D

(п-104) (п-7) (п-52) (п-2) (п-22)

АЛТ Медиана 19 218 36,55 31 53,5

Ед\л Min 8,9 100 10 25 11

Мах 37 453 163 37 467

DNA Медиана 166 1x10" 2583 1,95x10" 138,5

HBV Min 0 8x10" 0 1x10" 0

(МЕ\мл) Мах 2000 1,22x10" 1x10" 2,9x10" 54561

HBsAg Медиана 822,61 39630 1651,27 58375 15104,29

(Ед\мл) Min 0,01 10807,92 0,01 57800 80,74

Мах 26595,42 125000 49395,23 58950 112106,3

F Медиана 5,5 6,8 7,1 7,45 11

(kPa) Min 2,7 5,3 3,2 6,9 4,8

Мах 6,9 16,9 28 8 40

Таким образом, максимальные значения АЛТ были выявлены в группе пациентов с НВс(+)ХГВ, а минимальные - в группе НН. Максимальные значения DNA HBV были выявлены в группе НВс(+)ХГВ пациентов и в группе ИТ, а минимальные в группе НН. Несмотря на высокий разброс, группа пациентов с гепатитом D так же характеризовалась невысокими значениями DNA HBV, а группа НВс(-)ХГВ была наиболее разнообразна по значениям HBV.

Показатели эластометрии были минимальные в группе НН, а максимальные в группе пациентов с гепатитом D.

При анализе количественного уровня HBsAg минимальные показатели были выявлены в группе НН, а максимальные в группах пациентов с НВе(+) ХГВ и группе ИТ.

Таким образом, НН имеют значимо более низкий уровень HBsAg по сравнению с другими группами пациентов.

Анализ значимости различий количественного уровня HBsAg показан на рисунке № 2. Учитывая малое количество пациентов, соответствующих фазе иммунотолерантности, статистический анализ значимости различий с этой группой не проводился. Рис. № 2

Значение уровня HBsAg в различны! группах хронической HSV инфекции

HBV-HDY НЕ-еМХГВ I иьш*

Таким образом, статистически достоверная разница (р<0,05) по уровню HBsAg была выявлена между группой НН и пациентами с НВе(+)ХГВ, НВс(-)ХГВ и группой пациентов с гепатитом D. Так же выявлена статистически достоверная разница (р<0,05) по уровню HBsAg между группой пациентов с НВе(-)ХГВ и группой пациентов с НВе(+)ХГВ и пациентов с гепатитом D. Количественный уровень HBsAg достоверно различался (р<0,05) при сравнении групп пациентов с НВе(+)ХГВ и пациентов с гепатитом D.

Была проанализирована зависимость между количественным уровнем HBsAg и DNA HBV среди всех HBsAg положительных пациентов. Результаты представлены на рисунках № 3,4,5.

Рис.№3 Зависимость количественного уровня HBsAg и DNA HBV среди всех HBsAg положительных пациентов.

10

0 12

HBsAg, Ig ME/мл

•ф^.................................... ♦ HBV

■ HBV+HDV

R = 0,54 - средняя положительная корреляционная связь

Рис.№ 4 Зависимость уровня HBsAg и DNA HBV между пациентами с хронической HBV-инфекцией, кроме пациентов с HDV.

Ö 0

...... ** .0£l . .?.......5* ©

S Z

е. <=■ "

-3 -2 -ü & 'S 2 3 4

;; ¡><а г -I- а ¡: л м/1

R=0,4 - средняя положительная корреляционная связь

Рис. № 5 Зависимость между уровнем HBsAg и DNA HBV у пациентов с HBV+HDV.

w

R=0,07 - слабая отрицательная корреляционная связь

Таким образом, для всех HBsAg- положительных пациентов характерна средняя положительная корреляционная связь (R - 0,54) между DNA HBV и количественным уровнем HBsAg (см.рис.№3).

Для пациентов с хронической HBV- инфекцией (без учета пациентов с HDV) характерна средняя положительная корреляционная связь (R - 0,4) между DNA HBV и количественным уровнем HBsAg (см.рис.№4).

Для пациентов с HDV инфекцией характерно отсутствие корреляционной связи (R-0,07) между DNA HBV и количественным уровнем HBsAg (см.рис.№5).

