Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании акушерской патологии у беременных с хронической венозной недостаточностью

□□3466351

На правах рукописи

СОКОЛЯН АНЖЕЛА ВЛАДИМИРОВНА

Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании акушерской патологии у беременных с хронической венозной недостаточностью

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

„ , -з

| /. ^

Москва - 2009

003466351

Работа выполнена на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и в Федеральном Государственном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий»

Научные руководители:

доктор медицинских наук

академик РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Андрей Владимирович Мурашко

Геннадий Тихонович Сухих

Нана Владимировна Орджоникидзе

(ФГУ «НЦАГ и П им. Кулакова»)

доктор медицинских наук, профессор

Александр Александрович Ярилии

(ГНЦ РФ Институт иммунологии)

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии

в 14.00 ч. на заседании

------ Д .208.125.01 при ФГУ «Научный центр

перинатологии им. В.И.Кулакова

Защита состоится диссертационного совета

акушерства, гинекологии и щрттиилшпп им. о^.л^миш Росмедтехнологий» по адресу: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан « 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Хроническая венозная недостаточность (ХВН) является одной из самых распространенных экстрагенитальных патологий, встречающихся во время беременности. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний у беременных ХВН занимает одно из ведущих мест и составляет 45 - 65%.

Клинические проявления варикозной болезни в 70- 90% случаев впервые проявляются у женщин во время беременности (Мурашко A.B., 2004; Золотухин И.А., 2007; Dindelli М, 1993; Kaaja R.J., 2005). Это объясняется одновременным действием нескольких провоцирующих факторов, возникающих в период геста ции: увеличением объема циркулирующей крови; гормональной перестройкой организма, компрессией нижней полой и подвздошных вен, что приводит к повышению давления в венах нижних конечностей и нарушению микроциркуляции и гемодинамики в целом.

В последние годы многочисленные исследования мировой литературы посвящены изучению факторов роста, являющимся ранним маркерам антенатальной патологии плода (Бурлев В.А., 2001; Ferrara N., 1996; Chark D. Е., 1999; Cannigia I., 2000; Bujold E., 2005).

В основе патогенеза различных патологических процессов беременности, а так же ХВН лежит дисбаланс продукции факторов роста, ответственных как за состояние сосудистой стенки, так и за ангиогенез плаценты, за ее правильное формирование и развитие.

В настоящее время описаны несколько десятков факторов роста, многие из которых оказывают влияние на функцию репродуктивной системы женщины. Особое внимание заслуживают: плацентарный фактор роста (PLGF), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF) и растворимый рецептор -1 сосудисто-эндотелиалыюго фактора роста (sVEGFR-1), которые относятся к семейству сосудистых факторов роста и являются ключевыми

маркерами ангиогенеза (Бурлев В.А., 1999; CharkD. Е., 1999; Charnock-Jones D.S., 2000; Espinoza J., 2007; Romero R., 2008).

Таким образом, ранняя диагностика и прогнозирование осложнений беременности, основанная на определении сосудистых факторов роста и своевременная диагностика тромботических осложнений у беременных с заболеваниями вен нижних конечностей, является одним из важных направлений современного акушерства, что определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Совершенствование прогнозирования и профилактики акушерских осложнений на основе изменений продукции ангиогенных факторов роста у беременных с заболеваниями вен нижних конечностей.

Задачи исследования

1. Выявить особенности течения беременности и послеродового периода у беременных с хронической венозной недостаточностью.

2. Определить уровни VEGF, sVEGFR-1 и PLGF в сыворотке крови при физиологическом течении беременности и в послеродовом периоде.

3. Изучить динамику аншогенных факторов роста у пациенток с ХВН в течение беременности в сравнении со здоровыми пациентками и выявить взаимосвязь между уровнем ангиогенных факторов роста и клинической стадией хронической венозной недостаточности.

4. Провести сравнительный анализ динамики ангиогенных факторов роста у беременных с хронической венозной недостаточностью при акушерских осложнениях: плацентарной недостаточности, синдроме внутриутробной задержки развития плода и преэклампсии.

5. Разработать критерии ранней диагностики осложнений беременности у пациенток с хронической венозной недостаточностью.

Научная новизна

Определены факторы риска развития тромботических осложнений у беременных и родильниц с ХВН и на основе полученных данных выделены показания для проведения динамического ультразвукового апгиосканирования вен нижних конечностей.

Выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью тяжести плацентарной недостаточности с клшшческой стадией ХВН.

Впервые изучена динамика ангиогенных факторов роста у беременных в зависимости от клинической стадии ХВН, выявлено отсутствие значимых изменений данных факторов на системном уровне при исследуемых стадиях ХВН С! - С3.

Впервые проведен анализ изменений уровня ангиогенных факторов роста при физиологическом и осложненном течении беременности, а так же в послеродовом периоде у женщин с ХВН. Выявлена закономерность изменения уровня УЕОР11-1 и РЬОР в зависимости от срока гестации и уровня VI!ОГ и УЕОРЬМ в послеродовом периоде. Оценен относительный риск развития СЗРП и преэклампсии у беременных с ХВН по уровню содержания в плазме крови УЕОРК-1 и РЬОР на ранних сроках гестации. Практическая значимость

Применение в акушерской практике метода ультразвукового ангиосканирования позволит своевременно диагностировать тромботические осложнения у беременных и родильниц с хронической венозной недостаточностью, проводить динамическое наблюдение за ними, оценивать эффективность проводимой терапии и определять тактику лечения, ведения беременности и родов.

Предложены ранние маркеры для прогнозирования таких осложнений беременности как плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода и преэклампсия. Определение уровня ангиогенных маркеров может быть внедрено в практику, с целью формирования группы риска по развитию акушерской патологии у пациенток с хронической венозной

недостаточностью и своевременного начала лечебно-профилактических мероприятий.

Положения, выносимые на защиту:

1. В течение беременности происходит прогрессирование клинической симптоматики хронической венозной недостаточности в 97,3% случаев, что сопровождается нарушением гемодинамики и развитием тромботических осложнений в 12% случаев и акушерских осложнений в 44%.

Между плацентарной недостаточностью, синдромом задержки развития плода и клинической стадией ХВН выявлена прямая корреляционная зависимость.

2. В течение беременности происходит постепенный рост показателей ангиогенного (РЬОР) и антиангиогенного факторов роста (УЕОРК-1) в сыворотке крови. Сохраните постоянного баланса между уровнями данных факторов является необходимым условием для нормального течения беременности и развития плода. В послеродовом периоде происходит изменение данного баланса в сторону активации процессов ангиогенеза.

