Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-иммунологические механизмы развития хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца и возможности их коррекции \Nb-адреноблокадой и иммуномодуляцией

На правах рукописи

ДИБИРОВ МАГОМАДА МАГОМЕДОВИЧ

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ С ПОСТИНФАРКТНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ СЕРДЦА И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ р-АДРЕНОБЛОКАДОЙ И ИММУНОМОДУЛЯЦИЕЙ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2005

Работа выполнен? в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Тепляков Александр Трофимович

Научный консультант: кандидат медицинских наук

Степачева Татьяна Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Максимов Иван Вадимович

доктор медицинских наук, профессор Климов Владимир Васильевич

Ведущая организация: Новосибирская государственная

медицинская академия

Защита диссертации состоится 31 мая 2005 года в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111/а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан «_»_2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Ворожцова И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Несмотря на достигнутые успехи в лечении сердечнососудистых заболеваний, распространенность СН не только не уменьшается, но и неуклонно растет. По данным Ю.Н. Беленкова, в России общее число пациентов с ДФ ЛЖ, включая пациентов с начальными стадиями СН, приближается к 12 миллионам человек. В странах Западной Европы клинические симптомы СН выявляются более чем у 20 миллионов человек. Прогнозируется, что именно ХСН станет ведущей проблемой кардиологии в ближайшие 50 лет.

Лица с ИБС, перенесшие ИМ, составляют одну из наиболее многочисленных групп высокого риска развития ЗСН, желудочковых аритмий, ФП и внезапной смерти. СН характеризуется неблагоприятным течением, высокой смертностью и значительными затратами, связанными с госпитализацией и лечением больных.

Работами последних лет установлена активная роль клеток иммунной системы в развитии СН. Доказано, что ФНО-а, ИЛ-1 Р и ИЛ-6 обладают кардиодепрессивным действием. Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО-а связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, а ИЛ-1Э - с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода.

Вместе с тем, механизмы вовлечения клеток иммунной системы в патогенез СН к настоящему времени остаются недостаточно ясными. Одним из самых дискутабельных аспектов " цитокиновой теории" патогенеза СН остается вопрос о причинно-следственном характере взаимосвязи СН - иммунный ответ. "Воспалительная концепция" СН только начинает развиватся и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока не изучены.

Применение современных клинико-иммунологических и биохимических методов позволяет осуществлять современную диагностику нарушений иммунного статуса, глубже понять процессы развития и формирования иммунного ответа у больных ХСН и определить факторы, влияющие на формирование аутоиммунного процесса у этих пациентов. Клинико-иммунологические исследования так же позволяют оценить и обосновать возможность применения иммунотропных препаратов у больных ХСН с целью стабилизации аутоиммунного процесса.

В центре внимания ученых оказалась оценка влияния терапии не только на симптомы СН, но и на КЖ и выживаемость больных. Многие аспекты применения БАБ остаются нерешенными: предпочтительность селективных либо неселективных БАБ, наличие дополнительных (непосредственно не связанных с Р-блокирующей активностью) свойств у того или иного препарата.

Необходимость эффективной, безопасной коррекции коронарного кровообращения, желудочковых аритмий и ФП при восстановительном лечении пациентов, перенесших ИМ, обуславливают социальную важность рассматриваемого вопроса. В этом отношении исключительно перспективным представляется БАБ карведилол, обладающий дополнительным антиоксид антным свойством, что позволяет предотвращать летальность и фатальные аритмии до 30%-35%.

Имеющиеся литературные сведения указывают на возможность применения иммунокорректора полиоксвдония в комплексном лечении аутоиммунных состояний, в частности, при аутоиммунном тиреоидите, СД.

В настоящее время существует точка зрения, согласно которой гиперпродукция цитокинов в ответ на патологическое воздействие усугубляет течение заболеваний человека, в связи с чем возникает необходимость коррекции цитокиновой активации посредством иммунотерапии. Иммунотеравд^ ЯЗДЩКЙЯЯИМ® восстанавливает

БИБЛИОТЕКА С. Петербург < л ^

о»

потенциал иммунной системы, за счет коррекции Т-клеточного звена иммунитета. Следует учитывать системную направленность факторов и механизмов адаптивного иммунитета, так как это имеет решающее значение в предотвращении дальнейшей активации Т-клеток и ослаблении цитокиновой активации, и, наконец, при этом возрастает устойчивость клеток к программированной их гибели - апоптозу, не характерному для высоко дифференцированных кардиомиоцитов в нормальных физиологических условиях. Систематизированные данные об эффективности использования ронколейкина® у больных ИБС, ассоциированной с ХСН, отсутствуют.

Цель исследования. Оценить клинико-иммунологические механизмы инициации и прогрессирования постинфарктного ремоделирования ЛЖ и ЛЖ СН. Показать возможность их коррекции аг, р-адреноблокатором карведилолом и иммунотропными препаратами полиоксидонием и ронколейкином у больных, перенесших ИМ, ассоциированный с ХСН.

Задачи исследования:

1. Изучить антиаритмическую и антиишемическую эффективность, а также влияние на внутрисердечную гемодинамику и физическую то шрантность аг, (3-адреноблокатора карведилола с дополнительным антиоксидантным эффектом.

2. Оценить влияние монотерапии карведилолом и в комбинации с иАЛФ ренитеком на эволюцию коронарной миокардиальной недостаточности и КЖ в процессе 6-, 12-месячного проспективного наблюдения за больными с постинфарктной ДФ сердца, ассоциированной с умеренной СН и с нарушениями ритма сердца.

3. Изучить особенности клинико-иммунологических нарушений у больных ИБС с ХСН и оценить эффективность использования иммунотропных препаратов полноксидония и ронколейкина® в комплексном лечении больных ХСН, перенесших ИМ.

4. Изучить патогенетические механизмы избыточной активации цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1,-2,-6,-8, ИФ-а,) у больных с постинфаркгаой ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН. Оценить влияние на них карведилола и иАПФ ренитека в комплексном лечении.

5. На основе комплексных клинико-функциональных и иммуно-биохимических исследований научно обосновать рациональные рекомендации эффективной, безопасной вторичной антиишемической и гемодинамической профилактики у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН.

Научная новизна. Впервые при длительном 6- и 12- месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении за больными, перенесшими крупноочаговый ИМ показана эволюция ишемической дисфункции ЛЖ и аритмогенез, ассоциированные с ХСН.

Изучена и представлена комплексная клинико-функциональная характеристика постинфарктной ДФ ЛЖ, ЛЖ СН и нарушения ритма сердца у больных во взаимосвязи с оценкой показателей внутрисердечной гемодинамики, физической толерантности и КЖ. Впервые в условиях клиники на основании сравнительного рандомизированного исследования сократительной способности миокарда ЛЖ, системных медиаторов воспаления и структурных характеристик клеток-эффекторов иммунного воспаления получено представление о значении иммунных реакций в патогенезе, клинических проявлениях и прогнозе СН у больных ИБС.

Установлены новые научные данные, свидетельствующие о важной роли активации цитокинов (прежде всего ФНО-а, ИЛ-1а, -2) и повышенной экспрессии аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца: показано, что высокая активация цитокинов, сопряженная с нарастанием уровня аутоиммунных комплексов, ассоциируется с тяжестью СН, с депрессией сократительной способности ЛЖ (ФВ 38-23%), низкой физической толерантностью, ремоделированием сердца и неудовлетворительным прогнозом.

Впервые показана эффективность использования неселективного БАБ с антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилола для коррекции иммунных нарушений и клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных, перенесших ИМ. Установлено, что на фоне длительной модулирующей терапии карведилолом особенности повышенной экспрессии ИЛ-1а, -2, -6, -8, ФНО-а могут быть маркерами прогнозирования исходов ХСН у больных ИБС.

В условиях клиники получены новые данные о влиянии иммунотропных препаратов полиоксидония и ронколейкина® на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ХСН, перенесших ИМ.

ТТраюическая значимость. Результаты исследования свидетельств} ют о высокой антиангинальной и антиишемической эффективности карведилола у больных, перенесших ИМ, что подтверждается как клиническими данными, так и результатами инструментальных методов исследования.

На основе новых теоретических представлений изучена и показана возможность ранней диагностической и прогностической значимости активации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) и повышенной экспрессии аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН.

При изучении влияния ар, р-адреноблокатора карведилола на активацию цитокинов и регресс СН у больных с постинфарктной ДФ сердца впервые установлен цитопротекторный эффект карведилола.

Выявлена взаимосвязь клинической симптоматики и исходов течения ХСН с выраженностью нарушений иммунного статуса. Среди изученных параметров несистемных клеточных реакций воспаления установлены предикторы неблагоприятного течения ИБС, высокого риска прогрессирования ремоделирования ЛЖ и ХСН у больных, перенесших ИМ.

Изучено влияние аг, Р-адреноблокатора карведилола и иммунотропных препаратов полиоксидония и ронколейкина® на клеточные и системные реакции аутоиммунного воспаления и на эволюцию клинической симптоматики ИБС с ХСН при длительном (12 месяцев) проспективном, клинически контролируемом наблюдении.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Длительное 6-месячное, курсовое назначение неселективного ар, р-адреноблокатора карведилола в индувидуально подобранной дозе для вторичной прифилактики ишемической ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН у больных, перенесших ИМ, обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, способствует уменьшению ремоделирования и возрастанию ФВ ЛЖ на 7,4%, а также достоверному (р<0,05) увеличению ТФН - на 39% и улучшению качества жизни на 23%.

2. У больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренно выраженной СН, происходит повышенная экспрессия цитокинов: ИЛ-2 - в 2,8 раза, ФНО-а - на 78%, ИЛ-1 р-на 25,8%, ИЛ-6 - на 9,7% (при р<0,05-0,001) по сравнению со здоровыми лицами.

3. Комплексное лечение по соответствующему графику полиоксидонием и карведилолом в течение года больных СН (П ФК) показало, что наибольшее снижение уровня цитокинов наблюдается для ИЛ-2: при его среднем уровне 50±6,5 пкг/мл, он на 41% снизился по отношению к исходному уровню, но при этом в 1,7 раза превышал таковой в группе доноров. Уровни ИЛ-6 и ИФ-а, ФНО-а через 12 мес курсовой терапии фактически нормализовались. Через год лечения полиоксидонием содержание IgA и Ауто-АТ к KJI у больных с клиническими признаками СН П-Ш ФК уменьшилось в 2-2,4 раза. У больных с тяжелой ХСН и явно сниженной инотропной функцией ЛЖ (ФВ<30%) отмечалась положительная направленность количественных и качественных изменений иммунного статуса после комплексной иммунокоррегирукяцей терапии полиоксидонием, однако активация аутоиммунного процесса оставалась явно повышенной чем у пациентов с умеренной СН.

После комплексной иммуномодулирующей терапии полиоксидонием больных с ХСН 1УФК наибольшее изменение претерпевала динамика содержания IgA сыворотки: он в 1,8 раз снижался по отношению к исходному уровню. Уровни ЦИК и Ауто-АТ к KJI снижались на 32% и 29% соответственно.

4 Имм>номод)||ягор ронколейкин® оказывал положительное влияние на динамику субпопу ля ционного состава Т-клеток у больных с II и Ш ФК ХСН. Показатели Т-клеточного иммунитета у больных IV ФК СН после годовой иммунокоррекции имели лишь тенденцию к улучшению. Фракции ИГ сыворотки у пациентов с П и Ш ФК СН через год после лечения стабилизировались, отражая тем самым активность аутоиммунного процесса. Наибольший эффект препарат оказывал на динамику цитокинового звена иммунитета. У больных с П и Ш ФК СН в равной степени наблюдали снижение цитокиновой агрессии после курсовой иммунокоррекции.

