Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Роль аутоиммунного компонента в патогенезе сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Роль аутоиммунного компонента в патогенезе сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца
На правах рукописи
Каплина :7 ^
//
Екатерина Николаевна •
РОЛЬ АУТОИММУННОГО КОМПОНЕНТА В ПАТОГЕНЕЗЕ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
14.00.06 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 2 онт
Ростов-на-Дону 2009
003480870
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному
развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Кастанаян Александр Алексианосович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Дроботя Наталья Викторовна доктор медицинских наук, профессор Конорский Сергей Григорьевич
Ведущая организация:
Уральская государственная медицинская академия
Защита состоится «М#> ¿С^РлШлЛу 2009 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.08^.03 при ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахи-чеванский, 29).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.
Автореферат разослан «/¿?» г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук
Хаишева Л. А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - исход многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы, серьезная причина нарушения трудоспособности и уменьшения продолжительности жизни населения развитых стран (Беленков Ю.Н. соавт., 2009). ХСН является наиболее актуальной проблемой кардиологии, что обусловлено неуклонным ростом числа новых случаев ХСН, сохраняющейся высокой заболеваемостью и смертностью при этой патологии, значительной стоимостью лечения декомпенсированных больных (Оганов Р.Г. и соавт., 2001). Результаты Фремингемского исследования показали, что в США ХСН страдают более 5 млн. человек, причем 1,5 млн. имеют высокий (III-IV) функциональный класс СН по классификации NYHA. В Рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению сердечной недостаточности указывается, что распространенность симптоматической ХСН в европейской популяции колеблется от 0,4 до 2,0% (Агеев Ф.Т. с соавт., 2004). По данным исследований, проведенных с 70-х годов, распространенность ХСН в США и Западной Европе составляет в среднем от 3 до 20 человек на 1000 населения и данный показатель в течение 30 лет неуклонно растет (Sherwood A. et al., 2007). Концепция надвигающейся эпидемии ХСН была «просчитана» на симуляционной модели развития заболевания к 2010 году на примере Нидерландов (Bonneux L. et al., 1994). В абсолютных цифрах предсказывается увеличение распространенности ХСН на 70%. Этот рост будет отчетливо усиливаться по мере старения населения, улучшения ранней диагностики и совершенствования терапевтических и хирургических методов лечения ИБС (Беленков Ю.Н. и соавт., 2008).
Развитие и прогрессирование ХСН связаны с разнообразными патофизиологическими механизмами, среди которых в последние годы особое вни-
мание уделяется факторам иммунорегуляции (Lange L.G. et al., 2004). К ведущим иммунорегулирующим субстанциям относят «про- и противовоспалительные» цитокины, которые в норме находятся в состоянии динамического баланса, а в случае его нарушения при патологии принимают участие в регуляции апоптоза, развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений и метаболического истощения при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и не инфекционной природы (Zhang M. et al., 2007). В целом «провоспалительные» цитокины проявляют многочисленные системные и локальные эффекты, многие из которых играют важную роль в развитии патологии миокарда (Насонов E.JI. с соавт., 2000).
В экспериментальных исследованиях доказано, что провоспалительные цитокины оказывают кардиодепрессивное действие, проявляющееся нарушением сократительной способности миокарда, и способны индуцировать ре-моделирование сердца (Goldhaber J.L. et al.„ 2006; Gulick T. et al., 2007). Имеются экспериментальные данные, что локальная гиперэкспрессия про-воспалительных цитокинов в миокарде не является обязательным условием его дисфункции и ремоделирования (Yokoyama T. et al., 2003). Таким образом, цитокиновая активация может участвовать в патогенезе ХСН и невоспалительного, ишемического генеза, хотя клинические исследования, касающиеся участия про- и противовоспалительных цитокинов в развитии и прогрессировании ХСН ишемического генеза единичны. Активное продолжение подобных исследований может иметь важное практическое значение для разработки новых подходов к лечению ХСН и уточнения механизмов действия уже применяемых фармакологических препаратов.
Одним из патогенетических механизмов, лежащих в основе цитокин-индуцируемой патологии миокарда, может быть влияние цитокинов на экспрессию индуцируемой формы синтетазы оксида азота в кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках, наряду со системным снижением оксида азота в крови при ХСН (Oddis C.V. et al., 2008). В связи с этим, применение лекарст-
венных форм донаторов оксида азота предположительно способно противостоять повреждающему действию цитокинов на миокард.
Как известно, небиволол является суперселективным бета1-адреноблокатором III поколения, модулирующим синтез оксида азота в эндотелии сосудов (Agabiti Rosei Е. et al., 2007). Рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования неопровержимо доказали, что применение липофильных Р-адреноблокаторов способно защищать кардио-миоциты от повреждающего действия норадреналина, тормозить прогресси-рование ХСН, а также снижать уровень провоспалительных цитокинов и общую смертность. В исследовании SENIORS эффективность небиволола была доказана в группе пациентов с ХСН старше 70 лет, однако, его эффективность у пациентов моложе 70 лет изучена недостаточно. Неуточненным является и влияние терапии небивололом на цитокиновый статус больных ХСН.
В связи с вышеизложенным, оценка эффективности комплексной терапии ХСН ишемического генеза с включением Р-адреноблокатора небиволола, ее влияние на содружественное изменение внутрисердечной гемодинамики, течения ХСН и цитокинового статуса представляется своевременной и актуальной.
Цель работы
Целью работы являлось определение роли про- и противовоспалительных цитокинов в патогенезе ХСН ишемического генеза с нормальной и сниженной фракцией выброса и оценка эффективности включения бетаблокато-ра небиволола в комплексе её лечения.
Задачи исследования
I. Выявить характер изменений цитокинового профиля крови у больных ИБС и ХСН в зависимости от состояния фракции выброса, а также ФК ХСН.
2. Установить патогенетическую взаимосвязь между изменениями цито-кинового профиля крови и параметрами структурно-функционально ремоде-лирования ЛЖ при ХСН ишемического генеза с нормальной ФВ.
3. Установить патогенетическую взаимосвязь между изменениями цито-кинового профиля крови и параметрами структурно-функционального ремо-делирования ЛЖ при ХСН ишемического генеза со сниженной ФВ.
4. Оценить клиническую эффективность комплексной терапии с включением небиволола у больных с ХСН и ИБС с нормальной и сниженной фракцией выброса в возрастной группе моложе 70 лет.
5. Изучить влияние комплексной терапии с включением небиволола на активность цитокинов крови и структурно-функциональное ремоделирование ЛЖ при ХСН ишемического генеза с нормальной и сниженной ФВ.
Научная новизна работы
Впервые проведена сравнительная оценка уровня про- и противовоспалительных цитокинов при ХСН с нормальной и сниженной ФВ и доказано, что активность провоспапительных цитокинов повышается при снижении ФВ и прогрессирует параллельно увеличению ФК тяжести ХСН.
Впервые установлено, что активность провоспалительных цитокинов у больных со сниженной ФВ, в отличие от больных с нормальной ФВ, характеризуется более высоким уровнем ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-1(5 и ИЛ-8.
Впервые проведен анализ корреляционных связей между параметрами структурно-функционального ремоделирования ЛЖ и состоянием цитокино-вого статуса у больных с ХСН и ИБС с нормальной и сниженной ФВ. Выявлено, что у больных с ХСН со сниженной ФВ на формирование систолической дисфункции и дезадаптивного геометрического ремоделирования ЛЖ наиболее выраженное влияние оказывает повышение концентрации ФНО-а, ИЛ-6, а также снижение концентрации интерферона-у и рецепторного антагониста к ИЛ-1(3. У больных с ХСН с нормальной ФВ взаимосвязи между содержанием цитокинов и структурно-функциональными показателями ЛЖ
малочисленны, при этом наибольшее значение для формирования ДЦЛЖ имееет влияние роста ИЛ-1[3 и снижения раИЛ-1(3 на основной показатель ДЦЛЖ I типа - соотношение Е/А.
Эффективность терапии небивололом при ХСН ишемического генеза у больных младше 70 лет зависит от состояния систолической функции ЛЖ и уровня активации цитокинов крови: при снижении ФВ и высоком уровне ин-терферона-у, ФНО-а, ИЛ-б применение длительной терапии, основанной на небивололе, сопровождается более выраженным регрессом клинической симптоматики и показателей структурно-функционального ремоделирования ЛЖ.
Практическая значимость работы
Доказана эффективность включения в комплекс терапии больных ХСН ишемического генеза моложе 70 лет бетаблокатора небиволола, который способствует как снижению ФК стенокардии, так и тяжести ХСН и обеспечивает регресс структурно-функционального ремоделирования ЛЖ.
Показано значение определения исходной активности цитокинов крови для прогнозирования эффективности терапии ХСН небивололом: при снижении ФВ критерием положительного результата лечения является повышение концентрации ФНО-а, интерферона-у и ИЛ-6, при нормальной ФВ прогностическое определение паттерна сдвигов иммунорегуляции в крови малоинформативно.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При ХСН ишемического генеза выявлена активация цитокинов крови, которая зависит не столько от факта снижения, сколько от степени снижения ФВ и тяжести ФК СН. У больных со сниженной ФВ по мере увеличения ФК ХСН, наряду с уменьшением активности противовоспалительных цитокинов, в большей степени, чем у больных с нормальной ФВ нарастает
активность провоспалительных цитокинов, прежде всего ИЛ-б, ФНО-а, ИЛ-1[3 и ИЛ-8.
2. У больных с ХСН со сниженной ФВ на формирование систолической дисфункции и дезадаптивного геометрического ремоделирования ЛЖ наиболее выраженное влияние оказывает повышение концентрации ФНО-а, ИЛ-6, a также снижение концентрации интерферона-у и рецепторного антагониста к ИЛ-ip. У больных с ХСН с нормальной ФВ взаимосвязи между содержанием цитокинов и структурно-функциональными показателями ЛЖ малочисленны, при этом наибольшее значение для формирования ДДЛЖ имеет влияние роста ИЛ-ip и снижения раИЛ-ip на основной показатель ДДЛЖ I типа - соотношение Е/А.
3. У больных ХСН ишемического генеза младше 70 лет терапия, основанная на небивололе и ориентированная на снижение провоспалительных цитокинов крови, эффективна: при нормальной ФВ лечение улучшает клиническое состояние и способствует восстановлению ДФЛЖ, а при сниженной ФВ, кроме улучшения клинического состояния, способствует увеличению сократительной способности миокарда, нормализации геометрии и снижению величины миокардиального стресса в систолу и диастолу ЛЖ.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования апробированы и внедрены в практическую деятельность врачей отделений кардиоревматологического и кардиохирурги-ческого клиники РостГМУ г.Ростова-на-Дону. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре внутренних болезней №2 РостГМУ г.Ростова-на-Дону.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на VIII съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009).
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры внутренних болезней №2 с кафедрой гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС, кафедрой эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС, кафедрой кардиоревматологии и функциональной диагностики с курсом детской кардиоревматологии ФПК и ППС Ро-стГМУ.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 5 в периодических научных изданиях, рекомендованных ВАК к публикации основных положений диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 51 таблицами и 30 рисунками. Библиографический список литературы содержит 345 источников, из них 160 отечественных и 185 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В основу работы положены результаты комплексного клинического и инструментально-лабораторного исследования 78 больных ХСН ишемиче-ского генеза (средний возраст - 59,3±1,6 лет). Больные были разделены на две группы в зависимости от величины фракции выброса. В 1-я группу (п=33) объединены пациенты с нормальной ФВ (ФВ>50%), во 2-ю группу (п=45) - больные со сниженной ФВ (ФВ<50%).
При анализе причины развития ХСН у включенных в исследование больных установлено, что в 80,5% развитие сердечной недостаточности было
связано с постинфарктным кардиосклерозом, в 42,3% сочеталось с ИБС, стенокардией напряжения ФКI1-IV, в 20,5% с безболевой ишемией.
Контрольная группа была представлена 32 здоровыми мужчинами и женщинами того же возраста.
Критерием включения пациентов в исследование являлось наличие ХСН 2-3 стадии, II - IV ФК по NYHA у больных с доказанной ИБС младше 70 лет. Основными критериями исключения были: наличие сопутствующего заболевания, сопровождающегося активация синтеза цитокинов, и непереносимость бетаблокаторов.
В обеих группах проводилась стандартная терапия ХСН согласно Национальным Рекомендациям ВНОК и ОССН, за исключением выбора в качестве бетаблокатора небиволола (Небилет, Берлин-Хеми), несмотря на возраст младше 70 лет. Небиволол назначался в начальной суточной дозе 1,25 мг, с дальнейшей титрацией в течение месяца до целевой дозировки в 10 мг, получаемой в один прием.
Исходно и через 6 месяцев терапии проводилось наблюдение за клиническим состоянием, включающее оценку ФК ХСН и стенокардии при ее наличии, параметров шкалы В.Ю.Мареева, теста с шестиминутной ходьбой, анализировались эхокардиографические показатели морфологического и функционального состояния ЛЖ, цитокиновый профиль крови.
Эхокардиографическое исследование выполнялось на ультразвуковом сканере Acusón Aspen (Германия) датчиком 3,5 МГЦ с использованием одно, двумерного и допплеровского режимов.
Определение содержания фактора некроза опухоли альфа (ФНОа), ин-терлейкина-1бета (ИЛ-ip), интерлейкина-6 (ИЛ-б), интерлейкина-8 (ИЛ-8), рецепторный антагонист интерлейкина-1 (раИЛ-1), интерферона-у (ИФ-у) в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ» (г.Новосибирск) в иммунологической лаборатории Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии (РНИИАиП).
Все статистические процедуры проводили с использованием пакета прикладных программ "Statistica 6.0" (StatSoft, США). Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента при нормальном законе распределения и непараметрических критериев Вилкоксона и Манна-Уитни при отличии распределения показателей от нормального. Проверку на нормальность распределения оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова.
Степень взаимосвязи между парами признаков и тесноту связи оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции P. Spearman. Для характеристики силы влияния определенного фактора и группы факторов на признак рассчитывали коэффициент детерминации.