3. Патологическое течение беременности у пациенток с хронической венозной недостаточностью сопровождается нарушением соотношения между про- и ангиангиогенными факторами роста с ранних сроков гестации, что лежит в основе прогнозирования развития акушерских осложнений.

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на совместном заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова и Апробационной комиссии ФГУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» 14 ноября 2008 г.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения профилактики и лечения патологии беременности ФГУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатолопш им. В.И.Кулакова» Росмедтехиологии. Материалы диссертации доложены на XIV Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.). По теме диссертации опубликовано б печатных работ.

Структура н объем диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 151 страницах компьютерного текста, содержит 13 рисунков, 24 таблицы. Библиографический указатель включает в себя 144 источника, из них 36 отечественных и 108 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал н методы исследования

В соответствии с поставленной целью и задачами проведено проспективное исследование течения беременности и ее исходов у 102 пациенток; которые наблюдались в Научно - поликлиническом отделении и отделении профилактики и лечения патологии беременности ФГУ «НЦЛГиП им. В. И. Кулакова Росмедтехнологий». Все пациентки были разделены на три группы:

I группа - 42 беременные с ХВН и нормальным течением беременности;

II группа - 33 беременные с ХВН и осложненным течением беременности;

III группа (сравнения) - 27 практически здоровых беременных без заболеваний вен нижних конечностей и с физиологическим течением беременности.

Критериями включения в I и II группы явились: наличие одноплодной

самопроизвольно наступившей беременности; наличие хронической венозной недостаточности.

Критериями исключения из исследования явились: многоплодная беременность; индуцированная беременность; наличие миомы матки; наличие опухолевидных образований яичников.

Программа обследования пациенток включала:

1. Общеклинические методы обследования: сбор анамнеза, общий и акушерский осмотры. Всем пациенткам проводили осмотр и пальпацию варикозных, магистральных подкожных и глубоких вен нижних конечностей с последующей оценкой состояния венозной системы по шкале СЕАР (1994г).

2. Комплексное клинико - лабораторное исследование биохимических, гемостазиологических параметров у пациенток всех обследуемых групп.

3. Анализ состояния плода при помощи функциональных методов исследования (ультразвуковое, допплерометрическое исследования, кардиотокография).

4. Ультразвуковое дуплексное ангиосканирование вен нижних конечностей в I, II, III триместрах беременности и в послеродовом периоде.

5. Исследование уровня ангиогенных факторов роста в сыворотке крови -

VEGF, sVEGFR-1, PLGF в I, II, III триместрах и на 3-5 сутки после родов. Количественное определение ангиогенных маркеров VEGF и PLGF (в пг/мл), осуществляли с помощью иммуноферментнош анализа ELISA с использованием тест - систем/наборов фирмы "R&D Systems Qimtikine"; (США) и «Biosource» (США), согласно стандартному протоколу, в соответствии с рекомендациями производителя.

6. Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием статистического пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc (США). Сравнительный анализ переменных осуществлялся с помощью критерия Вилкоксона для связанных совокупностей и критерия Манна-Уитни для несвязанных

совокупностей. Оценка меры связи переменных производилась с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Относительный риск (relative risk, RR) заболеваемости вычисляли по методу Woolf. Статистически значимыми считались отличия при р< 0,05 (95%-й уровень значимости) и при р <0,01 (99%-й уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика групп

Согласно полученным данным, средний возраст всех беременных составил 32,1 ± 6,3 лет. В I группе средний возраст пациенток составил 31,5 ± 5,6 лет; во II группе - 33,6 ± 7,6 лет, а в III группе - 29,2 ± 4,7 лет. Статистически значимые различия были выявлены между пациентками I и III групп (р<0,05).

При изучении структуры экстрагешггальной патологии было выявлено, что у беременных с ХВН превалировала патология со стороны сердечнососудистой системы: в I группе - 31%, во II - 51,5%, а в III - 11,1%, что, возможно, было обусловлено частым сочетанием ХВН с синдромом дисплазии соединительной ткани у данного контингента пациенток.

По структуре и частоте встречаемости гинекологических заболеваний в анамнезе статистически значимой разницы между группами выявлено не было.

При анализе анамнестических данных было отмечено, что заболевания вен у близких родственников отмечали 78% беременных в I группе и 71% во II группе, в то время как в группе сравнения только 22,2% пациенток.

Количество повторнобеременных в I группе составило 83 % (35), во II группе - 79 % (26), а в III группе - 70 % (19), из них первородящих в I группе было 35,7%, во II -54,5%, а в III - 70,4%. Частота абортов в I группе составила 35,7%, во II группе - 42,7%, в III группе - 29,6%, статистически значимой разницы по данному показателю между группами выявлено не было (р>0,05).

Количество беременностей у пациенток с ХВН в I группе составило 55, во II группе 41, что почти в 2 раза превышало число беременностей в III группе, которое составило 18.

Таким образом, данные анамнеза пациенток с ХВН указывают на то, что количество беременностей и наследственный фактор являются предрасполагающими для развития заболеваний вен, что согласуется с данными литературы (Carpentier Р.Н., 1996; Beebe-Dimmer J.L., 2005; Robertson L., 2008).

Течение и осложнения данной беременности. Течение гестации осложнялось явлениями раннего токсикоза у каждой второй женщины I группы (в 57% случаев) и у каждой третьей во II группе (в 33,3% случаев). Во всех группах беременность осложнялась угрозой прерывания, как в первой, так и во второй половине беременности. В группе с ХВН и акушерской патологией (II группа) угроза преждевременных родов встречалась в три раза (54,5%), а в группе с ХВН (I группа) в два раза чаще (35,7%), по сравнению со здоровыми (14,8%).

По данным допплерометрии нарушение кровотока в фето-плацентарном комплексе было выявлено у 29 пациенток с ХВН (II группы), что составило 38,7% от всех беременных с ХВН. При этом снижение фето-плацентарного кровотока отмечалось у 12 пациенток (16%), маточио -плацентарного - у 5 женщин (6,7%), повышение кровотока в средне-мозговой артерии плода - у 1 пациентки (1,3%). Сочетанные нарушения кровотока были выявлены у 11 беременных (14,7%).

С целью определения влияния степени тяжести ХВН на развитие акушерской патологии, мы распределили пациенток II группы по нозологиям в зависимости от клинической стадии ХВН. Полученные данные представлены на рисунке 1.