Учитывая корреляционный анализ уровня HBsAg и DNA HBV, можно сделать вывод, что HBsAg является относительно независимым параметром хронической HBV-инфекции.

З.Динамическое наблюдение за группой неактивных носителей.

Как было показано ранее, основную часть пациентов в исследовании составили неактивные носители - 104 человека (55 %).

Динамическое наблюдение было проведено у 66 пациентов, квалифицированных как НН (1г-21 человек, 2г-25 человек, Зг-ЗО человек), средний срок наблюдения - 161 человеко-лет. Обследование проводилось каждые 6-12 месяцев.

Средняя продолжительность наблюдения составила = 2,4 года

За время наблюдения утрата HBsAg произошла у 2 пациентов, еще у одного пациента произошла сероконверсия по S-системе.

За время наблюдения обострение инфекции (т.е. выход из категории неактивных носителей хронической HBV- инфекции) за счет превышения DNA HBV более 2 000 МЕ/мл возникло у 15 человек, у троих это сопровождалось подъемом ТА. Таким образом, вероятность обострения инфекции составляет 9,3% в год.

Однако из этих 15 пациентов, у которых произошла реактивация инфекции, 8 человек в срок от 3 до 6 месяцев вернулись к состоянию неактивного носительства. Семь человек расцениваются в настоящее время как пациенты с возможным НВе(-)ХГВ и находятся в процессе динамического наблюдения.

Пациенты, у которых при динамическом наблюдении ТА и DNA HBV оставались в течение всего периода наблюдения в пределах критериев носительства, были условно обозначены как «стабильные пациенты»; пациенты, у которых при динамическом наблюдении были выявлены колебания DNA HBV (иногда сопровождающиеся подъемом ТА) с превышением пороговых значений НН, были условно обозначены как «пациенты с обострением HBV-инфекции». Сводные данные этих двух групп представлены в таблице №2.

А, С* i5ij&

HB sAgJLog, ЕдХ'МЛ.

Таб. №2 Значения основных параметров группы НН перед началом динамического

наблюдения.

«Стабильные пациенты» (п-51) «Пациенты с обострением HBV-инфекпии» (п- 15)

АЛТ (Ед\л) Медиана 19 17,85

Min 10 14

Мах 37 25

DNA HBV (МЕ\мл) Медиана 166 455

Min 0 23,4

Мах 2000 1202

HBsAg (Ед\мл) Медиана 647,29 3393,215

Min 0.01 454,45

Мах 11624,33 13046,79

F ( kPa) Медиана 5,35 4,5

Min 2,7 0

Мах 6,8 6,6

Уровни АЛТ у обеих групп практически не различались. Значение DNA HBV было незначительно выше в группе «пациентов с обострением хронической HBV- инфекции» (р>0,05). По уровню фиброза статистически достоверной разницы так же получено не было.

Сравнение количественного уровня HBsAg у группы «стабильных пациентов» и «пациентов с обострением хронической HBV- инфекции» графически представлено на рисунке №6. Рис.№ 6.

Значение уровня HBsAg б rpvime динамически стабильных пациентов и в группе с обострением HBV-инфекдии

¡> 5КЕ

Р 2*

g" KÖ5

3393,215

1 1

647,25

Г ¡~П

яСта&ипьныепаниеетШ}

«Пациенты с сфсстсешмм НВ^-икфисцкк»

I ШЯ*ЗХ

Таким образом, полученное значение HBsAg в группе пациентов у которых при динамическом наблюдении произошло повышение пороговых значений соответствующих НН составило 3393,2 Ед\мл, что достоверно отличается от группы пациентов со «стабильными показателями», у которых уровень HBsAg составил 647,29Ед\мл,( р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о разнородности группы НН. Часть пациентов являются «стабильными носителями», не имея рисков прогрессирования заболевания печени. Однако, около четверти пациентов в сроки наблюдения 2-3 года могут утрачивать статус «неактивного носительства» из-за превышения порога вирусной нагрузки. Уровни ТА и DNA HBV в начале динамического наблюдения у этих групп пациентов значимо не

отличаются. Единственный маркер, имеющий прогностическое значение в отношении «стабильности» НН - количественный уровень HBsAg.

