Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Эпидемиологические и клинико-иммунологические особенности гепатита Дельта в западном регионе Украины

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ ’ ЛЬВІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

їм. ДАНИЛА ГАЛИІІЬКОГО

- 'Ь

УДК 616.36.-002.14-092.19-036.2(477.8)

МКВ А61В5/02 С0Ш15/05 на правах рукопису

ТЕЛЕГІН Дмитро Євгенович

Епідеміологічні та клініко-імунологічні особливості гепатиту Дельта в західному регіоні України.

14.01.13 - інфекційні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Львів-1999

Робота виконана у Львівському державному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор кафедри інфекційних хвороб Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького ГЕРАСУН БОРИС АБРАМОВИЧ

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ГЕБЕШ ВАСИЛЬ ВАСИЛЬОВИЧ, завідувач кафедри інфекційних хвороб Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шулика

доктор медичних наук, професор НІКІТІН ЄВГЕН ВАСИЛЬОВИЧ, завідувач кафедри інфекційних хвороб Одеського державного медичного університету

Провідна установа

Харківський державний медичний університет МОЗ України

/ <?»«-Захист відбудеться 1999 року о 7^ годині на засіданні

Спеціалізованої вченої ради Д.(2Кб14.01 при Київському науково-дослідному інституті епідеміології та інфекційних хвороб імені Л. В. Громашевського за адресою:

252015, м. Київ-І5, вул. Січневого повстання, 23

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київського науково-дослідного інституту епідеміології та інфекційних хвороб імені Л. В. Громашевського МОЗ України.

Автореферат розіслано “ І 999 року.

V

Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук

Вовк А. Д.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Вірусні гепатити належать до хвороб, які посідають перші місця у списку причті тривалої непрацездатності, інвалідизації та смертності у світі. Фактори розвитку фульмінаїшшх форм гострого гепатиту та його хронізації до сьогодні остаточно не з’ясовані. В останні роки доведено, шо важлива роль у цих процесах належить саме вірусу гепатиту дельта та сукупній дії інших гсиатотропних вірусів (Rizzetto, 1988; Rosina, 1991; Smedile, 1994; А.Д.Вовк, 1996; Ж.І.Возіанова, 1997; А.Л.Гураль, 1998; В.В.Серов, 1998; С.В.Федорченко, 1993). Актуальність проблеми вірусних гепатитів різної етіології з парентеральним шляхом передачі і необхідність їх глибшого вивчення відображена й у рішеннях V з’їзду інфекціоністів України (Тернопіль, 1998).

Прогрес у молекулярній біології HDV змушує переглянути деякі стереотипні підходи до вивчення різних аспектів цієї патології. Так, наприклад, з’ясування можливості перебігу гепатиту дельта без HBsAg-емії робить актуальним уточнення клі-ніко-епідеміологічних аспектів цієї патології у хворігх з пригніченою реплікатнвною активністю або з мутантними штамами HBV (Ryley, 1992; М.П.Грудииин, 1997).

На сьогодні відомості про поширеність гепатиту D у світі надзвичайно суперечливі, в Україні такі дані можна отримати лише з окремих сероепідеміологічних досліджень (А.Д.Вовк, 1996; В.Ф.Зеваков, 1996; А.С.Лейбензон, 1998;

С.В.Федорченко, 1996). Немає єдиної думки і про клінічні особливості гепатиту дельта (Lin і співавт., 1989; Saracco і співавт., 1987). Одна з причин такої “клінічної невизначеності” полягає в тому, що у ранніх дослідженнях висновки про перебіг дельта-інфекції нерідко могли будуватись на випадках недіапюстованого HBV-HDV-HCV мікст-гепатиту, адже можливість індикації третього вірусу з’явилась порівняно недавно. Тому відкриття нових етіологічних агентів вірусних гепатитів робить актуальним уточнення патогенезу та клініки гепатитів вже відомої етіології.

Потребує вдосконалення і система комплексної оцінки тяжкості та циклічності перебігу хвороби, оскільки методи, що застосовуються при гепатиті В, лише частково придатні у випадках мікст інфекції.

Сучасні дослідження патогенезу гепатиту дельта не завжди враховують особливості клітинної імунної відповіді на антигени вірусів гепатиту В і дельта а також численні варіації решіікативної активності кожного з вірусів. Можливо, саме тому дотепер немає чіткого уявлення про роль кожного з вірусів в імунопатогенезі мікст гепатитів (С.Н.Соринсон, 1998; Маіег, 1999; Sherlock, 1999).

Для вдосконалення неспецифічної профілактики є надзвичайно важливі™ з’ясування основних груп ризику та шляхів інфікування, оскільки специфічна профілактика гепатиту дельта не розроблена, а вакцинація проти гепатиту В не захищає від дельта-інфекції “носіїв” НВяА§.

Мета дослідження. Визначити реальну поширеність, особливості імунопато-генезу та перебігу гепатиту дельта при різних рівнях реплікативної активності НВУ; вдосконалити серологічну діагностику, методи комплексної оцінки тяжкості перебігу та прогностичні критерії розвитку найближчих та віддалених наслідків НВУ-ІГОУ ко- та суперінфекції; підвищити ефективність неспецифічної профілактики гепатиту дельта шляхом виявлення основних груп ризику та домінуючих шляхів передачі НОУ.

Відповідно до поставленої мети сформульовано наступні завдання дослідження.

1. Провести клініко-епідеміологічне дослідження поширеності гепатиту дельта в Україні (західний регіон) з урахуванням сучасних уявлень про взаємини НВУ та ІШУ

2. Вивчити особливості клінічного перебігу і визначити прогностичні ознаки розвитку найближчих і віддалених наслідків гепатиту дельта при різних рівнях реплікативної активності НВУ-НОУ.

3. Вивчити частоту' та клініко-імунологічні особливості перебігу гепатиту дельта з атиповими маркероґрамами.

4. Дослідити зміни специфічної та неспецифічної імунологічної реактивності у хворих на геиагит О.

Наукова новизна одержаних результатів. Вивчено поширеність, домінуючі шляхи передачі та групи ризику гепашгу дельта у західному' регіоні України. Вперше проаналізовано частоту виявлення ІЮУАЬ у хворих з різними варіантами реплікативної активності НВУ і, відповідно, серологічних профілів; розроблені клініко-серологічні покази для обстеження хворих на НОУАЬ.

Одержано нові дані про клінічний перебіг гострого гепатиту дельта у випадках ко-, суперінфекції та НВУ-НОУ-НСУ мікст гепагигу з врахуванням варіантів репродукції та особливостей сенсибілізації імуношггів до антигенів ІШУ та НБУ.

Запропоновано патогенетичне обгрунтування деяких клініко-імунологічішх особливостей хвороби, зокрема механізму скорочення інкубаційного періоду та розвитку загострень.

Розроблено метод вивчення специфічної реактивності імуношггів методом АгРУК з використанням рекомбінантного дельта антигену, одержані нові далі про особливості сенсибілізації лімфоцитів до НВзА§, HBeAg та НБА§ у динаміці інфек-

з

цінного процесу та про зв’язок реакцій клітинного імунітету з тяжкістю та циклічністю перебігу хвороби.