Внедрение. Полученные результаты используются в работе клиники ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, а также в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ «Городская больница №3», в поликлиниках города Нижневартовска, и Нижневартовского района.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии», Тюмень, 2003; Российском национальном конгрессе кардиологов «От центра к периферии», Томск, 2004; XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» 24-26 ноября 2004 г. в Тюмени; V ежегодной конференции общероссийской общественной организации «Общество специалистов по сердечной недостаточности» в Москве, 7-9 декабря 2004 г.

Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного совета ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН 19 апреля 2005 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, среди которых одна статья в центральной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 265 источника, из них 186 отечественных и 79 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 41 таблицей и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика обследованных больных

Материалом для настоящей работы послужили результаты длительного (6-, 12-месяцев) сравнительного проспективного, клинически контролируемого, рандомизированного наблюдения за 151 больным в возрасте от 40 до 72 лет (54±4,2 года), перенесших давностью 6 месяцев и более трасмуральный, Q-образующий ИМ (табл.1), ассоциированный с ХСН. Обязательным условием включения пациента в исследование явилось наличие клинических признаков ХСН П-IV ФК. !ХСН диагностировалась согласно рекомендациям экспертного комитета Европейского и Российского обществ специалистов по СН. Оценка ФК проводилась по New York Heart Association (NYHA).

Таблица!

Клиническая и демографическая характеристика обследованных больных

Клинические данные Исследуемая груши (п=151)

Предшествующим ИМ с зубцом 0 151 100%

Стенокардия:

1 ФК 2 1,32%

ПФК 40 26,5%

ШФК 64 42,38%

IV ФК 38 25,2%

Эквиваленты стенокардии, соответствующие IV ФК 7 4,64%

АГ 1 - 2 - й степени 63 41,72%

ХСН(поЫУНА):

ПФК 54 35,76%

ШФК 61 40,40%

IV ФК 36 23,84%

Нарушения ритма сердца:

Желудочковые НРС П- V градации по Ьочга 67 4437%

Перенесенное АКШ 37 24,50%

Ангиопластика коронарных артерий 18 11,92%

Иссечение аневризмы ЛЖ 6 3,97%

Курение 92 60,93%

Инсулиннезависимый СД легкой степени 21 13,91%

Язвенная болезнь желудка и ДПК 13 8,61%

Ожирение 42 27,81%

иАПФ 113 74,83%

Нитраты 106 70,20%

Диуретики 95 62,91%

Дигоксин 64 42,38%

БАБ 26 17,22%

Антагонисты кальция 36 23,84%

Группу контроля составили 29 больных в возрасте от 40 до 54 лет (48 ±4,1 года) с ИБС, перенесшие крупноочаговый ИМ давностью б месяцев и более, не имеющие клинических проявлений ХСН. Группу клинически здоровых людей представляли здоровые доноры (п=27).

Дизайн исследования. Обследованные были распределены в три основные группы в зависимости от тяжести ФК ХСН по ИУНА и в зависимости от величины ФВ ЛЖ (А; В; С;): группа А (п=54) - пациенты с ФВ ЛЖ выше 40%; группа В (п=61) -пациенты с ФВ ЛЖ от 30% до 40%; группа С (п=36) - пациенты с ФВ ЛЖ менее 30%.

Больные каждой из основных групп были равдомизированы в подгруппы в зависимости от добавленного к базовой терапии иммуномодулятора или без него: группа А на подгруппы Al, А2, A3; группа В - на Bl, В2, ВЗ и В4; группа С - на Cl, С2, СЗ;. Все пациенты получали лечение карведилолом. Карведилол в дозе 50±5,12 мг/сут получали больные с ФВ ЛЖ >40%. Пациенты с ХСН Ш ФК и ФВ ЛЖ от 30% до 40% карведилол получали в дозе 31,25±3,25 мг/сут в комбинации с иАПФ ренитеком в дозе 14±6 мг/сут.

В подгруппы Al, Bl, В4, Cl вошли лица, не получавшие в комплексном лечении иммунотропные препараты: В подгруппу А1 - карведилол в монотерапии (п=21); В подгруппу В1 - карведилол и иАПФ ренитек (п=15); В подгруппу В4 - карведилол в монотерапии (п=16); В подгруппу Cl - получавшие карведилол, иАПФ ренитек, диуретик и дигоксин (п=13).

В подгруппах А2, В2, С2 пациенты получали комбинированное лечение совместно с полиоксидонием: В подгруппе А2 совместно с карведилолом (п=16); В подгруппе В2 - с карведилолом и иАПФ ренитеком (п=14); В подгруппе С2 - с карведилолом, ренитеком, диуретиком и сердечным гликозидом (п=11).

Пациенты подгрупп A3, ВЗ, СЗ пот\чали комбинированное лечение совмесшо с ронколейкином®: В подгруппе A3 - получавшей карведилол в монотерапии (п=17); В подгруппе ВЗ - получавшей карведилол и иАПФ ренитек (п=16); В подгруппе СЗ -получавшей карведилол, иАПФ ренитек, диуретик, дигоксин (п=12).

Ронколейкин® («Биотех», Россия) применяли в дозировке 500 тыс МЕ/мл при разведении в 200 мл физиологического раствора с добавлением для стабилизации 8 мл 10% раствора альбумина, внутривенно капельно, ежедневно, в течение 5 дней. В течение года проводили 4 курса (1 раз в 3 месяца).

Полиоксидоний, («Иммафарма», Россия) применяли в дозировке 6 мг при разведении в 2,0 мл физиологического раствора внутримышечно, ежедневно, 10 инъекций на одно курсовое лечение. В течение года проводили 4 курса с интервалами 1 раз в 3 месяца.

Через 6- и 12 месяцев от начала проспективного наблюдения пациенты обследовались повторно в соответствии с протоколом исследования. К началу б-месячного наблюдения обследовалось 151 больных. К 12 месяцам под наблюдением находилось 80 пациентов. Ни на один из назначаемых препаратов не было зарегистрировано клинических проявлений аллергических реакций.

Методы исследования. Клиническое состояние оценивалось по жалобам, данным анамнеза, объективного осмотра пациента и результатам параклинических методов исследования. Запись ЭКГ осуществляли в 12 стандартных отведениях на аппарате «MAC 1200» фирмы Marquette (США) и через 6- и 12 месяцев или чаще в зависимости от показаний. Эхо-КГ исследование проводили на аппарате «ViViD FiVe» (США), также через 6- и 12 месяцев от начала исследования. Ритм сердца оценивали посредством ХМ на аппарате «Медилок Прима» (США). ВРС анализировали с использованием программы «Оксфорд» по общепринятой методике. Определение ТФН проводили на велоэргометре «ERGOMETR-840» фирмы SIMENS по методике, принятой в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Тест 6-минутной ходьбы проводили в первый день госпитализации и через 6- и 12 месяцев от начала проспективного наблюдения. ОКЖ проводили по Миннесотскому опроснику.

Определение клеточного, гуморального, цитокинового звеньев иммунитета и ауто-АТ к KJI проводилось по стандартным методикам, стандартизованным в ГУ НИИ иммунологии (г. Москва), на базе иммунологической лаборатории

Муниципального Учреждения «Городская больница №3» города Нижневартовска. Через шесть и двенадцать месяцев от начала проспективного наблюдения проводили повторное обследование больных в соответствии с протоколом исследования.

Материал статистически обработан с использованием программного пакета «Statistica for Windows 5.0»

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1.Влияние ар, p-ареноблокатора карведилола на развитие постинфарктоного ремоделирования ЛЖ, ХСН при длительном 6-, 12-месячном проспективном наблюдении

Задачей исследования, представленного в этой главе, являлось изучение влияния нового БАБ третьего поколения с ар, (3-адреноблокирующими свойствами, а также антипролиферативным и антиоксидантным эффектами на клиническое течение ИБС, его влияние на гемодинамику при лечении больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной (П-ГОФК) и тяжелой (IV ФК) ХСН.

В данном разделе работы представлены резулыаш обследования и терапии 50 мужчин с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

Монотералию карведилолом получали 37 пациентов в возрасте 52,7±3,1 г с ХСН П-Ш ФК, из них 21 больной имел П ФК и ФВ ЛЖ 50±5,5% и стабильные показатели гемодинамики; 16 пациентов - с Ш ФК и с ФВ ЛЖ 30±2,7%, средний возраст которых составил 53,7±3,3 года Больных с IV ФК и с ФВ ЛЖ <30% (19±3,1%) было 13 человек в возрасте от 46 до 62 лет (57±4,2). В данной подгруппе карведилол в дозе 19,6±5,4 мг/сут назначался в дополнение к иАПФ ренитеку, сердечным гликозидам и диуретикам. Карведилол назначался больным после стабилизации состояния в индивидуально подобранной дозе начиная с 6,25 мг/сут в два приема с последующим увеличением дозировки до максимально переносимой.

Ранее перенесенный Q-образующий ИМ ЛЖ диагностировался у всех обследованных. Стенокардия напряжения П ФК диагностировалась у 18 (86%) больных из подгруппы А1, Ш ФК - у 3 (14%) в подгруппе А1 и у 12 (75%)- в подгруппе В4. Стенокардия напряжения IV ФК регистрировалась в 3 (13%) случаях в подгруппе В4 и у всех 13 (100%) больных из подгруппы С1. АГ сопутствовала ИБС 8 (38%), 5 (31%), и еще 5 (39%) больным в Al, В4, С1 подгруппах соответственно.

Нарушения ритма сердца в виде желудочковых эктопий TI-V градации по Lown регистрировались у 31 (61%) больного. В 12 (24%) случаях при ХМ ЭКГ они проявлялись пробежками ЖТ. Перенесли АКШ 12 больных; 5 (24%) - из подгруппы А1, 2 (13%) - из подгруппы В4 и 5 (39%) пациентов из подгруппы С1. Двум (15%) другим пациентам из подгруппы С1 более года назад проведена оперативная аневризмэктомия ЛЖ. Троим пациентам ранее проведена ангиопластика стенозированных КА; 2 (10%) - из подгруппы А1 и 1 (8%) - из подгруппы С1. В 50% случаев больные курили. У 7 (14%) больных диагностировали инсулиннезависимый СД легкой степени. Язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки в анамнезе имели 6 человек. Ожирением I-П степени страдало 14 (28%) больных ХСН.

Показатели ТФН по результатам ВЭМ составили 68,5±3,4; 25,6±2,3 Вт во П, Ш ФК ХСН соответственно. В подгруппе С1 тест 6-минутной ходьбы составлял всего 130±9,5 м. КЖ у всех пациентов было явно сниженным и по средним значениям составило 39,2±2,2; 53±3,3; 76±7,1 балла в Al, В4 и С1 подгруппах соответственно.

Исходная суточная потребность в НТГ в среднем по подгруппам составляла: 5,6±0,6 в подгруппе с ХСН П ФК, 4,2+1,2 и 3,8±1,4 табл/сут у больных с Ш и IV ФК СН соответственно. Меньшая потребность в НТГ и меньшая частота приступов стенокардии в сутки отмечена нами у пациентов с более тяжелым ФК ХСН. Это, возможно, связано с низкой их физической активностью, более глубоким ишемическим и дегенеративным повреждением рецепторного аппарата сердца. По мере снижения ФВ ЛЖ и нарастания тяжести ХСН также отмечалось достоверное нарастание процессов ремоделирования сердца в виде увеличения КДР и КСР размеров ЛЖ и ПЖ. Так, у больных с ФВ менее 19±3,1% КДР ЛЖ оказался на 20,7% больше, чем в подгруппе А1ина17,1%-в сравнении с подгруппой В4, где ФВ ЛЖ была 30±2,7%. Показатели насосной функции ЛЖ в подгруппе С1 оказались на 44% меньше таковых подгруппы А1 и на 31,4% ниже в сравнении с подгруппой В4. ЧСС была максимальной у пациентов с IV ФК ХСН, превышая на 26,3% ЧСС в подгруппе А1 и на 15% - в подгруппе В4.