Небольшое количество пациентов и малый срок наблюдения не позволяет нам оценить показатели чувствительности и специфичности различных пороговых значений уровня HBsAg для оценки рисков обострения НВУ-инфекции. Тем не менее, полученные данные могут использоваться для оценки интенсивности динамического наблюдения неактивных носителей. В нашем исследовании медиана HBsAg в группе пациентов с обострением НВУ-инфекции составила 3393,2 ЕдУчл, что достоверно отличается (р<0,05) от группы пациентов со «стабильными показателями», у которых медиана уровня HBsAg составила 647,29 Ед\мл. Можно предположить, что пациентам с исходными показателями HBsAg менее 1000 Ед\мл возможно наблюдаться реже, чем один раз в год. Пациентам с показателями HBsAg более 2000 Ед\мл требуется усиленное динамическое наблюдение, учитывая риск возможной реактивации хронической НВУ- инфекции. Накопление статистических данных, вероятно, позволит дифференцировать подход к динамическому наблюдению и уточнить прогноз течения НВУ-инфекции у неактивных носителей.

4. Оценка диагностических характеристик различных уровней НВвАй для постановки диагноза неактивного носительства хронической НВУ-инфекции.

Оценка диагностических характеристик различных количественных уровней HBsAg для постановки диагноза НН включает чувствительность, специфичность и точность метода, а так же прогностическую ценность положительного результата (ПЦПР) и прогностическую ценность отрицательного результата (ПЦОР). Полученные данные представлены в таблицах №3-8.

Таб.№3 Диагностические характеристики изолированного определения различных

количественных уровней HBsAg для всех пациентов с хронической НВУ-инфекцией.

ПЦПР ПЦОР Точность Чувствительность Специфичность

НВ э Ай<2000Е д\мл 69% 65% 68% 74% 60%

HBsAg< 1000Ед\мл 75% 60% 66% 60% 75%

НВ5Ая<300Ед\мл 74% 52% 59% 38% 83%

Таб.№ 4 Диагностические характеристики изолированного определения различных количественных уровней HBsAg для всех пациентов с хронической НВУ-инфекцией, кроме

ПЦПР ПЦОР Точность Чувствительность Специфичность

НВзАя<2000Ед\мл 84% 45% 70% 74% 59%

HBsAg< 1000Ед\мл 89% 41% 65% 60% 78%

НВ8А)><300Ед\мл 89% 33% 51% 38% 86%

Таб.№5 Диагностические характеристики различных количественных уровней HBsAg

ПЦПР ПЦОР Точность Чувствительность Специфичность

HBsAg<2000Eд\мл АЛТ<40Ед\л 82% 62% 73% 74% 72%

HBsAg< 1 ОООЕд\мл АЛТ<40Ед\л 84% 54% 67% 60% 80%

HBsAg<300Eд\мл АЛТ<40Ед\л 83% 45% 56% 38% 87%

Таб.№6 Диагностические характеристики различных количественных уровней HBsAg и АЛТ менее 40 Ед\л для всех пациентов с хронической HBV-инфекцисй, кроме пациентов HPV и пациентов с НВе(-)ХГВ с сопутствующими патологиями.

HBsAg<2000Efl\Mfl АЛТ<40Ед\л

HBsAg<l 000Ед\мл АЛТ<40Ед\л_

ПЦПР

90%

ПЦОР

49%

42%

Точность

73%

65%

Чувствительность

74%

60%

Специфичность

70%

81%

HBsAg<300EflWn АЛТ<40Ед\л

91%

34%

52%

38%

89%

Таб.№7Диагностические характеристики различных количественных уровней HBsAg

ПЦПР ПЦОР Точность Чувствительность Специфичность

HBsAg<2000EflWi АЛТ<30Ед\л 86% 60% 73% 69% 80%

HBsAg< 1000Ед\мл АЛТ<30Ед\л 86% 53% 66% 55% 85%

HBsAg<300EflVwi АЛТ<30Ед\л 86% 45% 56% 36% 90%

Таб.№8 Диагностические характеристики различных количественных уровней HBsAg АЛТ менее 30 Ед\л для всех пациентов с хронической НВУ-инфекцией, кроме пациентов с

ПЦПР ПЦОР Точность Чувствительность Специфичность

HBsAg<2000 Ед\мл АЛТ<30Ед\л 90% 48% 72% 69% 78%

HBsAg<1000 Ед\мл АЛТ<30Ед\л 92% 41% 63% 55% 86%

HBsAg<300 Ед\мл АЛТ<30Ед\л 95% 34% 51% 36% 95%

Изолированное определение количественного показателя HBsAg не позволяет диагностировать состояние НН с высокой вероятностью, для впервые выявленных HBsAg-положительных пациентов (см. таб. № 3,4).