Вперше виявлено зв’язок між реплікативною активністю ІІВУ, [ГОУ та ступенем функціональних змін у печінці при хронічному' гепатиті дельта.

Встановлено, що одночасна реплікація двох вірусів при НВУ-ЬГОУ мікст гепатиті супроводжується явищами вторинного імунодефіциту і більш вирішеним порушенням кооперації Т- і В-клітинних ланок, ніж при моно- або нереплікативпих варіантах хвороби.

Практичне значення та впровадження результатів роботи. Отримані результати визначають основні групи ризику та шляхи передачі гепатиту дельта, що дозволяє ефективніше спрямовувати зусилля скеровані на профілактику дельта-інфекції.

З’ясування частоти гепатиту дельта при різних варіантах НВ-вірусної інфекції дозволяє проводити науково обгрунтоване визначення контингенту обстежуваних на ІГОУАЬ, що не тільки покращує етіологічну діагностику, але дозволяє раціональніше використовувати діагностичні тест-системи і мас позитивний економічний ефект.

Одержані дані дозволяють стверджувати, що перебіг гепатиту В не обов’язково є важчим у разі приєднання дельта вірусу, як це вважалось донедавна. Це повинно підвищити настороженість практичних лікарів до дельта інфекції і сприяти покрашенню її виявлення у випадках легкого та середньотяжкого перебігу гепатиту.

Доведено, що результати реакцій клітинного імунітету та встановлення рівня реплікативної активності вірусів при гепатиті дельта може використовуватись для оцінки тяжкості, циклічності перебігу інфекційного процесу та найближчого і віддаленого прогнозу.

В практичну роботу гепатологічних відділень Львівської міської інфекційної клінічної лікарні, Рівненської центральної міської лікарні та інфекційного відділення військового госпіталю 1120 Західного оперативного командування впроваджено метод визначення специфічної імунологічної реактивності лімфоцитів для оцінки тяжкості та циклічності перебігу гепатиту дельта. В роботу СЕС на Львівській залізниці (об’єднує відділкові СЕС 6-ти областей регіону') впроваджено метод комплексної оцінки показів для обстежеіпм на гепатит дельта.

Теоретичні положення дисертації впроваджено в учбовий процес кафедри ін-фекційішх хвороб Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького та Буковинської медичної академії.

Особистії внесок здобувача. Автором особисто вивчено та проаналізовано сучасну наукову літературу з досліджуваної проблеми, проведено клініко-епідеміологічні обстеження хворих, вдосконалено і виконано основні методики дослідження (ІФА, РСЯ, реакції клітинного імунітету). Гістохімічні реакції з використанням моноклональних антитіл автор виконав на базі лабораторії клінічної імунології Львівського НДІ гематології та переливання крові. Здобува-чем персонально проведена статистична обробка, інтерпретація, узагальнення та викладення отриманих результатів, сформульовано висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні результати досліджень оприлюднено на пленарних засіданнях Львівського обласного науково-практичного товариства лікарів-інфекціопістів (Львів, 1997, 1998); на V з’їзді інфекціоністів України (Тернопіль, 1998); на XIV з’їзді терапевтів України (Київ, 1998), III міжнародній конференції з проблем вірусних гепатитів (м. Москва, 1999), Міжнародному Фальк-симпозіумі (м. Базель, 1999), міжобласній конференції з проблем перинатальної передачі вірусних гепатитів (Львів, 1999).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 20 праць, що відображають основні її положення, в тому числі 7 робіт, що відповідають вимогам Вищої атестаційної комісії до публікацій основних результатів дисертацій.

Структура та об’єм дисертації. Робота викладена на 151 сторінці машинописного тексту, складається із вступу, огляду літератури, розділу клінічних та експериментальних методів дослідження хворих, 3 розділів власних досліджень, підсумків досліджень та їх обговорення, висновків, списку використаних літературних джерел. Робота містить 26 таблиць та 13 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи досліджень

Для виконашія поставлених завдань було обстежено 932 хворих з гострішії та хронічіпіми захворюваннями печінки, що проходили стаціонарне та амбулаторне лікування на базі Львівської міської клінічної інфекційної лікарні та у відділкових лікарнях шести областей Львівської залізниці (Волинська, Рівненська, Івано-Франківська, Чернівецька, Закарпатська та Львівська), хворі гематологічного відділення Львівського НДІ гематології та переливання крові, пацієнти відділення гемодіалізу Львівської обласної клінічної лікарні, а також практично здорові особи, в яких було вперше виявлено маркери вірусних гепатитів випадково при плановому серологічному моніторингу' (вагітні жінки, донори крові та інші). Середня тривалість

спостереження хворих з гострим гепатитом дельта була 42,7±2,9 дні. Після виписки більшість з нігх знаходилась на диспансерному спостереженні протягом 24-36 місяців.

Обгрунтування діагнозу, визначеній гостроти, тяжкості та циклічності патологічного процесу проводили за епідеміологічними, клініко-лабораторними та інструментальними даними. Серологічні маркери HBV, HDV та HCV визначали методом 1ФА на діагностичних тест-системах виробництва «Clone Systems» (Італія), «Orgenics» (Ізраїль), НЕЮ «Діагностичні системи» (Н. Новгород, Росія) та «Вектор Бсст» (Новосибірськ, Росія). У більшості хворих з гострим гепатитом визначення маркерів вірусних гепатитів проводилось у початковому періоді хвороби (1-2-й тиждень), періоді розпалу (3-4-іі тиждень) та періоді ранньої реконвалесценції (5-6-й тиждень). В досліджувану групу, крім 752 HBsAg-позитивних осіб, увійшли 163 хворих з відсутнім HBsAg. Такий відхід від традиційного обстеження на HDV тільки хворих з IfflsAg-емією значно підвищує ефективність діагностики - у 65-ти HBsAg-негативних хворих згодом були виявлені інші маркери HBV. У частини хворих проводили не тільки якісне, але й кількісне визначення HBsAg, HBsAb та HDVAb IgM; виявляли HBV-ДІІК, HDV-PHK у ПЛР.

Ознаками дельта коінфекції вважали циркуляцію в гострому періоді у високих титрах HBcAb IgM, HBeAg та відсутність HBsAb, HBcAb IgG, HBeAb з їх появою у період реконвалесценції. Про високу реплікативну активність вірусів гепатиту В та D говорили у випадках циркуляції у сироватці крові HBeAg, HBcAb IgM, НВV-ДНК або HDV-РІЖ (Desmet, Gerber, Hoofnagle, 1994). При оцінці циклічності перебігу інфекційного процесу брали до уваги як тривалість біохімічних змін, так і терміни циркуляції маркерів реплікативної активності вірусів. Особливу увагу приділяли активності АлАТ в розведеннях (арбітражшій тест): високі рівні активності розцінювали як ознаку на користь гострого гепатиту (Ж.І.Возіанова, 1998; Л.Л.Громашевська, 1997; С.В.Федорченко, 1993).