у. хвн сз

■ ХВН С2 III ХВНС1

Плацентарная недостаточность

СЗРП

Преэкпампсия

Рис. 1. Частота встречаемости клинической стадии ХВН СГС3 при гестационных осложнениях

Было выявлено, что у 50% пациенток с СЗРП отмечалась ХВН С3 степени тяжести, у 30% - ХВН С2 и лишь у 20% ХВН Сь У беременных с плацентарной недостаточностью ХВН С3 встречалась в 15,4% случаев, ХВН С2 в 46,1 % случаев. У пациенток с презклампсией ХВН С3 степени была выявлена в 10% случаев, ХВН С2 - в 40% случаев и ХВН С] - в 50% случаев.

С целью определения зависимости между плацентарной недостаточностью и СЗРП, являющимся результатом осложненного течения ПН с клинической стадией ХВН, нами был проведен корреляционный анализ. В результате была выявлена прямая умеренная корреляционная связь между степенью тяжести плацентарной недостаточности и ХВН (Д=0,42, при р<0,05), что указывает на значимость венозной патологии в прогрессировании плацентарной недостаточности.

Исходы настоящей беременности. Сравнительный анализ исходов беременностей и родов в исследуемых группах показал, что во II группе отмечался статистически значимый высокий процент преждевременных родов 36,4%, по сравнению с таковым в I группе - 4,8% (р<0,05), а также процент операций кесарева сечения 69,7%, по сравнению с I и II группами -40,5%) и 37,0%>, соответственно (р<0,05).

Для сравнения состояния новорожденных мы использовали оценку по шкале Апгар (на 1 и 5 минутах жизни) и массо-ростовой показатель. Было выявлено, что у пациенток II группы отмечались достоверно более низкие массо-ростовые показатели по сравнению с таковыми в I и III группах. Средняя масса детей в I группе составила 3299±431г, длина - 50,6±2,1см; в III группе 33бб±4б1,1г, длит - 50±3,4 см, в то время как во П группе -2634±716,3г, а длина 45,7±4,9 см, что было обусловлено малым гестационным возрастом детей этой группы и осложненным течением беременности. Средняя масса недоношенных детей в I группе составила -2642±95,5 г, во II - 2015±564г.

Средняя оценка по шкале Апгар в I и III группах составила на 1 минуте 7,4±1,3 и 7,7±0,9 баллов, соответственно, а на 5 минуте - 8,6±0,7 и 8,7±0,6, соответственно. Во II группе средняя оценка по шкале Апгар составила на 1 минуте б,б±1,8, на 5 минуте - 7,9±1,4.

Показатели состояния новорожденных у беременных с ХВН и неосложненным течением гестации достоверно не отличались от таковых в группе сравнения (р>0,05), что указывает на важность и необходимость ранней диагностики осложнений беременности у пациенток с ХВН.

Характеристика венозной системы у обследуемых пациенток

При анализе частоты развития венозной патологии при беременности, было выявлено, что у 42,7% (32) пациенток заболевание вен впервые развилось во время данной беременности, при этом остальные 45,3% (34) женщин также связывали развитие заболевания вен с предыдущей беременностью и только у 12% (9) пациенток развитие данного заболевания не было связано с беременностью. Таким образом, у 88% женщин первые симптомы ХВН проявлялись во время беременности.

Прогрессирование заболевания в течение беременности отмечалось в 97,3% случаев, причем у большинства пациенток (63%) нарастание клинической симптоматики отмечалось со второй половины беременности.

В современной флебологии ультразвуковое дуплексное ангиосканирование вен нижних конечностей является одним из самых информативных и безопасных методов исследования. С целью контроля и оценки состояния венозной системы нижних конечностей в течение беременности и в послеродовом периоде, мы проводили данное исследование всем пациенткам.

По данным ультразвукового ангиосканировагаи отмечалось увеличение диаметров венозных сосудов пропорционально сроку беременности, причем как у беременных с ХВН, так у здоровых. Однако у пациенток с варикозной болезнью диаметр вен в течение беременности увеличивался в 1,3 раз больше по сравнению со здоровыми пациентками. Учитывая, что достоверных различий между показателями диаметров вен I и II групп выявлено не было, в таблице приведены данные сравнения этих параметров всех пациенток с ХВН с III группой (без ХВН).

Таблица 1.

Изменение диаметра вен (мм) нижних конечностей во время беременности и после родов в исследуемых группах

1половина беременности(<20 недель) 2 половши беременности (>20 недель) 5-7 день после родов

I + II группы (п=75) III группа (п=27) I + II группы (п=75) III группа (п=27) I + II группы (п=75) III группа (п=27)

ОБВ 9,6 ±1,2* 7,1±0,5 13,2 ±1,2* ** 10,2±0,7 10,6 ±0,8 * 8,6±0,8

ПВ 5,6 ±0,5* 3,2±0,4 9,6 ±0,6* ** 6,7±1,2 6,9 ± 0,5 * 4,5±0,4

БПВ 4,2 ±0,8* 2,9±0,6 6,5 ± 1,5* ** 4,2±0,9 5,3 ± 1,1* 3,4±0,3

Примечания: * - достоверные различия по сравнению с III группой р<з0,05; ** - достоверные различия по сравнению с 1 половиной беременности р<0,05. ОБВ - общая бедренная вена; ПВ - подколенная вена; БПВ - большая подкожная вена.

В послеродовом периоде отмечалось уменьшение диаметров вен как в группе с ХВН, так и в группе сравнения. Однако у здоровых женщин на 5-7

сутки после родов диаметр вен в 80% случаев возвращался к исходному, в то время как у родильниц с ХВН к исходным значениям данный показатель приближался лишь в 36% случаев, что указывало на повышенную ригидность сосудистой стенки у данных пациенток.

Таким образом, по данным ангиосканирования беременность способствует дилатации венозных магистралей нижних конечностей, что с одной стороны провоцирует появление или прогрессирование симптомов ХВН со сроком гестации, с другой - повышается риск развития тромботических осложнений. Полученные результаты согласуются с исследованиями, проведенными Dindelli М. и соавт. (1993), Fowkes F.G. и соавт. (2001), Kaaja R.J. и соавт. (2005).

По данным нашего исследования, у пациенток с ХВН отмечался довольно высокий процент тромботических осложнений, который составил 12%, при этом у 2-х пациенток тромбофлебитом осложнилось течение беременности и у 7 женщин - послеродовый период, что указывает на высокий тромботический риск у пациенток с ХВН.