Результаты собственных исследований
При исходной характеристике клинического статуса изучаемых групп были обнаружены достоверные различия по распределению пациентов относительно тяжести ХСН. У 100% больных 1-й группы наблюдался 2 ФК ХСН. Во 2-й группе у 11,1% был отмечен 2 ФК ХСН, у 60% - 3 ФК и у 28,9% - 4 ФК. Для объективизации определения ФК ХСН использовали тест с 6-минутной ходьбой (Lipkin D.P. et al., 1996). В 1-й группе дистанция 6-минутной ходьбы составила в среднем 350,0+12,1 м, а во 2-й группе -234,4+25,3 м, в целом - 291,6+17,6 м.
Оценка особенностей систолической и диастолической функций левого желудочка также выявила достоверные различия.
У 1-й группы ФВ была 59,0±0,83% (что достоверно не отличалось от данных контроля - 64,51±1,26%), во 2-й - 41,14±1,11% (р<0,001).
При изучении ДФЛЖ у обследованных больных было установлено, что в 1-й группе у всех пациентов выявлялась ДД по гипертрофическому типу (Е/А = 0,73±0,05), во 2-й группе параметры диастолического расслабления ЛЖ были в норме (Е/А = 1,18±0,13).
На следующем этапе исследования проводили оценку исходных изменений структурно-геометрических параметров ЛЖ. Во 2-й группе значитель-
но, по сравнению с 1-й и группой контроля, повышались ИКСО и ИКДО -(54,56±1,28 мл/м2 и 94,81±2,27 мл/м2, соответственно, р<0,001). Более значительное систолическое и диастолическое ремоделирование также было отмечено у больных 2-й группы - значения ИСИР (62,56±2,52) и ИДИР (251,98±11,14) снижались относительно контрольных (116,45±3,13 и 292,31±12,42, соответственно, р<0,001). В 1-й группе выявлено только снижение ИСИР относительно референсной величины (105,3±3,98, р<0,05). Параллельно в обеих группах отмечено увеличение индекса сферичности в систолу (1-ая группа - 0,53±0,02, р<0,05; 2-ая группа - 0,64±0,03, р<0,001) по сравнению с группой контроля (0,42±0,01). Во 2-ой группе было более выраженным увеличение показателей миокардиального стресса как в систолу (1-ая - 142,53±5,7 и 2-ая - 160,41±5,04, р всюду<0,001), так и в диастолу (156,92±5,79 и 169,39±4,85 соответственно, р всюду<0,001) по сравнению со значениями контрольной группы.
Цитокиновый профиль крови оценивали по содержанию провоспали-тельных цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и противовоспалительных факторов - ИФ-у, раИЛ-1Р, исходный уровень которых отражен в табл.1 и табл.2.
Таблица 1
Исходное содержание провоспалительных цитокинов у больных ХСН ишемического генеза
Показатель 1-я группа (п=33) 2-я группа (п=45) В больные (п=78) Контроль (п=32) Р
1 2 3 4
ИЛ-1Р, пг/мл 0,73±0,075 1,35±0,13 1,04±0,09 1,64±0,09 1-4 р<0,05 2-4 р<0,05 3-4 р<0,05 1-2 р<0,05
ИЛ-6, пг/мл 2,08±0,22 3,7±0,49 2,79±0,35 1,66±0,05 1-4 р>0,05 2-4 р<0,05 3-4 р<0,05 1-2 р<0,05
ИЛ-8, пг/мл 3,58±0,37 7,44±1,42 5,26±0,82 30,4±0,73 1-4 р<0,001 2-4 р<0,001 3-4 р<0,001 1-2 р<0,05
ФНО-а, пг/мл 4,48±0,83 9,06±1,46 б,52±0,82 0,57±0,02 1-4 р<0,001 2-4 р<0,001 3-4 р<0,001 1-2 р<0,001
Таблица 2
Исходное содержание противовоспалительных цитокинов у больных ХСН ишемического генеза
Показатель 1-я группа (п=33) 2-я группа (п=45) В больные (п=78) Контроль (п=32) Р
1 2 3 4
раИЛ-1 Р, пг/мл 1083,37± 202,96 1097,26± 189,83 1089,4± 182,49 518,2±2,78 1-4 р<0,001 2-4 р<0,001 3-4 р<0,001 1-2 р>0,05
ИФ-у, пг/мл 66,33±9,29 69,2 ± 9,25 67,58± 8,58 2,1±0,08 1-4 р<0,001 2-4 р<0,001 3-4 р<0,001 1-2 р>0,05
Исходно у больных ХСН наблюдалось многократное повышение содержания ФНО-сс (в 1-ой группе - в 7,86 раз, р<0,001; во 2-ой - в 15,9 раз, р<0,001) и умеренное возрастание концентрации ИЛ-6. При этом, в обеих группах концентрация ИЛ-ip и ИЛ-8 была сниженной относительно контрольной группы. Сниженный плазменный уровень ИЛ-ip у больных ХСН можно объяснить выраженным возрастанием содержания рецепторного антагониста к ИЛ-ip по сравнению с контрольным значением в 1-й и во 2-й группах (на 53,2% и 65,4%, соответственно). Кроме того, в обеих группах отмечалось многократное повышение концентрации ИФ-у (в 1-й группе - в 31,6 раз, во 2-й группе - в 32,9 раз). Повышение содержания противовоспалительных медиаторов раИЛ-ip и ИФ-у можно считать как адаптивную реакцию, ограничивающую воспаление. Одновременное повышение содержания как про-воспалительных (ФНО-сс, ИЛ-6), так и противовоспалительных медиаторов (раИЛ-ip, ИФ-у) указывало на одновременный запуск воспалительного процесса и его ограничения. Однако значимое повышение продукции противовоспалительных медиаторов может быть определяющим фактором для истощения клеточных и ферментных ресурсов противовоспалительных систем миокарда и определять темпы перехода воспалительного процесса в фибро-генез (Habib F.M. et al., 2006). Так как у больных во 2-й группе выявлены более высокие уровни провоспалительных цитокинов, можно сделать вывод, что угнетение сократительной активности миокарда при ХСН ишемического генеза сопряжено с развитием воспалительных изменений в миокарде.
Кроме того, цитокиновый профиль крови менялся в зависимости от ФК ХСН независимо от величины ФВ. Наименьшее содержание провоспали-тельных цитокинов в крови наблюдалось у больных с 2 ФК ХСН. По мере увеличения тяжести ХСН возрастала концентрация провоспалительных цитокинов, что косвенно свидетельствовало о значимости воспаления в снижении сократительной способности миокарда ЛЖ. Напротив, с повышением ФК ХСН, снижалось содержание противовоспалительных цитокинов, что также способствовало развитию воспаления.
При формировании ХСН с нормальной ФВ были установлены немногочисленные достоверные взаимосвязи: между ИЛ-10, ИЛ-6, с одной стороны, и ИКСО, ИКДО, ИММ ЛЖ, с другой, а также между ФНО-а и показателем МСс. По влиянию на снижение показателя Е/А (соотношения скоростей раннего диастолического наполнения к наполнению в систолу предсердий) наибольшее значение имели рост ИЛ-1Р и снижение раИЛ-1 (3.
У больных ХСН с систолической дисфункцией большинство показателей цитокинового профиля влияли на снижение ФВ и развитие геометрического ремоделирования ЛЖ (рис.1).
Рис. 1. Влияние параметров цитокинового статуса на величину фракции выброса (по коэффициенту детерминации) у больных 2-й группы. * - достоверные коэффициенты детерминации при р<0,001
Наиболее выраженное влияние на снижение ФВ оказывали повышение концентрации ФНО-а, ИЛ-6, а также снижение концентрации интерферона-у и рецепторного антагониста к ИЛ-1р.
Комплексная терапия с включением небиволола улучшила клиническое состояние больных ХСН с нормальной ФВ. Так, в результате проводимой терапии доля пациентов со 2 ФК снизилась со 100% до 36,4% за счет перехода в 1 ФК, среднее значение ФК ХСН снизилось с 2±0 до 1,36+0,09. Анализ результатов геста б-минутной ходьбы показал, что у пациентов 1-й группы через 6 мес. терапии происходило улучшение переносимости физических нагрузок. Оценка тяжести ХСН по ШОКС также отражала благоприятную динамику. Так, исходный показатель (35,45+1,71 баллов) снизился к 6-му месяцу терапии (11,82+1,22 баллов) на 66,7% , р<0,001.
В результате применения небиволола частота выявления ДЦ снизилась со 100% до 81,8%. Однако статистически значимого влияния небиволола на геометрические параметры ЛЖ в 1-й группе обнаружено не было.
У больных 1-й группы под влиянием терапии благоприятные изменения клинического состояния сочетались со снижением уровня провоспали-тельных цитокинов в крови - ИЛ-6 и ИЛ-8 на 34,6% (р<0,01) и 26,5% (р<0,01), соответственно (табл.3).
Таблица 3
Динамика содержания провоспалительных цитокинов у больных 1-й
группы на фоне проводимой фармакотерапии
Показатель До лечения Через 6 мес. лечения Д% Р
ИЛ-1Р, пг/мл 0,73+0,075 0,56+0,06 -23,3 >0,05
ИЛ-6, пг/мл 2,08+0,22 1,36 + 0,16 -34,6 <0,01
ИЛ-8, пг/мл 3,58+0,37 2,63 + 0,31 -26,5 <0,05
ФНО-а, пг/мл 4,48+0,83 4,21 ± 0,5 -6,0 >0,05
' В то же время изменение противовоспалительных цитокинов имело характер тенденции без достоверных сдвигов показателей. На фоне лечения сила взаимосвязи между параметрами цитокинового профиля и показателями
ремоделирования ЛЖ у пациентов с ХСННФВ ослабевала, что свидетельствовало о снижении интенсивности неспецифического процесса воспаления.
В результате комплексной терапии с включением небиволола во 2-ой группе значительно снизилось количество больных, имевших исходно 3 и 4 ФК ХСН, а среднее значение ФК ХСН снизилось с 3,2±0,09 до 2,47±0,13 (р<0,001). Степень снижения ФК ХСН в 1-ой и 2-ой группах после фармакотерапии была примерно одинаковой. Это свидетельствовало о том, что проведенная фармакотерапия улучшала сократительную способность миокарда в двух группах, но исходно выраженность СН была выше во 2-й группе, и это различие с 1-й группой по мере лечения не сокращалось.
Под влиянием терапии небивололом у больных 2-ой группы выявлено усиление сократительной способности миокарда и признаки восстановления нормальной геометрии ЛЖ: ФВ увеличилась с 41,14±1,11% до 50,3 ± 1,47 на 9,1% (р<0,01 всюду), КСО и КДО снизились соответственно на 25,2% и 14,5% (р<0,01 всюду). Кроме того отмечалось достоверное (р<0,01 всюду) повышение ИСИР на 19,1% и ИДИР - на 8%, а также снижение МСс - на 9,1% и МСд - на 10,5%. Сравнительный анализ результатов лечения в обеих группах показал, что во 2-й группе, по сравнению с 1-й группой, ФВ через б мес. была достоверно ниже на 18,4%, а КСО и КДО ЛЖ - достоверно выше на 73,6% и 32%, соответственно, (р всюду<0,01). Кроме того, терапия небивололом во 2-ой группе сопровождалась более прогрессивным снижением величины МСс и МСд.
Во 2-ой группе лечение привело к достоверному и значительному снижению содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-8 и ФНО-а (табл.4). После лечения теснота связи между величиной ФВ и уровнями провоспалительными цитокинами снижалась, а между ФВ и противовоспалительными цитокинами, по-прежнему, была высокой. Повышению ФВ в динамике лечения в наибольшей мере способствовало снижение ФНО-а (рис.2).
Таблица 4
Динамика содержания провоспалительных цитокинов у больных _2-й группы на фоне проводимой фармакотерапии_
Показатель До лечения Через 6 мес. лечения Д% Р
ИЛ-1(3, пг/мл 1,35±0,13 1,0 ±0,09 -25,9 <0,05
ИЛ-6, пг/мл 3,7±0,49 3,14 ±0,46 -15,1 >0,05
ИЛ-8, пг/мл 7,44±1,42 2,93 ± 0,45 -60,6 <0,01
ФНО-а, пг/мл 9,06±1,46 5,04 ±1,07 -44,4 <0,05
ИЛ-1
До лечения —■—Черезбмес.
Рис.2. Паттерн взаимосвязи между ФВ и цитокиновым профилем у больных 2-й группы до и через 6 месяцев фармакотерапии
Степень снижения провоспалительных цитокинов на фоне фармакотерапии у больных 2-й группы превышала аналогичные изменения в 1-й группе (рис.3). В обеих группах фармакотерапия небивололом не сопровождалась достоверным изменением содержания противовоспалительных цитокинов, межгрупповых различий также установлено не было.
-70
□ 1 группа И 2 группа
Рис.3. Относительное изменение (в процентах) провоспалительных цитоки-нов у больных клинических групп через 6 мес фармакотерапии по сравнению с исходными данными. * - достоверное изменение показателей по сравнению с исходными данными при р<0,05, ** - при р<0,01.
Таким образом, можно отметить, что назначение небиволола в качестве дополнительного средства в комплексном лечении больных ХСН ишемиче-ского генеза моложе 70 лет сопровождалось достоверным улучшением их клинико-функционального состояния, а при исходно сниженной ФВ и высокой активности провоспалительных цитокинов приводило к повышению сократительной активности миокарда и регрессу признаков структурно-функционального ремоделирования ЛЖ.
Выводы
1. У больных с ХСН со сниженной ФВ, в отличие от больных с нормальной ФВ, активность провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-б, ИЛ-1(3, и ИЛ-8 значительно выше и прогрессирует параллельно увеличению ФК тяжести ХСН.
2. При ХСН со сниженной ФВ на формирование систолической дисфункции и дезадаптивного геометрического ремоделирования ЛЖ наиболее вы-
раженное влияние оказывает повышение концентрации ФНО-а, ИЛ-6, а также снижение концентрации интерферона-у и рецепторного антагониста к ИЛ-1р.
3. При ХСН с нормальной ФВ взаимосвязи между содержанием цитоки-нов и структурно-функциональными показателями ЛЖ малочисленны, при этом наибольшее влияние на формирование ДЦЛЖ имеет повышение уровня ИЛ-1Р и снижение уровня раИЛ-1 р.
4. У больных с ХСН и нормальной ФВ под влиянием терапии небиволо-лом отмечается снижение ФК стенокардии и тяжести ХСН, уменьшение на 18,2% числа больных с ДЦЛЖ, а также снижение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8.