Дослідженім клініко-лабораторних особливостей гепатиту дельта проводили серед 94 HDVAb-позитивних осіб, серед них - 55 випадків гострого перебігу (35 -HBV-HDV-коінфекція, 20 - HBV-HDV-суперінфекція), 37 випадків - хронічного, у

2 випадках діагностовано дельта-пастінфекцію.

Імунний статус оцінювався за комплексом тестів, що відображають стан специфічної та неспецифічної імунологічної реактивності. Сенсибілізацію лімфоцитів до HD-, HBs- та НВе- антигенів визначали у реакції антигензалежного непрямого ро-зеткоутворення за методикою М.М.Авербаха (1978) у модифікації, іцо розроблена для визначення сенсибілізації до HBsAg (Б.А.Герасун, 1993), та у реакції стимуляції

Е-РУК (А.Ф.Блюгер і співавт., 1987). Використовували препарати високоочшценого поверхневого антигену вірусу гепатиту В та рекомбінантні HBeAg і дельта-антиген. В такий спосіб обстежено 28 хворих на дельта коінфекцію та 25 хворих на моно-етіологічний гепатит В у початковий період, період розпалу та період ранньої реконвалесценції.

Субпопуляційний склад лімфоцитів визначали непрямим імунопсроксидазним (ІІАП) методом з використанням мишачих моноклональних антитіл до антигенів лімфоцитів: CD2, CD4, CD8, CD22, CD16. Стан гуморального імунітету оцінювали за вмістом імуноглобулінів IgM, IgG, IgA (Mancini, 1965) з використанням моноспе-цифічних імуноглобулінів виробшіцгва Нижетородського НДІ епідеміології та мікробіології згідно методики виготовника. Визначення циркулюючих імунних комплексів проводили шляхом їх осадження поліегиленгліколем та наступним визначенням вмісту быка за оптичною густішою при довжині хвилі 280 нм (Digeon, 1977).

Для вивчення зв’язку між досліджуваними факторами (реплікативна активність вірусу, імунологічна реактивність та ін.) і проявами патологічного процесу була створена база даних у програмі «Access». Статистичний аналіз результатів (визначення середньоарифметичної похибки, стандартного відхилення та статистичної вірогідності) проводили у програмі «Excel» з використанням коефіцієнту Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

За результатами сероепідеміологічних досліджень середня частота гепатиту дельта серед хворих на різні форми НВ-вірусної інфекції складає 11,3%: при хронічних захворюваннях печінки - 15,6%, серед носіїв HBsAg - 2,8%. Ці дані дозволяють віднести Західноукраїнський регіон до зони низької ендемічності. Інфікованість населення південних областей (Чернівці, Закарпаття) - 13,3% незначно відрізняється від північних (Рівне, Волинь) - 8,8% (р>0,05), хоча циркуляція IIBV на півдні регіону є інтенсивнішою, ніж на півночі. Це дозволяє говорити про відсутність абсолютної залежності між рівнем іифікованості населення НВ-вірусом та поширеністю гепатиту дельта.

Встановлено, що висока частота інфікування гепатитом дельта осіб, у яких хронічна патологія маніфестує у молодому віці (наркоманія, онкогематологічна патологія, гломерулонефрит), призводить до збільшеїпія частки молодих людей у віковій структурі гепатиту дельта і, відповідно, нівелювання притаманної мопоетіоло-гічному гепатиту В різниці на користь осіб похилого віку. Найвищий показник

інфікованості встановлено у групі гематологічних хворих (17,5%), пацієнтів відділень гемодіалізу (16%) та серед медпрацівників (10,7%).

У групі хворих на хронічну НВ-вірусиу інфекцію частота виявлення НОУЛЬ корешова’іа з реплікативною активністю вірусу гепатиту В (табл. 1).

Таблиця 1

Частота гепатиту дельта у хворих з різними типами хронічної НВ-вірусної інфекції

за реплікатившіми та клініко-морфологічними ознаками

ХАГ хпг цп Носії НВвАй Разом

реплікативнші маніфести™ тип 63/2/3 9/0/0 86/3/3,5 0 158/5/3,2

інтегративний маніфестний тип 70/23/33 13/3/23 13/8/6,2 0 96/34/35,4

інтегративний субклінічний тип 0 104/17/16,3 0 0 104/17/16,3

інтегративний латентний тип 0 0 36/1/2,8 36/1/2,8

Разом 133/25/18,8 126/20/15,9 99/11/11 36/1/2,8 394/57/14,5

Примітка: показники подано у наступному порядку - “обстежено / виявлено / %”.

Як видно з таблиці 1, у хворих з маніфестішм перебігом хронічної НВ-вірусної інфекції гепатит дельта частіше виявляється у разі інтегративного (35,4%), ніж реплікативного типу існування НВУ (3,2%; р<0,05), що дозволяє говорити про пригнічення реплікативної активності НВУ внаслідок інфікування НВУ. Підтвердженням цього є достовірно нижча тривалість циркуляції HBeAg при дельта коінфекції (14±2 дні), ніж у хворих на моностіологічний гепатит В (22±3 дні; р<0,05).

У групі хворих з хронічного НВ-вірусною інфекцією інтегративного типу І-ШУАЬ частіше виявляються у разі маніфестного перебігу гепатиту (35,4%), ніж субклінічного (16,3%) або латентного (2,8%; р<0,01). Важливим епідеміологічним аспектом встановленого факту є те, що маніфестувати хронічного гепатиту В інтегративного тшу можна вважати вагомою підставою для обстеження таких хворих на маркери гепатиту дельта.

Результати наших досліджень підтверджують дані літератури про те, що дельта інфекція у переважної більшості хворих супроводжується І [[^'^-емією (92,4%). В той же час встановлено, що частота виявлення НБУАЬ у HBsAg-пoзитивниx хворих (11,3%) та у хворих без НВ5А§-емії (натомість з наявністю інших маркерів активного гепатіггу В) відрізняється несуттєво (7,7%, р>0,05). Більше того, у частішії ІІВбА§-позіггіівних хворих на гепатит дельта (2,4%) концентрація HBsAg була менше 1 нг/мл і тому виявити ґгого вдатось лише при повторному тестуванні зразків крові на альтернативній чутливішій (0,5 нг/мл) гест-снстемі 1ФА “Ощепісз”. Отже,

значення такого показника як HBsAg-eмiя при гепатиті дельта певною мірою перебільшується. Це варто враховувати при визначенні показів до обстеження на ІГОУАЬ.

При аналізі клінічних форм, варіантів перебігу та ускладнень гострого гепа-тігту дельта встановлено, що при дельта коінфекції еередньотяжкі форми реєструються рідше (11,4%), ніж при моноетіологічному гепатиті В (35,7%; р<0,05), а різниця у частоті тяжких (відповідно 28,6% та 26,2%) та легких варіантів перебігу (відповідно 20% та 16,7%) - неістотна (р>0,05; табл. 2).