Особенности системы гемостаза у беременных с ХВН. При анализе данных гемостазиограммы нарушения в системе гемостаза в течение беременности было выявлено у 32 (42,6%) пациенток с ХВН, из них у 22 (66,7%) пациенток II группы и у 10 (23,8%) пациенток I группы. У пациенток группы сравнения параметры гемостазиограммы соответствовали нормативным показателям как в течение беременности, так и в послеродовом периоде.

В зависимости от локализации поражения были выделены следующие варианты нарушений: изолированная активация тромбоцитов отмечалась у 4 (9,5%) пациенток I группы и у 4 (12,1%) - II группы; изолированная активация плазменного звена отмечалась у 3 (7,1%) пациенток I группы и у 5 (15,5%) пациенток II группы; сочетанная активация плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза отмечалась у 3 (7,1%) пациенток I группы и у 12 (36,4%) пациенток II группы.

Таким образом, наиболее выраженные изменения в параметрах гемостазиограммы были выявлены у пациенток с ХВН и отягощенным

течением беременности, что свидетельствует о том, что патологические состояния, характеризующиеся поражением сосудистой стенки, сопровождаются нарушениями в системе гемостаза.

По данным тромбоэластограммы у беременных с ХВН отмечался достоверно высокий уровень ИТП по сравнению с беременными 1руппы сравнения и составил в 1 триместре 12,0±0,5 у.е., в III группе 10,6±0,7; во 2 триместре у пациенток с ХВН- 13,9±2,6 у.е., в группе сравнения 12,1± 1,1, а в 3 триместре -16,8±4,7 у.е. и 13,4±3,2 у.е. соответственно (р<0,05).

Кроме того, у пациенток с ХВН отмечалось достоверное повышение агрегации тромбоцитов и уровня РКМФ и/или Д-димеров по сравнению с группой сравнения, как в течение беременности, так и в послеродовом периоде (р<0,05). В послеродовом периоде гиперкоагуляция отмечалась у 15 (20%) пациенток с ХВН, из них у 7 (9,3%), данные изменения сопутствовали развитию тромбофлебита.

Таким образом, учитывая высокий риск развития тромбоэмболических осложнений у беременных и родильниц с ХВН, важное значение приобретают современные методы диагностики функционального состояния венозной системы. Использование метода дуплексного ультразвукового сканирования вен нижних конечностей в акушерстве позволяет своевремешю выявлять и дифференцировать патологию венозной системы, проводить функциональную оценку ее состояния у беременных и оказывает помощь в выборе тактики ведения беременности, родов и послеродового периода у беременных с ХВН.

Динамика ангиогенных факторов роста в исследуемых группах

Ранняя диагностика различных осложнений беременности, возможность их прогнозирования с целью предупреждения их развития и профилактики по-прежнему являются актуальными в акушерстве. В этом аспекте особый интерес представляют исследования, проводимые на молекулярном уровне, посвященные изучению системы факторов роста.

С целью выяснения роли факторов роста в патогенезе акушерской патологии и варикозной трансформации вен, нами изучена динамика ангиогенных факторов: VEGF, sVEGFR-1, PLGF в сыворотке крови

пациенток в процессе прогрессирования физиологической и осложненной беременности. Было выявлено, что с увеличением срока беременности наблюдался достоверный рост зУЕОРК-1 и РЬвР в плазме крови беременных во всех группах (рис. 2а и 26). При этом отмечалось отсутствие значимых колебаний уровня УЕОБ как в течение беременности, так и между группами (рис.2в). Это объясняется результатами экспериментальных исследований, указывающих на то, что в течение беременности УЕОБ связывается со специфичным для беременности белком, который подавляет его иммунореактивность при проведении иммуноферментного анализа, в связи с чем невозможно произвести точный количественный подсчет его уровня при применении данного метода исследования (Уиоге1а Р. е1 а!., 1999).

■1 группа .-б" 2 группа 3 rpvrma

Рис. 2а. Динамика вУЕСРЬМ (пг/мл) Рис. 26. Динамика РЬвР (пг/мл) в в течение беременности и после родов течение беременности и после родов

1 группа ™я™-2 группа --■■ 3 группа

Рис. 2в. Динамика VEGF (пг/мл) в течение беременности и после родов в группах

В послеродовом периоде отмечалось резкое снижение показателей sVEGFR -1 и PLGF и повышение уровня VEGF по сравнению с таковыми в III триместре беременности. При сравнении уровня VEGF в зависимости от

способа родоразрешения, было выявлено, что после абдоминального родоразрешения средний уровень VEGF (477,б±237,8пг/мл) практически в 5 раз превышал таковой после самопроизвольных родов (87,17±48,5пг/мл; р=0,03).

Мы предположили, что данные изменения связаны с компенсаторной активацией в послеродовом периоде процесса ангиогенеза, с целью заживления и восстановления эндометрия и миометрия, а, учитывая, что после кесарева сечения «раневая поверхность», т.е. количество заживающих тканей больше, то с этим связана и большая экспрессия VEGF, играющего ключевую роль в процессе восстановления и репарации ткани.

Полученные нами результаты находят свое подтверждение в экспериментальных исследованиях, проведенных Fan X. и соавт. (2008), которыми было вьивлено, что при блокаде гена VEGF полностью прекращался процесс неоваскуляризации и регенерации в постменструальном эндометрии.

С целью выяснения взаимосвязи между факторами роста в течение беременности и в послеродовом периоде, нами был проведен корреляционный анализ методом подсчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Было выявлено, что в течение беременности наблюдалась значимая прямая связь между уровнем sVEGFR -1 и PLGF (R=0,45; при р=0,001), т.е. с увеличением срока беременности происходит рост уровня как ангиогенного фактора роста (PLGF), так и его антагониста (sVEGFR-1), что является необходимым условием для нормального течения беременности и развития плода. Любое отклонение от установленного равновесия может привести к развитию осложнений беременности.

При проведении корреляционного анализа в послеродовом периоде наблюдалась значимая обратная связь между уровнем VEGF и sVEGFR-1 (R= - 0,53; при р=0,01), что указывает на активацию процесса ангиогенеза, происходящего в послеродовом периоде.

При изучении уровня данных факторов роста в зависимости от клинической стадии ХВН мы сравнили показатели пациенток I группы с таковыми у пациенток без заболеваний вен нижних конечностей.