5. У больных ХСН и сниженной ФВ под влиянием терапии небивололом, наряду со снижением ФК стенокардии и тяжести ХСН, происходит увеличение ФВ ЛЖ, снижение величины миокардиального стресса в систолу и диастолу и уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-6, а также ослабление силы взаимосвязи между параметрами цитокинового профиля и показателями структурно-функционального ремоделирования ЛЖ.
6. Эффективность терапии небивололом при ХСН ишемического генеза у больных младше 70 лет определяется исходной активностью цитокинов: при снижении ФВ критерием положительного результата лечения является повышение концентрации ФНО-а, интерферона-у и ИЛ-6, при нормальной ФВ прогностическое определение паттерна сдвигов иммунорегуляции в крови малоинформативно.
Практические рекомендации
1. Предложено включать в комплекс терапии больных ХСН ишемического генеза моложе 70 лет бетаблокатор небиволол, который способствует как снижению ФК стенокардии, так и тяжести ХСН и обеспечивает регресс структурно-функционального ремоделирования ЛЖ.
2. Рекомендуется учитывать исходную активность цитокинов крови для прогнозирования эффективности терапии ХСН небивололом: при снижении ФВ критерием положительного результата лечения является повышение концентрации ФНО-а, ИФ-у и ИЛ-6, при нормальной ФВ прогностическое определение паттерна сдвигов иммунорегуляции в крови малоинформативно.
Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации
1. Дмитриева А.А, Воробьев Б.И., Иванов И.В., Хлопонин Д.П., Ерошенко О.Л., Каштана E.H. Влияние комбинированной терапии небивололом и мо-эксиприлом на структурно-функциональное состояние миокарда и цитокино-вый профиль у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Сб. матер. XIII рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2006. - С. 122.
2. Иванов И.В., Хлопонин Д.П., Ерошенко О.Л., Каплина E.H., Кротова Ю.Н. Изучение влияния комбинированной терапии небивололом и моэкси-прилом на динамику эластических свойств аорты и цитокиновый профиль у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Сб. матер. XIII рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2006. - С. 146.
3. Хлопонин Д.П., Кротова Ю.Н., Соковцова В.Ю., Иванов И.В., Каплина E.H., Яровова Е.С. Сравнительный анализ влияния бета-адреноблокаторов разных поколений на уровень фрагментации хроматина в миокарде крыс при регенераторно-пластической сердечной недостаточности // Сб. матер. XIII рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2006. - С. 317-318.
4. Кротова Ю.Н., Хлопонин Д.П., Макляков Ю.С., Каплина E.H., Иванов И.В., Пыльцин С.П. Анализ влияния фармакотерапии небивололом и мо-эксиприлом на активность системы Fas/Fas-лиганд в сыворотке крови больных хронической сердечной недостаточностью // Психофармакология и биологическая наркология - 2007. - Т.7, спец.вып. Ч. 1. - С. 1752.
5. Хлопонин Д.П., Кротова Ю.Н., Иванов И.В., Каплина E.H., Пыльцин С.П. Влияние фармакотерапии небивололом и моэксиприлом на активность системы TNF/ TNF-R в сыворотке крови больных хронической сердечной не-
достаточностью II Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. — Т.7, спец.вып. Ч. 2. - С. 1999-2000.
6. Кастанаян A.A., Неласов Н.Ю., Каплина E.H., Гуссейнова Э.Ш., Недо-руба Е.А. Бета-блокаторы при хронической сердечной недостаточности с неизмененной фракцией выброса // Сердечная недостаточность. - 2008. - Т.9, №4 (48).-С. 191-193.
7. Каплина E.H., Кастанаян A.A., Дмитриева A.A., Иванов И.В., Хлопонин Д.П., Кротова Ю.Н. Влияние комбинированной терапии небивололом и мо-эксиприлом на структурно-функциональное состояние миокарда и цитокино-вый профиль у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Ци-токины и воспаление. - 2008. - Т.7, № 3. - С.49-50.
8. Кастанаян A.A., Дмитриева A.A., Воробьев Б.И., Иванов И.В., Хлопонин Д.П., Кротова Ю.Н., Каплина E.H. Влияние комбинированной терапии небивололом и моэксиприлом на структурно-функциональное состояние миокарда и цитокиновый профиль у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. -№ 7 (6). Приложение 1. - С. 171.
9. Хлопонин Д.П., Кротова Ю.Н., Каплина E.H., Иванов И.В., Пыльцин С.П. Влияния фармакотерапии моэксиприлом и небивололом на активность системы Fas/Fas-лиганд в сыворотке крови больных хронической сердечной недостаточностью //Аллергология и иммунология. —2008. - Т.9, №1. - С.40.
10. Кротова Ю.Н., Хлопонин Д.П., Макляков Ю.С., Пыльцин С.П., Иванов И.В., Каплина E.H. Изменение активности системы TNF/ TNF-R в крови больных хронической сердечной недостаточностью при фармакотерапии небивололом и моэксиприлом // Аллергология и иммунология. - 2008. — Т.9, №1,-С.40.
11. Каплина E.H., Кастанаян A.A., Дмитриева A.A., Иванов И.В., Хлопонин Д.П., Кротова Ю.Н. Изучение влияния комбинированной терапии небивололом и моэксиприлом на динамику эластических свойств аорты и цитокиновый профиль у пациентов с хронической сердечной недостаточностью
// Цитокины и воспаление. - 2008. - Т.7, № 3. - С.49.
12. Кастанаян A.A., Дмитриева A.A., Ерошенко O.JL, Иванов И.В., Хлопонин Д.П.., Кротова Ю.Н., Каплина E.H. Изучение влияния комбинированной терапии небивололом и моэксиприлом на динамику эластических свойств аорты у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. -№ 7 (б). Приложение 1. - С.171.
13. Кастанаян A.A., Дмитриева A.A., Иванов И.В., Хлопонин Д.П., Кротова Ю.Н., Каплина E.H. Влияние комбинированной терапии небивололом и моэксиприлом на структурно-функциональное состояние миокарда и цитокиновый профиль у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями - новые подходы и перспективы: Материалы VIII съезда кардиологов Южного Федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2009.-С.111.
14. Кастанаян A.A., Иванов И.В., Хлопонин Д.П., Дмитриева A.A., Каплина E.H., Кротова Ю.Н. Влияние моэксиприла в составе базисной фармакотерапии на активность системы Fas/Fas-лиганд у больных хронической сердечной недостаточностью // Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями - новые подходы и перспективы: Материалы VIII съезда кардиологов Южного Федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2009. - С.113-114.
15. Кастанаян A.A., Дмитриева A.A., Иванов И.В., Хлопонин. Д.П., Кротова Ю.Н., Каплина E.H., Яровова Е.С. Изучение влияния комбинированной терапии небивололом и моэксиприлом на динамику эластических свойств аорты и цитокиновый профиль у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями - новые подходы и перспективы: Материалы VIII съезда кардиологов Южного Федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2009. - С.112-113.
Принятые сокращения
ДД - диастолнческая дисфункция ДФ- диастолнческая функция
Е/А - отношение максимальных скоростей трансмитрального потока иАПФ — ингибитор ангиотензин-превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИДИР - интегральный диастолический индекс ремоделирования
ИКДО - индекс конечно-диастолического объема
ИКСО - индекс конечно-систолического объема
ИЛ-1Р - интерлейкин 1-бета
ИЛ-б - интерлейкин 6
ИЛ-8 - интерлейкин 8
ИММ - индекс массы миокарда
ИСД - индекс сферичности в диастолу
ИСс - индекс сферичности в систолу
ИСИР — интегральный систолический индекс ремоделирования
ИФ-у - интерферон-у
ЛЖ - левый желудочек
МСД - миокардиальный стресс в диастолу
МСс - миокардиальный стресс в систолу
ОИМ - острый инфаркт миокарда
раИЛ-1р - рецепторный антагонист интерлейкина 1-бета
СН - сердечная недостаточность
УИ - ударный индекс
ФВ - фракция выброса
ФК - функциональный класс
ФНО-а - фактор некроза опухоли- а
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ХСННФВ - хроническая сердечная недостаточность с нормальной фракцией выброса
ХСНСФВ - хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса
Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1420. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88
Оглавление диссертации Каплина, Екатерина Николаевна :: 2009 :: Ростов-на-Дону
Страницы
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Состояние систолической и диастолической функции сердца и геометрическое ремоделирование левого желудочка при ХСН.
1.2 Роль цитокинов в развитии хронической сердечной недостаточности.
1.3 (3-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности.
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1 Клиническая характеристика больных.
2.2. Методы исследования.
Глава 3. Особенности клинического статуса, морфофункционального состояния левого желудочка и цитокинового профиля у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза
3.1. Исходные особенности клинического статуса пациентов с ХСН на фоне ИБС.
3.2. Исходные особенности систолической и диастолической функций левого желудочка, а также геометрического ремоделирования у пациентов с ХСН ишемического генеза.
3.3. Исходные особенности цитокинового профиля у пациентов с ХСН на фоне ИБС.
3.4. Взаимосвязь структурно-функциональных показателей левого желудочка и цитокинового профиля крови у больных ХСН на фоне ИБС
3.5 Резюме
Глава 4. Клиническая эффективность (3-адреноблокатора небиволола в комплексной терапии больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза
4.1. Клиническая эффективность небиволола в составе комплексной терапии у больных ХСН, обусловленной ИБС, с нормальной ФВ.
4.2. Клиническая эффективность терапии небивололом у больных ХСН, обусловленной ИБС, со сниженной ФВ 4.3 Резюме
Глава 5. Сравнительный анализ эффективности лечения больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза с нормальной и сниженной фракцией выброса
5.1. Динамика течения стенокардии и ХСН у больных на фоне фармакотерапии
5.2. Сравнительный анализ отдаленных изменений морфо-функциональных показателей сердца у больных ХСН на фоне ИБС со сниженной и нормальной фракцией выброса при терапии небивололом
5.3. Сравнительный анализ отдаленных изменений цитокинового профиля у больных ХСН на фоне ИБС со сниженной и нормальной фракцией выброса при терапии небивололом
5.4 Резюме
Введение диссертации по теме "Кардиология", Каплина, Екатерина Николаевна, автореферат
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - исход многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы, серьезная причина нарушения трудоспособности и уменьшения продолжительности жизни населения развитых стран (Беленков Ю.Н. соавт., 2009). ХСН является наиболее актуальной проблемой кардиологии, что обусловлено неуклонным ростом числа новых случаев ХСН, сохраняющейся высокой заболеваемостью и смертностью при этой патологии, значительной стоимостью лечения декомпенсированных больных (Оганов Р.Г. и соавт., 2001). Результаты Фремингемского исследования показали, что в США ХСН страдают более 5 млн. человек, причем 1,5 млн. имеют высокий (III-IV) функциональный класс СН по классификации NYHA. В Рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению сердечной недостаточности указывается, что распространенность симптоматической ХСН в европейской популяции колеблется от 0,4 до 2,0% (Агеев Ф.Т. с соавт., 2004). По данным исследований, проведенных с 70-х годов, распространенность ХСН в США и Западной Европе составляет в среднем от 3 до 20 человек на 1000 населения и данный показатель в течение 30 лет неуклонно растет (Sherwood A. et al., 2007). Концепция надвигающейся эпидемии ХСН была «просчитана» на симуляционной модели развития заболевания к 2010 году на примере Нидерландов (Bonneux L. et al., 1994). В абсолютных цифрах предсказывается увеличение распространенности ХСН на 70%. Этот рост будет отчетливо усиливаться по мере старения населения, улучшения ранней диагностики и совершенствования терапевтических и хирургических методов лечения ИБС (Беленков Ю.Н. и соавт., 2008).
Развитие и прогрессирование ХСН связаны с разнообразными патофизиологическими механизмами, среди которых в последние годы особое внимание уделяется факторам иммунорегуляции (Lange L.G. et al.,
2004). К ведущим иммунорегулирующим субстанциям относят «про- и противовоспалительные» цитокины, которые в норме находятся в состоянии динамического баланса, а в случае его нарушения при патологии принимают участие в регуляции апоптоза, развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений и метаболического истощения при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и не инфекционной природы (Zhang М. et al., 2007). В целом «провоспалительные» цитокины проявляют многочисленные системные и локальные эффекты, многие из которых играют важную роль в развитии патологии миокарда (Насонов E.JI. с соавт., 2000).
В экспериментальных исследованиях доказано, что провоспалительные цитокины оказывают кардиодепрессивное действие, проявляющееся нарушением сократительной способности миокарда, и способны индуцировать ремоделирование сердца (Goldhaber J.L. et al.„ 2006; Gulick Т. et al., 2007). Имеются экспериментальные данные, что локальная гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов в миокарде не является обязательным условием его дисфункции и ремоделирования (Yokoyama Т. et al., 2003). Таким образом, цитокиновая активация может участвовать в патогенезе ХСН и невоспалительного, ишемического генеза, хотя клинические исследования, касающиеся участия про- и противовоспалительных цитокинов в развитии и прогрессировании ХСН ишемического генеза единичны. Активное продолжение подобных исследований может иметь важное практическое значение для разработки новых подходов к лечению ХСН и уточнения механизмов действия уже применяемых фармакологических препаратов.
Одним из патогенетических механизмов, лежащих в основе цитокин-индуцируемой патологии миокарда, может быть влияние цитокинов на экспрессию индуцируемой формы синтетазы оксида азота в кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках, наряду со системным снижением оксида азота в крови при ХСН (Oddis C.V. et al., 2008). В связи с этим, применение лекарственных форм донаторов оксида азота предположительно способно противостоять повреждающему действию цитокинов на миокард.
Как известно, небиволол является суперселективным бета1-адреноблокатором III поколения, модулирующим синтез оксида азота в эндотелии сосудов (Agabiti Rosei Е. et al., 2007). Рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования неопровержимо доказали, что применение липофильных p-адреноблокаторов способно защищать кардиомиоциты от повреждающего действия норадреналина, тормозить прогрессирование ХСН, а также снижать уровень провоспалительных цитокинов и общую смертность. В исследовании SENIORS эффективность небиволола была доказана в группе пациентов с ХСН старше 70 лет, однако, его эффективность у пациентов моложе 70 лет изучена недостаточно. Неуточненным является и влияние терапии небивололом на цитокиновый статус больных ХСН.