Т аблида 2

Частота різних клінічних форм, варіантів перебігу та ускладнень гострого

гепатиту дельта (ко-, суперінфекції) та моноетіологічного гепатиту В

Клінічні форми, варіанти перебігу, HBV-HDV коіпфекція п=35 HBV-HDV суперінфекція п=20 Гепатит В п=42

ускладнення абс. % абс. % абс. %

л Легкий 7 20 6 30 7 16,7

О середньотяжкий 4 11,4* 8 40 15 35,7

тяжкий 10 28,6 3 15 11 26,2

Н особливо тяжкий 14 40 3 15 9 21,4

’я К безжовтяпичний 2 5,7 2 10 6 14,3

5 § жовтяничний 28 80 14 70 26 61,9

5 £ фульмінантний 5 14,3 4 20 10 23,8

н о Е? циклічний 14 40 7 35 19 45,3

4 ьс 5 прогредієнтний 21 60 13 65 23 54,7

« я загострення 16 45,7* 5 25 8 19,1

о ж 5 5 о >> печінкова енцефалопатія 3 8,6 4 20 4 9,5

геморагічний синдром 4 11,4 6 30* 3 7,1

Примітка: * - різниця статистично істотна порівняно з моноетіологічним гепатитом В.

Як видно з таблиці 2, приєднання HDV несуттєво впливало на виражепість клінічних проявів гепатиту у досліджуваних групах: помітна лише тенденція до меншої частоти безжовтяничних форм при дельта коінфекції (5,7%), ніж при моноетіологічному гепатиті В (14,3%; р>0,05). Спираючись на дані літератури, помірніш вплив HDV на перебіг гепатиту В можна пояснити низькою вірулентністю HDV в Західноукраїнському регіоні внаслідок його низької поширеності у популяції (зменшення кількості пасажів вірусу через макроорганізм; Casey, 1996). Як відомо, най-

тяжчий перебіг дельта інфекції спостерігається у гіперендемічних регіонах (К.А.Андруша, 1990; Г.В.Негреску, 1992; Gupta, 1993).

Нами встановлено, що гепатит дельта набуває особливотяжких ознак при його перебігу на тлі стану' імунодефіциту, а також у випадках приєднання вірусу гепатиту С. 'Гак. у випадках приєднання HCV до HBV-HDV мікст гепатіггу, рівень гіпербілірубін-емії був достовірно вищим (325,9 ± 43,3), ніж у HCVAb-негативних хворих на гепатит дельта (185,8 ± 17,5; р<0,05). В той же час відсутність статистично достовірної різниці у вираженості патологічного процесу між хворими на гепатит дельта без супутньої патології (концентрація білірубіну і активність АлАТ відповідно 234,9±27,9 мкмоль/л та 12,4±0,8 ммоль/гл) та хворими на моноегіологічний гепатігг В (аналогічні показники - відповідно 213,1± 14,5 мкмоль/л та 13,4±1,0 ммоль/г-л; р>0,05) дозволяє переглянути положення про завжди обтяжливий вплив дельта вірусу на перебіг гепатиту В.

Комплексна оцінка клініко-лабораторних показників дозволила виявити низку особливостей дельта коіпфекції: 1) коротший інкубаційний період (106 ± 8,6 днів) порівняно з моноетіологічним гепатитом В (134 ± 9 дні); 2) переважання астено-вегетативного синдрому у дожовтяшгано.чу періоді (54,3%); 3) висока частота холе-статичного синдрому і загострень (на 28 ± 3 день хвороби) у жовтяничний період. Для суперінфекції характерні короткий дожовтяпичний період (3,8 ± 0,5 дні) та частіш розвиток геморагічного синдрому (30%). Однак, виявлені відмінності, в силу їх незначної диференційно-діагностичної цінності, не можуть використовуватись для клінічної діагностики гепатиту дельта без урахування даних специфічної лабораторної діагностики.

Виявлено зв’язок вираженості цитолітичного синдрому з шляхами інфікування. Активність АлАТ у хворих, інфіковашгх під час гемотрансфузій (15,4 ± 2,2) та оперативних втручань (15,2±1,5) була достовірно вищою, ніж у інфікованих під час ін’єкцій (медичні ін’єкції - 10,2±0,9; ін’єкційні наркоматі - 10,4±0,6; р<0,05). Ймовірно, існує залежність між масивністю вірусної інвазії та внраженістю цитолітичного синдрому. Така закономірність, на нашу думку, може бути побічним свідченням переважання ЦІ ІД вірусу HDV над імуноопосередковашши реакціями у патогенезі гострого гепатиту дельта, оскільки від кількості збудника, його патогенності та вірулентності більшою мірою залежить саме пряма дія патогенних агентів, на відміну від патологічних процесів, індукованих імунопатологічними реакціями (Sissons, Oldstone, 1989).

При диспансеризації пацієнтів встановлено, що і через 6 місяців після захворювання у 32,4% перехворілих спостерігалась затяжна гепатомегалія, у 2,9% - залишкова гіпербілірубінемія, у 47% - астеновегетативний синдром, у 20,6% - больовий синдром. Такі клініко-лабораторні зміни при досить високій частоті циркуляції у сироватці крові ІШУАЬ І§М (20,6%) свідчать про незавершеність інфекційного процесу протягом півроку. У наступному частота астеновегстативного синдрому, гепатомегалії, больового синдрому зменшувалась з поступовіш зникненням у віддалені терміни. Однак, у деяких випадках перелічені симптоми разом з біохімічними змінами можна вважати ознаками хронізації: через 6 місяців від початку інфекційного процесу проіредієнтний перебіг дельта гепатиту призвів до розвитку ХАТ у 2,9% хворих, а при спостережеіші протягом 12 місяців хронічний гепатит було констатовано вже у 11,1% хворих (ХПГ - 3,7%, ХАГ - 7,4%). В одному випадку (5,3%) Х11Г сформувався через 2 роки після перенесеного гострого гепатиту дельта. Таким чином, із збільшенням терміну спостереження частота хронізації гепатиту дельта зростає. Всього після коінфекції хронічні захворювання печінки розвинулись у 14,7% хворих, причому частота хронізації НВУ-НОУ-НСУ мікст гепатитів (50%) достовірно вища, ніжНВУ-НБУ коінфекції (7,1%, р<0,05).

Встановлено також, що найбільша ймовірність розвитку хронічного гепатиту властива випадкам з тяжкім перебігом (27,8%), в той час як всі легкі форми завершилися видужанням (р<0,05). Ці дані свідчать, що механізми хронізації при гепатиті дельта та при моностіологічному гепатиті В відрізняються, оскільки при НВ-вірус-ній інфекції хронічний гепатит часто є наслідком субклінічпих та безжовтяничних форм хвороби, тоді як при дельта інфекції хронізація частіше зумовлена епізодом гострого маніфестиого гепатиту. Адже відомо, що знижена імунна відповідь при ІІВУ-інфекції може призводити до меншого ураження гепатоцитів і одночасно не-новноцінної елімінації вірусу (С.Н.Сорінсон, 1998).

