Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВАРИАНТОВ ХРОНИЧЕСКОГО HBV-, HCV-, HDV-МИКСТ ГЕПАТИТА

На правах рукописи

005534958

ЕСМЕМБЕТОВ КАХАРМАН ИЗБАСАРОВИЧ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВАРИАНТОВ ХРОНИЧЕСКОГО НВУ-, НСУ-, НПУ-МИКСТ

ГЕПАТИТА

14.01.04 - ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

17 ОКТ 2013

Москва-2013

005534958

Работа выполнена на кафедре внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова

Научный руководитель:

Заведующий кафедрой, академик РАН и РАМН

доктор медицинских наук, профессор Николай Алексеевич Мухин

Официальные оппоненты:

Заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики медицинского факультета РУДН

доктор медицинских наук, профессор Павел Петрович Огурцов

доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ

им. И.М.Сеченова Минздрава России Чавдар Савович Павлов

Ведущее учреждение:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «14» ноября 2013 года в _ на заседании

диссертационного совета Д212.203.18 при ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница №64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

Автореферат разослан «_»_2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Гайрат Калуевич Киякбаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хронический микст-гепатит является наиболее тяжелой формой вирусного поражения печени, отличаясь неблагоприятным прогнозом и прогрессирующим течением с частым исходом в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. Из более чем 350 млн больных хроническим гепатитом В в мире, у 5-20%, 5% и 1% одновременно обнаруживаются маркеры HCV-инфекции, HDV-инфекции и всех трех вирусов, соответственно [Chu 2008, Gaeta 2003, Rizzetto 2009].

Несмотря на введение массовой вакцинации и достигнутые успехи в профилактике HBV-инфекции, количество больных гепатитом В - более 5 млн человек в России [Мухин 2009], и коинфицированных вирусами гепатита С и/или дельта, остается значительным, что обусловлено, вероятно, достаточно широким распространением в/в наркомании.

Остаются недостаточно изученными патогенетические механизмы развития поражения печени при хроническом вирусном микст-гепатите, а также широко обсуждаемый в последнее время феномен межвирусной интерференции [Schaper 2010]. Наличие двух или более вирусов гепатита, реплицирующихся в условиях одного гепатоцита, приводит к сложному процессу взаимодействия между ними. Дальнейшее изучение этого феномена позволило бы определить закономерности в доминировании того или иного вируса гепатита, что в перспективе может позволить, в определенной степени, прогнозировать течение заболевания и планировать оптимальную тактику противовирусной терапии.

Наблюдения последнего десятилетия, в первую очередь в Европе, позволили отметить изменение "характера" хронического микст-гепатита, в том числе за счет некоторого уменьшения новых случаев острого гепатита [Buti 2011, Niro 2010, Romeo 2009]. Последнее, согласно опубликованным данным [Cross 2008, Raimondo 2007, Абдурахманов 2009] может приводить к снижению настороженности врачей и, следовательно, поздней диагностике хронического вирусного микст-гепатита.

Известно, что при хроническом вирусном гепатите В и С, наряду с поражением печени, может наблюдаться ряд внепеченочных проявлений, которые могут, в части случаев, определять клиническую картину и прогноз заболевания [Абдурахманов 2003, Мухин 2004]. В условиях микст-гепатита, когда у одного и того же больного могут отмечаться внепеченочные

проявления, свойственные как HBV-, так и HCV-инфекции, это может создавать значительные диагностические трудности, а также усложнить терапевтическую тактику.

Имеющиеся данные о естественном течении, прогнозе и риске развития цирроза печени и его осложнений при различных формах вирусного микст-гепатита недостаточны, что особенно актуально в условиях сохраняющейся умеренной, а в отдельных регионах высокой, распространенности вирусного микст-гепатита в России [Семенов 2007, Ильченко 2009, Абдурахманов 2009]. Остаются нерешенными проблемы оценки прогноза течения вирусных микст-гепатитов, что особенно важно в отсутствие эффективных методов лечения.

Несмотря на открытие HDV более 30 лет назад [Rizzetto 1977], до сих пор отсутствуют эффективные методы противовирусной терапии и международные рекомендации по лечению хронического вирусного микст-гепатита. Уникальный механизм репликации вируса, отсутствие собственных полимераз и высокий патогенный потенциал делают его трудной мишенью для ПВТ, ИФН-а, применяемый при HDV-инфекции, позволяет добиться авиремии лишь примерно у V* больных. Требует дальнейшего изучения ряд аспектов противовирусной терапии HBV/HCV-микст гепатита, включая потенциальную перекрестную реактивацию конкурирующего вируса и вспышку острого гепатита [Chuang 2005, Coppola 2012].

Таким образом, можно отметить, что на фоне более тяжелого течения и прогноза, которые демонстрируют больные с хроническим вирусным микст-гепатитом, наблюдается недостаток исследований в области патогенеза, естественного течения и эффективных методов лечения этой сложной группы. Необходимо дальнейшее изучение особенностей эпидемиологии, клинической картины и течения различных вариантов хронического HBV-, HCV-, HDV-микст гепатита с целью разработки подходов к более ранней диагностике и оценке прогноза больных. Все вышеизложенное обусловливает актуальность проблемы хронического вирусного микст-гепатита и явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Сравнительная клиническая характеристика поражений печени, обусловленных различными вариантами хронической HBV-, HCV-, HDV-микст инфекции, изучение различных вариантов течения, факторов прогрессирования

и прогноза заболевания для улучшения диагностики, оценки и прогноза заболевания и оптимизации терапевтической тактики.