Суточная потребность в НТГ в подгруппе А1 с II ФК ХСН уменьшалась на 50% (р<0,01), количество приступов стенокардии снижалось на 49,9% (р<0,01) (рис.1А). ЧСС к исход} 6-месячной монотерапии карведилолоч составтяла в среднем 65,±3,9 уд/мин, снизившись на 14,5% (р<0,05) (рис.1С). К концу лечения АДд снижалось на 19,3%, АДс - на 21,2%. Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы повышалась на 38,7% (рис.Ш). Прирост ТНФ по результатам ВЭМ составлял 29,2% (р<0,05). КЖ улучшалось на 23,1%, «снизившись» с 39,2±4,2 до 30,091:7,2 баллов (рис.1Р). Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались повышением ФВ ЛЖ на 7,4%, снижением КДР и КСР обоих желудочков сердца: КДР к исходу лечения составлял 2,7±0,1 см для ПЖ и 6,3±0,2 см для ЛЖ, снизившись на 6,9% и 3,1% соответственно. Снижение КСР для ПЖ и ЛЖ к исходу 6-месячной монотерапии карведилолом составляло 8,7% и 7,9% (р<0,05) соответственно.

В подгруппе В4 после 6-месячной терапии карведилолом суточная потребность в НТГ снижалась на 42,8 %, количество приступов стенокардии уменьшалось на 48,7% (р<0,01) (рис.1А-В). В покое ЧСС к концу терапии составляла в среднем 67±5,1 уд/мин, снизившись на 19,3% (р<0,05) (рис.1С). АДд снижалось на 16,5% (р<0,05). АДс - всего на 4,4%. ТФН по результатам теста с 6-минутной ходьбой повышалась на 26,1% (р<0,05) (рисЛЕ). Прирост её по результатам ВЭМ составлял 29,6% (рис.Ш). При этом КЖ улучшалось на 12,4%, снизившись с 51±3,3 до 44,7±4,2 баллов (рис.1 Б). Эхо-КГ показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались повышением ФВ ЛЖ на 15%. К исходу лечения КДР ПЖ составил 3,1±0,1 см и 6,5±0,2 см для ЛЖ, снизившись на 11,4% и 13% соответственно. К исходу 6-месячной монотерапии карведилолом КСР ПЖ и ЛЖ снизились на 17,8% и 17,5% соответственно.

В подгруппе С1 суточная потребность в НТГ у этих больных уменьшилась на 37% (р<0,01), количество приступов стенокардии снизилось на 58% (р<0,01) (рис.1А-В). К исходу 6-месячной терапии карведилолом ЧСС снижалась на 14,4% (р<0,01) (рис.1С). К концу лечения у больных с исходно сниженным АДс наблюдали его повышение на 3,1% и снижение АДд на 7,9%. ТФН по результатам теста с 6-минутной ходьбой повышалась на 11,5%. КЖ улучшалось на 18,1%, снизившись с 51±3,3 до 44,7±4,2 баллов (рисЛР). ФВ ЛЖ повышалась на 17,8%. К исходу лечения КДР для ПЖ составил 3,9±0,2 см и 6,5±0,2 см для ЛЖ, снизившись на 7,2% и 12,7% (р<0,01) соответственно. Снижение КСР для ПЖ и ЛЖ к исходу 6-месячной монотерапии карведилолом составило 13,2% и 17% (р<0,01) соответственно.

Количество приступов стенокардии в сутки

Потребность в нитроглицерине

150

уд/нин 100 50 —

ДО чараэбиас

Тест 6-минутной ходьбы

Оценка качества жизни

500

400 ________________

х 300

-Г 200

100

до чараз 6 нас

- Подоуппа А11

- Подгруппа В4 Подгруппа С1

до

чарюбыас

Рис. 1 Влияние б месячной терапии кярведилолом на клинические показатели больных ХСН П-1У ФК: А-Р; * - р<0,05, ** - р<0,01, »♦* - р<0,0«1

2. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность, безопасность 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и иАПФ ренитеком у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН

В данном разделе работы представлены результаты 12-месячного проспективного наблюдения 28 больных с постинфаркгной дисфункцией ЛЖ и СН Ш-1У ФК с ФВ<40%, (подгруппы В1 и С1). В подгруппу В1 вошли пациенты (п=15) в возрасте 54,7±5,1 год с ХСН Ш ФК и ФВ ЛЖ в среднем 32,5±3,9%. Подгруппу С1 представляли пациенты с ХСН IV ФК и ФВ ЛЖ в среднем 19±1,3% в возрасте от 46 до 62 лет (57±4,2). В подгруппе С1 в 13 (100%) случаях наблюдали стенокардию IV ФК или соответствующие ей эквиваленты. Нарушения ритма сердца в виде желудочковых эктопий П-У градации по Ьо\уп диагностировались у 15 (5%) больных. В прошлом АКШ перенесли 10 (33%) пациентов (по 5 случаев в каждой подгруппе). За 1 год до начала исследования одному пациенту в подгруппе В1 и двум в подгруппе С1 была проведена аневризмэктомия ЛЖ. Трем (17%) больным в подгруппе В1 и одному - в подгруппе С1 ранее выполнена баллонная ангиопластика стенозированных КА. Курили 59% больных. В подгруппе В1 стенокардию напряжения III ФК ошечали > 10 (67%) больных. У 6 (20%; больных ИБС сопутствовал инсулиннезависимый СД легкой степени. У 3 (10%) диагностирована язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Ожирением 1-П степени страдали 9 (30%) больных и еще у 9 (30%) в анамнезе были указания на повторный ИМ.

ТФН по тесту 6-минутной ходьбы в подгруппе С1 оказалась низкой - 130±9,5 м (на 47,6 % ниже, чем у больных подгруппы В1). КЖ в обеих подгруппах было явно сниженным (58,4±4,3 и 72±7,1 балла в соответствующих подгруппах), суточная потребность в НТГ составила: 4,4±1,2 табл/сут и 3,8±1,4 табл/сут у больных с Ш и IV ФК СН соответственно. КДО и КСО в подгруппе С1 были выше, чем у пациентов подгруппы В1 на 9,1% и 5,5% соответственно. В подгруппе С1 КДР ЛЖ превышал на 11,5% таковой у больных подгруппы В1. КСР ЛЖ в подгруппе В1 на 3,5% был меньше, чем в подгруппе С1. Насосная функция ЛЖ в подгруппе С1 оказалась на 42,3% ниже в сравнении с подгруппой В1. У пациентов с IV ФК ХСН ЧСС превышала на 18,2% таковую у больных подгруппы В1. Показатели АДс в подгруппе В1 на 13,5% превышали данные в подгруппе С1.

В подгруппе В1 в результате 12-месячной терапии карведилолом в дозе 31,25±3,25 мг/сут и иАПФ ренитеком в дозе 10 мг/сут суточная потребность в НТГ у больных подгруппы В1 снижалась на 63,7% (рис.2В), стенокардия от начала терапии возникала на 69,5% (р<0,01) реже (рис.2А). К исходу 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и иАПФ ренитеком ЧСС в среднем составляла 66,2±7,5 ударов в минуту, снизившись на 21,8% (р<0,01) (рис.2С). К концу лечения АДд и АДс снижались на 22,7% и 14,9% соответственно. ТФН по результатам теста с 6-минутной ходьбы повышалась на 55,2% (р<0,01) (рис.2Е).

Прирост ТФН по результатам ВЭМ оставлял 64,9% (рис.20). КЖ улучшалось на 24,2% (р<0,01), снизившись с 58,4±4,3 до 44,8±3,3 баллов (рис.2Р).ФВ ЛЖ повышалась на 16,6%. К исходу лечения КДР снижался на 14%, КСР - на 11,8%.

В подгруппе с IV ФК ХСН и ФВ ЛЖ 19±3,1% в дополнение к базовой терапии, включавшей диуретики и сердечные гликозиды, больным назначали карведилол (19,5±5,5 мг/сут) я иАПФ ренитек (10 мг/сут). Антиишемическая эффективность комбинированной терапии в данной подгруппе больных выражалась в снижении суточной потребности в НТГ на 63,2% и в уменьшении частоты стенокардии на 64,5%

Количество приступов стенокардии в сутки

Толерантность к физической нагрузке

Потребность в нитроглицерине

Тест 6-минутной ходьбы

Число сердечных сокращений в покое

Оценка качества жизни

150

100

* ---

ч 50

ДО через 12 иве

80 60 40 20 О

—Ф— Подгру (V* В1

—я—Пойфумм С1

через 12 мае

Рнс. 2 Влияние 12-месячной комбинированной терапии карведнлолом и ренитеком на клинические показатели больных ХСН Ш, IV ФК: А-Р; * ■ р<0,05, ** - р<0,01, . р<0,001

(рис.2А-В). ЧСС к исходу 12-месячной терапии составляла в среднем 76,4±3,2 ударов в минуту, снизившись на 21,5%(р<0,01) (рис.2С). АД было стабильным с тенденцией повышения АДс на 13,2%. Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы повышалась на 34,6% (рис.2Е). Прирост ТФН по тесту 6-минутной ходьбы составлял 34,6% (р<0,01) (рис.2Е). Показатели КЖ улучшались на 28%, снизившись с 72±7,1 до 52±8,2 баллов (рис.2Р).

Внутрисердечная гемодинамика характеризовалась повышением ФВ ЛЖ на 33,6%. КДР к исходу лечения составлял 6,18±0,1см, снизившись на 21,3% (р<0,01) по отношению к исходному уровню. КСР уменьшался на 22,8% (р<0,01). К исходу 12-месячной терапии произошло снижение КСО и КДО на 7,7% и 16,4% соответственно. ММ ЛЖ и ИММ ЛЖ к концу терапии также достоверно снижались 10,1% и 7,2% соответственно (р<0,01).

Таким образом, 12-месячная терапия неселективным аг,р-адреноблокатором нового поколения с дополнительными антиоксидантным и антипролиферативным фармакодинамическими эффектами карведилолом в комбинации с новым, более эффективным иАПФ ренитеком в обеих подгруппах оказывала явное кардиопротективное антиишемическое действие, проявившиеся снижением сгелени выраженности коронарной недостаточности в виде урежения частоты и тяжести стенокардии, в снижении суточной потребности в НТГ и улучшением внутрисердечной гемодинамики.

3. Значение клннико-иммунологических показателей в качестве прогностических маркеров неблагоприятного течения ХСН и возможности их эффективной медикаментозной коррекции

В проведенном исследовании популяционного состава лимфоцитов периферической крови больных ХСН ФК П-ГУ установлено усугубление отклонений показателей относительного и абсолютного количества СБЗ+/С04+ и СБЗ+/С08+ -лимфоцитов с нарастанием тяжести ФК ХСН. Абсолютное количество СИЗ-/СО16/56+- лимфоцитов в подгруппах исследуемых пациентов увеличивалось пропорционально тяжести ФК ХСН и снижению насосной функции ЛЖ, в частности, по ФВ ЛЖ (рис.ЗА).

Выявлено достоверное увеличение (р< 0,05 - 0,001) 1§А, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ, степень прироста которых оказалась пропорциональной тяжести СН. У больных группы А уровень ^А (5,1±0,5 г/л) в 2,6 раза превышал норму (2,0±0,5 г/л), в группе В при Ш ФК СН - в 2,9 раза и в группе С (IV ФК СН) - в 3,5 раза. Уровень в группе А (14,0±1,3 г/л) имел тенденцию к увеличению, а в группах В и С он достоверно (р<0,05-0,01) повышался на 39,1 и 64,5% соответственно, достигнув уровня 18,1 ±0,5 г/л при норме 11,0±3,0 г/л. У больных группы А с умеренными клиническими проявлениям СН уровень Ауто-АТ к КЛ соответствовал 12,0+4,8 МЕ/мл. В группе В с Ш ФК СН уровень Ауто-АТ к КЛ в сыворотке крови увеличивался на 50 % (р<0,001) и в группе С с IV ФК СН - в 2 раза по сравнению с группой А (рис.ЗВ).