В связи с вышеизложенным, оценка эффективности комплексной терапии ХСН ишемического генеза с включением Р-адреноблокатора небиволола, ее влияние на содружественное изменение внутрисердечной гемодинамики, течения ХСН и цитокинового статуса представляется своевременной и актуальной.
Цель работы
Целью работы являлось определение роли про- и противовоспалительных цитокинов в-патогенезе ХСН ишемического генеза с нормальной и сниженной фракцией выброса и оценка эффективности включения бетаблокатора небиволола в комплексе её лечения.
Задачи исследования
1. Выявить характер изменений цитокинового профиля крови у больных ИБС и ХСН в зависимости от состояния фракции выброса, а также ФК ХСН.
2. Установить патогенетическую взаимосвязь между изменениями цитокинового профиля крови и параметрами структурно-функционально ремоделирования ЛЖ при ХСН ишемического генеза с нормальной ФВ.
3. Установить патогенетическую взаимосвязь между изменениями цитокинового профиля крови и параметрами структурно-функционального ремоделирования ЛЖ при ХСН ишемического генеза со сниженной ФВ.
4. Оценить клиническую эффективность комплексной терапии с включением небиволола у больных с ХСН и ИБС с нормальной и сниженной фракцией выброса в возрастной группе моложе 70 лет.
5. Изучить влияние комплексной терапии с включением небиволола на активность цитокинов крови и структурно-функциональное ремоделирование ЛЖ при ХСН ишемического генеза с нормальной и сниженной ФВ.
Научная новизна работы
Впервые проведена сравнительная оценка уровня про- и противовоспалительных цитокинов при ХСН с нормальной и сниженной ФВ и доказано, что активность провоспалительных цитокинов повышается при снижении ФВ и прогрессирует параллельно увеличению ФК тяжести ХСН.
Впервые установлено, что активность провоспалительных цитокинов у больных со сниженной ФВ, в отличие от больных с нормальной ФВ, характеризуется более высоким уровнем ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-1(3 и ИЛ-8.
Впервые проведен анализ корреляционных связей между параметрами структурно-функционального ремоделирования ЛЖ и состоянием цитокинового статуса у больных с ХСН и ИБС с нормальной и сниженной ФВ. Выявлено, что у больных с ХСН со сниженной ФВ на формирование систолической дисфункции и дезадаптивного геометрического ремоделирования ЛЖ наиболее выраженное влияние оказывает повышение концентрации ФНО-а, ИЛ-6, а также снижение концентрации интерферона-у и рецепторного антагониста к ИЛ-ip. У больных с ХСН с нормальной ФВ взаимосвязи между содержанием цитокинов и структурно-функциональными показателями JDK малочисленны, при этом наибольшее значение для формирования ДДЛЖ имеет влияние роста ИЛ-ip и снижения раИЛ-1 [3 на основной показатель ДДЛЖ I типа - соотношение Е/А.
Эффективность терапии небивололом при ХСН ишемического генеза у больных младше 70 лет зависит от состояния систолической функции ЛЖ и уровня активации цитокинов крови: при снижении ФВ и высоком уровне интерферона-у, ФНО-а, ИЛ-6 применение длительной терапии, основанной на небивололе, сопровождается более выраженным регрессом клинической симптоматики и показателей структурно-функционального ремоделирования ЛЖ.
Практическая значимость работы
Доказана эффективность включения в комплекс терапии больных ХСН ишемического генеза моложе 70 лет бетаблокатора небиволола, который способствует как снижению ФК стенокардии, так и тяжести ХСН и обеспечивает регресс структурно-функционального ремоделирования ЛЖ.
Показано значение определения исходной активности цитокинов крови для прогнозирования эффективности терапии ХСН небивололом: при снижении ФВ критерием положительного результата лечения является повышение концентрации ФНО-а, интерферона-у и ИЛ-6, при нормальной ФВ прогностическое определение паттерна сдвигов иммунорегуляции в крови малоинформативно.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При ХСН ишемического генеза выявлена активация цитокинов крови, которая зависит не столько от факта снижения, сколько от степени снижения ФВ и тяжести ФК СН. У больных со сниженной ФВ по, мере увеличения ФК ХСН, наряду с уменьшением активности противовоспалительных цитокинов, в большей степени, чем у больных с нормальной ФВ нарастает активность провоспалительных цитокинов, прежде всего ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-1|3 и ИЛ-8.
2. У больных с ХСН со сниженной ФВ на формирование систолической дисфункции и дезадаптивного геометрического ремоделирования ЛЖ наиболее выраженное влияние оказывает повышение концентрации ФНО-а, ИЛ-6, а также снижение концентрации интерферона-у и рецепторного антагониста к ИЛ-1|3. У больных с ХСН с нормальной ФВ взаимосвязи между содержанием цитокинов и структурно-функциональными показателями ЛЖ малочисленны, при этом наибольшее значение для формирования ДДЛЖ имеет влияние роста ИЛ-1(3 и снижения раИЛ-ip на основной показатель ДДЛЖ I типа - соотношение Е/А.
3. У больных ХСН ишемического генеза младше 70 лет терапия, основанная на небивололе и ориентированная на снижение провоспалительных цитокинов крови, эффективна: при нормальной ФВ лечение улучшает клиническое состояние и способствует восстановлению ДФЛЖ, а при сниженной ФВ, кроме улучшения клинического состояния, способствует увеличению сократительной способности миокарда, нормализации геометрии и снижению величины миокардиального стресса в систолу и диастолу ЛЖ.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования апробированы и внедрены в практическую деятельность врачей отделений кардиоревматологического и кардиохирургического клиники РостГМУ г.Ростова-на-Дону. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре внутренних болезней №2 РостГМУ г.Ростова-на-Дону.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на VIII съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009).
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры внутренних болезней №2 с кафедрой гематологии и трансфузиологии ФПК и 111 1С, кафедрой эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС, кафедрой кардиоревматологии и функциональной диагностики с курсом детской кардиоревматологии ФПК и ППС РостГМУ.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 5 в периодических научных изданиях, рекомендованных ВАК к публикации основных положений диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст иллюстрирован 51 таблицами и 30 рисунками. Библиографический список литературы содержит 345 источников, из них 160 отечественных и 185 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль аутоиммунного компонента в патогенезе сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца"
выводы
1. У больных с ХСН со сниженной ФВ, в отличие от больных с нормальной ФВ, активность провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1(3, и ИЛ-8 значительно выше и прогрессирует параллельно увеличению ФК тяжести ХСН.
2. При ХСН со сниженной ФВ на формирование систолической дисфункции и дезадаптивного геометрического ремоделирования ЛЖ наиболее выраженное влияние оказывает повышение концентрации ФНО-а, ИЛ-6, а также снижение концентрации интерферона-у и рецепторного антагониста к ИЛ-1(3.
3. При ХСН с нормальной ФВ взаимосвязи между содержанием цитокинов и структурно-функциональными показателями ЛЖ малочисленны, при этом наибольшее влияние на формирование ДДЛЖ имеет повышение уровня ИЛ-1(3 и снижение уровня раИЛ-1(3.
4. У больных с ХСН и нормальной ФВ под влиянием терапии небивололом отмечается снижение ФК стенокардии и тяжести ХСН, уменьшение на 18,2% числа больных с ДДЛЖ, а также снижение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8.
5. У больных ХСН и сниженной ФВ под влиянием терапии небивололом, наряду со снижением ФК стенокардии и тяжести ХСН, происходит увеличение ФВ ЛЖ, снижение величины миокардиального стресса в систолу и диастолу и уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-6, а также ослабление силы взаимосвязи между параметрами цитокинового профиля и показателями структурно-функционального ремоделирования ЛЖ.
6. Эффективность терапии небивололом при ХСН ишемического генеза у больных младше 70 лет определяется исходной активностью цитокинов: при снижении ФВ критерием положительного результата лечения является повышение концентрации ФНО-а, интерферона-у и ИЛ-6, при нормальной ФВ прогностическое определение паттерна сдвигов иммунорегуляции в крови малоинформативно.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных ХСН на фоне ИБС необходимо проводить исходную оценку цитокинового профиля крови, что позволит правильно определить тактику терапевтического воздействия, направленного на коррекцию ци-токин-зависимой патологии миокарда ишемического генеза.
2. Оценка динамики цитокинов в крови при лечении больных ХСН ишемического генеза служит дополнительным контролем качества проводимых терапевтических мероприятий.
3. У больных ХСН на фоне ИБС младше 70 лет длительная терапия не-бивололом целесообразна при сниженной ФВ и повышении провоспалительных цитокинов в крови.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Каплина, Екатерина Николаевна
1. Авдеева, Ж.И. Препараты системы цытокинов / Ж.И. Авдеева, И.А. Алпатова, Н.В. Медуницын // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1, №2.с.зз.
2. Агеев, Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, "качество жизни" и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук / Ф.Т. Агеев. М., 1997. - 39 с.
3. Агеев, Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболеваний, качество жизни и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности: Дис. . д-ра мед. наук / Ф.Т. Агеев. -М., 1997.-241с.
4. Агеев, Р.Г. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца / Р.Г. Агеев, А.Г. Овчинникова // Сердечная недостаточность. — 2003. — Т. 3, № 4. С. 190-195.
5. Агеев, Ф.Т. Периферические вазодилататоры при хронической сердечной недостаточности / Ф.Т. Агеев // Сердечная недостаточность. 2001. - № 1. — С. 1-6.
6. Александрова, Е.Н. Влияние человеческого рекомбинантного интерлейкина-2 на естественную цитотоксичность у больных дилатационной кардиомиопатией / Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов // Тер. арх. -1989. Т. 61, № 11. - С.111-114.
7. Атьков, О.Ю. Ультразвуковые методы исследования сердца / О.Ю. Атьков, Л.М. Сергакова, И.Н. Митина // Болезни сердца и сосудов: Рук-во для врачей. -М., 1992.-Т. 1.-С. 318-382.
8. Бардин, Е.В. Диастолическая функция левого желудочка у больных стенокардией / Е.В. Бардин, А.Ю. Почтавцев, О.В. Дегтярёва // Здравоохр. Белоруси. 1992. -№ 4. - С. 12-14.
9. Беленков, Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозой и немедикаментозной коррекции / Ю.Н. Беленков // Рус. мед. журн. 2000. - № 17. - С.68.
10. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при сердечной недостаточности: от научных исследований к повседневной практике / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Тер. арх. 2000. - Т. 72, № 4. - С. 71-74.
11. Беленков, Ю.Н. Магнитнорезонансная томография в оценке ремоделирования левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Я.А. Орлова // Кардиология. 1996. - Т. 36, № 4. - С. 15-22.
12. Беленков, Ю.Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теории старого заболевания? / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. — 2000. — Т. 1, № 4. С. 135-138.
13. Беленков, Ю.Н. Определение качества жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью / Ю.Н. Беленков // Кардиология. —1993. Т. 33, №2.-С. 85-88.
14. Беленков, Ю.Н. Оценка жизнеспособности миокарда: клинические аспекты, методы исследования / Ю.Н. Беленков, М.А. Саидова // Кардиология. 1999.- Т. 39, № 1.- С.6-13.
15. Беленков, Ю.Н. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2000. - Т. 1, № 1. - С.93-101.
16. Беленков, Ю.Н. Роль нарушений систолы в развитии сердечной недостаточности / Ю.Н. Беленков // Тер. арх. 1994. - Т. 66, № 9. - С.3-7.
17. Беленков, Ю.Н. Сердечно-сосудистый континуум / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2003. - Т. 3, № 1. - С. 7-11.
18. Белов, Ю.В. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца / Ю.В. Белов, В.А. Варксин. М.: Де-Ново, 2002. - 194 с.
19. Белов, Ю.В. Структурно-геометрические изменения миокарда и особенности центральной гемодинамики при постинфарктном ремоделировании левого желудочка / Ю.В. Белов, В.А. Варксин // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 1. - С. 19-23.
20. Белова, JI.A. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов / JI.A. Белова // Биохимия. 1997. — Т. 62, вып. 6. — С. 659-668.
21. Березин, А.Е. Предсердный натрийуретческй пептид и ремоделирование миокарда у больных с сердечной недостаточностью, ассоциированной с ишемической болезнью сердца / А.Е. Березин, И.М. Фуштей // Кардиология.- 1999. Т. 39, № 2. - С. 35-38.
22. Бляхман, Ф.А. Асинхронизм как модулятор сократимости миокарда и насосной функции левого желудочка: Автореф. дис. . д-ра биол. наук / Ф.А. Бляхман. М.,1996. - 40 с.
23. Бляхман, Ф.А. Асинхронизм как модулятор сократимости миокарда и насосной функции левого желудочка / Ф.А. Бляхман, В.В. Честухин, В.И. Шумаков // Очерки по физиологии / Под ред. В.И. Шумакова. М.: Медицина, 1998. - С. 235.
24. Бобров, В.А. Роль стрессорных и депрессорных нейрогуморальных влияний в прогрессировании хронической сердечной недостаточности / В.А. Бобров, О.Й. Жаринов, С. Сааид // Журн. АМН Укр. 1999. - № 4. - С. 654-670.
25. Бокерия, JI.A. Современное общество и сердечно-сосудистая хирургия / JI.A. Бокерия // V Всерос. Съезд сердечно-сосудистых хирургов: Тез. докл. — М.,1999. С.36.
26. Болезни органов кровообращения: Руководство для врачей / Под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1997. - 832 с.
27. Бузиашвили, Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка / Ю.И. Бузиашвили // Кардиология. 2002. - Т. 42, №10.- С.88-94.
28. Ватутин, Н.Т. Повреждения сердца, вызванные применением антрациклинов / Н.Т. Ватутин,Н.В. Калинкина // Укр. кардюл. журн. -1998. -№ 2. С.72-77.
29. Виницкий, Л.И. Особенности состояния медиатора иммунной системы у хирургических больных / Л.И. Виницкий, Е.В. Инвяиева, К.А. Бунятян // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 2. - С. 44-45.
30. Волков, В.И. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца / В.И. Волков, С.А. Серик // Кардиология. 2002. - Т. 42, № 9. - С. 12-16.