Задачи исследования

1. На основе данных специализированного гепатологического отделения оценить распространенность различных вариантов хронического НВУ-, НСУ-, НОУ-микст гепатитов в популяции больных хроническим гепатитом В за период с 2002 г. по 2011 г.;

2. Дать сравнительную клиническую характеристику поражениям печени, обусловленным различными вариантами НВУ-, НСУ-, 1ШУ-микст гепатита;

3. Выделить особенности клинической картины различных вариантов НВУ-, НСУ-, НОУ-микст гепатита, спектр и своеобразие внепеченочных проявлений;

4. Оценить факторы (пол, возраст, механизм инфицирования, характер доминирующего вируса, длительность заболевания и др.), которые могут влиять на тяжесть течения НВУ-, НСУ-, ЬГОУ-микст гепатита и развитие осложнений;

5. Оценка прогноза и выживаемости, изучение основных причин смертности при различных вариантах хронического вирусного микст-гепатита.

Научная новизна

На большой группе больных различными вариантами НВУ-, НСУ-, НОУ-микст-гепатита изучены особенности эпидемиологии и межвирусного взаимодействия. Охарактеризованы особенности клинико-лабораторной картины заболевания в зависимости от варианта хронического вирусного микст-гепатита, особое внимание уделено изучению внепеченочных проявлений. Проведен анализ естественного течения и исходов хронического вирусного микст-гепатита, определены факторы прогрессирования и предикторы развития цирроза печени, декомпенсации, ГЦК и печеночно-связанной смертности. Дана оценка эффективности и безопасности противовирусной терапии у больных хроническим вирусным микст-гепатитом.

Практическая значимость

Проведенное исследование показало, что сочетанная инфекция НСУ и/или НОУ отмечается у значительного числа НВзА§ (+) больных. Обследование с целью исключения микст-инфекции НСУ и/или НБУ должно проводиться у всех впервые диагностированных НВбА§ (+) больных, а также у больных (в

первую очередь молодых мужчин с анамнезом в/в наркомании) с обострением хронического гепатита В.

Выделение вариантов хронического вирусного микст-гепатита в зависимости от характера доминирования того или иного вируса позволяет выбрать оптимальную тактику противовирусной терапии.

Особое внимание следует уделить исключению внепеченочных поражений у больных хроническим вирусным микст-гепатитом, ввиду их высокой частоты. Эффективная противовирусная терапия позволяет, в ряде случаев, купировать выраженность внепеченочных проявлений и контролировать течение заболевания.

Охарактеризованы предикторы риска развития цирроза печени, декомпенсации, ГЦК и печеночно-связанной смертности, что может быть использовано для оценки прогноза и течения хронического вирусного микст-гепатита. Наиболее высокий риск развития цирроза печени и его осложнений следует ожидать у больных с HDV-инфекцией. Тройной инфекции HBV/HCV/HDV, особенно у молодых мужчин с анамнезом в/в наркомании, свойственна высокая активность печеночного процесса с быстрым развитием цирроза печени и декомпенсации.

Анализ результатов противовирусной терапии хронического вирусного микст-гепатита и выявление предикторов ее успеха может оптимизировать терапевтическую тактику.

Положения, выносимые на защиту

1. Сывороточные маркеры микст-инфекции HCV и/или HDV встречаются у 31,9% HBsAg (+) больных. Преобладание молодых мужчин с в/в наркоманией в анамнезе является характерной чертой тройной инфекции HBV/HCV/HDV.

2. При хроническом вирусном микст-гепатите доминирует РНК-вирус: при сочетанной инфекции HBV/HCV - HCV, при HBV/HDV- или HBV/HCV/HDV-инфекции - HDV.

3. Хронический вирусный микст-гепатит характеризуется высокой активностью печеночного процесса и риском развития цирроза печени. Формирование цирроза печени отмечено у 52,5% больных в среднем за 17,1±7,5 лет с момента инфицирования. HDV-инфекция демонстрирует высокую "циррозогенность" - в группах D и BCD выраженный фиброз развился за 14 и 15,5 лет с момента инфицирования, соответственно.

4. Хроническому вирусному микст-гепатиту свойственна высокая частота внепеченочных проявлений, которые отмечены у 30,4% больных.

5. У больных хроническим вирусным микст-гепатитом развитие декомпенсации, а не ГЦК, определяет прогноз и является основной причиной смертности. Наибольший риск развития декомпенсации и печеночно-связанной смертности демонстрируют больные с HDV-инфекцией (группы D и BCD).

6. Противовирусная терапия ИФН-а эффективна лишь у 22,2% больных с HDV-инфекцией. Применение ИФН-а для лечения активной HCV-инфекции при HBV/HCV-микст гепатите позволяет добиться высокой частоты успеха (в 87,5% случаев), сопоставимой с лечением моноинфекции HCV.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России и кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова. Материалы работы доложены и обсуждены на на XVII и XVIII Российском Конгрессе "Гепатология сегодня" (Российское общество по изучению печени, Москва, март 2012, март 2013), 47-м Международном конгрессе гепатологов (ILC EASL, Барселона, апрель, 2012), 20-й Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (UEGW, Амстердам, октябрь, 2012).

Личный вклад автора

Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Автором была лично выполнен сбор архивного материала, формирование базы данных, аналитическая и статистическая обработка полученных данных.

Внедрение в практику

Результаты исследования используются на амбулаторном и стационарном этапах ведения больных хроническим сочетанным вирусным гепатитом сотрудниками кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (зав. - академик РАН и РАМН,

д.м.н., профессор Н.А.Мухин), кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова (зав. - академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин); внедрены в практику преподавания курса внутренних болезней студентам МПФ Первого МГМУ имени И.М.Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, и 3 англоязычные публикации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, в которых представлены материалы и методы исследования, результаты собственного исследования, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, иллюстрирована 23 рисунками и 44 таблицами. Список литературы содержит 163 источника, из них 32 отечественных.