Совместное определение АЛТ и количественного уровня HBsAg позволяет диагностировать состояние НН с более высокой вероятностью - выше 80% для впервые выявленных HBsAg-положительных пациентов. Однако вероятность ошибки в пределах 1020% не позволяет ограничиться только этими показателями, пренебрегая полноценным клиническим обследованием (см. таб. № 5,7).

После исключения гепатита D, и сопутствующих факторов поражения печени для HBsAg-положительных пациентов совместное определение АЛТ при показателе менее 40Ед\л и количественного уровня HBsAg позволяет диагностировать состояние НН с высокой вероятностью - около 90%(см. таб№ 6). Особо следует отметить крайне высокую специфичность и ПЦПР при АЛТ менее 30 Ед\л и уровень HBsAg менее 300 Ед\мл - 95%(см. таб.№ 8).

Полученные данные позволяют рекомендовать определение количественного уровня HBsAg в широкой клинической практике. У пациентов без факторов риска сопутствующего поражения печени (ожирение и ИР, сахарный диабет 2 типа, заболевания печени в семейном анамнезе, злоупотребление алкоголем) возможно на первом этапе диагностического обследования определение только АЛТ, RNA HDV и уровень HBsAg. Если АЛТ составит

менее 30 Ед\л и HBsAg количество менее 300 МЕ\мл, то с вероятностью 95% можно диагностировать НН. Таким образом, можно избежать дорогостоящего и длительного динамического контроля за значениями НВУ и АЛТ, проведения эластометрии

и/или биопсии печени, консультации врача - специалиста. Такой алгоритм может быть рекомендован для врачей разных специальностей. Если АЛТ превышает 30 Ед\л, либо уровень НВ5А§ более 300 Ед\л, то вероятность НН снижается. В таком случае необходимо следовать известным диагностическим алгоритмам для уточнения фазы хронической НВУ-инфекции для постановки диагноза.

5. Анализ группы пациентов с HBeAg - негативным ХГВ.

Особый интерес вызывает группа пациентов НВс(-)ХГВ, поскольку именно в этой группе затруднено принятие решения о начале терапии. Дальнейший анализ сосредоточился на пациентах именно этой группы.

Подробное обследование позволило выявить дополнительные факторы поражения печени у пациентов с НВе(-)ХГВ, на основании чего пациенты были разделены на несколько групп, которые представлены на рисунке № 7.

Рис.№7.

Распределение пациентов с НВе{-} ХГВ по группам

: Дефицн? а1антитрипсина(в-23

«Ожирение + ИИп 11}

Щ Гемохрсштаэ{п-3)

Ш Сахарный диабет 2 тнпа£ п- 7}

Атогэль(п 1)

ж НЬе^-)ХГ8 без сояу7ству(шцих заболеваний {о-2й)

В результате выявлено ожирение в сочетании с ИР у 21% (п-11), СД 2 типа, медикаментозно компенсированный, составил 13% (п-7), гемохроматоз (ГХ), подтвержденный генетическим анализом, был выявлен у 6% (п-3), дефицит а1 антитрипсина (Да1), подтвержденный результатами гистологического анализа после проведения пункционной БП у 4% (п-2) и хроническая алкогольная интоксикация составила 2% (п-1). Остальные пациенты с НВе(-)ХГВ 54% (п-28) не имели «вторых диагнозов». В таблице № 9 приведены медианы данных лабораторно-инструментальных исследований в группе пациентов с НВе(-)ХГВ (п-51). Пациенты с анамнезом хронической алкогольной интоксикации не учитывались в связи с малым числом наблюдений.

Таб.№ 9 Основные характеристики пациентов с НВс(-)ХГВ (п-51).