31. Воронков, Л.Г. Хроническая сердечная недостаточность как иммунопатологический и дисметаболический синдром / Л.Г. Воронков // Укр. тер. журн. 2001. - № 1. - С. 17-20.
32. Гаптен (трандолаприл) при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / И.М.Кахновский, И.К. Фомина, Е.Л. Остроумов и др. // Тер. арх. 1998. - Т. 70, № 8. - С. 29-33.
33. Даниелян, М.О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-и летнего наблюдения): Автореф. дис. . канд. мед. наук / М.О. Даниелян. М., 2001. - 24 с.
34. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. — Т. 1, № 3. - С. 20-33.
35. Диастолическая дисфункция левого желудочка и её роль в развитии хронической сердечной недостаточности / С.Н. Терещенко, И.В. Демидова, Л.Г. Александрия, Ф.Т. Агеев // Сердечная недостаточность. — 2000. № 2. — С. 1-10.
36. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. -М.: Медицина, 1996. 239 с.
37. Жаров, Е.И. Значение спектральной допплерэхокардиографии в диагностике и оценке тяжести синдрома застойной сердечной недостаточности / Е.И. Жаров, С.В. Зиц // Кардиология. 1996. - Т. 36, № 1. - С. 47-50.
38. Зафранская, М.М. Потиво- и провоспалительные цитокины при ВИЧ-инфекции / М.М. Зафранская, Т.И. Серооикая, А.А.Милютин // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 2. - С. 114.
39. Изменение геометрии левого желудочка при стрестестах ЭхоКГ у больных ИБС / Ю.И. Бузиашвили, Н.С. Бусленко, И.В. Ключников и др. // IV ежегодн. сесс. НЦССХ им. А.Н.Бакулева с Всерос. конф. молод, учён. М., 2000. — С. 157.
40. Изучение ранозаживляющего действия рекомбинантного IL-lp человека на модели с осложнённым течением раневого процесса / Г.В. Александров, М.А. Анцифирова, Е.А. Варюшина, А.А. Казаков // Цитокины и воспаление. -2002.-Т. 1, № 2. С. 158.
41. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / E.JI. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков, Д. Фукс // Кардиология. -1999. Т. 39, № 3. - С. 66-73.
42. Каленич, О. Ремоделирование миокарда основное звено в развитии недостаточности кровообращении при миокардитах / О. Каленич // Рос. кард, журн.- 1999.-№3.-С. 8-10.
43. Капелько, В.И. Значение оценки диастолы желудочков в диагностике заболеваний сердца / В.И. Капелько // Кардиология. 1997. — Т. 36, № 6. - С. 57-61.
44. Капелько, В.И. Ремоделиоваание миокарда: роль матриксных металлопротеиназ / В.И. Капелько // Кардиология. 2001. - Т. 41, № 6. -С.49-55.
45. Капшидзе, Н.Н. Атлас по эхокардиографии / Н.Н. Капшидзе, Д.Л. Цискаришвили, Т.И. Даварашвили. Тбилиси: Сабчата Сакартвела,1998. -172 с.
46. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клин. лаб. диагн. 1998. -№ 11.-С. 21-32.
47. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1996. - Т. 36, №3. - С. 30-44.
48. Климов, А.Н. Иммунореактивность и атеросклероз / А.Н. Климов. Л.: Медицина, 1986. - 67 с.
49. Клиническое значение некоторых цитокинов при злокачественных неходжкинских лимфомах / Н.Б. Серебряная, А.А. Новик, С.В. Волошин, А.В. Новицкий // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 3. - С. 21-25.
50. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека / Д. Фукс, М.Ю. Самсонов, Е.Л. Насонов и др. // Тер. арх. 1993. — Т. 65, № 5. - С. 8087.
51. Коган, А.Х. Фагоцитозависимые кислородные свободно-радикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней / А.Х. Коган // Вест. Рос. АМН. 1999. - № 2. - С. 3-10.
52. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т.1, № 1. С. 5-8.
53. Кондрашина, Э.А. Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим Н. ^/(^-/-ассоциированным гастритом и язвенной болезнью / Э.А. Кондрашина, Н.М. Калинина, Н.И. Давыдова // Цитокины и воспаление. -2002.-Т. 1, № 4. С. 3-11.
54. Котов, А.Ю. Уровни провоспалительных цитокинов в норме и при патологии / А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т. 1, № 2. С. 141.
55. Крыжановский, В.А. Диагностика и лечение сердечной недостаточности /
56. B.А. Крыжановский. — М.: Знание, 1998. 182 с.
57. Кулиев, О.А. Взаимосвязь обструктивных изменений коронарных артерий и клинических проявлений сердечной недостаточности у больных, перенёсших инфаркт миокарда / О.А. Кулиев, JI.C. Зингерман, А.А. Спасский //Кардиология. 1991. - Т. 31, № 12. - С. 12-15.
58. Кушаковский, М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические кардиомиопатии / М.С. Кушаковский. — СПб., 1998. 320 с.
59. Логачёва, И.В. Иммунологические особенности больных острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда) / И.В. Логачёва, Л.А. Лещинский, И.А. Зворыгин // Клин. мед. 1999. - №4,1. C.23-25.
60. Лопатин, Ю.М. Состояние нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных с хронической сердечной недостаточностью при лечении различными группами лекарственных препаратов: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Ю.М. Лопатин. М.,1995. - 50 с.
61. Лутай, M.I. 1шем1чна хвороба серця та систпична дисфункщя л1вого шлуночка. Частина И. Диференщальна д!агностика систол 14hoi дисфункцп л1вого шлуночка, л1кувальш шдходи при нш / M.I. Лутай, Ю.Ю. Борсук // Укр. кардюл. журн. 1999. - № 2. - С. 55-61.
62. Мазур, Н.А. Диастолическая дисфункция миокарда / Н.А. Мазур. М.: Dr. Reddy's, 2001.-72 с.
63. Мазуров, В.И. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС / В.И. Мазуров, С.В. Столов, Н.Э. Линецкая // Клин. мед. 1999. - № 11. - С. 23-27.
64. Маколкин, В.И. Небиволол — представитель нового поколения Ь-адреноблокаторов / В.И. Маколкин // Кардиология. 2000. - Т. 40, № 1. - С. 69-71.
65. Малая, Л.Т. Лечение хронической сердечной недостаточности: Современное состояние и перспективы / Л.Т. Малая, А.В. Жмуро // Doktor. -2001.-Т. 8, №4.-С. 18-27.
66. Малая, Л.Т. Роль бета-адреноблкаторов в лечении хронической сердечной недостаточности / Л.Т. Малая // Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века: Сб. науч. тр. Харьков, 2000. - С. 6-22.
67. Малая, JI.Т. Хроническая недостаточность кровообращения / Л.Т. Малая, Ю.Г. Горб, И.Д. Рачинский. Киев: Здоровь'я, 1994. - 623 с.
68. Мареев, В.Ю. Взаимодействие лекарственных средств при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. 1. Ингибиторы АПФ и аспирин. Есть ли повод для тревоги? / В.Ю. Мареев // Сердце. 2002. - №1(4). - С.161-168.
69. Мареев, В.Ю. Лечение сердечной недостаточности: инотропная стимуляция или разгрузка сердца (сообщение 1) / В.Ю. Мареев // Кардиология. 1993. -Т. 33, № 12.-С.6-14.
70. Мареев, В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью / В.Ю. Мареев // Consilium medicum. — 1999. — № 3. С. 94-98.
71. Маркелова, Е.В. Роль цитокинов в патогенезе пневмоний / Е.В. Маркелова, Е.В. Просекова, О.В. Недобыльский // Мед. иммунол. 2000. - Т. 2, № 4. - С. 369-375.
72. Маянский, Д.Н. Роль нейтрофилов в ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда / Д.Н. Маянский, С.Д. Маянская // Тер. арх. — 2001. -Т. 73, № 12. С. 84-88.
73. Меерсон, Ф.З. Гиперфункция. Гипертрофия. Недостаточность сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1968. - 388 с.
74. Международное руководство по сердечной недостаточности: Пер. с англ. / Под ред. С.Дж. Болла, Г.С. Френсиса. М., 1996. - 85 с.
75. Международное руководство по сердечной недостаточности: Пер. с англ. / Под ред. С.Дж. Бола, Р.В.Ф. Кембела, Г.С. Френсиса. М.,1998. - 96 с.
76. Миронков, Б.Л. Оценка функционального состояния и эффективности реваскуляризации миокарда у больных с осложнёнными форами ишемической болезни сердца: Дис. . д-ра мед. наук / Б.Л. Миронков. — М., 2000.- 180 с.
77. Митьков, В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / В.В. Митьков, В.А. Сандриков. М.: Видар, 1998. - Т. 5. -360 с.
78. Модулирование активности системы нейрогуморальной регуляции при хронической сердечной недостаточности / А.А. Скворцов, С.М. Челмакина, Н.И. Пожарская, В.Ю. Мареев // Рус. мед. журн. 2000. - Т.2, № 8. - С.87-93.
79. Может ли фракция выброса быть мерой оценки эффективности реваскуляризации миокарда / В.В. Честухин, С.Г. Колчанова, A.M. Найдич и др. // Сердечная недостаточность. — 2005. — Т. 5, № 2. С. 31-33.
80. Нагорнев, В.А. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз / В.А. Нагорнев, Е.Г. Зота // Усп. совр. биол. 1996. - Т. 6, вып.З. - С. 320-331.
81. Назаров, П.Г. Новые функции цитокинов / П.Г. Назаров // Иммунология. -1998.-№6.-С. 19.
82. Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров. СПб.: Наука, 2001.-422 с.
83. Нарушение иммунорегуляции и активация клеточного иммунитета при дилатационной кардиомиопатии / Е.Л. Насонов, JI.3. Александров, М.Ю. Самсонов и др. // Тер. арх. 1987. - Т. 59, № 12. - С. 95-97.
84. Насонов, Е.Л. Дилатационная кардиомиопатия, вирусная инфекция и аутоиммунитет / E.JT. Насонов // Клин. мед. — 1990. — № 7. — С. 3-8.
85. Насонов, E.JT. Интерлейкин 1 и его роль в патологии человека / E.JT. Насонов // Тер. арх. 1987. - Т. 59, № 12. - С. 112-117.
86. Насонов, E.JT. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных заболеваниях человека / E.JI. Насонов // Тер. арх. 2001. - Т. 73, № 8. - С. 43-46.
87. Неласов, Н.Ю. К вопросу о модификации канадской классификации диастолической дисфункции левого желудочка / Н.Ю. Неласов, А.А. Кастанаян // Сердечная недостаточность. 2000. - Т. 1, № 2. - С. 54-55.
88. Неласов, Н.Ю. Можно ли оценить тяжесть диастолической дисфункции при мерцательной аритмии с помощью допплерэхокардиографии / Н.Ю. Неласов,
89. A.А. Кастанаян // VIII Междунар. конф. «Ангиодоп-2001»: Тез. Сочи, 2001. с. 44-45.
90. Нургалиева, Г.К. Динамика содержания интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а в сыворотке крови больных ишемической болезнью сердца / Г.К. Нургалиева, Р.Т. Тлеулиева, Н.Н. Беляев // Цитокины и воспаление. — 2002. -Т. 1, № 2. С. 141-142.
91. Обрезан, А.Г. Хроническая сердечная недостаточность / А.Г. Обрезан, И.В.Вологдина. СПб., 2002. - 182 с.
92. Оганов, Р.Г. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиология. 2000. - Т.40, № 6. - С. 4-8.
93. Ольбинская, Л.И. Роль системы цитокинов в патогенезе хронической сердечной недостаточности / Л.И. Ольбинская, С.Б. Игнатенко // Тер. арх. -2001. Т. 73, № 12. - С. 82-84.
94. Определение массы миокарда левого желудочка и его геометрии по данным эхокардиографии женщин Таллина / Т. Шипилова, И. Пшеничников, О. Волож и др. // Кардиология. 2002. - Т. 42, № 11. - С. 52-54.
95. Осипов, С.Г. Биологические функции системы комплемента / С.Г. Осипов,
96. B.Н.Титов // Иммунология. 1984. - № 6. - С. 35-38.
97. Особенности продукции про- противовоспалительных цитокинов при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости и спаечной болезни / Р.П. Огурцов, Б.П. Феленко, Л.С. Орешко и др. // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 2. - С.48.
98. Особенности процесса позднего ремоделирования сердца у больных, перенёсших инфаркт миокарда, и их прогностическое значение / Н.П. Никитин, A.JI. Алявин, В.Ю. Голоскокова, Х.Х. Маджитов // Кардиология. -1999. Т. 39, № 1. - С. 54-58.
99. Оценка жизнеспособности миокарда и определение восстановления функции левого желудочка сердца у больных, перенёсших инфаркт миокарда / Э. Волуцкене, JT. Ивашкявичене, В. Грабаускене, А. Лауцявичюс // Тер. арх.- 2004. Т. 76, № 12. - С. 33-39.
100. Палеев, Ф.Н. Популяционный и субпопуляционный состав и экспрессия активационных маркёров лимфоцитов при инфекционно-аллергическом миокардите / Ф.Н. Палеев // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 8. - С. 52-58.
101. Потапнев, М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М.П. Потапнев // Иммунология. 1996. - № 4. - С. 34-40.
102. Преображенский, Д.В. Медикаментозное лечение хронической сердечной недостаточности / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Т.А. Батыралиев. — М., 2004.-319 с.
103. Преображенский, Д.В. Хроническая сердечная недостаточность у лиц пожилого и старческого возраста / Д.В. Преображенский, Т.А. Батыралиев, И.А. Шарошина. М., 2005. - 156 с.
104. Регуляция функции нейтрофилов крови С-реактивным белком и сывороточным амилоидом Р / А.В. Полевщиков, П.Г. Назаров, С.В. Козлов и др. // Физиол.журн. им. ИМ. Сеченова. 1996. - Т.84, № 8-9. - С. 67-72.
105. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности / Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев, Ю.М. Лопатин, Ю.Н. Беленков // Кардиология. -1995.-Т. 35, № 11.-С. 4-12.
106. Ш.Рябенко, Д.В. выживаемость и факторы риска у больных с хронической сердечной недостаточностью (результаты длительного проспективного наблюдения) / Д.В. Рябенко // Лжар. справа. 2001. - № 1. - С. 67-70.