База проведения

Клиническое исследование проводилось на базе кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (заведующий кафедрой и директор клиники -академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Общеклиническое обследование

В исследование были включены 158 больных, наблюдавшихся в клинике в период с января 2002 г. по декабрь 2011 г. Критерием включения в исследование было наличие в сыворотке крови маркеров гепатита С (anti-HCV и РНК HCV) и/или дельта (anti-D и РНК HDV) у HBsAg (+), на протяжении не менее 6 месяцев, больных.

В соответствии с профилем вирусных маркеров все больные были разделены на следующие группы:

- группа D - больные с HDV-инфекцией (п=82);

- группа ВС - больные с маркерами HBV- и HCV-инфекции (п=56);

- группа BCD - больные с маркерами HBV-, HCV- и HDV-инфекции (п=20).

У всех больных проведено детальное изучение анамнеза жизни и заболевания, особое внимание уделено установлению факта перенесенного ОВГ и/или наиболее вероятного фактора инфицирования, от которого производился отсчет длительности болезни. У больных с несколькими факторами риска инфицирования, учитывался тот, который предполагал наибольший объем инфицирующего материала. Наряду с инфекционным анамнезом, изучались факт наличия и история злоупотребления алкоголем. При сборе анамнеза особое внимание также уделено наличию внепеченочных проявлений. Тщательное физическое обследование, проведенное у всех больных, включало измерение веса, роста, ИМТ, исключение малых и больших печеночных знаков.

2. Лабораторное и инструментальное обследование:

Всем больным проводилось клиническое, биохимическое, иммунологическое исследование крови. Маркеры вирусных гепатитов изучались методом ИФА, геномы - методом ПЦР. УЗИ органов брюшной полости проводилось у всех больных, при необходимости - МСКТ и/или МРТ органов брюшной полости с в/в контрастированием, больным с признаками цирроза печени - ЭФГДС. Чрескожная биопсия и/или эластометрия печени применялась у 45 больных. Диагноз цирроза печени устанавливался на основании биопсии печени/эластометрии и/или клинико-лабораторных методов исследования.

3. Статистический анализ.

Статистическую обработку результатов осуществляли на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Excel 2007 и SPSS v.17.0. Для сравнения групп использовали параметрические (t-критерий Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ) и непараметрические методы (критерии Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса). Статистически значимые различия при применении всех методов были констатированы при р<0,05. При множественном сравнении групп попарно применяли поправку Бонферрони с коррекцией границ чувствительности различий (Гланц 1999).

Для оценки значимости отдельных факторов на прогноз заболевания и выживаемость применялся многофакторный логистический регрессионный анализ. При оценке уравнений регрессии использовался метод обратного пошагового включения предикторов, который ранжирует признаки в

соответствии с их вкладом в модель, таким образом, исключая вероятность ошибок 1 -го и 2-го типа.

Оценка риска развития декомпенсации, ГЦК и печеночно-связанной смертности проводилась с помощью теста по Каплану-Мейеру. Значимость различий между двумя кривыми выживаемости оценивалась с помощью логарифмического рангового критерия Mantel-Cox.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С января 2002 г. по декабрь 2011 г. в клинике наблюдалось 495 HBsAg (+) больных. Маркеры HDV-инфекции, HCV-инфекции и всех трех вирусов гепатита были выявлены у 82 (16,6%), 56 (11.3%) и 20 (4%) из них, соответственно.

Среди больных в нашем исследовании преобладали мужчины - 91 (57,6%), что было особенно заметно в группе BCD, где они составляли 90% -достоверно выше по сравнению с группами D и ВС. Средний возраст больных составил 40,4 лет (16-81 год). Средний возраст инфицирования у наших больных составил 22±12,3 года (21,9±12,6 у мужчин и 22,1±12,1 лет у женщин). Больные в группе BCD в среднем были достоверно моложе, чем в группах D и BCD (р=0,016 и р=0,021, соответственно).

У 146 (92,4%) больных удалось установить один или более факторов риска инфицирования (рисунок 1).

70%

Рисунок 1. Частота факторов риска у больных с вирусным микст-гепатитом

Изучение частоты основных факторов риска инфицирования в отдельных группах в нашем исследовании показало значительную распространенность в/в наркомании у больных в группах ВС и BCD, в последней, где преобладали молодые мужчины, она являлась основной (у 55% больных). Длительность

заболевания (от ОВГ или предполагаемого времени инфицирования до окончания наблюдения) у наших больных составила в среднем 18,3±10,9 лет, у мужчин она была достоверно меньше, чем у женщин (17,1±11,6 и 20,2±9,4 соответственно, р=0,028). При анализе больных с известной длительностью заболевания, группа BCD отличалась от группы D более молодым возрастом (р=0,005), преобладанием мужчин (р=0,002) и меньшей длительностью заболевания (р=0,044).

При анализе активности вирусов HBeAg, являющийся маркером активной репликации HBV, был выявлен лишь у 5% и 10% больных из групп D и ВС, соответственно. У всех больных в группе BCD отмечалась сероконверсия HBeAg. У большинства больных в группе D наблюдалось доминирование HDV с подавлением HBV (в 62,2% случаев) и реже — репликативная активность обоих вирусов (34,1%). Ни у одного из больных в группе D не было отмечено доминирования HBV. Эти данные совпадают с результатами более ранних работ в нашей клинике (п=64), где репликативная активность HBV и HCV определялась лишь у 16% и 8,5% больных с HDV-инфекцией и с HBV-HCV-HDV-микст гепатитом, соответственно [Абдурахманов 2009]. Доминирование РНК-вируса выражалось менее отчетливо в группе ВС, где более чем у половины больных (51,8%) отмечалась активная репликация HCV, а виремия HBV была выявлена в 39,3% случаев.