Статистически значимой разницы выявлено не было как между степенями ХВН, так и при сравнении показателей I и III групп (р>0,05). Полученные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Сравнение уровней факторов роста (иг/мл) в течение беременности при различной степени ХВН и со здоровыми пациентками

Факторы роста Пациентки с ХВН (I группа) III группа (сравнения)

1 степень 2 степень 3 степень

УЕСтЕ 18,4 ±5,3 19,6 ±5,8 21,6 ± 5,8 20,5 ±5,2

8УЕОР1Ы 3535±1385 3286±1735 4083 ±2291 3313± 1767

Р1ЛР 364 ±216 396,4 ±223 403,2 ±257 334 ±273

В соответствии с поставленными задачами, нами был проведен сравнительный анализ динамики уровней вУЕОРЯ-1 и РЬОР в течение беременности среди пациенток II группы при осложнениях беременности: 1) плацентарной недостаточности; 2) синдроме задержки развития плода (СЗРП) и 3) преэклампсии.

По данным нашего исследования отмечался статистически достоверно высокий уровень зУЕОРЬЫ при всех изучаемых патологиях. Наиболее высокий уровень данного фактора отмечался при СЗРП, начиная с ранних сроков гестации. данные показатели практически в 2 раза превышали таковые у пациенток с нормальным течением беременности (р<0,05). Данные представлены на рис.3.

—«—ПН

-И—СЗРП —лг—Преэклампсия

группа сравнения

Рис.3. Сравнение среднего уровня 8УЕСРЫ-1 у пациенток с ХВН при плацентарной недостаточности, СЗРП и преэклампсии с группой сравнения

При оценке динамики уровня РЬОР в течение осложненной беременности (рис.4) было выявлено, что средний уровень данного фактора роста при ПН и СЗРН был достоверно выше в 1 и 3 триместрах беременности, по сравнению с таковым у пациенток с неосложненным течением беременности. Статистически достоверной разницы между уровнем данного фактора при ПН и СЗРП выявлено не было (р>0,05).

У пациенток с ХВН и преэклампсией средний уровень РЬОР был достоверно ниже по сравнению с таковым у беременных группы сравнения на протяжении всей беременности (р<0,05).

Рис.4. Сравнение среднего уровня PLGF у пациенток с ХВН при плацентарной недостаточности, СЗРП и преэклампсии с группой сравнения

С целью выяснения прогностической значимости колебаний ангиогенных факторов и определения относительного риска (RR) развития плацентарной недостаточности, СЗРП и преэклампсии, мы сравнили показатели sVEGFR -1 и PLGF при этих патологиях в 1 триместре со здоровыми беременными.

Было выявлено, что при повышении уровня sVEGFR -1 выше 3700 иг/мл, относительный риск развития СЗРП составил 1,97 ( 95% ДИ, 1,98-4,94, при р=0,043). При значениях PLGF в 1 триместре ниже 178 пг/мл, относительный риск развития преэклампсии составил 2.57, (95% ДИ, 1.215.46, при р=0,024).

Полученные результаты согласуются с результатами О. Erez и соавг. (2008), которые пришли к выводу, что повышенная концентрация sVEGFR-1 и низкий уровень PLGF (по сравнению со здоровыми беременными) в 1 и 2

триместрах беременности повышают риск развития преэклампсии у данных пациенток (ДИ 3.9, 95% С1 1.2-12.6 и Ю1 4.3, 95% С1 1.2-15.5 соответственно).

Для выяснения значимости изменения баланса между про- и антиангаогенными факторами роста, мы сравнили коэффициент соотношения ангиогенных факторов у здоровых пациенток и у женщин с осложненным течением беременности в 1 триместре гестации (табл.3).

Таблица 3.

Средний уровень ангиогенных маркеров (пг/мл) и коэффициент их соотношении при различных патологиях в 1 триместре беременности

Факторы роста Здоровые (п=27) ПН (п=13) СЗРП (11=10) Преэклампсия (п=10)

яУЕОИЫ 2239±1279 5424 ±2403* 6203 ±2508* 4071±1034*

РЬвР 186 ±89 337,5 ±102* 341 ±123* 88,8 ±34* **

гУБОПЫ/ РЬСГ 12,0±1,7 16,1 ±2,2 * 19,3 ±3,8 * 45,8 ± 7,6* **

Примечание: * - статистически значимое различие по сравнению со здоровыми, р<0,05; **

- статистически значимое различие по сравнению с ПН и СЗРП, р<0,05.

Было выявлено, что уровень коэффициента зУЕОРЯ-1/РЬОР при нормальном течении беременности составил 12,0±1,7, при ПН -16,1 ±2,2, при СЗРП - 19,3 ± 3,8 и наибольшее значение было у пациенток с преэклампсией

- 45,8 ±7,6.

Таким образом, данный коэффициент был повышен в 1 триместре у тех пациенток, у которых в дальнейшем развивались осложнения беременности в виде ПН, СЗРП и преэклампсии. Наиболее выраженные изменения в соотношениях ангиогенных факторов приводили в дальнейшем к развитию преэклампсии у этих пациенток.

Таким образом, хроническая венозная недостаточность является значимой патологией в акушерстве, повышая риск развития как тромботических осложнений, так и осложнений беременности, в связи с чем возникает необходимость в ранней диагностике и профилактике данных

осложнений у беременных с ХВН с целью снижения акушерской и

перинатальной патологии.

ВЫВОДЫ

1. В течение беременности отмечается прогрессирование клинической симптоматики хрошгческой венозной недостаточности в 97,3% случаев. По данным ультразвукового ангиосканирования, у пациенток с ХВН в течение беременности диаметр вен нижних конечностей увеличивается в 1,3 раз по сравнению со здоровыми пациентками.

2. Течение беременности у пациенток с ХВН осложняется: в 30,7% случаев -угрозой прерывания I половины беременности, и в 44% случаев угрозой прерывания II половины беременности. В 12% случаев развивались тромботические осложнения: в 2,7% случаев тромбофлебитом осложнилось течение беременности и в 9,3% - послеродовой период.

3. У беременных с ХВН в 38,7% случаев отмечается нарушение кровотока в маточно-плаценгарном комплексе, что в 12,8% случаев сопровождалось развитием синдрома задержки развития плода. Степень тяжести плацентарной недостаточности находится в прямой корреляционной зависимости от степени тяжести ХВН (11=0,42, при р=0,04).

4. В течение беременности отмечается повышение уровней зУЕСРК-! и РЕОР как у пациенток с ХВН, так и у здоровых беременных. Выявлена прямая корреляционная зависимость между зУЕОР11-1 и РЬОР со сроком беременности (11=0,45; при р<0,01).