Ожирение +ИР О-И) НВе(-)ХГВ (п-28) СД 2 типа (п-7) Дефицит al антитрипсина (п-2) Гемохроматоз (п-3)

АЛТ Ед\л Медиана 50 30,5 55 46 51

Min 24 10 23 39 24

Мах 82 163 86 53 59

DNA HBV МЕ\мл Медиана 8622 3300 533 10500 311

Min 166 0 0 0 166

Мах 3555555 1х108 37100 21000 12000

HBsAg Ед\мл Медиана 1853,74 1951,93 37,52 5165,76 252,94

Min 216,03 12,58 0,01 1,82 189,86

Мах 16313,19 49395,23 4518,16 10329,7 27705,28

F кРа Медиана 6,6 7,05 11,1 10,05 10,3

Min 4,8 3,2 4,8 7,5 6,8

Мах 8,7 11,6 28 12,6 13,3

Были сравнены DNA HBV и уровень HBsAg между наиболее крупными группами пациентов: НН, НВе(-)ХГВ и СД 2 типа (медикаментозно компенсированный), НВе(-)ХГВ и ожирение + ИР, НВе(-)ХГВ без выявленных сопутствующих патологий.

Максимальные значения AJIT выявлены в группах пациентов с НВе(-) ХГВ страдающих ожирением и ИР и СД 2 типа.

Минимальные значения DNA HBV и уровень HBsAg выявлены в группе пациентов с НВс(-)ХГВ страдающих СД 2 типа (медикаментозно компенсированный).

Так же в группе пациентов с НВе(-)ХГВ страдающих СД 2 типа (медикаментозно компенсированный) наблюдались максимальные показатели фиброза по данным эластометрии.

Статистически достоверные различия по DNA HBV и уровень HBsAg между этими группами графически показаны на рисунках № 8,9.

Рис.№ s

Значение уровня DNA HBV Б разных группах

4 р j; а

< Ожжреяве НВе(-)ХГВ НН I

Рис№ 9

Значение уровня HBsAg я разных группах

JQZKMS'K, Оашр«1швНВ«(-}ХГВ НН J н,

Как показано на рис № 8 значение DNA HBV достоверно отличалось (р<0,05) у НН по сравнению с пациентами с НВе(-)ХГВ без выявленных сопутствующих патологий и пациентов с НВс(-)ХГВ страдающих ожирением и ИР.

Значение HBsAg достоверно отличалось (р<0,05) при сравнении НН и пациентов с НВе(-)ХГВ, а так же с группой пациентов с НВе-ХГВ страдающих ожирением и ИР. Стоит отметить, что пациенты с НВе(-)ХГВ и сопутствующим диагнозом СД 2 типа (медикаментозно компенсированный) имели достоверную разницу (р<0,05) при сравнении уровня HBsAg с группой пациентов с НВс(-)ХГВ без выявленных сопутствующих патологий и пациентов с НВе(-)ХГВ и сопутствующим диагнозом ожирения+ ИР (см.рис. №9).

Таким образом, второй диагноз не меняет уровни DNA HBV и HBsAg, за исключением с СД 2 типа (медикаментозно компенсированный), а так же пациентов страдающих ожирением и ИР, у которых уровень HBsAg выше.

Можно предположить, что наличие избытка жировой ткани в гепатоците создает благоприятную среду для репликации вируса, в связи с чем, значения DNA HBV и HBsAg у пациентов с НВе(-)ХГВ и сопутствующим диагнозом ожирения значительно выше, чем у других пациентов с НВе(-)ХГВ и сопутствующими диагнозами.

Достоверная разница уровня фиброза по данным эластометрии была выявлена между НН и пациентами с НВе(-)ХГВ без выявленных сопутствующих патологий. Таким образом, данные эластометрии имеют меньшую диагностическую ценность, чем показатели DNA HBV и HBsAg. Учитывая наши данные, можно сделать вывод, что активность АЛТ часто зависит от наличия второго диагноза. А количественное определение HBsAg особенно ценно у пациентов с сопутствующими патологиями, так как данный анализ может являться маркером «неактивного носительства» у пациентов со вторым диагнозом.