Клинические проявления хронического вирусного микст-гепатита в целом не отличаются существенно от моноинфекции HBV. В нашем исследовании у 70 (44,3%), 13 (8,2%) и 75 (47,5%) больных хроническим вирусным микст-гепатитом заболевание манифестировало печеночными, внепеченочными проявлениями и было выявлено при случайном обследовании, соответственно. Группа D демонстрировала большую частоту (р<0,001) манифестации заболевания печеночными проявлениями по сравнению с группой ВС.

Жалобы больных в нашем исследовании носили, как правило, неспецифический характер: общая слабость, повышенная утомляемость, боли и тяжесть в правом подреберье, снижение массы тела. Общая слабость и утомляемость были наиболее частыми жалобами больных (109 пациентов, 69%), реже отмечались боли и дискомфорт в правом подреберье - у 48 (30,4%) больных.

При физическом осмотре почти у половины наших больных выявлялись малые печеночные знаки, наиболее часто - телеангиэктазии (у 32,9%),

пальмарная эритема (13,3%) и малиновый язык (6,3%). Среди больших печеночных знаков наиболее часто отмечалась гепатомегалия (69,6%), которая была единственным клиническим признаком заболевания печени у 28 (17,7%) больных. Спленомегалия была выявлена у 89 (56,3%) больных и в большинстве случаев была обусловлена циррозом печени. Энцефалопатия отмечалась у 24 (15,2%) больных, у всех на стадии цирроза печени.

Длительность латентного периода (продолжительность заболевания от момента инфицирования до манифестации) была установлена у 127 (80,4%) больных, в среднем она составила 15,4±9,4 лет. У 1/3 больных латентный период длился менее 10 лет, а у 74% - менее 20 лет. Группа BCD демонстрировала наименьшую длительность латентного периода - 13 лет, таким образом, подтверждая высокую активность печеночного процесса и раннюю манифестацию заболевания при тройной инфекции. При многофакторном анализе, длительная продолжительность заболевания (Х=30,9; р<0,001) и стадия цирроза печени (j=4,6; р=0,024) достоверно ассоциировались с продолжительным латентным периодом. Факт того, что длительный латентный период был достоверным фактором риска развития цирроза печени у наших больных еще раз подтверждает повышенную "циррозогенность" вирусного микст-гепатита, свидетельствуя о скрытом клинически, но, тем не менее, активном воспалительном процессе в ткани печени с неуклонным прогрессированием фиброза, приводящему в долгосрочном периоде к развитию цирроза печени и его осложнений.

В течение наблюдения, развитие цирроза печени отмечено у 83 (52,5%) больных: у 67,1%, 19,6% и 40% пациентов в группах D, ВС и BCD, соответственно (рисунок 2).

икр»

if ^

1WK

2&a m

хШК

so-%

67.

о

■Гепатит

■ Цирроз

■ щк

Грртт D

Группа ВС

Группа BCD

Рисунок 2. Распределение больных в группах в зависимости от стадии заболевания (п-158). * - статистически достоверная разница в числе больных с циррозом печени

При многофакторном анализе, независимыми факторами риска развития цирроза печени у наших больных были длительная продолжительность заболевания {¿=22,3; р<0,001) и женский пол {/=4; р=0,045). У 65 (41,1%) из них с известным началом заболевания удалось установить длительность процесса до развития цирроза печени, которая составила в среднем 17,1±7,5 лет, Обращает на себя внимание высокая частота развития цирроза печени у больных с HDV-инфекцией в группах D и BCD за меньший промежуток времени по сравнению с группой ВС. Последнее, скорее всего, объясняется особенностями HDV-инфекции, который представляет собой наиболее тяжелую форму вирусного поражения печени и ассоциируется с неблагоприятным неуклонно прогрессирующим течением заболевания с высоким риском развития цирроза печени и его осложнений.

При хроническом вирусном микст-гепатите наблюдается высокая воспалительная активность - у 62,7% и 63,3% отмечалось повышение AJIT и ACT до 5N, соответственно. При многофакторном анализе наличие HDV-инфекции {/=14,4; р=0,01) и старший возраст (/=5,2; р=0,023) являлись независимыми факторами риска повышения AJIT на 2N и более. Гипербилирубинемия отмечалась у 79 (50%) больных, чаще у больных в группе D по сравнению с группой ВС (р=0,022).

В нашем исследовании у больных хроническим вирусным микст-гепатитом была отмечена высокая частота (у 30,4%) внепеченочных проявлений. Наиболее частыми внепеченочными проявлениями в нашем исследовании оказались криоглобулинемия (у 9,5% больных), в том числе с развитием криоглобулинемического васкулита у 20% из них, иммунная цитопения (у 8,9%), суставной синдром (у 4,4%) и узелковый полиартериит (у 3,2%). В целом, следует отметить, что, больные с внепеченочными поражениями демонстрировали менее активный воспалительный процесс в печени с более низкой активностью печеночных аминотрансфераз по сравнению с больными без таковых (таблица 1).

Таблица 1. Характеристика больных в зависимости от наличия внепеченочных проявлений (п=158) ___

Показатель С внепеченочными проявлениями (п=48) Без внепеченочных проявлений (п=110) Р

Женский пол, % 27 (56,3%) 40 (36,4%) 0,030*

Возраст, лет 43,1±12,6 39,1±14,7 0,062

Длительность заболевания, лет 18±9,5 18,5±11,5 0,986

АЛТ, ед/л 56(12; 291) 73,2 (8; 686) 0,018*

ACT, ед/л 52 (8; 223) 69,5 (8; 481) 0,009*

* - статистически достоверная разница

В случаях, когда тяжелая системная патология определяла тяжесть и прогноз болезни (например, при узелковом полиартериите и криоглобулинемическом васкулите), успешное применение патогенетической терапии, в том числе в сочетании с противовирусной, позволяло в большинстве случаев стабилизировать и контролировать течение заболевания.