У пациентов группы А диагностировалась почти в 2 раза повышенная экспрессия ИЛ-2 (84±4,4 пкг/мл при норме 30,(Ш ,2 пкг/мл), на 78% - ФНО-а (18,0±1,3 пкг/мл, по сравнению с таковым у здоровых лиц - 10,2±3,4 пкг/мл) и на 60,0 % ИЛ-1а (при среднем значении у пациентов 56,0 ± 8,3 пкг/мл и в группе контроля 35,0±1,5 пкг/мл).

Изменения содержания субпопуляциоииого состава Т-

лимфоцитов

кл/мкл

1000 800 600 400

■ С03+/С04+

■ соз+/а>8+

□ аи-/со1б«б+

Группы наблюдения

1-Группа А 2-Группа В 3-Группа С 4-Группа клинически здоровых доноров

Рис. 3 Изменения содержания клеточного, гуморального, цитокинового звеньев у больных ИБС с нарастанием тяжести ХСН: А-С, * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001

Содержание ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови имело тенденцию к увеличению соответственно на 12,9% и 25,8%.

У больных группы В нарастанию тяжести клинических проявлений ХСН, которая соответствовала Ш ФК, сопутствовало увеличение содержания в крови провоспалительных цитокинов: ИЛ-2 (92,0±6,1 пкг/мл) более чем в 3 раза, ФНО-а (29,4±2,3 пкг/мл) - почти в 3 раза и ИЛ- 1а (71,0±5,1 пкг/мл) - в два с лишним раза; значения ИЛ-6 и ИЛ-8 увеличивались соответственно на 81,0% и 87,0% по отношению к таковым группы контроля. Средний уровень цитокинов в крови в

данной группе был явно повышенным по сравнению с аналогичными показателями больных группы А.

У пациентов группы С с наиболее тяжелым течением ХСН (IV ФК) с низким уровнем насосной функции сердца (ФВ ЛЖ-23%) и низкой физической толерантностью (180,0±11,0 м по данным теста 6-минутной ходьбы) уровень цитокинов в крови оказался наиболее высоким. Почти в 4 раза у них отмечена повышенная экспрессия ФНО-а (40,5±2,1 пкг/мл) по сравнению с нормой. Показатели ИЛ-2 (112,0±б,3 пкг/мл), ИЛ-1а (118,0±7,1 пкг/мл) и ИЛ-8 (96,0±1,8 пкг/мл) превышали норму в 3,7; 3,4 и 3,1 раза соответственно (р<0,001), а продукция ИЛ-6 (70,0±1,8 пкг/мл) была повышенной в 2,3 раза. В целом по группе уровень экспрессии цитокинов в крови у больных с IV ФК ХСН был наивысшим по сравнению с первыми двумя группами (рис.ЗС). Таким образом установлено, что для оценки характера изменений иммунного профиля и надежного контроля за эффективностью антиишемической и антиметаболической терапии, а также для прогнозирования прогрессирующих сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС, высокоинформативной является активация цитокинов, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ.

4. Оценка влияння на клиническую симптоматику ХСН и иммунологические показатели крови 6-, 12-месячной монотерапии карведилолом и в комбинации с иАПФ ренитеком у больных, перенесших

О-им

АДс, АДд в большей мере (11,2% и 19,3% соответственно) снижались (р<0,05-0,01) в более легкой в функциональном отношении подгруппе А1 - с СН П ФК, в более тяжелой подгруппе В1 - с СН Ш ФК и со сниженной насосной функцией ЛЖ (ФВ-30±2,7%) исходный уровень АД оказался несколько меньшим по сравнению с подгруппой А1. После курсовой терапии АДс имело лишь тенденцию к снижению на 4,3%, в то время как АДд снижалось на 16,5% (р<0,05). Под влиянием лечения карведилолом наблюдалось достоверное урежение ЧСС к концу 6-месячного лечения на 14,5% (р<0,05) в подгруппе А1и на 19,2% (р<0,01) - в подгруппе В1. К концу 6-месячного проспективного наблюдения КСР ПЖ в подгруппе А1 редуцировал на 8,7% (р<0,05), а в подгруппе В1 - на 17,7% (р<0,01); КСР ЛЖ уменьшался в подгруппах соответственно на 7,8% и 17,5% (р<0,02). ФВ ЛЖ в подгруппе В1 к концу проспективного наблюдения явно возрастала на 15% (с 30±2,7% до 34,5±3,7%). ИММ ЛЖ имел лишь тенденцию к уменьшению своих значений в той и другой подгруппах. Исходный уровень физической толерантности по данным теста 6-минутной ходьбы оказался низким (соответственно 310±21м в подгруппе А1 и 2б0±15,7 м в подгруппе В1). К концу курсовой терапии карведилолом таковая достоверно (р<0,01) возрастала на 39% и 35% соответственно. Обратное развитие клинических проявлений коронарной недостаточности проявлялось уменьшением частоты и тяжести стенокардии на 41% и уменьшением потребности в НТГ на 45% (р<0,01-0,001).

У больных подгруппы А1 с клиническими признаками ХСН П ФК и явно сниженной физической толерантностью определялся достоверно повышенный уровень всех исследованных цитокинов, за исключением ИФ-а. Уровень ИЛ-2 оказался наиболее высоким - 84±4,3 пкг/мл, почти в 2 раза превышавшим таковой у здоровых лиц группы доноров. Продукция ФНО-а достигала 18,1 ±3,4 пкг/мл, превышая на 78% (р<0,01) его содержание (10,2±3,4 пкг/мл) в группе доноров. Значения ИЛ-1а (56,0±8,3 пкг/мл) на 60% превышали (р<0,01) его нормальный

уровень (35,0±1,5 пкг/мл). Содержание ИЛ-8 (39,0±3,2 пкг/мл) и ИЛ-6 (34,0±0,9) (подгруппа А1) оказалось умеренно повышенным (соответственно на 25,8% и 9,7% при р<0,05), по сравнению со здоровыми лицами (31,0±0,8 пкг/мл и 31,0±3,2 пкг/мл). При повторном исследовании содержания цитокинов в крови, выполненном через 6 месяцев на фоне лечения карведилолом к дозе 44±12,5 мг/сут установлено, что улучшению клинической симптоматики СН, Эхо-КГ показателей, повышению физической толерантности и КЖ сопутствовала положительная экспрессия ИЛ-1а , ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-а. Наибольшие изменения претерпевал ИЛ-2: при его среднем уровне 64±2,6 пкг/мл он на 23,8% снижался (р<0,01) по отношению к исходному уровню, но при этом в два с лишним раза превышал таковой в группе доноров. Уровни ИЛ-6 и ИФ-а в крови через 6 месяцев курсовой терапии фактически нормализовались. Содержание ИЛ-1а и ФНО-а достоверно (р<0,05) снижалось соответственно на 12,5% и 16,7%. Однако по своим средним значениям (49,0±5,1 и 15,0±1,4 пкг/мл) через 6 месяцев терапии карведилолом они существенно превышали уровень здоровых лиц.

У больных в подгруппе В1 (ФВ ЛЖ - 30±2,7%) установлены более выраженные изменения всех исследованных цитокинов в крови. Наибольшие изменения в данной подгруппе (как и в подгруппе А1) претерпевали ИЛ-2 и ФНО-а, которые по своей средней величине 92,0±6,1 пкг/мл и 29,0±2,3 пкг/мл фактически в 3 раза превышали (р<0,001) содержание таковых здоровых лиц. Уровни ИЛ-1а (71±5,1 пкг/мл), ИЛ-6 (56,0±1,2 пкг/мл), ИЛ-8 (58,0±2,1 пкг/мл) по своим средним значениям во 2-й группе превышали (р<0,01) соответствующие показатели нормы на 103%, 81% и 87% соответственно. Содержание ИФ-а в крови (113,0±1,8 пкг/мл) оказалось достоверно (р<0,05) повышенным на 20%, по сравнению с нормой.

Через 6 месяцев терапии карведилолом (в среднем 31,25±3,25мг/сут) у пациентов в подгруппе В1 было установлено обратное развитие клинических проявлений СН и стабилизация гемодинамики: АДс колебалось на уровне 110+4,1, АДд-66±3,1 мм рт ст, ЧСС - 67,0±5,1 уд/мин. Достоверно (р<0,05) уменьшался КСР ПЖ на 17,7% (с 2,8±0,1 до 2,3±0,15 см) и КСР ЛЖ на 17,5% (с 6,3±0,23 до 5,2±0,2 см), ФВ ЛЖ возрастала (р<0,05) на 15%, по своей средней величине, составив 34,5%. Физическая толерантность по тесту 6-минутной ходьбы возрастала (р<0,05) на 35%. Этому сопутствовало снижение цитокиновой активации. Примечательно, что наибольшее снижение (на 31%) произошло (р<0,01) ФНО-а (с 29,0±2,3 пкг/мл до 20±2,5 пкг/мл). Содержание в крови ИЛ-6 достоверно снизилось на 25% (с 56,0±1,2 до 42,0±2,3 пкг/мл; р<0,01). Другие цитокины: ИЛ-2, ИЛ-8 и ИФ-а имели лишь тенденцию к снижению своего уровня в крови. Вместе с тем, в целом по подгруппе В1 больных через 6 месяцев терапии карведилолом цитокиновая активация оставалась явно повышенной по сравнению со здоровыми лицами группы доноров. Таким образом, антиишемические и положительные гемодинамические эффекты 6- и 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ ренитеком способствовали ингибированию цитокиновой активации, экспрессия Ауто-АТ к КЛ снижалась, но йе происходило нормализации этого негативного для пациентов иммунного процесса.

5. Антиаритмическая и гемодинамическая эффективность, влияние на ВСР 4- недельной курсовой терапии р-адреноблокатором карведилолом у больных с умеренно выраженной ХСН

Задачей настоящего исследования явилось изучение влияния ар, Р-адреноблокатора карведилола на вегетативную регуляцию СН, а также оценка его

антиаритмического и аитиишемического действия у больных перенесших ИМ, ассоциированный с ХСН. В обследование включено 25 больных мужского пола в возрасте 52,9±3,6 лет с перенесенным С2-ИМ давностью б месяцев и более, ассоциированный с ХСН П-Ш ФК и устойчивым синусовым ритмом. Средняя доза карведилола в группе составила 37,5±12,5 мг. С ХСН Ш ФК обследовано 16 человек (64%). Недостаточность кровообращения П ФК диагностирована у 9 (36%) больных. Стенокардия напряжения IV ФК - у 2 (8%) пациентов, Ш ФК - у 17 (68%) и у 6 (24%) - П ФК. У 8 (32%) больных был поставлен диагноз АГ 1-П ст. В прошлом А.КШ перенесли 5 (20%) пациентов, ангиопластику коронарных артерий - 2 (8%). У всех обследованных имело место нарушение ритма сердца П-У градации по Ьо\уп. При этом у 7 (28%) - П градации, у 4 (16%) - Ш градации, у 5 (20%) - IV градации и в 9 случаях желудочковые эктопии V градаци.