Была проанализирована зависимость между количественным уровнем HBsAg и DNA HBV среди всех HBsAg положительных пациентов с факторами риска неалкогольной жировой болезни печени. Результаты представлены на рисунке № 10.

Рис.№ 10

Зависимость DNA HBV и уровня HBsAg

1800 1600 > 1400 1200 I g 1000 1 £ 800

Пациенты СД2 типа

Пациенты с ожирением и ИР

1Е6 1.5Е6 2Е6 2.SE6 ЗЕВ 3.5Е6 4Е6 DNA HSV МЕ'ЛЛ

5000 1000015000 20000 2Б00030000 3SOOO 40000 DNA WV МЕ1мп

R = - 0,01 - слабая отрицательная корреляционная связь

R = - 0,03 - слабая отрицательная корреляционная связь

Таким образом, для группы HBsAg - положительных пациентов с медикаментозно компенсированным СД 2 типа характерна слабая отрицательная корреляционная связь (R = - 0,01) между DNA HBV и количественным уровнем HBsAg; для группы HBsAg-положительных пациентов с ожирением и ИР, так же характерна слабая отрицательная корреляционная связь (R - - 0,03) между DNA HBV и количественным уровнем HBsAg.

Таким образом, по вирусологическим характеристикам пациенты с СД 2 типа (медикаментозно компенсированные), соответствуют НН, пациенты с ИР и ожирением -пациентам с HBeAg-негативным гепатитом.

ВЫВОДЫ

1. Медианы уровня HBsAg зависят от формы хронической HBV-инфекции и составляют для неактивных носителей 822,61Ед\мл (min 0,01Ед\мл; max 26595,42Ед\мл), для пациентов с НВе(-)ХГВ 1651,27Ед\мл (min 0,01Ед\мл; max 49395,22Ед\мл), для пациентов НВе(+)ХГВ 39630Ед\мл (min 10807,92Ед\мл; max 125000Ед\мл), для пациентов с D - инфекцией 15104,29Ед\мл (min 80,74Ед\мл; max 112106, ЗЕд\мл), с иммунотолерантностью 58375 ЕдУмл (min 57800Ед\мл; max 58950Ед\мл).

2. Для HBsAg-позитивных пациентов связь уровня HBsAg с вирусной нагрузкой средняя положительная (R=0,55); связь уровня HBsAg с биохимической активностью сильная положительная (R=0,78); связь уровня HBsAg с уровнем фиброза по данным эластометрии слабая положительная (R=0,07).

3. После исключения гепатита D, и сопутствующих факторов поражения печени для HBsAg-положительных пациентов совместное определение АЛТ и уровня HBsAg позволяет диагностировать состояние НН с высокой вероятностью - 90%. Особо следует отметить крайне высокую специфичность и ПЦПР при АЛТ менее 30 Ед\л и уровне HBsAg менее 300 Ед\мл - 95%.

4. Уровень HBsAg выше у пациентов с последующим обострением HBV-инфекции, чем у пациентов, которые при динамическом наблюдении соответствуют параметрам неактивного носительства (медиана 3393,215 Ед\мл vs 647,29 Ед\мл, р < 0,05).

5. В популяции уровень HBsAg-смии достоверно выше у лиц с дополнительными факторами риска неалкогольной жировой болезни печени (ИР, ожирение) в сравнении с группой НН.