Хронический вирусный микст-гепатит характеризуется более тяжелым прогнозом и высоким риском развития декомпенсации, ГЦК и печеночно-связанной смертности по сравнению с моноинфекцией HBV и HCV. В нашем исследовании у 47 (29,7%) больных (24 мужчин, 23 женщины) с компенсированным циррозом печени было отмечено развитие декомпенсации: 37 из группы D, 5 из группы ВС и 5 из группы BCD (таблица 2).

Таблица 2. Характеристика больных в зависимости от развития декомпенсации (п=83)____

Показатель Больные с декомпенсацией (п=47) Больные без декомпенсации (п=36) Р

Возраст, лет 45±14,2 43,4±11,4 0,437

Мужской пол, % 24 (51,1%) 17 (47,2%) 0,729

Злоупотребление алкоголем, % 6 (12,8%) 2 (5,6%) 0,456

Возраст при инфицировании, лет 20,9±12,6 21,4±10,6 0,983

Начало заболевания печеночными проявлениями, % 41 (87,2%) 30 (83,3%) 0,617

Продолжительность заболевания, лет 23,9±9,2 22,1±11,5 0,331

* - статистически достоверная разница

Средний возраст данных больных составил 45±14,2 лет, средний возраст инфицирования - 20,9±12,6 лет. У большинства (87,2%) больных заболевание манифестировало печеночными признаками, длительность болезни составила 23,9±9,2 лет. Средний промежуток времени между диагностированием цирроза печени и первым эпизодом декомпенсации составил 5,5±3,4 лет. У наших больных, при многофакторном анализе, гипохолинэстераземия {-/=6,5; р=0,011) являлась достоверным предиктором риска декомпенсации.

5-летний риск развития декомпенсации у больных в нашем исследовании в группах D (60%) и BCD (62%) был значительно выше по сравнению с группой ВС (27%). Обращает на себя внимание очень высокий риск декомпенсации у больных с тройной инфекцией HBV/HCV/HDV - в группе со значительным преобладанием мужчин, наименьшим средним возрастом, наименьшей средней длительностью заболевания, но, тем не менее, самой высокой воспалительной активностью с быстрым формированием цирроза печени (рисунок 3).

Рисунок 3. Риск декомпенсации в зависимости от варианта хронического вирусного микст-гепатита (п=4Т\

Наиболее частым первым проявлением декомпенсации у наших больных оказался асцит (74,5%), реже отмечались желтуха (10,6%), кровотечение из ВРВ пищевода и желудка (8,5%) и печеночная энцефалопатия (6,4%).

Развитие ГЦК было отмечено у 9 (5,7%) наших больных (5 мужчин, 4 женщины): 8 из группы О, 1 больной из группы ВС (таблица 3).

Таблица 3. Характеристика больных на стадии цирроза печени в зависимости от развития ГЦК (п=83)____

Показатель Больные с ГЦК (п=9) Больные без ГЦК (п=74) Р

Возраст, лет 50±15,6 43,6±12,6 0,104

Мужской пол, % 5 (55,6%) 4 (5,4%) 0,738

Злоупотребление алкоголем, % 0 8 (10,8%) 0,589

Возраст при инфицировании, лет 22,3±13,1 21±11,5 0,719

Продолжительность заболевания, лет 28,9±9,2 22,5±10,3 0,105

Длительность болезни с момента диагностирования цирроза печени 11,5±4,2 4,2±3,7 0,002*

Средняя длительность заболевания до развития ГЦК составила 27,9±8,7 лет. Больные с ГЦК достоверно имели более длительное заболевание (11,5±4,2 лет) с момента диагностирования цирроза печени по сравнению с больными без ГЦК (р=0,002). Анализ показал, что повышение АФП (х2=8,9; р=0,003), длительное заболевание (х2=7; р=0,008), выявление СРБ (%2=5,8; р=0,016) и гипербилирубинемия (х2=3,9; р=0,049) были достоверными предикторами риска развития ГЦК. 10-летний риск развития ГЦК в группах О и ВС составил 10,5% и 9%, соответственно, что сопоставимо с данными других авторов [ТайоуюЬ 2000].

г« =т

L_ К X X

CD П С*, ■г о 3= О.

Рисунок 4. Риск развития ГЦК в зависимости от варианта хронического вирусного микст-гепатита (п=47)

За период наблюдения умерли 19 (12%) больных (14 мужчин, 5 женщин): 14 из группы D, 1 из группы ВС и 4 из группы BCD (таблица 4).

Таблица 4. Характеристика больных на стадии цирроза печени в зависимости от исхода заболевания (п=83)____

Показатель Умершие больные (п=19) Выжившие больные (п=64) Р

Возраст, лет 44,1±15,4 44,4±12,3 0,811

Мужской пол, % 14 (73,7%) 27 (42,2%) 0,016*

Злоупотребление алкоголем, % 2 (10,5%) 6 (9,4%) 1,000

Возраст при инфицировании, лет 17,2±10,1 22,2±11,8 0,172

Продолжительность заболевания, лет 27,3±9,7 21,9±10,3 0,066

Длительность болезни с момента диагностики цирроза печени 7,4±3,6 4,1±3,9 0,006*

Развитие ГЦК 8 (42,1%) 1 (1,6%) <0,001*

Развитие декомпенсации 19(100%) 28(43,8%) <0,001*

-тт. группа Д |........... -^"v Группа БС -* ч Группа ВСД 1

■ . . ■ . : .7 : :

Г " 1......і ................і.............'..............і..............*.............і-> ■ I-•-1->-1 ' t < і » .......г"

О 1 23456789 10

Время (годы)

Причинами смерти стали: печеночная недостаточность с развитием комы - у 9 (47,4%), развитие ГЦК у 7 (36,8%), у остальных 2 больных - кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и пневмония, 1 больная скончалась в позднем послеоперационном периоде после трансплантации печени. Мужчины (р=0,016) с длительной историей заболевания (р=0,006), с анамнезом декомпенсации и ГЦК имели повышенный риск печеночно-связанной смертности. При многофакторном анализе, гипоальбуминемия (/2=5,7; р=0,017) и гипербилирубинемия (х2=3,6; р=0,057) оказались достоверными предикторами печеночно-связанной смертности у больных хроническим вирусным микст-гепатитом. 5-/10-летний риск печеночно-связанной смертности у больных хроническим вирусным микст-гепатитом на стадии цирроза печени составил 10%/22%, 0%/10% и 13%/50% для групп D, ВС и BCD, соответственно (рисунок 5).