Продолжительность регистрации ЭКГ-сигналов составила 22,7±0,6 часа. Нестабильность сегмента ЯТ в виде его горизонтальной депрессии от - 1,08 мм до -3,56 мм (1,5б±0,21) регистрировалась у 17 (68%) пациентов. ФВ ЛЖ в группе в среднем составила 38,3±9,2%. ТФН (по данным теста 6-минутной ходьбы) колебалась от 230 м до 350 м в среднем 275±39,6 У всех обследованных ВРС исходно была значительно снижена. Среднее число зарегистрированных (ЗЯБ-комплексов составило 107560±1685. Количество эпизодов депрессии сегмента 8Т продолжительностью от 3 до 38 (15,4±7,1) минут составило от 19 до 51(43±7,4) за весь период мониторирования. Желудочковые эктопии минимально зарегистрированы в количестве 1919, максимально - 8598 (6201±2115). У 9 больных имели место нестойкие пробежки ЖТ от 2 до 7 эпизоде» в сутки (4,8±2,7).

К исходу 4-недельной терапии карведилолом отмечен рост исходно сниженных показателей В СР. Продолжительность интервалов Я-Яср достоверно возрастала на 13,5%. Установлен достоверный рост временных показателей общей вариабельности (80№Ч) на 14,8%, так и показателей, характеризующих активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (г-МвБО, рМГОО) на 32,4% и 79,2% соответственно. Отмечено также увеличение показателя 80А№*М, характеризующего активность симпатического отдела вегетативной нервной системы на 23,6%. Снижение спектра низких частот (Ц7) на 26,6% сопровождалось одновременным увеличением диапазона высоких частот (Ш7) на 33%, при этом индекс ЬР/НР, характеризующий активность симпатического отдела вегетативной нервной системы к концу 4-недельной терапии снизился на 55%.

Антиаритмическое влияние карведилола проявилось снижением эпизодов ЖТ на 44,4% (р<0,050,01), количество ЖЭ снижалось на 31,5%. Максимальная ЧСС снижалась на 13,4%, средняя ЧСС - с 82±3,4 до 73,8±4,2 (на 11%). Количество <2Я8-комплексов уменьшалось на 12,1% (с 107560±1690 до 94570±1580). Антиишемическое действие препарата проявилось уменьшением количества эпизодов ишемической депрессии сегмента ЛТ в среднем на 37,3%. При этом амплитуда депрессии сегмента БТ к концу четвертой недели лечения «снижалась» на 21,5%, а продолжительность самой депрессии к исходу лечения сокращалась на 39,7%, составив в среднем 9,3±5,9 минут. После повторного мониторирования у 8 из 17 пациентов с эпизодами депрессии сегмента вТ отсутствовали признаки транзиторной ишемии миокарда. У 3 пациентов без эпизодов депрессии сегмента вТ в начале исследования к концу терапии их количество колебалось от 5 до 14 эпизодов ишемии ЛЖ за весь период период ХМ. К концу терапии ТФН по результатам теста 6-минутной ходьбы повысилась на 22,5 %. ФВ ЛЖ в результате 4-недельной терапии возрастала на 3,9%.

Таким образом, карведилол в терапии больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ оказывал коррегирующее действие на нейрогуморальные нарушения, показатели ВРС, улучшал симпато-вагальный баланс за счет уменьшения симпатической и увеличения парасимпатической активности. Курсовая 4 - недельная терапия карведилолом у данной категории больных приводила к значимому антиаритмическому и антиишемическому эффектам, способствуя тем самым предотвращению возможных фатальных нарушений ритма сердца на этапах реабилитации таких категорий больных.

б.Влияние иммунокорректора полиоксидония на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ

Полугодовая терапия полиоксидонием больных подгрупп А2, В2 несколько увеличила относительное и абсолютное количество СПЗ+/С04+, С03+/С08+ - клеток и ИРИ (С04+/СБ8+). Однако содержание этих клеток не достигло значений клинически здоровых доноров. Оценивая эффективность полиоксидония после курсовой 12-месячной терапии у больных подгруппы С2, следует >казагь на положительное её влияние на динамику субпопуляционного состава Т-лимфоцитов и ИРИ. Абсолютное количество СБЗ+/С04+, СОЗ+/8+-клеток достоверно сохранялось сниженным в 2,4 и 1,8 раз, соответственно (р<0,005), через 6 мес терапии; в 2,3 и 1,7 раз, соответственно (р<0,005), через 12 мес лечения в сравнении с группой клинически здоровых доноров (рис.4А).

Субпопуляционный состав Т-клеток Показатели гуморального звена иммунитета

соз-/ео1&5в+, ыЛюл

С08-/С01&56+,%

создам*, кл/ичл

СОв+/ССв+,%

ССМССЯ+, клЛикл

Доноры подгруппа А2 Подгруппа В2 Подгруппа С2

1+1 К, у е.

1дм, г/л

-Доноры -Подгруппа А2

- Подгруппа В2

- Подгруппа С2

Рис. 4 Влияние 12-месячной терапии полиоксидонием на изменения содержания субпопуляционного состава Т-лимфоцитов и гуморального иммунитета у больных ИБС с нарастанием тяжести ХСН: А-В, * - р<0,05, ** - р<0,01, *•• - р<0,001

У больных подгруппы А2 с умеренной ХСН (П ФК) наблюдали исходно высокое содержание ^А сыворотки, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ в сравнении с группой доноров [в 2,6 (р<0,005) и в 1,7 раз соответственно]. Через год терапии полиоксидонием содержание ^А и Ауто-АТ к КЛ уменьшилось вдвое, а содержание ЦИК имело лишь тенденцию к уменьшению.

У больных подгруппы В2 с СН Ш ФК исходный уровень IgA, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ был повышенным в сравнении с показателями больных подгруппы А2 и в 2,9, 1,9 и 1,8 раз соответственно. При повторном исследовании через год после курсового

лечения иммунокорректором наблюдали улучшение клинической симптоматики СН и КЖ, которому сопутствовала положительная динамика в содержании сыворотки (в 2,4 раза). Содержание ЦИК и Ауто-АТ к КЛ незначительно уменьшалось. У больных подгруппы С2 с ХСН 1УФК исходные уровни 1§А, ЦИК и Ауто-АТ тс КЛ оказались наиболее повышенными в сравнении с группой здоровых лиц (в 3,2 , в 2,2 и в 2,4 раза, соответственно). После 12-месячной терапии наибольшие изменения претерпевала динамика содержания ^А сыворотки: он в 1,8 раз снижался по отношению к исходному уровню, но при этом превышал таковой в группе доноров. Уровни ЦИК и Ауто-АТ к КЛ снижались на 32% и 29%, соответственно и по своим средним значениям (53±9 уе и 17±3,3 МЕд/мл, соответственно), приближаясь к группе сравнения (рис.4В).

На фоне лечения полиоксидонием у больных подгруппы А2 через год установлено наибольшее снижение уровня ИЛ-2: при его среднем уровне 50±6,5 пкг/мл, он на 41% снизился по отношению к исходному значению, но превышал в 1,7 раза таковой в группе доноров. Уровни ИЛ-6 и ИФ-а, ФНО-а через 12 месяцев курсовой терапии фактически нормализовались. Показатели цитокинового статуса у больных подгруппы В2 спустя гот после курсового шчения претерпевали положительную динамику. Содержание в крови ИЛ-2, ИФ-а снижалось в 1,4 раза, 1,2 раза и 1,7 раза, соответственно. В целом по подгруппе В2 к окончанию иммунокоррегирующей терапии цитокиновая активация оставалась явно повышенной по сравнению со здоровыми лицами. Исходный уровень экспрессии цитокинов в подгруппе С2 оказался наиболее высоким. К концу 12-месячной курсовой терапии полиоксидонием в целом снизилось содержание цитокинов. Наибольшее снижение наблюдалось в содержании ИЛ-2 (в 1,2 раза), ИЛ-1а (в 1,4 раза), ИФ-а (в 1,3 раза). Однако уровни ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-а, ФНО-а оставались достоверно повышенными в сравнении с группой доноров (на 25,7% 18,8%, 20%, 22%, соответственно).

Таким образом, применение иммунокорректора полиоксидония в комплексной 6-, 12-месячной курсовой терапии ХСН не вызывало негативных иммунных, коронарогенных эффектов. Клиническое использование полиоксидония способствовало снижению активации цитокинов, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ и замедляло активность аутоиммунных процессов.

7. Влияние иммуномодулятора ронколейкина® на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной дисфункцией сердца

Анализ динамических изменений у пациентов подгрупп АЗ, ВЗ показал, что у больных подгруппы АЗ, имевших более легкий П ФК ХСН, показатели Т-клеточной субпопуляции претерпевали более позитивные изменения в сравнении с таковыми у больных подгруппы ВЗ. Прирост абсолютного количества СОЗ+ЛП)4+ - клеток в подгруппах АЗ, ВЗ к концу 12-месячного проспективного наблюдения составил 6,1% и 3,9% соответственно, СВЗ+/СЭ8+-клеток - 9,5% и 10,5% соответственно. Динамика показателей субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у пациентов подгруппы СЗ после курсовой терапии ронколейкином® имела лишь тенденцию к улучшению. Четыре курса терапии иммуномодулятором позволили увеличить их количество на 6,6% и 16% соответственно. Однако абсолютное количество С03+/С04+-клеток спустя год после начала терапии сохранялось достоверно сниженным в сравнении с группой здоровых лиц (р<0,005).

Применение ронколейкина® у больных подгрупп АЗ, ВЗ через 12 месяцев курсовой терапии позволило стабилизировать фракции ИГ сыворотки. Исходно высокое содержание сыворотки у больных этих подгрупп в сравнении с группой доноров (5,1±0,5 и 5,8±1,2, соответственно), (р<0,005) через год явно снизилось по сравнению со здоровыми лицами. Исходно высокое значение ЦИК и Ауто-АТ к КЛ к концу 12 месячной курсовой терапии уменьшилось в подгруппе АЗ в 1,4 и 2 раза, соответственно; в подгруппе ВЗ-в 1,2 и 1,1 раза, соответственно. У больных подгруппы СЗ с исходно высоким содержанием (6,3±1,2), (р<0,005) курсовая 12-месячная терапия ронколейкином® обеспечивала снижение его содержания в крови в 1,7 раза при этом его уровень в 1,9 раза оставался все же повышенным в сравнении с группой доноров. Уровень при первоначальном определении оказался несколько повышенным в сравнении с группой здоровых лиц (не достоверно). После лечения его уровень снижался на 16%. В этой подгруппе следует отметить достоверно повышенные уровни (р<0,005) ЦИК и Ауто-АТ к КЛ при первоначальном определении (78±11,2 и 24±2,3, соответственно) в сравнении с группой доноров. В динамике 12 месячной терапии содержание ЦИК и Ауто-АТ к КЛ снижалось в 1,4 и 1,5 раза соответственно, их \ровни приближались к значениям больных группы сравнения, но оставались повышенными в сравнении с группой доноров в 1,5 и 1,6 раз соответственно (рис.5А).

Показатели гуморального звена иммунитета Цитокиновый статус

144 К, у.е.

1дЦ г/л

- Доноры

- Подгруппа АЗ

- Подгруппа ВЗ

- Подгруппа СЗ

ИЛИа пюЛил

ФНО-а, пюУши. ^\аИЛ-2, петУмл

ИФ-а, пкг/мл^ У >ИЛ-6, пи/мл

ИЛ-8, пкг/мл

-♦"-Доноры АО ■ Подгруппа АЗ —Л—Подгруппа ВЗ —к-Подгруппа СЗ

Рис. 5 Влияние 12 месячной терапии ронколейкином® на изменения гуморального иммунитета и цитокинового статуса у больных ИБС с нарастанием тяжести ХСН: А-В, * - р<0,05, «♦ - р<0,01, «*♦ - р<0,001

Содержание ИЛ-2 у больных подгруппы АЗ достоверно превышало (84±4,3) таковое в группе доноров в 1,6 раза (р<0,005). У пациентов подгруппы ВЗ имело место исходно достоверное повышение ИЛ-2 (92±6,1), ИЛ-6 (56±1,2), ИЛ-8 (58±2,1), ФНО-а (29,4±2,3), в сравнении с группой доноров (р<0,005). Курсовая 12-месячная терапия ронколейкином® в равной степени для пациентов обеих подгрупп привела к снижению (р<0,05-0,001) показателей цитокинового статуса: ИГГ-1а на 32% и 38%; ИЛ-2 на 46% и 73%; ИЛ-6 на 6% и 38%; ИЛ-8 - на 21% и 29%; ИФ-а на 6% и 22%; ФНО-а - на 39% и 50% соответственно в подгруппах АЗ и ВЗ. В сравнении с донорами изменения содержания цитокинов были несущественными.