З’ясування клініко-морфологічних ознак хронічних захворювань печінки дельта етіології виявило ХАГ у 21,6% обстежених, ЦП у 27%, ХПГ у 48,7%, вірусоносіїв - 2,7%. Це розходиться з традиційними уявленнями про особливо несприятливий перебіг хронічного гепатиту у разі участі в патологічному процесі дельта вірусу. Але усереднені дані без визначення типу реплікації ЦВУ та НОУ є малоінформативними. Врахування не лише номінальної участі НОУ, а фактичної (з оцінкою його реплікативної активності) доводить, що ступінь функціональних змін у печінці у значній мірі залежить від реплікативної активності НВУ та ЬШУ. Рівень

и

гіпербілірубінемії та активність АлА'Г, як иайінформативніші показніші інтенсивності патологічного процесу, у порівнюваних групах графічно показано на рисунку 1.

Ю

8

6

4

2

0

н

з

<

справжній мікст - нереплікапівнии мікст

(нву-днк нот-рнк ”+т монорепткашвнш (Нву-ДНК го\'-рнк

мікст

білірубін загальний -нй~ Активність АлАТ

Рисунок 1. Рівень гіпербілірубінемії та активність АлАТ при справжній, монореплікативній та переплікативній хронічній дельта інфекції.

Випадки з подвійною реплікацією НВУ та НЕ>У відповідали клініко-морфологічшім ознакам цирозу печінки; при монореплікативннх мікст гепатитах реєструвались різні форми хвороби: частота ЦП, ХАГ та ХТТГ становила відповідно 20%, 40% і 40%; ітри неренлікативних мікст гепатитах ЦП констатовано у 27,3%, ХАГ - у 9%, ХПГ - у 54,5%, вірусоносійство - 9%. Отже найбільш значні клініко-лабораторпі та морфологічні зміни виявляються при подвійній реплікації НВУ та ГОУ.

При вивченні специфічної імунологічної реактивності лімфоцитів встановлено, що у хворих на гепатит В частота сенсибілізації до HBeAg та HBsAg в реакції антиген-залежного (непрямого) розеткоутворення є вищою (68% та 64% відповідно), ніж при НВУ-НЕ)У коінфекції (32% та 28,6%; р<0,05), однак при гепатиті дельта вона з’являється швидше (табл.З).

Таблиця З

Частота та терміни розвитку сенсибілізації лімфоцитів до антигенів НВ V та НЕ)У в

реакції АгРУК при дельта коінфекції та моноетіологічному гепатиті В

Гепатит В Дельта коінфекція

НВєАе НВбАй ІШАеі НВеАй НВзАя ГОАя

Обстежено 25 25 25 28 28 28

Виявлено 17/68* 16/64* 0 9/32 8/28.6 15/53,6

В т. ч. на 1-2 тижні 6/35,3* 5/31,3* 0 8/88,9/ 6/75 7/46,6

3-4 тижні 9/52,9* 9/56,3* 0 1/11,1 1/12,5 4/26,6

5-6 тижні 2/11,8 2/12,5 0 0/0 1/12.5 4/26,6

Не виявлено 8/32* 9/36 25/100 19/68 20/71,4 13/46,4

Примітка: у чисельнику - кількість хворих, у знаменнику - їх відсоток;

* - різниця достовірна порівняно з аналогічним показником при дельта коінфекції;

•ґ - різниш достовірна порівняно з сенсибілізацією до HDAg.

Як видно з таблиці 3, на 1-2 тижні хвороби при моноетіологічному гепатиті В імунологічну реактивність лімфоцитів до НВеА§ вдалось виявити у 35,3%, а до НВзА£ - у 31,3% хворих. При гепатиті дельта в аналогічний період сенсибілізація лімфоцитів до НВеА§ та HBsAg виявлялась значно частіше: відповідно у 88,9% та 75% хворих (р<0,05). Діаметрально протилежна картина спостерігалась у розпалі дельта коінфекції (3-4 тиждень): частота сенсибілізації лімфоцитів до НВеА§ та НВзАц знижувалась відповідно до 11,1% та 12,5%, в той час як при гепатиті В аналогічному періоду відповідала максимальна реактивність лімфоцитів до НВеА§ та НВзА§ (52,9% та 56,3%, р<0,05; рис.2).

Рисунок 2. Частота виявлення сенсибілізації лімфоцитів до НВеА§ при дельта коінфекції та гепатиті В в динаміці інфекційного процесу

Як видно з рисунку 2, у розпал хвороби частота виявлення імунологічної реактивності до НВеАв при гепатиті В досягає своїх максимальних значень (52,9%), тоді як при коінфекції - навпаки знижується з 88,9% до 11,1% (р<0,05). Імунологічна реактивність до HDAg, за нашими даними, найчастіше з’являється у ранні терміни хвороби (46,6%), ніж у розпалі хвороби (26,6%; р>0,05).

В результаті імунологічних досліджень також встановлено, що у хворих із циклічним перебігом моноетіолоґічного гепатиту В та дельта-коіифекції частота виявлення сенсибілізації до HBeAg відповідно у 7 та 7,5 разів вища, ніж при затяжному перебігу хвороби: при гепатиті В 60% проти 8% (р<0,05); при гепатиті дельта 28,6% проти 3,6% (р<0,05). Аналогічна закономірність виявлена й при визначенні специфічної реактивності лімфоцитів до НБА§: циклічному перебігу хвороби відповідала достовірно вища частота сенсибілізації лімфоцитів до HDAg (39,3%), ніж затяжному (14,3%; р<0,05). Таким чином, можна стверджувати, що затяжний перебіг дельта коінфекції частіше супроводжується проявами імунологічної толерантності до антигенів МВУ та ІЮУ, а для циклічного перебігу хвороби характерна адекватна імунна відповідь. Зміни специфічної реактивності імунощітів були пов’язані не тільки з циклічністю, але і з тяжкістю перебігу інфекційного ігроцесу (рис. 3).

ТЯЖКОСТІ

; | □ не виявлено □ 1 -2 тиждень клінічних проявів

! ! 03-4 тиждень клінічних проявів П5-6 тиждень клінічних проявів |

Рисунок 3. Частота та терміті появи сенсибілізації лімфоцитів до HDAg в реакції АгРУК у хворих на гострий гепатит дельта легкого, середньотяжкого та

тяжкого перебігу

Як видно з рисунку 3, у хворих з тяжким варіантом гепатиту дельта частіше (79,6%) мала місце імунологічна толерантність до HDAg, на відміну від хворих з легким перебігом (0%; р<0,05). Відмінності стосувались і термінів розвитку специфічної реактивності: всім хворим з легким перебігом був притаманний швидший розвиток

сенсибілізації лімфоцитів до НОАд, тоді як у хворих з тяжким перебігом гепатиту вона виявлялась у пізніші терміни.

Для дослідження зв’язку тяжкості та циклічності перебігу дельта коінфекції з кількісним вмістом НОУАЬ І§М нами проведено визначення концентрації НОУАЬ ІцМ в дшіаміці інфекційного процесу. Для цього використовували методику визначеній концентрації антитіл в реакції ІФА за коефіцієнтом оптичної густини (М.И.Михайлов, О.В.Попова). Прямої залежності між вмістом НОУАЬ І|»М та вира-женістю клінічних ознак не виявлено. Натомість вміст НОУАЬ IgM істотно коливався у дшіаміці хвороби. Коефіцієїгг оптичної густини (Ко.г.) на початку хвороби (1-2 тиждень) був в середньому 2,6±0,6, тоді як у наступні терміни обстеження він складав: 3-4 тиждень - 8,7 (р<0,05), 5-6 тиждень - 5,6±0,2 (р<0,05).