J -г", группа ВС

- Группа GCO

! ' I 3 1 5 1 Е ' 3 [ 1 ! 1 I т ! т Н

0123456789 10

Время (годы)

Рисунок 5. Риск смертности больных хроническим вирусным микст-гепатитом на стадии цирроза печени в зависимости от варианта сочетанной инфекции

Таким образом, в период наблюдения из 83 больных с хронической вирусной микст-инфекцией на стадии цирроза печени у 47 (56,6%) и 9 (10,8%) было отмечено развитие декомпенсации и ГЦК, соответственно. Печеночная недостаточность и ГЦК оказались причиной печеночно-связанной смертности у 16 (88,9%) из 18 наших больных, скончавшихся в исходе основного заболевания. Показательным в этом плане является отсутствие случаев ГЦК в нашем наблюдении у больных в группе BCD, несмотря на наиболее высокий риск декомпенсации и печеночно-связанной смертности. По-видимому, это связано с более молодым возрастом больных и высокой активностью печеночного процесса, в короткие сроки приводящего к декомпенсации и смерти, до развития ГЦК.

Этиотропная противовирусная терапия проводилась 72 (45,6%) больным хроническим вирусным микст-гепатитом. В 13 (8,2%) случаях с выраженными внепеченочными проявлениями проводилась патогенетическая терапия преднизолоном, в том числе у 3 больных в комбинации с противовирусной терапией.

ПВТ препаратами ИФН-а проводилась 54 больным: по поводу HDV-инфекции у 38 больных, HCV - у 8 и HBV у 8. Из 38 больных, получавших ИФН-а по поводу HDV-инфекции, 36 больных завершили курс лечения и были включены в оценку результатов. УВО был достигнут у 8 (22,2%) из них, в том числе при лечении ЧЛИ - ни у одного из больных, рекомбинантным ИФН-а - у 3 (18,8% из 16) больных, ПегИФН-а - у 5 (25% из 20). Из 8 больных, леченных препаратами ИФН-а по поводу HCV-инфекции, все больные завершили курс лечения и были включены в оценку результатов: трое с 1-м генотипом, двое со 2-м генотипом и трое с 3-м генотипом HCV. УВО был достигнут у 7 (87,5%) из них, в том числе у 2 (100% из 2) при лечении комбинацией рекомбинантного ИФН-а/рибавирина и у 5 (83,3% из 6) при лечении ПегИФН-а/рибавирином, что сравнимо с результатами других исследований [Liu 2009]. Из 8 больных, получавших ИФН-а по поводу HBV-инфекции, 7 больных завершили курс лечения и были включены в оценку результатов. УВО был достигнут у 1 (14,3%) больного при лечении рекомбинантным ИФН-а.

В целом, больные хроническим вирусным микст-гепатитом в нашем исследовании, достигшие УВО в результате терапии препаратами ИФН-а, были, как правило, моложе (р=0,012), имели меньшую продолжительность заболевания (р=0,002), более высокие значения тромбоцитов (р=0,015) и достоверно чаще имели стадию хронического гепатита (р<0,001) по сравнению с теми, у кого не удалось достичь стойкого ответа. При многофакторном анализе, лечение по поводу HCV (j(2=5,1; р=0,024) и возраст до 31 года {/=4,3; р=0,039) являлись независимыми предикторами успеха ПВТ препаратами ИФН-а.

Нуклеозидные аналоги (ламивудин и энтекавир) применялись у 28 (38,9%) наших больных с активной HBV-инфекцией. Из 14 больных с длительностью терапии не менее 6 мес (24-160 нед), биохимический ответ к 24 неделе терапии ламивудином был отмечен у 5 (35,7%), вирусологический ответ — у 8 (57,1%) больных. Отмена ламивудина приводила к рецидиву у большинства больных: УБО наблюдался лишь у 3 (21,4%), а УВО у 2 (14,3%) пациентов. Из 10 больных, принимавших энтекавир не менее 24 нед,

биохимический ответ был отмечен у 6 (60%) больных, вирусологический ответ - у 8 (80%). Прекращение приема энтекавира привело к развитию биохимического рецидива у 3 (33,3%), вирусологического - у 6 (60%) пациентов. Таким образом, УБО был констатирован у 3 (30%), а УВО у 2 (20%) больных. Применение нуклеозидных аналогов не оказывало влияние на течение НБУ-инфекции и было оправдано лишь в случаях активной НВУ-инфекции.

В нашем исследовании лечение преднизолоном проводилась 13 больным, показанием к назначению преднизолона во всех случаях являлась высокая активность внепеченочных поражений: у 5 больных - узелковый полиартериит, у 4 - криоглоублинемический васкулит, у 3 - синдром Шегрена, у 1 -хронический гломерулонефрит и у 1 - аутоиммунные нарушения, ассоциированные с НБУ-инфекцией (гиперпротеинемия,

гипергаммаглобулинемия, повышение СОЭ). Во всех случаях применение преднизолона положительно отражалось на течении заболевания, снижая и стабилизируя активность аутоиммунных проявлений.