107. Рязанов, А.С. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Вопросы патогенеза / А.С. Рязанов, М.Д. Смирнова, А.П. Юренев // Тер. арх. 2000. -Т. 72, № 2. - С. 72-77.
108. Сергеева, Е.Г. Туморнекротизирующий фактор и состояние иммунореактивности у больных ишемической болезнью сердца: кпиникоиммунологические сопоставления / Е.Г. Сергеева, Р.П. Огурцов, Н.А. Зиновьева // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 3. - С. 26-28.
109. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения / Ф.Е. Агеев, А.А. Скворцов, В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // Рус. мед. журн. 2000. - № 15. -С. 62-226.
110. Сибиряк, С.В. Цитокины как регуляторы цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Теоретические и прикладные аспекты / С.В. Сибиряк // Цитокины и воспаление. — 2003. — Т.2, № 2 С. 12-22.
111. Сидоренко, Б.А. Бета-адреноблокаторы / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. — М., 1996. — 156 с.
112. Сидоренко, Б.А. Гипертрофия левого желудочка: патогенез, диагностика и возможность обратного развития под влиянием антигипертензивной терапии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология. — 1998. — Т. 38, № 5. -С. 80-85.
113. Сидоренко, Б.А. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. — М.,1997. 192 с.
114. Сидоренко, Б.А. Клиническое применение бета-адреноблокаторов / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. М., 1994.
115. Симбирцев, А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека / А.С. Симбирцев // Иммунология. 1998. -№ 2. - С.9-17.
116. Симбирцев, А.С. Новые подходы к клиническому применению беталейкина — рекомбинантного интерлейкина-1 р / А.С. Симбирцев, С.А. Кетлинский, М.Л.Гершанович // Terra Medica. 2000. - № 1. - С. 3-5.
117. Симбирцев, А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. — Т. 1, № 1. — С. 9-17.
118. Скляр, Л.Ф. Цитокинотерапия рекомбинантным интерлейкином- 2 (Ронколейкином) больных хроническим вирусным гепатитом С / Л.Ф. Скляр, Е.В. Маркелова // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т. 1, № 4. С. 43-46.
119. Сторожаков, Г.И. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности / Г.И. Сторожаков, Д.Б. Утешев // Сердечная недостаточность. — 2000. № 4. — С. 131-134.
120. Струков, А.И. Патологическая анатомия / А.И. Струков, В.В. Серов. — М.: Медицина, 1995. 685 с.
121. Суркина, И.Д. Иммунно-интерфероновая система и сердечно-сосудистые заболевания / И.Д. Суркина, О.Б. Степура, А.С. Пак // Кардиология. 1999. -Т. 39, № 4. - С. 59-62.
122. Тертов, В.В. Холестеринсодержащие циркулирующие иммунные комплексы — компонент сыворотки крови у больных ишемической болезньюсердца / В.В. Тертов, В.Г. Качарова, Х.С. Садаян // Кардиология. 1989. - Т. 89, № 8.-С. 35-38.
123. Тотолян, А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. -СПб.: Наука, 2000. 231 с.
124. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах. М., 1975. - 248 с.
125. Уровень TNF-a, IL-6, IFNy в сыворотке больных хроническим лимфолейкозом / Б.А. Бакиров, В.В. Гайнитдинова, JI.A. Фукалова, А.Б. Бакиров //Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1, №2. — С.72.
126. Утешев, Д.Б. Адгезивные молекулы как лекарственные препараты и объекты фармакологического воздействия при ишемии миокарда и реперфузии / Д.Б. Утешев, Б.С. Утешев // Эксперим. и клин. фарм. 1997. — Т. 60, № 3. - С.83-88.
127. Физиология человека: Рук-во: В 3 т. / Под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. Пер. с англ. - М.: Мир, 1996. - Т. 2. - 641 с.
128. Филимонкова, Н.Н. Значение цитокинов в развитии воспалительной активности при псориатической болезни / Н.Н. Филимонкова, Н.В. Кунгуров, И.А. Тузанкина//Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 2. - С. 103.
129. Фильченков, A.A. TGF(3: проатерогенный или атерогенный цитокин? / А.А. Фильченков, В.Н. Залесский, Р. Стойка // Цитокины и воспаление. 2002. — Т. 1, № 1. - С.16-23.
130. Флоря, В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения / В.Г. Флоря // Кардиология.- 1997. Т. 37, № 5. - С. 63-70.
131. Фрейдлин, И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Мед. иммунол. 1999. - Т. 1, № 1/2. - С.27-36.
132. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети / И.С. Фрейдлин // Иммунология. — 1996. № 3. - С. 44-48.
133. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазовых белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестн. РАМН. 1999. -№ 5. - С. 28-32.
134. Фрейдлин, И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфекционной защите организма / И.С. Фрейдлин // Соросовский образоват. журн. 1996. — № 7. — С. 19-25.
135. Хаитов, P.M. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1995.3. С. 1-13.
136. Хаитов, P.M. Современные представлении о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинигин // Иммунология. 2000. - № 1. — С. 15-21.
137. Ханина, Н.Я. Функционально-метаболическая активность лейкоцитов периферической крови в процессе формирования экспериментального некроза миокарда / Н.Я. Ханина, К.В.Бабаян // Кардиология. 2000. - Т. 40, №3.- С. 51-52.
138. Харисова, И.М. Статистические методы в медицине и здравоохранении: Учеб. пособие / И.М. Харисова, Н.Х. Шарафутдинова. Уфа: Изд-во БГМУ, 1999.- 145 с.
139. Хирургическое лечение постинфарктных аневризм левого желудочка сердца / А.А. Мехеев, Д.Л. Кранин, В.Е. Залесов и др. // Клин. мед. 1997. -№ 8. - С. 27-30.
140. Хохлунов, С.М. Реконструктивная хирургия ишемической болезни сердца, осложнённой постинфарктным кардиосклерозом и аневризмой левого желудочка: Дис. . д-ра мед. наук. Самара, 2000. - 318 с.
141. Хурс, Е.М. Механическое ремоделирование как критерий выбора тактики хирургического лечения при постинфарктных аневризмах левого желудочка: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.М. Хурс. М., 1998. - 24 с.
142. Чазов, Е.И. Роль нарушений регуляторных механизмов формировании заболеваний сердечно-сосудистой системы / Е.И. Чазов // Тер. арх. 1999. -Т.71, № 9. - С. 8-12.
143. Чередеев, А.Н. Интерлейкины: функциональная роль, как медиаторов иммунной системы / А.Н. Чередеев // Лаб. дело. 1990. - № 10. - С.4-11.
144. Шабалин, А.В. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы / А.В. Шабалин, Ю.П.Никитин // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 3. - С. 4-10.
145. Шиллер, Н.Б. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов. -М.: Мир, 1993. 347 с.
146. Штегман, О.А. Систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка — самостоятельные типы сердечной недостаточности или две стороны одного процесса? / О.А. Штегман, Ю.А. Теещенко // Кардиология. -2004. Т. 44, № 2. - С. 82-86.
147. Щукин, Ю.В. Особенности механической активности сердца у здоровых лиц, спортсменов высокой квалификации и больных хроническими формами ИБС: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.В. Щукин. Краснодар, 1982. — 23 с.
148. Якименко, Е.А. Особенности ремоделирования левого желудочка у больных с гипертензивным сердцем и возможности его медикаментозной коррекции / Е.А. Якименко, В.Н. Бондарь, А.В. Артёменко // Врач. дело. — 1999.-№7-8.-С. 46-49.
149. Яновский, Г.В. Диастолическое наполнение ЛЖ в зависимости от его гипертрофии у больных с ИБС / Г.В. Яновский // Кардиология. 1991. — Т. 31,№6.-С. 38-41.
150. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999. — 608 с.
151. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. — 1997. — № 1. С. 715.
152. Activity of the L-arginine nitric oxide pathway and endothelin-1 in experimental heart failure / G. Noll, M.R. Tschudi, D. Novosel et al. // J. Cardiovasc. Pharm. 1994. - Vol. 23. - P. 916-921.
153. Acute hemodynamic interaction of aspirin and ticlopidine with enalapril: results of a double.blind, randomized comparative trial / C. Spaulding, B. Charbonnier, A. Cohen.Solal et al. // Circulation. -1998. -Vol. 98. P. 757-765.
154. Amado, J.A. Blood levels of cytokines in brain dead patients — relationship with circulating hormones and acute phase reactants / J.A. Amado // Metabolism: Clinical and Experimental. 1995. - Vol. 44. - P. 812-816.
155. Anderson, B. Angiotensin-II type I receptor gene polymorphism and survival in congestive heart failure / B. Anderson,I. Bange, C. Sylven // Eur. J. Heart Failure. 1999.- № l.-P. 36-39.
156. Angiotensin converting enzyme inhibitors suppress production of tumor necrosis factor-a in vitro and in vivo / M. Fukuzawa, J Satoh, M. Sagara et al. // Immunopharmacology. 1997. — Vol. 36. — P. 49-66.
157. Ansari, A. Syndrome of cardiac cachexia and the cachectic heart: current perspective / A. Ansari // Progr. Cardiovasc. Dis. 1987. - Vol. 30. - P. 45-60.
158. Apoptosis in skeletal myocytes of patients with chronic heart failure is associated with exercise intolerance / V. Adams, H. Jiang, J. Yu et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - № 33. - P. 959-965.
159. Azzawi, M. Tumor necrosis factor alpha and cardiovascular system: its role in cardiac allograft and heart disease / M. Azzawi, P. Hasleton // Cardiovasc. Res. -1999.-P. 850-900.
160. Bachinski, L. Causes of Dilated Cardiomyopathy / L. Bachinski, R. Roberts // Cardiology Clinics. 1998. - Vol. 16, № 4. - P. 603-1000.
161. Baggiolini, M. Human chemokines: an update / M. Baggioini, B. Dewald, B. Moser // Annu. Rev. Immunol. 1997. - Vol. 15. - P. 675-705.
162. Baggiolini, M. IL-8 and related chemotactic cytokines CXC and CC chemokines / M. Baggiolini // Advances immunology. - 1994. - Vol. 55. - P. 97180.
163. Basson, C. Genetic studies of myocardial disease / C. Basson, C.Seidman // Textbook of cardiovascular medicine / Ed. E. Topol. Lippincott Wiliams, 1998. — P. 24-48.
164. Bazzoni, F. Tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni, B. Beutler // N. Engl. J.Med. 1996. - Vol. 334. - P. 17-25.
165. Beamer, N.B. Interleuin-6, interleukin-1 receptor antagonist in acute stroke / N.B. Beamer, B.M. Coull, W.M. Clark// Ann. Neurol. 1995. - Vol. 37, № 6. - P. 800-805.
166. Ben-Brauch, A. Signals and receptors involved in recruitment of inflammatory cells / A. Ben-Brauch, D.Mechel, J.Oppenheim // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270.-P. 11703-11706.
167. Biasucci, L.M. Elevated leelsofinteroeuken-6 in unstable angina / L.M. Biasucci, A. Viteli, G. Liuzzo // Circuation. 1996. - Vol. 94. - P. 874-877.
168. Blann, A. Souble markers of endothelial cell function / A. Blann, M. Seigneur // Clin. Hamorheol. Microcirc. 1997. - Vol. 17. -P. 3-11.
169. Blum, A. Role of cytokines in heart failure / A. Blum, H. Miller // Am. Heart. J. -1998.-Vol. 135.-P. 181-186.
170. Bolli, R. Mechanism of myocardial stanning / R. Bolli // Circulation. 1990. -Vol. 82.-P. 723-738.
171. Bonne, G. Spectrum of mutations in laminin A/C gene implicated ina new form of DCMP with conduction defects and muscular dystrophy / G. Bonne, A. Muchir // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 255.
172. Braunwald, E. Mechanism governing contraction of the whole heart / E. Braunwald, JJr. Toss, E.H. Sonnenbick // Mechanisms of contraction of the normal and failing heart. Boston: Little Brown, 1976. - P. 92-129.
173. Bristow, M. P-Adrenergic blockade in chronic heart failure / M. Bristow, J.D. Port // Scand. Cardiovasc. J. 1998. - Vol. 32, Suppl. 47. - P. 45-55.
174. Bristow, M. Why does the myocardium fail? Insights from basic science / M. Bristow // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 8-14.
175. Callard, R. The Cytokine Facts Book / R. Callard, A. Gearing. London, 1994. -253 p.
176. CAPTICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 1385-1390.
177. Carbini, L.A. Bradykinin induces nitric oxide production by rat carotid smooth muscle cell in vivo / L.A. Carbini, A. G. Scicli // Hypertension. 1994. - Vol. 24. -P. 396.
178. Carg, R. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity inpatients with heart failure / R. Carg, S. Yusuf// JAMA. 1995. - Vol. 273. - P. 1450-1456.
179. Carvediol, a new р-adrenoreceptor antagonist and vasodilator antyhypertensive drug, inhibits superoxide release from Human neutrophils / T.L. Yue, P.J. McKenna, R.R. Ruffolo et al. // Eur.J. Pharm. 1992. - Vol. 214. - P. 277-280.
180. Carvedilol, a new vasodilator and beta-adrenoreceptor antagonist, is antioxidant and free radical scavenger / T.L. Yue, H.Y. Cheng, P.G. Lysko et al. // J. Pharm. Exp. Ther. 1992. - Vol. 263. - P. 92-98.
181. Carvedilol improves renal hemodynamics in patients with chronic heart failure / W.T. Abraham, T. Tsvetkova, B.D. Lowes et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. -P. 1-378.
182. Cavaillon, J.M. The role of serum in interleukin-1 production by human monocytes activates by endotoxens and their polysaccharide moieties / J.M. Cavaillon, N. Haeffiier // J. Immunol. Lett. 1985. - Vol. 10. - P. 35-41.
183. CHRISTMAS: principal results. Basel: F. Hoffman La Rochel Ltd, 2002. - 151. P
184. Christ, M. b-Blocking agents in patients with coronary artery disease and myocardial infarction / M. Christ, M. Wehling // From hypertension to heart failure / eds. M. Bohm, J.H. Laragh, M. Zehender. — Berlin et al.: Springer, 1998. — P. 91-126.