Співставляючи результати, одержані при вивченні реакцій клітшшого імунітету, з літературними даними можна припустити, що виявлений нами зв’язок між сенсибілізацією лімфоцитів до НОАц та тяжкістю перебігу інфекційного процесу може зумовлюватись посиленим синтезом у-інтерферону сенсибілізованими лімфоцитами. Встановлено, що поява специфічної Т-клітішної відповіді до Ш)А§ супроводжується високим рівнем синтезу у-інтерферону (Меті та співавт., 1998).

Результати наших досліджень щодо провідних імунопатогенетичних механізмів хвороби, дозволяють дійти висновку про сочетаність цитопатичної дії ІГОУ та комплексу імунопатологічних реакцій, ініційованих НВУ (можливо, НВУ-НОУ). Встановлений факт швидшого розвитку реактивності лімфоцитів до антигенів НВУ при дельта коінфекції дає достатньо підстав, щоб пояснити скорочення інкубаційного періоду бурхливішою, ніж при моноетіологічному гепатиті В, імунною атакою на інфіковані гепатоцігти. Водночас, зниження частоти сенсибілізації лімфоцитів до НВбА§ та НВеА§ у час розвитку типових для коінфекції загострень на тлі значного наростання вміст)' ІГОУАЬ І|*М дозволяє припустити, що повторний інтенсивний цитоліз гегіатоцитів зумовлений не стільки імунопатологічними реакціями, скільки ЦПД НОУ. У цей же період хвороби, крім зниження імунологічної реактивності лімфоцитів, спостеріагається також і патогенетично детермінований імуносупресив-ний вплив НВУ на субпопуляційний склад лімфоцитів.

При вивченні імунного статусу при гепатиті дельта та моноетіологічному гепатиті В виявлено зміни подібного характеру, що відрізняються лише ступенем їх вираженості і характеризуються лімфопенією, порушенням у Т-клітинній ланці, змінами кількості та функціональної активності В-лімфоцитів. Зниження індексу Тх/Тс (1,8 ± 0,3), кількості Т-активних лімфоцитів (8,2 + 0,8%) та підвищення рівня ЦІК (7,5 ± 0,4 г/л) більш виражене при гепатиті дельта. Натомість гепатиту В притаманне

значніше зниження відносної кількості В-лімфонитів (15,1 ± 2,5) та ознаки диспротеїнемії у фракції у-глобулінів (ІеМ, І§Сі, IgA). При різній решіікативній активності НВУ та НОУ ступінь змін субпопуляційного складу лімфоцитів відрізнявся (табл. 4).

Таблиця 4

Імунологічні показники у хворих на гепатит дельта з різним співвідношенням

реплікативної активності НВУ та НРУ

НВУ ДНК+ НВУ днк- НВУ ДНК- НОРМА

ІГОУ РНК+, п=12 і НБУ РНК+, п=7 І-ГОУ РНК-, п=5

Т-лімфоцити, Т-кл 51,6±3,2 46,6±3,8 51,2±13,8 53±1,5

Тх 29,6±2,]* 27,9±3,3* 29,3±7,9 42±2,9

відносна кількість, % Тс 19,8±0,9* 16,9±1,6 19,2±2,5 15±1,б

Такт 8,2±0,8* 16,6±2,9* 9,6±0,8* 29±2,5

Тх/Тс 1,5±0,1 1,7±0,2 1,4±0,9 2,7±0,65

В-кл, % 19,4±1,3 18.2±1,7 36,7±23,2* 26±3,1

ПІК, г/л 7,5±0,4* 9,8±0,2* 7,8±0,6* 5±0,5

Фракції у-глобулінів, ІцЄ 18,8±2.1* 10,9±1,5 16,2±0,2* 11,8±0,24

їй А 2,1±0,4 2,1±0,2 2,7±0.1 * 1,9±0,05

г/л 18М 1,9±0,3* 1,3±0,4 2,4±0,03* 1,1 ±0,04

Примітка: * - різниця статистично достовірна порівняно з нормою.

З таблиці 4 видно, що В-лімфопенія спостерігається саме при справжньому (НВУ-ДНК-К НОУ-РНК+) реплікативному (19,4±1,3%) та дельта-монореплікатив-пому (НВУ-ДНК-, НОУ-РНК+) гепатиті (18,2±1,7%), на відміну від нереплікатив-ного варіанту (НВУ-ДНК-, НОУ-РНК-) мікст гепатиту (36,7±23,2; р<0,05). Можливо, саме з цим і пов’язані виявлені особливості специфічної реактивності імуно-цитів до НВ5А§, HBeAg, HDAg, оскільки вважається що сенсибілізація імуноцитів у тесті АгРУК відбиває стан саме В-клітинної ланки імунітету (В.МТітов, 1987;

І.В.Данілейченко, Б.А.Герасун, 1993). Зміни у Т-клітшшій ланці меншою мірою залежали від реплікативної активності вірусів. Рівень циркулюючих імунних комплексів гірц дельта-монореплікативному гепатиті (9,8±0,2 г/л; р<0,05) був вищим, ніж при справжньому мікст гепатиті (7,5±0,4) та нєреплікативному варіанті (7,8±0,6). Зміші у співвідношенні імуноглобулінів при різних рівнях реплікативної активності вірусів відповідали ознакам диспротеїнемії у фракції у-глобулінів. Одержані результати дозволяють дійти висновку, що одночасна реплікація НВУ та НОУ призводить до значніших порушень у субпопуляційному складі лімфоцитів і кооперації Т- і В-клітин-них ланок, а це, відповідно, зумовлює вторинний імунодефіцит та неповноцінність гуморальної відповіді.

Таким чином, в результаті проведених досліджень обгрунтовано необхідність і запропоновано конкретні шляхи і методи вдосконалення серологічної діагностики, оцінки тяжкості і циклічності перебігу гепатиту дельта. Виявлені особливості епідеміології, патогенезу та клініки дельта інфекції можуть бугн використані для запровадження ефективних заходів профілактики та раціонального лікування цієї патології.

ВИСНОВКИ

1. Загальна частота дельта-інфекції у Західноукраїнському регіоні складає 11,3% (15,6% - серед хворих на хронічні захворювання печінки, 2,8% - серед носіїв НВзАд), що дозволяє віднести його до зоші низької ендемічності. Основний шлях інфікування - парентеральні медичні втручання. Найвищий показник інфі-кованості встановлено в групі гематологічних хворих (17,5%), пацієнтів відділень гемодіалізу (16%) та серед медпрацівників, що мають контакт із кров'ю (10,7%).