ВЫВОДЫ

1. Маркеры HDV, HCV и одновременно HDV и HCV инфекции были выявлены у 82 (16,6%), 56 (11,3%) и 20 (4%) больных хроническим гепатитом В (п=495). При хроническом вирусном микст-гепатите преобладает репликативная активность HDV (у 96% больных с сочетанной инфекцией с HBV и у 85% - с HBV/HCV). Оперативные вмешательства (59,5%), инъекционная наркомания (19,6%), переливания крови (18,4%) и семейный анамнез вирусного гепатита (17,7%) были основными факторами риска инфицирования.

2. Внепеченочные проявления наблюдались в 30,4% случаев хронического вирусного микст-гепатита, среди которых наиболее часто обнаруживались криоглобулинемия (в 9,5% случаев) с развитием криоглобулинемического васкулита у 20% из них, иммунная цитопения (в 8,9% случаев), суставной синдром (в 4,4% случаев) и узелковый полиартериит (в 3,2% случаев).

3. Цирроз печени был выявлен в 52,5% случаев, в том числе в 67,1%, 40% и 19,6% случаев при хроническом гепатите B+D, B+C+D и В+С соответственно, со средним сроком развития цирроза 17,1±7,5 лет, наиболее ускоренно при HDV-инфекции (в среднем в течение 14 лет). Развитие декомпенсации цирроза печени отмечено у 29,7% больных, в среднем через 5,5±3,4 лет, при этом 5-летний риск составил 62%, 60% и 27% при хроническом гепатите B+D, B+C+D и В+С, соответственно. Независимым предиктором риска декомпенсации была гипохолинэстераземия (^=6,5; р=0,011).

4. ГЦК выявлена в 10,8% случаев, в среднем через 11,5±4,2 лет после диагностирования цирроза печени, 10-летний риск развития ее составил 10,5%, 9% и 0% при сочетанной инфекции B+D, В+С и B+C+D, соответственно. Достоверными предикторами риска развития ГЦК оказались повышение альфа-фетопротеина (х2=8,9; р=0,003), С-реактивного белка(%2=5,8; р=0,016), билирубина сыворотки (^2=3,9; р=0,049) и длительность цирроза печени (%2=7,0; р=0,008).

5. За период наблюдения умерли 19 (12%) больных: основной причиной смерти была декомпенсация (47,4%) и развитие ГЦК (36,8%). 10-летний риск смерти у больных на стадии цирроза печени составил 22%, 10% и 50% для групп D, ВС и BCD, соответственно. Гипоальбуминемия (/=5,7; р=0,017) и гипербилирубинемия (/=3,6; р=0,057) были достоверными предикторами смерти.

6. Устойчивый вирусологический ответ наблюдался при лечении препаратами ИФН-альфа (в различных дозах и режимах) в 87,5%, 22,2% и 14,3% случаев при хроническом гепатите В+С, В+О и В+С+Б соответственно, при этом возраст до 31 года (х2=4,3; р=0,039) и лечение по поводу НСV (/2=5,1; р=0,024) являлись независимыми факторами успеха терапии препаратами ИНФ-альфа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обследование с целью исключения микст-инфекции НСУ и/или НОУ должно проводиться у всех впервые диагностированных НВбА§ (+) больных, а также у больных (в первую очередь молодых мужчин с анамнезом в/в наркомании) с обострением хронического гепатита В.

2. Целесообразно обследование сывороточных маркеров активности НВУ, НСУ и НОУ в динамике у больных хроническим вирусным микст-гепатитом. Своевременное выявление доминантного вируса может способствовать корректному прогнозированию течения заболевания и оптимизации терапевтической тактики.

3. Больные хроническим вирусным микст-гепатитом, в первую очередь с НБУ-инфекцией, должны регулярно обследоваться для исключения цирроза печени. Учитывая то, что именно декомпенсация печеночного процесса, а не развитие ГЦК, определяет прогноз и является основной причиной смертности при вирусном микст-гепатите, наблюдение больных на стадии цирроза печени в динамике должно быть направлено прежде всего на исключение признаков декомпенсации: желтуха, асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и т.д.

4. Противовирусная терапия показана всем больным хроническим вирусным микст-гепатитом, в первую очередь молодым пациентам с малой продолжительностью заболевания на стадии хронического гепатита. При активной НБУ-инфекции рекомендовано применение Пег-ИФН-а. Применение ИФН-а при активной НСУ-инфекции позволяет добиться высокой частоты устойчивого ответа, сопоставимой с лечением моноинфекции НСУ.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Д.Т.Абдурахманов, Н.А.Мухин. Распространенность и клиническая характеристика хронического гепатита D: данные 10-летнего наблюдения в специализированном гепатологическом отделении. Сборник тезисов XVII Российского Конгресса "Гепатология сегодня", 19-21 марта 2012 г., Москва, 19 стр.

2. N.A. Mukhin, D.T. Abdurakhmanov. Hepatitis Delta - still of major concern in Russia, due to immigration and intravenous drug usage: view from large single center cohort. Journal of Hepatology 2012, Vol. 56, Supplement 2, Page S69: Abstract from the 47th International Liver Congress, April 18-22, 2012, Barcelona, Spain.

3. N.A. Mukhin, D.T. Abdurakhmanov. Delay in testing for hepatitis Delta after diagnosing hepatitis В - impact on prognosis: view from large single center cohort. Journal of Hepatology 2012, Vol. 56, Supplement 2, Page S68-69: Abstract from the 47th International Liver Congress, April 18-22,2012, Barcelona, Spain.

4. M. Новрузбеков, В. Сюткин, Д. Абдурахманов, М. Хубутия. Трансплантация печени при ее циррозе в исходе хронического гепатита 8. Врач. 2012. №10. С. 65-68.