185. Circulating endothelial cells in acute myocardial infarction and angina pectoris / J. Hadovec, I. prerovsky, V. Stanek, J. Fabian // Klin. Wochenschr. 1978. - Vol. 56.-P. 1033-1036.
186. Circulating interleukin-6 in severe congestive heart failure / G. MacGowan, D.L. Mann, R.L. Kormos et al. //Am. J. Cardiol. 1997. - Vol. 79. - P. 1128-1131.
187. Circulating tumor necrosis factor levels in chronic heart failure: relation to its soluble receptor II, entereukin-6 and neurohumoral variables / J. Koller-Strametz, R. Pacher, B. Fery et al. // J. Heart Lung. Trans. 1998. - Vol. 17. - P. 356-362.
188. Cleland, J.G.F. Cardiovascular critical levent pathways for the progression of heart failure: a report from the ATLAS study / J.G.F. Cleland, K.Thygesen, B.F. Uretsky // Eur. Heart. J. 2001. - Vol. 22. - P. 1601-1612.
189. Cohn, J.N. The management of chronic heart failure / J.N. Cohn // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - P. 49-80.
190. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: results of meta-analysis / A. Packer,G.V.Antonopoulos, J.A. Berlin et al II Am. Heart J. 2001. - Vol. 141. - P. 899-907.
191. Comparative impact of enalapril, candesartan or metoprolol alone or in combination on ventricular remodelling in patients with congestive heart failure / R.S. McKelvie, J.L. Rouleau, M. White et al. // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24. -P. 1727-1734
192. Cowburn, P. Risk stratification in chronic heart failure / P. Cowburn, J. Cleland, M.Komajda // Eur. Heart. J. 1998. - Vol. 19. - P. 696-703.
193. Cruickshank, J.M. Beta-blockers in clinical practice / J.M. Cruickshank, B.N.C. Prichard. 2nd ed. — Edinburg: Churchill Livingstone, 1994. - 126 p.
194. Cruickshank, J.M. Serum enterleuken-6 in suspected myocardial infarction / A.M. Crueckshank, K.G.Oldroyd, S;M. Cobbe // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 974.
195. Cytokine concentration in serum of lupus erytematosus patients: the effect on acute phase response / J.K. Lacki. K. Klama, S.H. Mackiewicz et al. // J. Med. —1997. Vol. 28, № 1-2. - P. 99-107.
196. Cytokine expression increases in nonmyocytes from rats with postinfarction heart failure / Y. Ping, B.M. Massie, P.C. Simpson, C.S. Long // Am. J. Physiol. —1998. Vol. 275, № 1. Pt 2. P. H250-H258.
197. Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses / K. Arai, F. Lee, A. Miyajima et al. // Ann. Rev. Biochem. 1990. - Vol. 59. - P. 783.
198. DCMP associated with deficiency of the citosceletal protein metavencuin / M.Maeda, E. Holder, B. Lowes et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 17-20.
199. Devereux, R.B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man / R.B. Devereux, N. Reichek // Circulation. 1977. - Vol. 55. - P. 613-618.
200. Dollery, C.M. Matrix metalloproteinase and cardiovascular disease / C.M. Dollery, J.D. McEwan, A.M. Henney // Circ. Res. 1995. - Vol. 77. - P. 863-868.
201. Drug therapy, nebivolol / T.J. Cleophas, M.G. Niemeyer, R.B. Kalmansohn, E.E. van der Wall // Cardiologie. 2000. - №7. - P. 179-184.
202. Echocardiographic indices of left ventricular diastolic dysfunctionin647 individuals with preserved left ventricular systolic function / F. Pedersen,I.Raymond, L.H. Madsen et al. // Eur. J. Heart Fail. 2004. - Vol. 6, № 4.-P. 439-447.
203. Effect of I/D polymorphism of ACE-gene on response to ACE-inhibitors in pts with heart failure / L. O'Toole, M. Stewart, P. Padfied et al. // J. Cardiovasc. Pharm. -1998. Vol. 32. - P. 88-94.
204. Effects of carvedilol on complex ventricular arrhythmias in dilated cardiomyopaty: double-blind, randomized, placebo-controlled study / Eur. Heart. J. -2000. -Vol. 21. -P. 1259-1264.
205. Elevated circulating levels of C-C chemokines in patients with congexstive heart failure / P. Aukrust, T. Ueland, F. Muller et al. // Circulation. 1998. - Vol. 97. -P. 1136-1143.
206. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure / B. Levine, J. Kaman, L. Mayer et al. // N. Eng. J. Med. 1990. - Vol. 323. -P. 236-241.
207. Endothelial function and dysfunction in heart failure / R. Ferrari, T. Bachetti, L. Agnoletti et al. // Eur. Heart. J. 1998. - Vol. 19, Suppl G. - P. G41-G47.
208. An endotoxin-indused serum factor that causes necrosis of tumor / E.A. Carswell, L.J. Old, R.L. Kassel et al. // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 1975. - Vol. 72.-P. 66-70.
209. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure / H.L. Haber, J.A. Leavy, P.D. Kessler et al. // N. Engl. J. Med. 1991. - P. 324.
210. Estimating the frequency of familial dilated cardiomyopathy / D. Gregori, C. Rocco, di Lenarda et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 1-6.
211. Evaluation of endothelial function in hypertensive elderly patients by high -resolution ultrasonlgraphy / Y.B. Deng, X.F. Wang, G.R. Le et al. // Clin. Cardiol. 1999. - Vol. 22. - P. 705-709.
212. Evans, H. Interleukin-ip modulates myocardial contraction ia dexamethasone sensitive production of nitric oxide / H. Evans, M J. Lewis, A. Shah // Cardiovasc. Res.- 1993.-Vol. 27.-P. 148-149.
213. Expression of tumor necrosis factor in human acute cardiac rejection: an immunohistochemical and immunoblotting study / E. Arbustini, M. Grasso, M. Diegoli, et al. //Am. J. Pathol. 1991. - Vol. 139. - P. 709-715.
214. Fassbender, K. Proinflammatory cytokines: indicators of infection in high-risk patients / K. Fassbender, C.E. Dempfle, O. Mielke // J. Lab. Clin. Med. 1997. -Vol. 130, №5.-P. 535-539.
215. Fernandez-Botran, R. Soluble cytokine receptors: their roles in immunoregulation, disease and therapy / R. Fernandez-Botran, P. Chilton, Y. Ma // Adv. Immunol. 1996. - Vol. 63. - P. 269-336.
216. Ferrari, R. Tumor necrosis factor in CHF: a double facet cytokine / R. Ferrari // Cardiovasc. Res. 1998. - Vol. 37. - P. 554-559.
217. Feuerstein, G.Z. Carvediol, a novel vasodilating betabocker with the potential for cardiovascular organ protection / G.Z. Feuerstein, R.R. Ruffolo // Eur. Heart. J. 1996. - Vol. 17, Suppl B. - P. 24-29.
218. Feuerstein, G.Z. Carvedilol update III: rationale for use in congestive heart failure / G.Z. Feuerstein, G. poste, R.R. Ruffolo // Drugs Today. 1995. - Vol. 31, Suppl F.-P. 1-23.
219. From hypertension to heart failure / Ed. A. Bohm, J.H. Laragh, Zehender. -Berlin Heidelberg - New York: Springer-Verlag, 1998. - 258 p.
220. Garg, R. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure / R. Garg, S. Yusuf // JAMA. 1995. - Vol. 273. - P. 1450-1456.
221. Gene mapping of familial autosomal dominant DCMP to chromosome 10q21-23 / K. Bowles, R. Gajarski, P. Porter et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 55-60.
222. Ghio, S. Effect of nebivolol in elderly heart failure with and without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy / S. Ghio, G. Magrini, A. Serio // Eur. Heart J. 2006. - Vol. 27, № 5. - P. 562-568.
223. Gibbons, G.H. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target / G.H. Gibbons // Am. J. Cardol. 1997. — Vol. 79.-P. 3-8
224. Gori, A.M. Increased cytokine production in ischaemic heart disease patients / A.M. Gori, T. Brunelli, G. Pepe // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 506.
225. Grossman, W. Hemodynamic aspects of left ventricular remodeling aftert myocardial infarction / W. Grossman, B.H. Lorell // Circulation. 1993. - Vol. 87,7.-P. 28-30.
226. Hall, D: Counteraction of the vasodilator effects of enalapril by aspirin in severe heart failure / D. Hall H. Zeitler, W. Rudolph // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. -Vol. 20.-P. 1549-1555.
227. Heart failure between 1986 and 1994: temporal trend in drug-prescribing practices, hospital readmissions, and survival at an academic medical center / M.M. McDermott et al // Am. Heart J. 1997. - Vol. 134. - P. 901-909.
228. Hemodynamic regulation of tumor necrosis factor-a gene and protein expression in adult feline myocardium / S.R. Kapfdia, H. Oral, J. Lee et al. // Circ. Res. — 1997.-Vol. 81.-P. 187-195.
229. How to diagnose diastolic heart failure. European Study Group on Diastolic Heart Failure // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19.-P. 990-1003.
230. Humoral changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia / S.D. Anker, T.P. Chua, P. Ponikowski et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 526-534.
231. Hunter, J. Molecular and cellular biology of cardiac hypertrophy and failure / J. Hunter, K. Chien, A. Grace // Molecular basis of cardiovascular disease / Ed. K. Chien. Saunders, 1999. - P. 211-250.
232. Identification of a deletion in plakoglobin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with ceratoderma (Naxos disease) / G. McKoy, N. Protonotarius, A. Crossby et al. // Lancet. 2000. - Vol. 355. - P. 2119-2124.
233. Imparied acetylcholine mediated vasodilation inpatients with congestive heart failure. Role of endothelium-dried vasodilating and vasoconstricting factors / S.D. Katz, M. Schwarz, J. Yuen et al. // Cerculation. 1993. - Vol. 88. - P. 55-61.
234. Improvement in vascular endothelial function in patients with heart failure treated with (3-blockers / A. Gonta, G. Dan, C. Stanescu, M. Vintila // Eur. Heart J. -1999.-Vol. 20.-P. 375.
235. Incidence and ethiology of heart failure. A population-based study / M.R. Cowie, D.A.Wood, A.J.S. Coats et al. // Eur. Heart. J. 1999. - Vol. 20. - P. 421428.
236. Interactions between endothelium-derived relaxing and contracting factors in health and cardiovascular disease / T.F. Luscher, Ch.M. Boulander, Z. Yang et al. // Cerculation. 1993. - Vol. 87, Suppl V. - P. V35-V44.
237. Jafri, S.M. Hypercoagulability in heart failure / S.M. Jafri // Semin. Thromb. Hemost. 1997. - Vol. 23. - P. 543-545.
238. Kuroedov, A. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective bl-adrenoceptor antagonist, nebivolol / A. Kuroedov, F. Cosentino, T.F. Luscher // Cardiovasc. Drug. Rev. 2004. - Vol. 22, № 3. - P. 155-168.
239. Lack of association of the RAS henes polymorphism and left ventricular hypertrophy / V.A. Almazov, E.V. Shlyakhto, E. Shwartz et al. // Eur.J. Heart Failure. 2000. - № 2. - P. 11.
240. Lange, L.G. Immune mechanisms of cardiac disease / L.G. Lange, G.F. Sehreiner // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 320. - P. 1129-1135.
241. Levy, D. Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy: prevalence and risk factor. The Framingham Heart Study / D. Levy, K.Anderson, D. Savage // Ann. Intern. Med. 1988. - Vol. 108. - P. 7-13.
242. Little, W.C. Clinical evaluation of left ventricular diastolic performance / W.C. Little, T.R. Downes // Prog, in Cardiovas. Dis. 1990. - Vol. 32. - P. 273-290.
243. Liu, L. The changes of circulating tumor necrosis factor levels in patients with congestive heart failure influenced by therapy / L. Liu, S.P. Zhao II Intern. J. Cardiol. 1999. - Vol. 69. - P. 77-82.
244. Lopaschuk, G. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions. Potentials for pharmacological intervention / G. Lopaschuk, W.Stanley // Cardiovasc. Res. 1997. - Vol. 33. - P. 243-257.
245. Maisch, B. Is familial cardiomyopathy always genetic? / B. Maisch // XXII Congr. of European Society of Cardiology. Amsterdam, 2000.
246. Maisel, A.S. Benficial effects of metaprolol treatment in congestive heart failure / A.S. Maisel // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 1774-1778.
247. Mangin, L. Familial DCMP: clinical features in french families / L. Mangin, P. Charron, F. Tesson // Eur. J. Heart Failure. 1999. - Vol. 1. - P. 353-361.
248. Mann, D.L. Basic mechanisms in congestive heart failure. Recognizing the role of proinflammatory cytokines / D.L. Mann, J.B. Young // Chest. — 1994. — Vol. 105.-P. 897-904.
249. Mann, D.L. Stress activates cytokines and the heart / D.L. Mann // Cytokines and Growth Factors. 1996. - Vol. 7. - P. 341-354.
250. Mantovani, A. Cytokine regulation of endotelial cell function: from molecular level to the bed suide / A. Mantovani, F. Bussollino, M. Introna // Immunol. Today.- 1997.-Vol. 18.-P. 231-239.
251. Matsumori, A. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-a by mononuclear cells. A possible mechanism for ots effect in heart failure / A. Matsumori, K. Ono, R. Nishio // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 1386-1389.
252. Matsumori, A. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy / A. Matsumori, T. Yamada, H. Suzuki // Br. Heart J. — 1994. — Vol. 72.-P. 561-566.
253. Matsumori, A. Modulation of cytokine production and protection against lethal endotoxemia by the cardiac glycoside quabain / A. Matsumori, K. Ono, R. Nishio // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 1501-1506.
254. McNeely, W. Nebivolol in the treatment of essential hypertension. A review / W. McNeely, K.L. Goa // Drugs. 1999. - Vol. 57, № 4. - P. 633-651.
255. Meldrum, D.R. Tumor necrosis factor in the heart / D.R. Meldrum // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274. - P. 577-595.
256. Membrane-bound and soluble interleukin-6 receptor: studies on structure, regulation of expression, and signal transduction / P.C. Heinrich, L. Graeve, S. Rose-John et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 762. - P. 222-237.