5. В послеродовом периоде отмечается снижение уровней зУЕОРК-1 и РЕОР в сыворотке крови, и повышение уровня УЕОР. Обратная корреляционная зависимость между УЕвР и яУЕОЕК-1 (К=-0.53 при р=0,01), указывает на изменение в соотношении про- и антиангиогенных факторов роста в послеродовом периоде в сторону активации ангиогенеза. После абдоминального родоразрешения уровень УЕОР в 5 раз превышал таковой после самопроизвольных родов (р< 0, 01).

6. При патологическом течении беременности у пациенток с ХВН отмечается выраженный дисбаланс между активаторами и ингибиторами ангиогенеза, начиная с 1 триместра. Уровень соотношения эУЕОРК-

1/РЬОР составил: при физиологическом течении беременности - 12,0±1,7, при плацентарной недостаточности - 16,1 ±2,2, при СЗРП - 19,3 ± 3,8, а при преэклампсии- 45,8 ± 7,6. 7. При определении в 1 триместре беременности в сыворотке крови уровня РЬСК <178 пг/мл риск развития преэклампсии у пациенток с ХВН повышается в 3 раза (1Ж - 2.57; 95% С1 1.21-5.46, при р<0,05). У пациенток с уровнем я УЕ СтЕБЫ > 3700 пг/мл риск развития внутриутробной задержки плода повышается в 2 раза (1Ж - 1.97; 95% С1 1.98-4.94, при р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу риска по развитию акушерских и тромботических осложнений необходимо относить беременных с ХВН при наличии:

• клинической стадии ХВН Сз;

• возраста старше 30 лет;

• количества родов больше 2х;

• наследственных и приобретенных тромбофилических мутаций;

• отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза (привычное невынашивание, преэклампсия, эклампсия, отслойка нормально расположенной плаценты, антенатальная гибель плода).

2. В обследование беременных с ХВН необходимо включать:

- тщательный сбор и анализ анамнестических данных;

- ультразвуковое исследование матки и плода;

- допплерометрию с 24 недель беременности;

- кардиотокографию с 32 недель беременности;

- обследование на наличие маркеров тромбофилии (наследственные и приобретенные);

- динамический контроль за параметрами гемостазиограммы: в 1 триместре беременности каждые 3 недели, во 2 и 3 триместрах - каждые 2 недели; в послеродовом периоде на 3-4 сутки после родов;

- ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей в течение беременности и в послеродовом периоде.

В течение беременности целесообразно проведение трехкратного исследования: 1 - на сроке 8-10 недель; 2 - па сроке 20-24 недель и 3 - на сроке 32-36 недели беременности. В послеродовом периоде УЗ ангиосканирование необходимо проводить на 4-5 сутки, причем после абдоминального родоразретения данное исследование показано всем пациенткам с ХВН, а после самопроизвольных родов - пациенткам с ХВН, относящимся к группе повышенного риска по развитию тромботических осложнений.

3. Тщательный контроль за состоянием венозной системы беременных с ХВН, с повышенным риском развития тромботических осложнений, с помощью УЗ ангиоскапирования, позволит своевременно выявить данные осложнения и снизить риск развития тромбоэмболии (ТЭ) у данного контингента пациенток.

4. С целью раннего прогнозирования и профилактики плацентарной недостаточности, синдрома задержки развития плода и преэклампсии у беременных с ХВН, относящихся к группе риска, целесообразно проводить обследование на определение в сыворотке крови маркеров ангиогенеза - зУЬОРК-1 и РЬОР на ранних сроках гестации (1 триместр). Беременных с ХВН с исходно высоким уровнем зУЕОРК-1 в сыворотке крови (>3700 иг/мл) необходимо выделять в фуппу риска по развитию синдрома задержки развития плода, а с низким уровнем РЬОР в сыворотке крови в I триместре (<178 пг/мл) - в группу риска по развитию преэклампсии.

Список сокращений

АД - артериальное давление

БПВ - большая подкожная вена

ВБ - варикозная болезнь

ВЦТ - вневорсинчатый цитотрофобласт

ОБВ - общая бедренная вена

ПВ - подколенная вена

ПН - плацентарная недостаточность

ПЭ - преэклампсия

СЗРП - синдром задержки роста плода

ТО - тромботические осложнения

ХВН - хроническая венозная недостаточность

ХЗВ - хронические заболевания вен

РЬОР - плацентарный фактор роста

УЕОР - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

УЕСтРБЫ - рецептор -1 сосудисто-эндотелиального фактора роста

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Роль ангиогенных факторов роста при нормальной и осложненной беременности/А.В. Соколий, A.B. Мурашко/УПроблемы беременности.- 2007. -№13. -С. 7-12.

2. Профилактическое применение компрессионного трикотажа у беременных с варикозным расширением вен нижних конечностей/ A.B. Мурашко, A.B. Соколян // Проблемы беременности.- 2007. -№13.-С. 42-45.

3. Ультразвуковое ангиоскапирование вен нижних конечностей у беременных и родильниц с хронической венозной недостаточностыо/А.В. Соколяп, A.B. Мурашко, А.И. Гус, В.Ю. Богачев, И.А. Золотухин //Уральский Медицинский Журнал.-2007.- №7.- С. 113-116.

4. Содержание сосудисто - эндотелиального фактора роста у беременных с гестозом и варикозной болезнью/ A.B. Соколян, A.B. Мурашко, Л.В. Кречетова, М.М. Зиганшина// Материалы IX Всероссийского Научного Форума «Мать и Дитя». - Москва, 2007. -с. 243.

5. Оценка состояния венозной системы у беременных с хронической венозной недостаточностью с помощью ультразвукого ангиосканирования/ A.B. Соколян, A.B. Мурашко, А.И. Гус, В.Ю. Богачев, И.А. Золотухин //Материалы IX Всероссийского Научного Форума «Мать и Дитя». - Москва, 2007. - с. 243.

6. Значение ангиогенного фактора роста в патогенезе гестоза у беременных с варикозной болезнью/А.В. Соколяп, A.B. Мурашко, JI.B. Кречетова, М.М. Зиганшина, Г.Т. Сухих// Бюллетепь экспериментальной биологии п медицины.- 2008.- Т. 145; №4.- С. 464-466.

Для заметок

Подп. к печати 19 марта 2009 г. Объем 1 п. л. Заказ № 253 Тираж 100 экз.