5. D.T.Abdurakhmanov, N.A.Mukhin, B.S.Ilyassova. Lack of wariness regarding hepatitis Delta - a serious health in the area with significant prevalence of HDV infection. Gut 2012; 61 (Suppl 3): A115: Abstracts from 20th United European Gastroenterology Week, October 20-24,2012, Amsterdam, the Netherlands.

6. Д.Т.Абдурахманов, Н.А.Мухин. Риск развития и предикторы декомпенсации, ГЦК и печеночно-связанной смертности у больных хронической HDV-инфекцией. Сборник тезисов XVIII Российского Конгресса "Гепатология сегодня", 25-27 марта 2013 г., Москва, стр 31.

7. Д.Т.Абдурахманов, А.В.Одинцов, Н.А.Мухин. Современные представления о патогенезе, естественном течении и лечении гепатита дельта (35 лет с момента открытия). Клиническая медицина. 2013. №5. С. 22-26.

8. Д.Т.Абдурахманов, А.В.Одинцов, Н.А.Мухин. Риск прогрессирования и причины летального исхода при хроническом вирусном микст-гепатите. Российский журнал гастроэнтерологии, генатологии и колопроктологии. 2013. №3. С. 49-55.

Есмембетов Кахарман Избасарович (Российская Федерация) Сравнительная клиническая характеристика вариантов хронического HBV-, HCV-, HDV-микст-гепатита.

В исследование включено 158 пациентов с различными вариантами хронического вирусного микст-гепатита, наблюдавшихся в клинике им. Е.М.Тареева с 01.2002 г. по 12.2011 г. Изучена частота, тяжесть и прогноз хронического вирусного микст-гепатита. Определен вклад внепеченочных проявлений в клиническую картину заболевания. Цирроз печени был выявлен у 52,5% всех больных, наибольшая частота его (67,1% при B+D и 40% при тройной инфекции B+C+D) и ускоренное развитие отмечены при HDV-инфекции (в среднем в течение 14 лет). Продемонстрировано, что у больных хроническим вирусным микст-гепатитом развитие декомпенсации цирроза печени (у 47 больных, средний срок развития 5,5±3,4 лет после диагностирования ЦП), а не ГЦК (у 9 больных, средний срок развития 11,5±4,2 лет) определяет прогноз заболевания. Достоверным предиктором риска декомпенсации была гипохолинэстераземия, риска ГЦК - повышение АФП, СРБ, гипербилирубинемия и длительность цирроза печени. В ходе наблюдения скончались 19 (12%) больных, основной причиной смерти была декомпенсация (9 больных) и развитие ГЦК (7 больных), HDV-инфекция была ассоциирована с наиболее высокой смертностью. Установлено, что гипоальбуминемия и гипербилирубинемия были достоверными предикторами смерти. 87,5%, 22,2% и 14,3% больных с сочетанным гепатитом В+С, B+D и B+C+D продемонстрировали УВО при лечении ИФН-а, соответственно. Молодой возраст (до 31 года) и лечение по поводу HCV были независимыми факторами успеха терапии ИФН-а.

Yesmembetov Kakharman Izbassarovich (Russian Federation) Comparative analysis of clinical characteristics of different scenarios of HBV-, HCV- and/or HDV-coinfection hepatitis.

The study included 158 chronic viral hepatitis coinfected patients, who were followed-up in E.M.Tareyev clinic from Jan 2002 to Dec 2011. The prevalence, severity, and prognosis of different types of viral hepatitis coinfection scenarios were assessed. Contribution of the non-liver manifestations to the clinical signs of the disease was determined. 52,5% of patients had signs of liver cirrhosis, most often (67,1% in B+D and 40% in B+C+D) and rapidly developing in HDV-involved cases (mean time to LC development of 14 years). The study showed that LC

decompensation (in 47 patients with mean duration of LC of 5,5±3,4 years) rather than HCC (in 9 patients with mean duration of LC of 11,5±4,2 years), was most likely to determine prognosis in patients with viral hepatitis coinfection. Low serum cholinesterase and elevated AFP, CRP, serum bilirubin, LC duration were significant predictors of liver decompensation and HCC, respectively. 19 (12%) of patients succumbed during follow-up, mainly due to liver decompensation (in 9 cases) and HCC (in 7 cases), HDV being strongly associated with mortality. Low serum albumin and high bilirubin were significant predictors of mortality. 87,5%, 22,2% and 14,3% of patients with B+C, B+D и B+C+D achieved SVR while on IFN-a, respectively. Young age (up to 31 years) and treatment due to HCV were independent predictors of SVR.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФН-а — интерферон-альфа

ПВТ — противовирусная терапия

РНК - рибонуклеиновая кислота

УБО - устойчивый биохимический ответ

УВО — устойчивый вирусологический ответ

ХГД - хронический гепатит дельта

Anti-D - антитела к вирусу гепатита дельта

Anti-HCV - антитела к вирусу гепатита С

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

HBeAg - "е" антиген вируса гепатита В

НВеАЬ - антитела к "е" антигену вируса гепатита В

HBV - вирус гепатита В (hepatitis В virus)

HBV DNA — дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В

HCV - вирус гепатита С (hepatitis С virus)

HCV RNA - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С

HDV - вирус гепатита дельта (hepatitis delta virus)

HDV RNA - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита дельта

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю академику РАН и РАМН, д.мм., профессору Н.А.Мухину за помощь и поддержку в выполнении диссертационной работы. Автор признателен всем сотрудникам кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, а также коллективу клиники нефрологии, внутренних и профболезней им. Е.М.Тареева УКБ№3, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова за помощь и поддержку в выполнении диссертационной работы.

Заказ № 01-Р/10/2013 Подписано в печать 01.10.13 Тираж 100 экз. усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76 www.cfr.ru; е-таИ: info@cfr.ru