2. Частота виявлення ІГОУАЬ серед НВ&^-позитившіх (11,3%) та HBsAg-нeгaтив-них хворих з наявністю інших маркерів НВУ-інфекції (7,7%; р>0,05) відрізняється несуттєво, тому НВ5А§-емія не може бути критерієм обстеження на НОУАЬ. Вагомою підставою для обстеження на маркери гепатиту дельта є машфесту-вання ХГ-В інтегративного типу.

3. Перебіг дельта коінфекції відзначається коротшим інкубаційним періодом, переважанням астеновегетативного синдрому у дожовтяничному періоді, високою частотою холестатичного синдрому і загострень у жовтяничний період та частою незавершеністю інфекційного процесу через 6 місяців після захворювання; для суперінфекції характерні коротший дожовтяничний період та частіш розвиток геморагічного синдрому.

4. Приєднання дельта вірусу не завжди обтяжує перебіг гострого гепатиту В. Дельта коінфекція набуває особливо злоякісног о перебігу на тлі імунодефіциту, а також у випадках приєднання вірусу гепатиту С. Випадкам ІІВ У-ІГОУ-НС V мікст гепатитів властива найбільша ймовірність хронізації (50%). Загальна частота формування хронічних захворювань печінки внаслідок гострої дельта коінфекції складає 14,7%. Найбільша ймовірність розвитку хронічного гепатиту дельта, на відміну від моноетіологічного гепатиту В, властива випадкам з тяжким перебігом (27,8%), що свідчить про суттєві відмінності у механізмі хронізації гепатиту дельта та моноетіологічного гепатиту В.

5. При дельта коінфекції сенсибілізація до антигенів НВУ розвивається швидше, а зменшується раніше, ніж при моноетіологічному гепатиті В. Ця закономірність

може бути патогенетичним обгрунтуванням скорочення інкубаційного періоду у випадках одночасного інфікування HBV та HDV. Тяжкий та прогредісіпний перебіг дельта коінфекції частіше супроводжуються проявами імунологічної толерантності до антигенів HBV та HDV, а для сприятливого перебігу хвороби характерна адекватна імунна відповідь.

6. Одночасна реплікація HBV та IIDV при гепатиті дельта супроводжується найбільш значними змінами у субпонуляційному складі лімфоцитів з порушенням кооперації Т- і В-клітинних ланок та розвитком стану вторинного імунодефіциту, що, у свою чергу, зумовлює неповноцінну гуморальну відповідь. У разі подвійної реплікації HBV та HDV при хронічному ГД виявляються максимальні клініко-лабораторні та морфологічні зміни.

7. Пряма цитопатична дія HDV, як домінуючий механізм патогенезу HBV-HDV мікст гепатиту, підтверджується прямим зв’язком між масивністю вірусної інвазії та вираженістю цитолітичного синдрому, а також значніш наростанням титру HDVAb IgM при низькій імунологічній реактивності до HBsAg, HBeAg та HDAg в час розвитку притаманних дельта коінфекції загострень.

ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ

1. Гепатит дельта. Глава 8 у монографії “Жовтяниці у вагітних” / В.Н.Бссєдін, Б.А.Герасуп, Л.Ю.Шевченко - Львів: ЛДМУ ім. Данила Галицького.-1999.

2. Захворюваність гепатитом дельта серед різних груп ризику та деякі імунологічні аспекти цієї інфекції // Актуальні проблеми клінічної імунології та алергології. -1997,- №2.-с. 143-146. (співавт. Г.Потьомкіна, І.Паробецька, І.Телегіна)

3. Гепатит дельта: сучасні дані про етіологію, патогенез та особливості клінічного перебігу //Acta Medica Leopoliensia. - 1999. - том V, №1. - С. 87-92.

4. Особливості перебігу гепатиту Дельта з різними рівнями HBs-антигенемії // Інфекційні хвороби. - 1999-№2. (співавт. Б.А.Герасун)

5. Особливості специфічної реактивності імуноцитів до HBsAg та HDAg при гепатиті дельта//Актуальні проблеми клінічної імунології та алергології.-1999.-№3 (співавт. Б.А.Герасун)

6. Особливості імунного статусу хворих на гепатит дельта // Експериментальна фізіологія і біохімія. - 1999. - №3.

7. Шляхи вдосконалення специфічної діагностики гепатитів HBV-HDV-етіології // Науковий вісник Ужгородського університету, серія Медицина. - 1999. - вип. 10.

8. Пршщиіш лікування хронічного переметуючого гепатиту В // Інфекційні хвороба 36. робіт. Випуск І. Київський І1ДІ епідеміології та інфекційній хвороб ім. Л.В. Громашевського, ДЦМ.- Львів.- 1994.-С.35-36 (співавт. Б.А.Герасун, О.М.Кошгтко, І.Г.Яворський)

9. Клініко-серологічні особливості гепатиту дельта // Інфекційні хвороби. 36. робіт. Випуск V. Київський НДІ епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського, ЛДМІ.-Львів.-1997.-е. 17

10.Тлумачення маркерограм у хворих на вірусні гепатити // Інфекційні хвороби. 36. робіт. Випуск V. Київський НДІ епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського, ЛДМІ,- Львів.- 1997.-c.15 (співавт. Б.А.Герасун, О.М.Хом’як)

11. Частота та особливості перебігу гепатиту дельта з атиповими маркерограмами//Інфекційні хвороби. 36. робіт. Випуск VI. Київський НДІ епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського, ЛДМІ.-Львів.-1999.-с.4-6. (співавт. Б.А.Герасун, О.В.Смірнова, В.Ф.Омельчук)

12. Оцінка поширеності, прогностичних ознак та особливостей перебігу хронічних мікст-гепатитів НВУ-НВУ-етіології // Міжвідомчий збірник «Гастроеіггерологія» МОЗ України.-1999.-№28.

13.Специфічна реактивність імуноцитів при дельта інфекції (клініко-імуиологічні паралелі) // Матеріали науково-практичної конференції обласних інфекціоністів і завідуючих кафедрами інфекційних хвороб, м. Запоріжжя, 1999. (співавт. Б.А.Герасун)

14. Определение специфической реактивности иммуноцитов при дельта инфекции // Материалы научно-практической конференции “Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней», С.-Петербург, 1999. (співавт. Б.А.Герасун, А.Б.Герасун)

15.Вплив вірусу гепапггу дельта на розвиток і перебіг хронічних гепатитів // Матеріали XIV з’їзду терапевтів України. Київ,- 1998.-С.432-433.

16. Особливості НВз-антиґенемії при різних клінічних формах гепатиту дельта // Матеріали V з’їзду’інфекціоністів України. Тернопіль, - 1998.-С.68-70.

17.Эпидемиологический контроль за гепатитом дельта в западном регионе Украины // Тезисы докладов III международной конференции по вирусным гепатитам в г. Москве, 1999.-С.223-224.

18.The epidemiological aspects of delta infection in western region of Ukraine// Falk Symposium №114, Liver Cirrosis and its Development,- Basel, Acad. Publishers, 1999. (співавт. Б.А.Герасун, Р.Ю.Гріїцко)

19.Features HBs-antigenemia at hepatitis delta // Falk Symposium №115, Immunology and liver. -Basel, Acad. Publishers, 1999.