6. У пациентов с медикаментозно компенсированным СД 2 типа (медикаментозно компенсированные) в сравнении с группой НН статистически достоверной разницы по уровню HBsAg-емии не получено. По вирусологическим характеристикам пациенты с СД 2 типа (медикаментозно компенсированные), медикаментозно компенсированные, соответствуют НН, пациенты с ИР и ожирением - пациентам с HBeAg-негативным гепатитом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Целесообразно использовать количественное определение HBsAg в клинической практике для диагностики формы хронической HBV-инфекции в качестве независимого критерия; для оценки полученного значения можно использовать рассчитанные автором диапазоны. У пациентов без факторов риска сопутствующего поражения печени (ожирение, ИР, СД 2 типа (медикаментозно компенсированные)), заболевания печени в семейном анамнезе, (злоупотребление алкоголем) на первом этапе диагностического обследования достаточно исследовать AJIT, RNA HDV и количественное определение HBsAg, что позволит диагностировать неактивных носителей HBV-инфекции с 95 % вероятностью, если AJIT менее 30 Ед\л, а количественный показатель HBsAg менее 300 Ед\мл. Данный алгоритм позволяет не только сократить время обследования для постановки диагноза, но и требует меньших финансовых затрат. Для оценки интенсивности динамического наблюдения НН можно рекомендовать использование количественного определения HBsAg. В зависимости от количественного показателя HBsAg можно прогнозировать обострение хронической HBV-инфекции. Можно предположить, что пациентам с исходными показателями уровня HBsAg менее 1000 Ед\мл возможно наблюдаться реже, чем один раз в год. Пациентам с уровнем HBsAg более 2000 Ед\мл требуется усиленное динамическое наблюдение, учитывая риск возможной реактивации хронической HBV- инфекции. У пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени рекомендуется проведение биопсии для решения вопроса о противовирусной терапии.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гарагуля Е.В., Количественное определение HBsAg: новые возможности в диагностике HBV- инфекции / Гарагуля Е.В., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. // Вестник постдипломного образования. - 2013. - №4. - С. 36-38.

2. Garagulya E.V., HBsAg quantitative analysis value for dynamic monitoring of inactive chronic carriers of hepatitis В virus infection / Garagulya E.V., Mazurchik N.V., Tarasova O.I., Ogurtsov P.P. // World Journal of Medical Sciences 9 (4): 235-238, 2013; URL: http://idosi.org/wi ms/wjms9(4t.htm

3. Гарагуля E.B., Мазурчик H.B., Хафисова O.O., Огурцов П.П. Количественное определение HBsAg, как новый маркер для постановки диагноза неактивного носительства. // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 6; URL:http://www.science-education.ru/l 13-11549

Гарагуля Евгения Валерьевна (Российская Федерация) Значение количественного определения HBsAg для диагностики и мониторинга неактивного носительства хронической НВУ-инфекции

В исследование включено 187 пациентов HBsAg - положительных пациентов с различными формами хронической НВУ-инфекции, наблюдавшихся в центре изучения печени Российского университета дружбы народов с 2010 г. по 2013 г.

На основании анализа 187 НВзА§ позитивных пациентов, оценены диапазоны значений НВ5А§ для различных фаз НВУ- инфекции. Связь между количественным содержанием ДНК НВУ и HBsAg оценена как средняя положительная. Работа позволяет использовать новый метод - количественное определение HBsAg для диагностики фаз НВУ-инфекции. На основании анализа данной группы пациентов были рассчитаны диагностические характеристики предложенного метода. При исключении гепатита Дельта и других факторов поражения печени прогностическая ценность положительного результата при значении АЛТ < 40 Ед\л, и значении уровня HBsAg < 2000 Ед\мл составляет 88 %, при значении HBsAg 1000 Ед\мл 90%, при значении HBsAg 300 Ед\мл достигает 91 %. Специфичность этих показателей - составляет 70 %, 81% и 89 % соответственно. При уменьшении порогового значения АЛТ до 30 Ед\л и значении уровня HBsAg < 2000 Ед\мл прогностическая ценность положительного результата составляет 90%, при значении HBsAg 1000 Ед\мл - 92%, при значении HBsAg 300 Ед\мл достигает 95%. Специфичность этих показателей составляет 78%, 86% и 95% соответственно. Полученные данные позволяют рекомендовать определение уровня HBsAg в широкой клинической практике для постановки диагноза НН. Динамическое наблюдение было проведено у 66 пациентов, квалифици-рованных как неактивные носители НВУ- инфекции (1год- 21 человек, 2 года- 25 человек, Згода -30 человек), средний срок наблюдения 161 человеко-лет. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,4 года. За время наблюдения обострение инфекции, т.е. выход из категории неактивного носительства хронической НВУ- инфекции, возникло у 15 человек -9,3% в год. Медиана уровня HBsAg в группе пациентов с обострением НВУ-инфекции -3393,2 Ед\мл, что достоверно отличается ( р<0,05) от группы пациентов со «стабильными показателями», у которых медиана по уровню HBsAg составила 647,29 Ед\мл. Полученные данные могут использоваться для определения интенсивности динамического наблюдения неактивных носителей.