Типография Управления «Реалпроект» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 93 корп. 1. Тел. 433-12-13

Актуальность проблемы

Хроническая венозная недостаточность (ХВН) является одной из самых распространенных экстрагенитальных патологий, встречающихся во время беременности. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний беременных ХВН занимает одно из ведущих мест и составляет 45 - 65%.

Клинические проявления варикозной болезни в 70- 90% случаев впервые проявляются у женщин во время беременности. Это объясняется одновременным действием нескольких провоцирующих факторов, возникающих в период гестации: увеличением объема циркулирующей крови; компрессией нижней полой и подвздошных вен, что приводит к повышению давления в венах нижних конечностей в 2-3 раза н, соответственно, увеличением нагрузки на венозную систему нижних конечностей; гормональной перестройкой; замедлением кровотока; изменением микроциркуляции и гемостаза [22,95].

Пристальное внимание к проблеме ХВН абсолютно оправдано, т.к. нарушения венозного оттока являются не только причиной ухудшения самочувствия пациенток, отеков нижних конечностей, но могут привести к развитию острого варикозного тромбофлебита, представляющего нередко реальную опасность здоровью матери и плода [10].

В связи с прогрессом современного акушерства и перинатологии возникают новые возможности для диагностики и профилактики материнских и перинатальных осложнений у пациенток с ХВН.

В последние годы многочисленные исследования мировой литературы посвящены факторам роста, которым придается большое значение как ранним маркерам антенатальной патологии плода. Факторы роста являются биологически активными соединениями, стимулирующими деление и дифференцировку клеток, в том числе кровеносных сосудов и железистой ткани, и контролирующими этот процесс с начальных этапов развития плаценты [4,52,53,60,75].

Известно также, что стимуляция пролиферативпого действия факторов роста может происходить посредством воздействия стероидных гормонов [109]. Тесная взаимозависимость факторов роста и гормонов в регуляции митотических процессов, определяющих, в том числе, развитие эмбриональных тканей, обусловливает их несомненную значимость в период гестации.

Одним из компонентов репродуктивной системы является плацента, представляющая собой уникальную ткань, формирование и старение которой проходит в течение сравнительно короткого времени. Поэтому интенсивный рост ее клеточных структур должен быть скоординирован с развитием сосудистой системы [60,61,142].

Отклонения в механизмах регуляции формирования полноценной сосудистой системы хориона относят к ведущим факторам патогенеза основных видов акушерской патологии. Основную роль в пролиферации клеточных компонентов эндотелия сосудов играют факторы роста, специфически экспрессированные во время пролиферативной фазы клеточного цикла [81,144].

В настоящее время описано несколько десятков факторов роста, многие из которых оказывают влияние на функцию репродуктивной системы женщины. Особое внимание заслуживают: плацентарный фактор роста (РЬвР), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (УБвР) и рецептор -1 сосудисто-эндотелиального фактора роста (УЕСР1^-1), которые относятся к семейству сосудистых факторов роста и являются ключевыми маркерами ангиогенеза [3,60,61,72,118].

Учитывая, что в основе патогенеза ХВН, а так же различных патологий беременности лежит эндотелиальная дисфункция, сопровождающаяся нарушением продукции факторов роста, исследования молекулярных механизмов регуляции системы факторов роста являются актуальными, способствуя появлению новых эффективных методов прогнозирования и ранней диагностики осложнений гестационного процесса у беременных с заболеваниями вен нижних конечностей. Данные методы диагностики, в свою очередь, позволят разработать и своевременно провести патогенетически обоснованную комплексную терапию акушерских осложнений у беременных с заболеваниями вен нижних конечностей.

Цель исследования

Совершенствование прогнозирования и профилактики акушерских осложнений на основе изменений продукции ангиогенных факторов роста у беременных с заболеваниями вен нижних конечностей.

Задачи исследования

1. Выявить особенности течения беременности и послеродового периода у беременных с хронической венозной недостаточностью.

2. Определить уровни УЕОР, УЕОРЯ-1 и РЬОР в сыворотке крови при физиологическом течении беременности и в послеродовом периоде.

3. Изучить динамику ангиогенных факторов роста у пациенток с ХВН в течение беременности в сравнении со здоровыми пациентками и выявить взаимосвязь между уровнем ангиогенных факторов роста и клинической стадией хронической венозной недостаточности.

4. Провести сравнительный анализ динамики ангиогенных факторов роста у беременных с хронической венозной недостаточностью при акушерских осложнениях: плацентарной недостаточности и преэклампсии.

5. Разработать критерии ранней диагностики осложнений беременности у пациенток с хронической венозной недостаточностью.

Научная новизна

Определены факторы риска развития тромботических осложнений у беременных и родильниц с ХВН и на основе полученных данных выделены показания для проведения динамического ультразвукового ангиосканирования вен нижних конечностей.

Выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью тяжести плацентарной недостаточности с клинической стадией ХВН.

Впервые изучена динамика ангиогенных факторов роста у беременных в зависимости от клинической стадии ХВН, выявлено отсутствие значимых изменений данных факторов на системном уровне при исследуемых стадиях ХВН С! -С3.

Проведен анализ изменений уровня ангиогенных факторов роста в сыворотке крови при физиологическом и осложненном течение беременности, а так же в послеродовом периоде у женщин с ХВН. Выявлена закономерность изменения уровня УЕСРК-1 и РЬвИ с увеличением срока гестации и уровня УЕвР и УЕОРК-1 в послеродовом периоде. Оценен относительный риск развития синдрома задержки развития плода и преэклампсии у беременных с ХВН, основанный на определении уровня содержания в плазме крови УБСРИ.-! и РЬОР на ранних сроках гестации.

Практическая значимость

Применение в акушерской практике метода ультразвукового ангиосканирования позволит своевременно диагностировать тромботические осложнения у беременных и родильниц с хронической венозной недостаточностью, проводить динамическое наблюдение за ними, оценивать эффективность проводимой терапии и определять тактику лечения, ведения беременности и родов.

Предложены ранние маркеры для прогнозирования таких осложнений беременности как плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода и преэклампсия. Определение уровня ангиогенных маркеров может быть внедрено в практику, с целью формирования группы риска по развитию акушерской патологии и своевременного начала лечебно-профилактических мероприятий.

Положения, выносимые на защиту:

1. В течение беременности происходит прогрессирование клинической симптоматики хронической венозной недостаточности в 97,3% случаев, что сопровождается нарушением гемодинамики и развитием тромботических осложнений в 12% случаев и акушерских осложнений в 44% случаев.