После годового курса лечения в подгруппе СЗ достигалось снижение содержания цитокинов в 1,3-1,6 раз. После окончания лечения уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 оставались достоверно повышенными в сравнении с группой доноров на 77% и 129%, соответственно (р<0,005), а содержание в крови ИЛ-1а и ФНО-а - достоверно преобладало в сравнении с подгруппой A3 на 118% и 136%, соответственно (р<0,005) (рис.5В).

Таким образом, отмечено отсутствие негативных иммунных коронарогенных, гемодинамических эффектов у больных ИБС при назначении иммуномодулятора ронколейкина®. Препарат в большей степени оказывал влияние на уровень цитокинов сыворотки, что приводило к снижению цитокиновой агрессии и способствовало коррекции иммунной недостаточности.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (II - Ш ФК) диагностируется избыточная цитокиновая активация: ИЛ-la на 60%, ИЛ-2 на 280%, ИЛ-6 на 180%, ИЛ-8 на 180%, ФНО-а - на 78%. Степень выраженности цитокиновой акшвации и экспрессии А>то-АТ к КЛ до 180 МЕ/мл, отсутствующая у здоровых лиц, оказалась пропорциональной тяжести клинических и гемодинамических проявлений ХСН.

2. У больных с умеренной ХСН с ФВ ЛЖ 50±5,5% ар, р-адреноблокада карведилолом в дозе 44±12,5 мг/сут безопасна; обеспечивает антиишемический эффект, уменьшая частоту стенокардии на 49%, суточную потребность НИ - на 50%, повышая ТФН на 30% и КЖ на 23%. Профилактическая 6-месячная терапия ХСН снижала цитокиновую активацию (в частности, ФНО-а ) - на 23,8%; р<0,01) и фактически мало влияла на экспрессию Ауто-АТ к КЛ.

3. Установлено, что 6-месячная профилактическая терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ ренитеком в дозе 10 мг/сут была безопасной и эффективной у больных ИБС с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%). Она обеспечивала регресс ишемического ремоделирования сердца, проявившегося снижением КДО ЛЖ на 13%, ИММ ЛЖ на 5%. Антиишемический эффект проявился достоверным снижением частоты стенокардии на 58%, суточной потребности в НИ на 37%, повышением ТФН на 57%, ФВ ЛЖ на 18%, улучшением КЖ на 18%.

4. Антиишемические и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 6-месячной комбинированной терапии карведилолом и ренитеком в индувидуально подобранных дозах способствовала ингибированию цитокиновой активации: ИЛ-la на 15,6%, ИЛ-2 на 17,4%, ИЛ-6 на 25%, ИЛ-8 на 7%, ФНО-та - на 31%, экспрессия Ауто-АТ к КЛ незначительно уменьшилась, но не происходило нормализации этого негативного для пациентов иммунного процесса.

5. Курсовое назначение иммунотропных препаратов полиоксидония в дозе 6 мг/сут и ронколейкина® в дозе 500000 МЕ/сут при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН не вызывало негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических, инотропных или хронотропных эффектов. Клиническое использование у больных ХСН указанных иммунотропных препаратов способствовало снижению активации цитокинов: ИЛ-la на 26-70%, ИЛ-2 на 41-73%, ИЛ-6 на 21-27%, ИЛ-8 на 19-22%, ФНО-а - на 43-50%, ЦИК - в 1,4-1,5 раза и, Ауто-АТ к КЛ в 2-2,4 раза, а также сопровождалось повышением ТФН на 39-69% и КЖ на 25-45%.

6. Установлено, что для оценки характера изменений иммунного профиля и надежного контроля за эффективностью антиишемической и метаболической терапии, а также для прогнозирования и профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с постинфарктной ДФ миокарда, ассоциированной с ХСН, высокоинформативной является оценка активности цитокинов, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При реабилитации больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной (П-Ш ФК) ХСН со сниженной (<40%) ФВ ЛЖ имеет место повышенная экспрессия ИЛ -1а, ИЛ -2, ИЛ -6, ИЛ -8, ФНО-а, ЦИК, и Ауто-АТ к КЛ. Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения за соответствующими группами пациентов с ХСН может быть объективным маркером прогрессирования заболевания или показателем эффективности фармакологической терапии.

2. У больных с умеренной ХСН аг, (3-алреноблокада препаратом нового поколения карведилолом в дозе 31,25±3,25мг/сут безопасна и эффективна для длительной вторичной профилактики проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности в качестве кардионро^мивною средива, обеспечивает досшверное снижение цитокиновой активации, регресс постинфарктного ремоделирования и симптомов СН, повышая ФВ - на 7,4%, ТФН на 23,8% и КЖ на 23%.

3. У больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ с тяжелым течением ХСН и низкой ФВ (<30%) рациональна и безопасна длительная (6 месяцев) терапия карведилолом в дозе 19,5 мг/сут в комбинации с иАПФ нового поколения ренитеком в дозе 10 мг/сут.

4. Больным ИБС, ассоциированной ХСН в процессе восстановительного лечения следует определять в динамике временной и спектральный анализ ВРС, так как он позволяет оценивать эффективность нейрогормональной разгрузки сердца. При этом полная аг, р-адреноблокада карведилолом в дозе 37±12,5 мг/сут обеспечивает эффективную ингибицию избыточной активации симпатического отдела нервной системы, повышая вЭШ, ЯМвЗО, рШ50, НБ и снижая ЬР/НБ.

5. Использование в комплексной 6-месячной профилактической терапии ХСН иммунотропных препаратов полиоксидония в дозе б мг/сут и ронколейкина® в дозе 500000 МЕ/сут не вызывала каких-либо негативных иммунных коронарогенных, гемодинамических инотропных или хронотропных эффектов. У больных ИБС с явными клиническими проявлениями СН иммунотропная терапия полиоксидонием и ронколейкином® способствует снижению активации цитокинов на 19-70%, уменьшению избыточной экспрессии ЦИК и Ауто-АТ к КЛ, повышению ТФН - на 39-68% и КЖ - на 25-45%.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности иммунного статуса при развитии хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца // Тезисы докл. X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центра -Тюмень, 2003. - С. 15. (Соавт.: Болотская Л.А, Тепляков А.Т., Степачева Т.А.)

2. Применение ингибитора р-окисления свободных жирных кислот милдроната для коррекции обратимой ишемии миокарда после коронарного шунтирования // Тезисы докл. X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр. - Тюмень, 2003. - С. 163. (Соавт.: Тепляков Т.А., Степачева Т.А.,

Кузнецова АВ., Ахмедов Ш.Д., Рыбальченко Е.В., Пушникова Е.Ю„ Малахович Е.В., Болотская Л А, Караман Н.В.)

3. Влияние карведилола на циркадную вариабельность ритма сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда, ассоциированный с сердечной недостаточностью // Тезисы докл. X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр. - Тюмень, 2003. - С. 156. (Соавт.: Степачева Т.А., Попов С.В., Курлов И.О., Нилогов В.Л., Пушникова ЕЛО., Малеева М.А., Болотская Л.А., Киселев М.В., Кузнецова АВ., Федосова Н.Н., Малахович Е.В.)

4. Возможности коррекции цитокиновой активации и нарушений внутрижелудочковой гемодинамики карведилолом у больных ИБС, отягощенной сердечной недостаточностью // Тезисы докл. X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр. - Тюмень, 2003. - С. 58. (Соавт.: Болотская Л.А., Тепляков АТ., Степачева TAJO Караман Н.В.)

5. Антитела к кардиолипину в определении прогноза развития сердечной недостаточности у больных ИБС // Тезисы XI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр. - Тюмень, 2004. - С. 139. (Соавт.: Тепляков ТА., Болотская JIA, Степачева Т.А, Караман Н В , Вдовина Т В., Синицина А.В., Шилов С Н.)

6. Влияние иммуномодулирующей терапии на регресс сердечной недостаточности, уровень экспрессии противовоспалительных цитокинов и антител к кардиолипину у больных ишечической картиочиопатиеП // Течпсы XI Гжеготной научно практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр. - Тюмень, 2004. - С. 52. (Соавт.: Болотская JI.A, Тепляков Т.А., Степачева Т.А., Караман Н.В., Вдовина ТА., Синицина А.В., Шилов С А, Пушникова ЮЛО., Левшин АВ.)

7. Влияние метопролола сукцината CR/XL на клиническое течение сердечной недостаточности у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда // Тезисы XI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр. -Тюмень, 2004. - С. 91. (Соавт.: Кузнецова А.В., Дьякова М.Л., Тепляков А.Т., Болотская JLA., Кузнецов НА, Пушникова Е.Ю., Шилов С.Н., Синицина А.В.)

8. Супрессивное влияние Р-адреноблокатора карведилола на уровень фактора некроза-а, тперлейхяна-6 и антител к кардиолипину у больных ИБС с сердечной недостаточностью // Тезисы докл. Российского национального конгресса кардиологов, ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. -Томск, 2004. - С 483. (Соавт.: Тепляков АТ., Степачева ТА, Болотская ЛА, Маянская С.Д., Шилов СЛ., Караман Н.В., Вдовина Т.В., Торим Ю.Ю.)

9. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца //Кардиология. - 2004. - №9. -С.51-57. (Соавт.: Тепляков АТ., Болотская Л.А)

10. Эффективность и безопасность иммуномодулирующей терапии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Тезисы докл. V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности. - Москва, 2004. - С 25-26. (Соавт.: Тепляков А.Т., Степачева ТА, Болотская Л.А., Дьякова М.Л, Караман Н.В., Вдовина ТВ., Синицина АВ., Шилов С.Н., Лукинов AJ3.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АТ-антитела

Ауто-АТ - ауто-анпггела

БАБ - блокаторы р-адренорецепторов

ВРС - вариабельность ритма сердца

ВЭМ - велозргометряя

ЗСН - застойная сердечная недостаточность

ЖТ - желудочковая тахикардия

иАПФ - ингибитор ангиотегаин-превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИГ - иммуноглобулины

ИЛ- интерлейкин ~

ИМ - инфаркт миокарда ИММ - индекс массы миокарда ИФ - интерферон

КДР - конечно-диастоличес кий размер

КДО - конечно-диастолический объем

КЖ- качество жизни

КСО - конечно-систолический объем

КСР - конечно-систолический размер

КЛ - кардиолипин

ЛЖ - левый желудочек

ММ ЛЖ - масса миокарда ЛЖ

НТГ - нитроглицерин

ОКЖ - оценка качества жизни

ПЖ - правый желудочек

С АС - симпатико-адреналовая система

СД - сахарный диабет

СН- сердечная недостаточность

ТФН - толерантность к физической нагрузке

ФВ - фракция выброса

ФНО - фактор некроза опухоли

ФП - фибрилляция предсердий

ФК - функциональный класс

ХМ - Холтеровское мониторирование

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦИК - циркулирующий иммунный комплекс

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ- электрокардиограмма

Эхо-КГ - эхокарднография

^-иммуноглобулинА,М,С

Отпечатано в КМБ ЗАО УЛИК подписано к печати 18.04.05 заказ 1198 тираж 100

97 1 О

РНБ Русский фонд

2006-4 6624

Актуальность работы. Эпидемиологические исследования, по данным ВОЗ, свидетельствуют о том, что патология сердечно-сосудистой системы (ССС) по-прежнему доминирует по своей распространенности, уровню смертности и инвалидизации взрослого населения в экономически развитых странах и в России [10, 122].