Garagulya Evgeniya Valerievna (Russia federation) HBsAg quantification value for the diagnosis and monitoring of inactive carriers of HBV-chronic infection

The study included 187 patients HBsAg - positive patients with various forms of chronic HBV-infection observed in the Centre for the liver researches of People's Friendship University of Russia from 2010 to 2013

Based on the analysis of 187 HBsAg-positive patients HBsAg quantitative ranges for different phases of HBV-infection were evaluated. Quantitative relationship between HBV DNA and HBsAg positive rated as average. The study provides a new method - quantification of HBsAg for the diagnosis of HBV-infection phase.

Based on the patients' group analysis characteristics of the diagnostic method were calculated. The positive predictive value was 88% on ALT less than 40 IU\1 and HBsAg level less than 2000 1U \ ml, 90% on HBsAg level less than 1000 1U \ ml, and 91% on HBsAg level less than 300 1U \ ml (hepatitis Delta and other factors of hepatitis were excluded). The specificity of these indices were 70%, 81 % and 89 % respectively. When ALT reduced to 30 1U M the positive predictive value was: 90% on HBsAg level less than 2000 1U \ ml, 92% on HBsAg level less than 1000 1U \ ml and up to 95% on HBsAg level less than 300 1U \ ml. The specificity of these indices were 78%, 86 % and 95 % respectively. The obtained data allow us to recommend the definition of HBsAg level for the diagnosis of IC in clinical practice.

Role of HBsAg level for monitoring hepatitis B inactive carriers is not clear. 66 patients - hepatitis B inactive carriers - were followed (21 patient during 1 year, 25 patient - 2years, 30 patient - 3 years), the average time 161 person-years. Median follow-up was 2,4 years. During the follow-up in 15 people aggravation of infection (transition from the category of inactive carriers in HBV e antigen (HBeAg)- negative) occurred. Thus, the reactivation of the virus was 9.3 % per year. In patients who become reactivated HBV- infection HBsAg level was 3393.2 llAml, it was significantly higher than in the group of patients with "stable values" in which the of HBsAg level was 647.29 lU\ml (p <0.05). The obtained data has great practical significance for dynamic monitoring of inactive carriers.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Anti-HCV - антитела к вирусу гепатита С

DNA HBV- ДНК вируса гепатита В

F1-F4- уровень фиброза по данным эластометрии

HBsAg - поверхностный антиген гепатита В

HBeAg - «е» антиген вируса гепатита В

HBV- вирус гепатита В (hepatitis В virus)

HBV- инфекция - инфекция вызванная вирусом гепатита В

НВе(+)ХГВ - HBeAg положительный хронический гепатит В

НВе(-)ХГВ - HBeAg негативный хронический гепатит В

HDV - вирусный гепатит Дельта (hepatitis delta virus)

HCV - вирус гепатита С (hepatitis С vims)

HOMA-IR - (Homestasis Model Assessment) метод «гомеостатической»

модели для оценки инсулинорезистентности

RNA HDV - РНК вирусного гепатита Дельта

R- коэффециент корреляции

АЛТ - аланинаминотрансфсраза

ACT - аспартатаминотрансфераза

БП - биопсия печени

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ГХ - гемохроматоз

Гепатит D - гепатит Дельта

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

Д al- дефицит al антитрипсина

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИТ- иммуннотолерантность

ИФА - иммунноферментный анализ

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

НН - неактивные носители хронической HBV-инфекции

СД 2 типа -сахарный диабет 2 типа

ТА - трансаминазы

ХГВ - хронический гепатит В

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю заведующему кафедры госпитальной терапии с курсом лабораторной диагностики медицинского факультета Российского университета дружбы народов д.м.н., профессору П.П.Огурцову за помощь и поддержку в выполнении диссертационной работы. Автор признателен всем сотрудникам Центра изучения печени Российского университета дружбы народов, а так же коллективу кафедры госпитальной терапии с курсом лабораторной диагностики медицинского факультета Российского университета дружбы народов за помощь и поддержку в выполнении диссертационной работы.

Заказ № 01-Р/03/2014 Подписано в печать 01.03.14 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76 www.cfr.ru; е-таИ: info@cfr.ru