20.Specific reactivity lymphocytes to HBsAg and HDAg at hepatitis delta // Falk Symposium №115, Immunology and liver. -Basel, Acad. Publishers, 1999. (співавт. Б.А.Герасун)

РЕЗЮМЕ

Телегін Д. Є. Епідеміологічні та клініко-імунологічні особливості гепатиту' Дельта в західному регіоні України. - Рукопис

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.13 - інфекційні хвороби,- Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького, Львів, 1999.

В дисертації викладено результати серологічних та клініко-епідеміологічиих досліджень поширеності гепатиту дельта у західному регіоні України серед 932 хворих на різні форми гепатиту В. На прикладі 94 випадків гепатиту дельта визначено особливості імунопатогенезу та клінічного перебігу хвороби при різних рівнях ре-плікативної активності вірусів та в зачежності від специфічної реактивності лімфоцитів до антигенів НВ V та HDV.

Встановлено, що за частотою виявлення HDVAb (11,3%) Західноукраїнський регіон відноситься до зони низької ендемічності. Найбільш інфікованими с хворі з онкогематологічною патологією (17,5%) та пацієнти гемодіалізу (16%).

Клінічному перебігу дельта коінфекції притаманні коротший інкубаційний період, висока частота загострень та часта незавершеність інфекційного процесу на 6му місяці його перебігу. Для дельта коінфекції характерний швидший розвиток сенсибілізації лімфоцитів до антигенів HBV. Тяжкі варіанти гепатиту дельта, як правило, супроводжуються імунологічною толерантністю або пізньою реактивністю до HBsAg, HBeAg та HDAg.

Одночасна реплікація HBV та IIDV при гепатиті дельта супроводжується найбільш значніш порушенням у субпопуляційному складі лімфоцитів.

Ключові слова: гепатит дельта, епідеміологічні дослідження, клінічні прояви, реплікативна активність, імунологічна реактивність.

РЕЗЮМЕ

Телегин Д. Е. Эпидемиологические и клинико-иммунологические особенности гепатита Дельта в западном регионе Украины. - Рукопись

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.13 - 1шфекционные болезни,- Львовский государственный медицинский университет нм. Данила Галицкого, Львов, 1999.

В диссертации изложены результаты серологических и клинико-эпидемио-логическнх исследований распространенности гепатита дельта в западном регионе Украины среди 932 больных различными формами гепатита В. На примере 94 случаев гепатита дельта определены особенности гелмупопатогенеза я клинического течения болезш! при различных уровнях репликативной активности вирусов и в зависимости от специфической реактивности лимфоцитов к антигенам ИВУ и НОУ.

Установлено, что частота выявления ГШУАЬ составляет 11,3%, в том числе среди больных хроническими заболеваниями печени — 15,6%, среди постелей HBsAg - 2,8%. Это позволяет отнести Западно-украинский регион к зоне низкой эн-демичиости. Наиболее инфицированными являются больные с онкогематологиче-ской патологией (17,5%) и пациенты отделений гемодиализа (16%).

Клиническому течению дельта коинфекции присуще сокращение инкубационного периода, преобладание астеновегетативного синдрома в дожелтушном периоде, высокая частота холестатического синдрома и обострений в желтушном периоде, а также частая незавершённость инфекционного процесса на 6-м месяце его течения. Патогенетичеасим обоснованием сокращения инкубационного периода при дельта коинфекции является более быстрое развитие сенсибилизации лимфоцитов к антигенам ИВУ, чем при моноэтиологическом гепатите В.

Изучение специфической реактивности иммуноцитов методом АгРУК с использованием рекомбинантных дельта антигена и НВеА§ показало, что при дельта коинфекции сенсибилизация к антигенам ИВУ развивается быстрее, а исчезает раньше, чем при моноэтиологическом гепатите В. Установлена связь реакций клеточного иммунитета с тяжестью и цикличностью инфекционною процеса: тяжёлые формы гепатита дельта, как правило, сопровождаются иммунологической толерантностью или поздней реактивностью к HBsAg, НВеА§ и HDAg, а для благоприятного течения болезни характерен адекватный иммунный ответ.

Одновременная репликация НВУ и НОУ при гепатите дельта сопровождается наиболее значительными изменениями в субпопуляционном составе лимфощггов с

нарушением кооперации Т- и В-клеточных звеньев и развитием состояния вторичного иммунодефицита.

Ключевые слова: гепатит дельта, эпидемиологические исследования,

клинические проявления, репликативная активность, иммунологическая реактивность.

SUMMARY

D. Е. Tclegin Epidemiological, clinical and immunological peculiarities of hepatitis Delta in western region of Ukraine. - Manuscript

Thesis for candidate’s degree by specialty 14.01.13 - infectious diseases.- Lviv State Mcdical University named after Danila Galitski, Lviv, 1999.

The dissertation shows the results of serologic, clinical and epidemiological researches of hepatitis delta prevalence in western region of Ukraine among 932 patients with various fonns of hepatitis B. After taking to the attention 94 cases of hepatitis delta it was considered certain features of immunological pathogenesis and clinical run of the illness with various levels of virus replicative activity and with dependence on specific lymphocyte reactivity to HBV and HDV antigens. It was determined that the frequency of HDVAb revealiny (11,3 %) related the western region of Ukraine to a zone with low endemically. '1Ъе most infected are hematological patients (17,5 %) and patients of hemo-dialisis (16%).

The clinical run of delta coinfection has shorter incubation period, high frequency of exacerbation and often imperfection of infectional process on the 6-th month of its run. The pathogenically substantiation of incubation period reduction at delta coinfection is faster development of lymphocytes sensibilization to HBV antigens. Severe forms of hepatitis delta, as a rule, are accompanied irmmmologiocal tolerance or late reactivity for HBsAg, HBeAg and HDAg.

Simultaneous HBV and HDV replication in hepatitis delta is accompanied by most severe significant infringements in subpopulative lymphocytes structure.

Key words: hepatitis delta, research epidemiological, clinical demonstration, replicative activity, immunological reactivity.

Скорочення

АгРУК Антиґенспецифічне

непряме розсткоугворення АлАТ Аланінамінотрансфераза

Вкл В-лімфоцши

ГВ Гепатит В

ГД Г еііагит дельта

ІФА Імунофермептний аналіз

ПЛР Полімеразна ланцюгова

реакція РИГА Реакція пасивної

(непрямої) гемаглютшшції РУК Розеткоутворюючі

клітини

Так Т-активні лімфоцити

Ткл Т-лімфоциги

Тс Т-лімфоцігтп супресори

Тх Т-лімфоцігги хелпери

ХАГ Хронічний активний

гспатпт

ХГ Хронічний гепатит

ХПГ Хронічний

переметуючий гепатит

ЦІК Циркулюючі імунні

комплекси

цп Цироз печінки

ЦПД Ціпопаїична дія

HBV вірус гепатиту В

HDV вірус гепатиту дельта

IgA імуноглобулінп класу А

IgG імуноглобуліни класу G

IgM імуноглобулінп класу М

PCR Polymerase Chain

Reaction