Инфаркт миокарда (ИМ) является самой частой причиной внезапной смерти. Наиболее частые причины неблагоприятного прогноза — нарушение функции левого желудочка (ЛЖ) и развитие застойной сердечной недостаточности (ЗСН). При этом лица с ишемической болезнью (ИБС), перенесшие ИМ, составляют одну из наиболее многочисленных групп высокого риска развития желудочковых аритмий, фибрилляции предсердий (ФП) и ЗСН [9, И, 13, 14, 149, 172, 228, 229, 230].

Сердечная недостаточность (СН) характеризуется неуклонно возрастающей распространенностью, неблагоприятным течением, высокой смертностью и значительными затратами, связанными с госпитализацией и лечением больных.

По данным J. G. F. Cleland [193, 194], именно лечение больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) будет одним из ведущих вопросов проблемой кардиологии в ближайшие 50 лет. Это ставит перед кардиологами и терапевтами задачу по разработке современной и правильной научно обоснованной диагностики ХСН. Серьезность ситуации усугубляется прогнозом: смертность от ХСН остается очень высокой, относительно постоянной, независимо от причины и функционального класса (ФК) [94].

По данным исследования IMPROVEMENT HF представления участковых терапевтов о принципах лечения ХСН весьма далеки от современных рекомендаций Европейского общества кардиологов (ЕОК). В списке наиболее показанных препаратов ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) занимают вторую строчку, хотя являются несомненными лидерами в лечении декомпенсации и рекомендованы всем больным с ХСН. Ситуация с блокаторами p-адренорецепторов (БАБ) выглядит намного хуже. В клинической практике в России БАБ, несмотря на доказанную их эффективность, применяются недостаточно. Лишь 16,3% сельских и 18,4% городских терапевтов относят эти препараты к числу основных средств лечения ХСН. Это никак не соответствует прямым рекомендациям ЕОК и мирового медицинского сообщества. При этом мало изученным остается вопрос об эффективности и безопасности современных кардиоселективных БАБ при вторичной профилактике ИБС, особенно при длительном их назначении. По-прежнему не решен вопрос об эффективности и безопасности комбинированной терапии БАБ с иАПФ. Считается, что помимо широкого круга противопоказаний БАБ вызывают большое число серьезных осложнений, что ограничивает возможность их применения-и— снижает приверженность больных к лечению. Но БАБ - группа препаратов не однородная, к тому же появились новые селективные препараты, что требует дальнейшего их изучения [4, 5, 16, 17, 30].

У больных ИБС профилактика СП и ее осложнений является важнейшей проблемой. Вместе с тем остается открытым вопрос о необходимости лечения бессимптомной и малосимптомной ишемической дисфункции (ДФ) ЛЖ, когда фракция выброса (ФВ) выше 40%, а такие больные как минимум в 5 раз превышают число зарегистрированных случаев СН [193, 194].

Это, возможно, позволит предотвратить развитие СН у большой группы пациентов с ИБС. Наряду с этим представляется актуальным и практически важным изучение вопроса эффективного восстановительного лечения больных ИМ, ассоциированным с СН на основе современных достижений кардиологии, клинической патофизиологии и фармакологии.

Патоморфологической основой СН является ремоделирование миокарда. У больных ИМ ЛЖ-недостаточность обусловлена некротическим, а в последствии Рубцовым поражением миокарда [72].

Процессы структурно-функциональной перестройки сердца тесно связаны с участием ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпато-адреналовой систем (САС) [97, 145, 146, 147].

Работами последних лет установлена активная роль в развитии СН клеток иммунной системы. При повышении концентрации норадреналина и тканевого ангиотензина II происходит активация факторов роста и синтез провоспалительных цитокинов [111, 220], которые, являясь хемоаттрактантами для клеток "белой крови", вовлекают последние в ткани сердца и активируют их [71]. Активированные лейкоциты, в свою очередь, продуцируют цитокины и активные формы кислорода, участвующие в рем одел ировании миокарда. Установлено, что фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкины типов ip и 6 (ИЛ-1 р и ИЛ-6) обладают кардиодепрессивным действием [188, 198].

Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО-а связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, а ИЛ-ф - с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода [189, 190]. Активные формы кислорода, генерируемые лейкоцитами, "запускают" —оксидативный стресс, которому отводят ключевое значение в индукции апоптоза гладко-мышечных клеток и ремоделировании миокарда [218, 247].

Процесс апоптоза кардиомиоцитов (КМЦ) при СН активирован в 3-4 раза. Индуктором апоптоза КМЦ может служить также повышенный уровень свободного кальция. Его увеличение в КМЦ при СН может быть связано с изменениями транспорта через клеточную мембрану: нарушением функционирования ферментов трансмембранного транспорта ионов, Na+ - Са+2 обменного механизма, отклонениями в состоянии G-протеина и L-типа кальциевых каналов. Повышенный уровень свободного кальция ведет к нарушению состояния компонентов цитоскелета клеток (десмина, губулина, винкулина), к изменению структуры миофибрилл, депрессии их контрактильной функции, нарушению диастолического расслабления ЛЖ и его сократительной способности. Вопрос о детальных механизмах гибели КМЦ остается открытым. Причины, вызывающие программированную гибель клеток также не вполне ясны. Процесс апоптоза является физиологическим механизмом гибели клеток, но он не характерен для высоко дифференцированных КМЦ.

На сегодня остаются не известными причины вовлечения иммунной системы в патогенез СН. Реакции иммунной системы при СН не специфичны и являются адаптационно-приспособительным ответом на любое стрессовое воздействие (ишемию, гемодинамическую перегрузку, инфарцирование жизненно важных органов, интоксикацию). Имеются 3 гипотезы повышения провоспалительных цитокинов при XCII: миокардиальная, экстрамиокардиальная гипотеза продукции цитокинов и повышение цитокинов в результате увеличения уровня бактериальных эндотоксинов. Наличие патогенетической взаимосвязи СН и провоспалительных цитокинов продемонстрировано в исследовании SOLVD: увеличенный уровень в крови ФНО-а у пациентов с СН коррелирует с риском смерти, а уровень растворимой формы рецептора к ФНО-а обладает большим уровнем прогностической значимости, чем ФК СН [252].

Вместе с тем, механизмы вовлечения клеток иммунной системы в патогенез СН к настоящему времени остаются недостаточно ясными. Одним из самых дискутабельных аспектов "цитокиновой теории" патогенеза СН остается вопрос о причинно-следственном характере взаимосвязи СН - иммунный ответ. "Воспалительная концепция" СН только начинает развиваться и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока остаются "белыми пятнами".

Применение современных клинико-иммунологических, биохимических методов позволяют осуществлять современную диагностику нарушений иммунного статуса, помогают глубже понять процессы развития и формирования иммунного ответа у больных XCII и определить факторы, влияющие на формирование аутоиммунного процесса у этих пациентов, оценить и обосновать возможность применения иммунотропных препаратов с целью стабилизации аутоиммунного процесса.

При своевременной диагностике ХСН имеет значение и правильное начало эффективного лечения этого синдрома. С внедрением в широкую клиническую практику принципов доказательной медицины, цели медикаментозной терапии существенно трансформировались [26,46, 104, 111, 136].

В центре внимания оказалась оценка влияния терапии не только на симптомы СН, но и на качество жизни (КЖ) и выживаемость больных. Между тем, при лечении пациентов с СН остается много нерешенных вопросов. Результаты многочисленных контролируемых клинических исследований выдвинули на первый план в лечении ХСН нейрогормональную «разгрузку» с применением, в первую очередь, иАПФ и во вторую - БАБ. Именно комбинированное назначение препаратов этих двух групп выглядит, с точки зрения мирового сообщества и, в частности, ЕОК, наиболее оптимальным способом терапии больных с ХСН, поскольку это сопряжено с реальным увеличением продолжительности жизни больных ХСН. Ингибиторы АПФ снижают риск смерти в среднем на 20%, иАПФ в сочетании с Р-блокаторами — на 32%. К настоящему времени имеются результаты более чем 20 рандомизированных исследований с применением различных p-блокаторов. Однако многие аспекты применения p-блокаторов остаются нерешенными: предпочтительность селективных либо неселективных Р-блокаторов, наличие дополнительных (непосредственно не связанных с p-блокирующей активностью) свойств у того или иного препарата.

Необходимость эффективной, безопасной коррекции коронарного кровообращения, желудочковых аритмий и ФП при восстановительном лечении пациентов, перенесших ИМ, обуславливают социальную важность рассматриваемого вопроса. В этом отношении исключительно перспективным представляется- Р-адреноблокатор нового типа карведилол, обладающий комбинированным антиишемическим, антиаритмическим и антиоксидантным свойством, что позволяет предотвращать летальность и фатальные аритмии до 30%-35%.

Имеющиеся литературные сведения указывают на возможность применения иммунокорректора полиоксидония в комплексном лечении аутоиммунных состояний (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет (СД)) [32, 36, 52, 65, 162, 170].

Однако в литературе отсутствуют данные по применению полиоксидония в лечении больных с заболеваниями ССС аутоиммунного генеза.

Поскольку полиоксидоний способствует нормализации кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в процессе антителообразования и не обладает гиперстимулирующим действием, поэтому данный препарат был выбран для проведения исследования.

В настоящее время существует точка зрения о том, что гиперпродукция цитокинов в ответ на патологическое воздействие усугубляет течение заболеваний человека, в связи с чем возникает необходимость коррекции цитокиновой активации посредством иммунотерапии [44, 80, 140, 144].

Иммунотерапия ронколейкином® восстанавливает потенциал иммунной системы, за счет коррекции Т-клеточного звена иммунитета. Учитывая системную направленность факторов и механизмов адаптивного иммунитета, это имеет решающее значение в предотвращении дальнейшей активации Т-клеток, ослаблении цитокиновой агрессии, и, наконец, возрастании устойчивости клеток к программированной клеточной гибели - апоптозу [87, 89, 116]. Вместе с тем, систематизированные данные об эффективности использования ронколейкина® у больных ИБС, ассоциированной с ХСН, отсутствуют.

Цель исследования. Оценить клинико-иммунологические механизмы инициации и прогрессирования постинфарктного ремоделирования ЛЖ, ЛЖ СН и возможность их коррекции аг, p-адреноблокатором карведилолом и иммунотропными препаратами полиоксидонием и ронколейкином® у больных, перенесших ИМ, ассоциированный с ХСН. Определить маркеры для прогноза исходов ХСН у больных ИБС.

Задачи исследования:

1. Изучить антиаритмическую и антиишемическую эффективность, а также влияние на внутрисердечную гемодинамику и физическую телерантность щ-, р-адреноблокатора с дополнительным антиоксидантным эффектом карведилола.

2. Оценить влияние монотерапии карведилолом и в комбинации с иАПФ ренитеком на эволюцию коронарной миокардиальной недостаточности и на КЖ в процессе 6-, 12-месячного проспективного наблюдения за больными с постинфарктной ДФ сердца, ассоциированной с умеренной СН и с нарушениями ритма сердца.

3. Изучить особенности клинико-иммунологических нарушений у больных ИБС с ХСН и оцепить эффективность использования иммунотропных препаратов полиоксидония и ронколейкипа® в комплексном лечении больных ХСН, перенесших -ИМ.

4. Изучить тонкие патогенетические механизмы избыточной активации цитокинов (в частности, ФНО-а, ИЛ-1, -2, -4, -6, интерферона-а (ИФ-а) у больных с постиифаркгпой ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН. Оценить влияние на них карведилола и иАПФ ренитека в комплексном лечении.