Между плацентарной недостаточностью, синдромом задержки развития плода и клинической стадией ХВН выявлена прямая корреляционная зависимость

2. В течение беременности происходит постепенный рост показателей ангиогепного (РЬвР) и антиангиогенпого факторов роста (УЕСР11~1) в сыворотке крови. Сохранение постоянного баланса между данными факторами является необходимым условием для нормального течения беременности и развития плода. В послеродовом периоде происходит изменение данного баланса в сторону активации процессов ангиогенеза.

4. Патологическое течение беременности у пациенток с хронической венозной недостаточностью сопровождается нарушением соотношения между про- и антиангиогенными факторами роста с ранних сроков гестации, что лежит в основе прогнозирования развития таких акушерских осложнений как синдром задержки развития плода и преэклампсия.

Апробация работы Апробация диссертации была проведена на совместном заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова и Апробационной комиссии ФГУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» 14 ноября 2008 г.

Внедрение результатов работы в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения профилактики и лечения патологии беременности ФГУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» Росмедтехнологии. Материалы диссертации доложены на XIV Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.). По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 151 страницах компьютерного текста, содержит 13 рисунков, 24 таблицы. Библиографический указатель включает в себя 144 источников, из них 36 отечественных и 108 иностранных авторов.

выводы

1. В течение беременности отмечается прогрессирование клинической симптоматики хронической венозной недостаточности в 97,3% случаев. По данным ультразвукового ангиосканирования у пациенток с ХВН выявлено увеличение диаметра вен нижних конечностей в течение беременности в 1,35 раз больше по сравнению со здоровыми пациентками.

2. Течение беременности у пациенток с ХВН осложняется: в 30,7%) случаев - угрозой прерывания I половины беременности, и в 44% случаев угрозой прерывания II половины беременности. В 12% случаев развивались тромботические осложнения: в 2,7% -тромбофлебитом осложнилось течение беременности и в 9,3% случаев - послеродовой период.

3. У беременных с ХВН в 38,7%) случаев отмечается нарушение кровотока в маточно-плацентарном комплексе, что в 12,8% случаев сопровождается развитием синдрома задержки развития плода. Степень тяжести плацентарной недостаточности находится в прямой корреляционной зависимости от степени тяжести ХВН (11=0,42, при р=0,04).

4. В течение беременности отмечалось повышение уровней 8УЕОРЯ-1 и РЬОИ как у пациенток с ХВН, так и у здоровых беременных. Выявлена прямая корреляционная зависимость между зУЕОРК-1 и РЬвР со сроком беременности (Я=0,45; при р<0,01).

5. В послеродовом периоде отмечается снижение уровней зУЕОРЯ-1 и РЬвР в сыворотке крови, и повышение уровеня УЕОР. Обратная корреляционная зависимость между УЕОБ и бУЕОРК-1 (Ы=-0,53 при р=0,01), указывает на изменение в соотношении про- и антиангиогенных факторов роста в послеродовом периоде в сторону активации ангиогенеза. После абдоминального родоразрешения уровень УЕОБ в 5 раз превышал таковой после самопроизвольных родов (р< 0, 01).

6. При патологическом течении беременности у пациенток с ХВН отмечается выраженный дисбаланс между активаторами и ингибиторами ангиогенеза начиная с 1 триместра. Уровень коэффициента соотношения зУЕОР11-1/РЬОР составил: при физиологическом течении беременности - 12,0±1,7, при плацентарной недостаточности - 16,1 ±2,2, при СЗРП - 19,3 ± 3,8, а при преэклампсии- 45,8 ± 7,6.

7. При определении в 1 триместре беременности в сыворотке крови уровня РЬвР <178 пг/мл риск развития преэклампсии у пациенток с ХВН повышается в 3 раза (Ш1 - 2.57; 95% С1 1.21-5.46, при р<0,05). У пациенток с уровнем бУЕОРК-1 > 3700 пг/мл риск развития внутриутробной задержки плода повышается в 2 раза - 1.97; 95% С1 1.98-4.94, при р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу риска по развитию акушерских и тромботических осложнений необходимо относить беременных с ХВН при наличии:

• клинической стадии ХВН Сз;

• возраста старше 30 лет;

• количества родов больше 2х;

• наследственных тромбофилических мутаций;

• отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза (привычное невынашивание, преэклампсия, эклампсия, отслойка нормально расположенной плаценты, антенатальная гибель плода).

2. В обследование беременных с ХВН необходимо включать:

- тщательный сбор и анализ анамнестических данных;

- ультразвуковое исследование матки и плода;

- допплерометрию с 24 недель беременности;

- кардиотокографию с 32 недель беременности; обследование на наличие маркеров тромбофилии (наследственные и приобретенные);

- выявление аутоиммунных нарушений (АФА, антитела к ХГЧ);

- динамический контроль за параметрами гемостазиограммы: в 1 триместре беременности каждые 3 недели, во 2 и 3 триместрах

- каждые 2 недели; в послеродовом периоде на 3-4 сутки после родов;

- ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей в течение беременности и в послеродовом периоде.

В течение беременности целесообразно проведение трехкратного исследования: 1 - на сроке 8-10 недель; 2 - на сроке 20-24 недель и 3 - на сроке 32-36 недели беременности. В послеродовом периоде УЗ ангиосканирование необходимо проводить на 4-5 сутки, причем после абдоминального родоразрешения данное исследование показано всем пациенткам с ХВН, а после самопроизвольных родов - пациенткам с ХВН, относящимся к группе повышенного риска по развитию тромботических осложнений.

3. Тщательный контроль за состоянием венозной системы беременных с ХВН, с повышенным риском развития тромботических осложнений, с помощью УЗ ангиосканирования, позволит своевременно выявить данные осложнения и снизить риск развития тромбоэмболии (ТЭ) у данного контингента пациенток.

4. С целью раннего прогнозирования и профилактики плацентарной недостаточности, синдрома задержки развития плода и преэклампсии у беременных с ХВН, относящихся к группе риска, целесообразно проводить обследование на определение в сыворотке крови маркеров ангиогенеза -зУЕОРЯ-1 и РЬСБ на ранних сроках гестации (1 триместр). Беременных с ХВН с исходно высоким уровнем зУЕСРЯ-! в сыворотке крови (>3700 пг/мл) необходимо выделять в группу риска по развитию синдрома задержки развития плода, а с низким уровнем РЬОБ в сыворотке крови в I триместре (<178 пг/мл) - в группу риска по развитию преэклампсии.