257. Michie, H.R. Detection of circulating tumor necrosis factor after endotoxin administration / H.R. Michie, K.R. Manogue, D.R. Spriggs // New Engl. J. Med. -1988.-Vol. 318.-P. 1481-1486.
258. Mitchel, G.F. The role of geometry left ventricular remodeling after acute myocardial infarction / G.F. Mitchel, M.A. Pfeffer // Cardiol Rev. 1995. - Vol. 3. -P. 71-78
259. Mitochondrial DNA mutations and CMP / E. Arbustini, M. Diegoli, A. Pilotto et al. // Advances in cardiomyopathies / Eds. F. Camerini et al. Springer, 1997. - P. 117-127.
260. Moen, M.D. Nebivolol. A review of its use in the management of hypertension and chronic heart failure / M.D. Moen, A.J. Wagstaff // Drugs. 2006. - Vol. 66, №10.-P. 1-21.
261. Monocyte cytokine production in an elderly population: effect of age and inflammation / R. Roubenoff, L.W. Abad et al. // J. Gerontol. Series A, Biol Sci. Med. Sci. -1998. Vol. 53, № 1. - P. 20-26.
262. Morphological and physiological rescue of DCMP by RAAV vector mediated gene transfer in vivo /Т. Kawada, M. Nakazawa, P. Sakamoto et al. // Eur. Heart J. -2000.-Vol. 21.-P. 132.
263. Munger, M. Circulating concentrations of proinflammatory cytokines in the mild or moderate heart failure secondary to ischemiac or idiopathic dilated cardiomyopathy / M. Munger, B. Johnson, I.J. Amber // Am. J. Cardiol. 1996. -Vol. 77.-P. 723-727.
264. Munzel, T. Update on Nitrate Tolerance / T. Munzel. Achwartz Pharma, A.G. Manheim, 1997. - 39 p.
265. Murdoch, D.R. Cardiac cachexia-lean and mean / D.R. Murdoch, J. McMurray // Eur. Heart J. 1999.-Vol. 20. -P. 1609-1611.
266. Murray, D.R. Tumor necrosis factor-a induced a biphasic effect on myocardial contractility in conscious dogs / D.R. Murray, G.L. Freeman // Circ. Res. 1996. -Vol. 28.-P. 964-971.
267. A mutatio in the dystrophin gene selectively affecting dystrophin expression in the heart / F. Muntoni,L. Wioson, M. Marrosu et al. // J. Clin. Invest. 1995. -Vol. 96.-P. 693-699.
268. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium / K. Brixius, A. Bundkirchen, B. Bolck et al. //Br. J. Pharm.-2001.-Vol. 133.-P. 1330-1338.
269. Nebivolol and its 4-keto derivative increase nitric oxide in endothelial cells by reducing its oxidative inactivation / L. Cominacini, A.F. Pasini, U. Garbin et al. // JACC. 2003. - Vol. 42, №10. - P. 1838-1844.
270. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide / M.S. Finkel,C.V. Oddis, T.D. Jacob et al. // Science. 1992. - Vol. 257. - P. 387389.
271. Neopterin as a marker for activated cell-mediated immunity: application in HIV infection / D. Fuchs, A. Hausen. G. Reibneger et al. // Immunol. Today. 1988. -Vol. 9.-P. 150-155.
272. Olson, T. Hypertrophic and dilated CMP are caused by mutations in the cardiac actin gene / T. Olson, T. Doan // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 32-56.
273. Olson, T. Mapping a cardiomyopathy locus to chromosome 3p22-p25 / T. Olson, M. Keating // J. Cin.Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 528-532.
274. Opal, S.M: Anti-inflammatory cytokines / S.M. Opal, V.A. DePalo // Chest. -2000. Vol. 177, № 4. - P. 1162-1172.
275. Oppenheim, J. Cytokine Reference / J. Oppenheim, M. Feldman. — London: Academic Press, 2000. 2015 p.
276. Parillo, J.E. A circulating myocardial depressant substance in humans with septic shock / J.E. Parillo, C. Burh, J.H. Shelhamer // J. Clin. Invest. 1985. - Vol. 76.-P. 1539-1553.
277. Parissis, J. Abnormal cytokine expression during the cours of acute myocardial infarction / J. Parissis, K. Venetsanou, N. Ziras // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. -P. 508.
278. Pathophysiological^ relevant concentrations of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats / B. Bozkurt, S.B.Kribbs, J.F.Coubb et al. // Circuation. 1998. - Vol. 97. - P. 1382-1391.
279. Paulus, W. How are cytokines activated in heart failure / W. Paulus // Eur. J. of Heart Failure. 1999. - Vol. 1. - P. 309-312.
280. Pfeffer, M.A. Ventricular remodeling after acute myocardial infarction: experimental observation fnd clinical implications / M.A. Pfeffer, E.Braunwald // Circulation. 1990. -Vol. 81. - P. 1161 -1172.
281. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of nebivolol in normal and obese subjects / G. Cheymol, R. Woestenborghs, E. Snoeck et al. // Eur. J. Clin. Pharm. 1997. - Vol. 51. - P. 493-498.
282. Pierard, L.A. Hemodynamic profile of patients with acute myocardial infarction at risk of infarct expansion / L.A. Pierard, A.Abert, F. Gilis // Am. J. Cardiol. -1987.-Vol. 60.-P. 5-9.
283. Pinsky, D.J. The lethal effects of cytokine induced nitric oxide on cardiac myocytes are blocked by nitric oxide synthase antagonism or transforming growth factor / D.J. Pinsky, B. Cai, Y.Yang // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 677685.
284. Pinsky, D.J. Nitric oxide induces apoptosis on adult cardiac myocytes / D.J. Pinsky, Y.Yang, W. Aji // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 1-562.
285. Pirolo, J.S. Infarct expansion: pathologic analysis of 204 patients with a single myocardial infarct / J.S. Pirolo, G.M. Hutchins, G.W. Moore // J. Am. Coll. Cardiol. 1986. -№ 7. - P. 349-354.
286. Plasma norepenephrine as a guide to prognosis in patients with chronic heart failure / J.N. Cohn et al. // N. Engl. J. Med. 1984. - Vol. 311. - P. 19-23.
287. Plasma von Willebrand factor levels and congestive heart failure / S. Ariad, A. Dvilansky, R. Sobel et al. // J. Intern. Med. 1991. - Vol. 229. - P. 55-78.
288. Polymorphisms in the |3-1, |3-2, (3-3 adrenergic receptor genes among pts with congestive heart failure / E. Karrstedt, M.Boijesson, B. Anderson et al. // Eur. J. Heart Failurt. 1999. - Vol. 1. - P. 13.
289. Prevalence and ethiology of dilated cardiomyopathy / T. Manolil, K. Baughman, R. Rodenheffer et al. // Am. J. Cardiol. 1992. - Vol. 69. - P. 1458-1466.
290. Prisant, L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselectivr, vasodilating Ьв1-blocker / L.M. Prisant // J. Clin. Pharm. 2008. - Vol. 478. - P. 225-239.
291. Proinflammatory cytokines: indicators of infection in high-risk patients / K. Fassbender, C.E. Dempfle, O. Mielke et al. // J. Lab. Clin. Med. 1997. - Vol. 130,№5.-P. 535-539.
292. Quyyumi, A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease / A.A. Quyyumi // Am. J. Med. 1998. — Vol. 105.-P. 32S-39S.
293. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS)
294. M.D. Flather, M.C. Shibata, AJ.S. Coats et al. // Eur. Heart J. 2005. - Vol. 26, №3.-P. 215-225.
295. A randomized comparison of the effects of nebivolol and atenolol with and without chlorthalidone on the sexual function of hypertensive men / B. Boydak, S. Nalbantgil, F. Fici et al. // Clin. Drug. Invest. 2005. - Vol. 25, № 6. - P. 409416.
296. Relationship between hemostatic abnormalities and neuroendocrine activity in heart failure / E. Sbarouni, A. Bradshw, F. Andreotti et al. // Am. Heart J. 1994. -Vol. 127.-P. 607-612.
297. The relationship between tumor necrosis factor-a and myocyte apoptosis and necrosis: in vivo and in vitro evidence / M. Irvin, R. Qu, V. Chiamvimonvat et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94, Suppl 1. - P. 1-32.
298. Rezkalla, S.H. Treatment of viral myocarditis with focus in captopril / S.H. Rezkalla, S. Raikar, R.A. Kloner // Am. J. Cardiol. 1996. - Vol. 77. - P. 634637.
299. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: the PRAISE heart failure trail / E.R.Moher, L.C.Sorensen, J.K. Ghall et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1997.-Vol. 30.-P. 35-41.
300. Role of infection as a risk factor for atherosclerosis, myocardial infarction, and stroke / K.J. Marrila, V.V. Valtonen, M.S. Nieminen, S. Asikainen // Clin. Infec. Dis. 1998. - Vol. 26, № 3. - P. 719-734.
301. The role of third-generation beta-blocking agents in chronic heart failure / M.R. Bristow, R.L. Roden, B.D. Loews et al. et al. // Clin. Cardiol. 1998. - Vol. 21, Suppl. I.-P. 1-13.
302. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure / A.M. Feldman, A. Combes, D. Wagner et al. // Am. Col. Cardiol. 2000. - Vol. 35. - P. 537-544.
303. Rosenman, Y.R. The earliest diagnosis of acute myocardial infarction / Y.R. Rosenman, M.S. Gotsman // Ann. Rev. Med. 1994. - Vol. 45. - P. 31-44.
304. Sasayama, S. New insights into the pathophysiological role for cytokines in heart failure / S. Sasayama, A. Matsumori, Y. Kihara // Cardiovasc. Res. 1999. -Vol. 42.-P. 557-564.
305. Schulz, R. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interoeukin-ip and tumor necrosis factor-a / R. Schulz, D. Panas, R.Catena // Br. J. Pharm.-1995.-Vol. 114.-P. 27-34.
306. Sinsinger, H. Benefecial effect of PG12 on circulating endothelial cells / H. Sinsinger, P. Fischa, J. Kaliman // Bas. Res. Cardiol. 1988. - Vol. 83. - P: 597601.
307. Sinsinger, H. Plateled half-life, plasma thromboxane B2 and circulating endothelial cells in periferal vascular disease / H. Sinsinger, P.Fitscha, B.A. Pescar //Angiologi. 1986.-Vol. 37.-P. 112-118.
308. Systemic inflammation inpatients with heart failure / D. Hasper et al. // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 71-75.
309. The Task Force on beta-blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on p-adrenegic receptor blockers. // Eur. Heart J. 2004. — Vol. 25.-P. 1341-1362.
310. Thomson, S.P. Incremental value of the leukocyte differential and rapid creatine kinase-MB isoenzyme for the early diagnosis of myocardial infarction / S.P. Thomson, R.J. Gibbons, P.A. Smars // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 122. - P. 335-341.
311. Thorne, S.A. Modified low density lipoprotein and cytokines mediate monocyte adhesion to smooth muscle cells / S.A. Thorne, S.E.Abbot, C.R. Stevens // Atherocerosis. 1996. - Vol. 127. - P. 167-176.
312. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis kuring endotoxemia4 / B.P. Giroir, J.B. Johnson, T. Brown et al. // J. Clin, Invest. 1992. - Vol. 90. - P.693.698.
313. Torre-Amione, G. Tumor necrosis factor-a tumor necrosis factor receptors in the failing heart / G. Torre-Amione, S. Kapadia, J. Lee // Circuation. — 1996. Vol. 93.-P. 704-711.
314. Tsutamoto, T. Plasma concentration of interleukin-5 as a marker of prognosis in patients with chronic heart failure / T. Tsutamoto, T. Hisanaga, A. Wada // Circulation. 1994. - Vol. 90, Suppl 1. - P. 1-381.
315. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy / F.M. Habib,D.R. Springal, G.J. Davies et al. // Lancet. 1996. — Vol. 93.-P. 704-711.
316. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy / F.M. Habib,D.R. Springal, G.J. Davies et al. // Lancet. 1996. -Vol. 347.-P. 1151-1155.
317. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy / F.M.Habib, D.R.Sprigall, G.J. Davies et al. // Lancet. 1996. -Vol. 93.-P. 704-711.
318. Tumor necrosis factor is expressed in cardiac tissue of patients with heart failure / K. Doyama, H. Fujiwara, M. Fukumoto et al. // Int. J. Cardiol. 1996. - Vol. 54. -P. 217-225.
319. Tumor necrosis factor-a in severe congestive cardiac failure / D.P. Dutka, J.S. Elborn, F. Delamere et al. // Br. Heart. J. 1993. - Vol. 70. - P. 141-143.
320. Tumor necrosis factor-a-induced apoptosis in cardiac myocytes; involvement of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death / K.A. Krown, M.T. Page, C. Nguyen et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 2854-2865.
321. Uric acid in chronic heart failure: a marker of chronic inflammation? / F.Leyva, S. Anker, I. Godsland et al. // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 1814-1822.
322. Ventricular remodeling and infarct expansion / P. Zardini, P. Marino, G. Golia et al. // Am. J. Cardiol. 1993. - Vol. 72. - P. 98-106.
323. Von Willebrand factor in plasma as risk indicator for cardiovascular events / Т.К. Nilsson, B. Norbeg, S.W. Jonsson et al. // J. Intern. Med. 1991. - Vol. 229. -P. 557-558.
324. Weismann, H.F. Global cardiac remodeling after acute myocardial infarction: a stady in the rat model / H.F. Weismann, D.E. Bush, J.A. Mannisi // J. Am. Coll. Cardiol. 1985. - № 5. - P. 1355-1362.
325. White, H.D. Left ventricular end systolic volum as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction / H.D. White, M.A. Brown // Circulation. 1987. - Vol. 76. - P. 44-51.
326. The X-linked gene G4,5is responsible for different infantile dilated cardiomyopathies / P. D'Adamo, L. Fassone,A. Gedeon et al. // Am. J. Hm. Genet. 1997.-Vol. 61.-P. 862-870.
327. Yamauchi-Takihara, K. Hypoxic stress induces cardiac myocyte-derived interleukin-6 / K. Yamauchi-Takihara, Y. Ihara, A. Ogata // Circulation. 1995. -Vol. 91.-P. 1520-1524.
328. Yokoyama, T. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes / T. Yokoyama, M. Nakano // Circulation. -1997. Vol. 95. - P. 1247-1252.