5. На основе проведенных комплексных клшшко-фупкциональных и иммуно-биохимических исследований научно обосновать рациональные рекомендации эффективной, безопасной вторичной антиишемической и гемодинамической профилактики у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН.

Научная новизна. Впервые при длительном 6-, 12- месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении за больными, перенесшими крупноочаговый ИМ, представлены эволюция ишемической ДФ ЛЖ и аритмогенез, ассоциированные с ХСН.

Изучена и представлена клинико-функциональная комплексная характеристика постинфарктной ДФ ЛЖ, ЛЖ недостаточности и нарушения ритма сердца у больных во взаимосвязи с оценкой показателей впутрисердечной гемодинамики, физической толерантности и КЖ. Впервые в условиях клиники на основании сравнительного рандомизированного исследования сократительной способности миокарда ЛЖ, системных медиаторов воспаления и структурных характеристик клеток-эффекторов иммунного воспаления получено представление о значении иммунных реакций в патогенезе, клинических проявлениях и прогнозе СН у больных ИБС.

Получены новые научные данные, свидетельствующие о важной роли активации цитокинов (прежде всего ФНО-а, ИЛ- 1а, -2) с повышенной экспрессией аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных с постинфарктиой ДФ сердца: установлено, что высокая активация цитокинов, сопряженная с нарастанием уровня аутоиммунных комплексов, ассоциируется с тяжестью (III-IV ФК по NYHA) СН, с депрессией сократительной способности ЛЖ (ФВ 38-23%), низкой физической толерантностью, ремоделированием сердца и неудовлетворительным прогнозом.

Впервые показана эффективность использования неселективного БАБ с антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилола для коррекции иммунных нарушений и клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных, перенесших ИМ. Установлено, что на фоне длительной модулирующей терапии карведилолом особенности повышенной экспрессии ИЛ- 1а, 2, 6, 8, ФНО-а могут быть маркерами прогнозирования исходов ХСН у больных ИБС.

В условиях клиники получены новые данные о влиянии иммуноторопных препаратов полиоксидопия и ронколейкина® на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ХСН, перенесших ИМ.

Практическая значимость. Полученные результаты свидетельствуют о высокой антиангинальной и антиишемической эффективности карведилола у больных, перенесших ИМ, что подтверждается как клиническими данными, так и результатами инструментальных методов исследования.

Расширено представление о диагностической и прогностической значимости активации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, -2, -6, -8, ФНО-а).

Показана роль акгивации цитокинов с повышенной экспрессией аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной ДФ сердца.

При изучении влияния аг, Р-адреноблокатора карведилола на активацию цитокинов и регресс СН у больных с постинфарктной ДФ сердца установлен цитопротекторпый эффект карведилола.

Выявлена взаимосвязь госпитальных и клинических исходов течения ХСН с выраженностью нарушений иммунного статуса. Среди изучавшихся параметров несистемных клеточных реакций воспаления выявлены предикторы неблагоприятного течения ИБС и высокого риска прогрессирования ремоделирования ЛЖ и ХСН у больных, перенесших ИМ. — Проведено сравнительное изучение влияния монотерапии сц-, — Р-адреноблокатором карведилолом и его комбинации с иАПФ ренитеком и иммунокорректорами полиоксидоний и ронколейкин® на клеточные и системные реакции аутоиммунного воспаления.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Длительное 6-месячное, курсовое назначение неселективного аг, р-адреноблокатора карведилола в индувидуально подобранной дозе для вторичной прифилактики ишемической ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН у больных, перенесших ИМ, обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, способствует уменьшению ремоделирования и возрастанию ФВ ЛЖ на 7,4%, а также достоверному (р<0,05) увеличению ТФН - на 39% и улучшению качества жизни на 23%.

2. У больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренно выраженной СН происходит повышенная экспрессия цитокинов: ИЛ-2 - в 2,8 раза, ФНО-а - на 78%, ИЛ-ip - на 25,8%, ИЛ-6 - на 9,7% (при р<0,05-0,001) по сравнению со здоровыми лицами.

3. Комплексное лечение по соответствующему графику полиоксидонием и карведилолом в течение года больных ХСН (II ФК) показало, что наибольшее снижение уровня цитокинов наблюдается для ИЛ-2: при его среднем уровне 50±6,5 пкг/мл, он на 41% снизился по отношению к исходному уровню, но при этом в 1,7 раза превышал таковой в группе доноров. Уровни ИЛ-6 и ИФ-а, ФНО-а через 12 мес курсовой терапии фактически нормализовались. Через год лечения полиоксидонием содержание IgA и Ауто-АТ к КЛ у больных с клиническими признаками СН II-III ФК уменьшилось в 2-2,4 раза. У больных с тяжелой ХСН и явно сниженной инотропиой функцией ЛЖ (ФВ<30%) отмечалась положительная направленность количественных и качественных изменений иммунного статуса после комплексной иммунокоррегирующей терапии полиоксидонием, однако активация аутоиммунного процесса оставалась явно повышенной чем у пациентов с умеренной СН.

После комплексной иммуномодулирующей терапии полиоксидонием больных с ХСН 1УФК наибольшее изменение претерпевала динамика содержания IgA сыворотки: он в 1,8 раз снижался по отношению к исходному уровню. Уровни ЦИК и Ауто-АТ к KJI снижались на 32% и 29% соответственно.

4. Иммуномодулятор ронколейкин® оказывал положительное влияние на динамику субпопуляционного состава Т-клеток у больных с II и III ФК ХСН. Показатели Т-клеточного иммунитета у больных IV ФК СН после годовой иммунокоррекции имели лишь тенденцию к улучшению. Фракции ИГ сыворотки у пациентов с II и III ФК СН через год после лечения стабилизировались, отражая тем самым акгивность аутоиммунного процесса. Наибольший эффект препарат оказывал на динамику цитокинового звена иммунитета. У больных с II и III ФК СН в равной степени наблюдали снижение цитокиновой агрессии после курсовой иммунокоррекции.

Внедрение. Полученные результаты используются в работе клиники ГУ НИИ • кардиологии ТНЦ СО РАМН. Результаты исследования используются в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ «Городская больница №3», в поликлиниках города Нижневартовска, и Нижневартовского района.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на X (юбилейной) иаучно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии», Тюмень, 2003; Российском национальном конгрессе кардиологов «От центра к периферии», Томск, 2004; XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» 24-26 ноября 2004 г; V Ежегодной конференции общероссийской общественной организации «Общество специалистов по сердечной недостаточности», Москва, 7-9 декабря 2004.

Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного совета ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН 19 мая 2005г., протокол №.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе одна статья в центральной печати.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (II - III ФК) диагностируется избыточная цитокиновая активация: ИЛ-1а на 60%, ИЛ-2 на 280%, ИЛ-6 на 180%,-ИЛ-8 на 180%, ФНО-а - на 78%. Степень выраженности цитокиновой и экспрессии Ауто-АТ к КЛ до 180 МЕ/мл, отсутствующая у здоровых лиц, была пропорциональной тяжести клинических и гемодинамических проявлений ХСН.

2. У больных с умеренной ХСН с ФВ ЛЖ 50±5,5% полная al-, Р-адреноблокада карведилолом в индувидуальноподобранной дозе 25 мг/сут безопасна; обеспечивает антиишемический эффект, уменьшая частоту стенокардии на 49%, суточную потребность НТГ - на 50%, повышая ТФН на 30% и КЖ на 23%. Профилактическая 6-месячная терапия ХСН снижала цитокиновую активацию (в частности, ФНО-a ) — на 23,8%; р<0,01) и фактически мало влияла на экспрессию Ауто-АТ к КЛ.

3. Установлено, что 6-месячная профилактическая терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ ренитеком в дозе 10 мг/сут была безопасной и эффективной у больных ИБС с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%). Она обеспечивала регресс ишемического ремоделирования сердца, проявившегося снижением КДО ЛЖ на 13%, ИММ ЛЖ на 5%. Антиишемический эффект проявился достоверным снижением частоты стенокардии на 58%, суточной потребности в НТГ на 37%, повышением ТФН на 57%, ФВ ЛЖ на 18%, улучшением КЖ на 18%.

4. Антиишемические и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 6-месячной комбинированной терапии карведилолом и ренитеком в индувидуально подобранных дозах способствовала ингибированию цитокиновой активации: ИЛ-la на 15,6%, ИЛ-2 па 17,4%, ИЛ-6 на 25%, ИЛ-8 на 7%, ФНО-a - на 31%, экспрессия Ауто-АТ к КЛ незначительно уменьшилась, но не происходило нормализации этого негативного для пациентов иммунного процесса.

5. Отмечено, что курсовое назначение иммунотропных препаратов полиоксидония в дозе 6 мг/сут и ронколейкина® в дозе 500000 МЕ/сут при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН не вызывало негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических, инотропных или хронотропных эффектов. Клиническое использование у больных ХСН указанных иммунотропных препаратов способствовало снижению активации цитокинов ИЛ-1а на 26-70%, ИЛ-2 на 4173%, ИЛ-6 на 21-27%, ИЛ-8 на 19-22%, ФНО-а - на 43-50%, ЦИК - в 1,4-1,5 раза и, Ауто-АТ к КЛ в 2-2,4 раза, а также сопровождалось повышением физической толерантности по тесту 6-минутной ходьбы на 39-68% и КЖ на 25-45%. 6. Установлено, что для оценки характера изменений иммунного профиля и надежного контроля за эффективностью антиишемической и метаболической терапии, а также для прогнозирования и профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с постинфарктной ДФ миокарда, ассоциированной с ХСН, высокоинформативной является оценка активности цитокинов, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При реабилитации больных с постинфарктной ДФ, ассоциированной с умеренной (II - III ФК) ХСН со сниженной (< 40%) ФВ ЛЖ имеет место повышенная экспрессия ИЛ -1а, ИЛ -2, ИЛ -6, ИЛ -8, ФНО-а, ЦИК, и Ауто-АТ к КЛ. Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения за соответствующими группами пациентов с ХСН может быть объективным маркером прогрсссирования заболевания или показателем эффективности фармакологической терапии.

2. У больных с умеренной ХСН полная al-, (3-адреноблокада препаратом нового поколения карведилолом в дозе 25 мг/сут безопасна и эффективна для длительной вторичной профилактики проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности в качестве кардиопротекгивного средства, обеспечивая достоверное снижение цитокиновой активации, регресс постинфарктного ремоделирования и симптомов СН, повышение ФВ - на 7,4%, ТФН на 23,8% и КЖ на 23%.

3. У больных с постинфарктной ДФ ЛЖ с тяжелым течением ХСН с низкой ФВ (< 30%) рациональна и безопасна длительная (6 месяцев) терапия карведилолом в дозе 19,5± мг/сут в комбинации с иАПФ нового поколения ренитеком в дозе 14±6 мг/сут.

4. Больным ИБС с ассоциированной ХСН в процессе восстановительного лечения следует определять в динамике временной и спектральный анализ ВРС, так как он позволяет оценивать эффективность нейрогормональной разгрузки сердца. При этом полная al-, (3-адреноблокада карведилолом в дозе 25 мг/сут обеспечивает эффективную ингибицию избыточной активации симпатического отдела нервной системы, повышая SDNN, RMSSD, pNN50, HF и снижая LF/HF.

5. Использование в комплексной 6-месячной профилактической терапии ХСН иммунотропных препаратов полиоксидония в дозе 6 мг/сут и роиколейкина® в дозе 500000 МЕ/сут не вызывала каких-либо негативных иммунных коронарогенных, гемодинамичсских инотропных или хронотропных эффектов. У больных ИБС с явными клиническими проявлениями СН иммунотропная терапия полиоксидонием и ронколейкином® способствует снижению активации цитокинов на 19-70%, уменьшению избыточной экспрессии ЦИК и Ауто-АТ к КЛ, повышению работоспособности на 39-68% и КЖ - на 25-45%.