Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование тактики ведения беременности и родов при задержке роста плода

На правах рукописи

ГУГУШВИЛИ НИНО АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ II РОДОВ ПРИ ЗАДЕРЖКЕ РОСТА ПЛОДА

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 НОЯ 2014

005556109

Москва - 2014

005556109

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.Н. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сичинава Лалн Григорьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Торчинов Амнрхан Михайлович

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерства и гинекологии стоматологического факультета, заведующий кафедрой

доктор медицинских наук, профессор Игнатко Ирина Владимиров»;!

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии №2, профессор

Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии"

Защита состоится «15» декабря 2014 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке и на сайте http://rsmu.ru/12772.html ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «.. ..» года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчнфовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Изучение этиологии, патогенеза и своевременная диагностика задержки роста плода (ЗРП), а также оптимизация тактики ведения беременных с данной патологией до настоящего времени остаются одними из приоритетных направлений современного акушерства и имеют большое социальное значение для здоровья будущего поколения. Перинатальная смертность и заболеваемость при ЗРП в 3-10 раз выше, чем у детей с нормальными массо-ростовыми параметрами при рождении (Игнатко И.В., 2006; Макаров И.О. и соавт., 2012.; Baschat A.A. et al., 2008). Следует отметить, что неблагоприятные исходы у детей, рожденных с внутриутробной задержкой роста, не ограничиваются неонатальным периодом, это осложнение плацентарной недостаточности служит одной из главных причин повышенной соматической и инфекционной заболеваемости как новорожденных, так и детей на 1-м году жизни (Сичинава JI. Г., 1993; Курцер М. А., 2000; Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. и соавт., 2013). На сегодняшний день доказанным является и тот факт, что внутриутробное нарушение роста плода может оставить негативный «след» и на всю оставшуюся жизнь. Многочисленные исследования убедительно показывают повышение в дальнейшем в уже зрелом возрасте, у рожденных с весом ниже 10-й перцентили, и частоты таких заболеваний как гипертоническая болезнь, стенокардия, гиперхолестеринемия, нарушение толерантности к глюкозе и диабета (Godfrey K.M. et al., 2000; Barker D.J.P., 2002; Kanaka-Gantenbein С. et al., 2003; Gascoin G., Flamant C., 2013).

Среди множества причин ЗРП основная роль отводится нарушению плацентации, при котором ангиогенез и трансформация сосудов имеют большое значение (Савельева Г.М. и соавт., 1991; Стрижаков А. Н. и соавт., 2013; Taylor R.N., 2003). Являясь биологически активными соединениями, стимулирующими или ингибирующими деление и дифференцнровку различных клеток, ангиогенные факторы роста контролируют эти процессы с начальных этапов развития плаценты (Бурлев В.А. и соавт., 1999, 2008; Ness R.B., 2006). Среди них большое значение имеют инсулиноподобный фактор роста I (ИФР), фактор роста

плаценты (ФРП) и сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР). По данным Romero R. и соавт. (2008), именно дисбаланс между проангиогенными (СЭФР, ФРП) и антиангиогенными факторами (sFlt-1, s-Eng) ведет к возникновению таких осложнений беременности, как ЗРП и преэклампсия (гестоз).

В большинстве наблюдений этиология ЗРП остается неясной, не существует на сегодняшний день и специфической терапии, которая бы позволила увеличить темпы прироста массы плодов. В связи с этим, многие исследования фокусируются на поиске оптимальных критериев состояния плода, которые бы влияли на выбор тактики ведения пациенток с задержкой роста плода, определении оптимальных сроков родоразрешения, а также целесообразности пролонгирования беременности при выраженной задержке роста плода.

Цель исследования Улучшение перинатальных исходов у беременных с задержкой роста плода.

Задачи исследования

1. Изучить течение беременности и перинатальные исходы у пациенток с ЗРП различной степени тяжести.

2. Уточнить роль ангиогенных факторов роста в патогенезе формирования ЗРП различной степени тяжести.

3. Оценить значимость допплерометрии кровотока в системе «мать- плацента-плод» (маточные артерии, артерия пуповины, средняя мозговая артерия и венозный проток плода) у беременных с ЗРП различной степени тяжести.

4. Сопоставить уровни инсулиноподобного, плацентарного и сосудисто-эндотелиального факторов роста в периферической крови беременных с ЗРП с данными эхографического и допплерометрического исследований.

5. Разработать дополнительные диагностические критерии оценки состояния плода с задержкой роста, определяющие тактику ведения беременности и показания к досрочному родоразрешению.

Научная новизна

Определена роль ангиогенных факторов роста в патогенезе формирования ЗРП различной степени тяжести. Установлено, что наиболее выраженное

снижение ангиогенных факторов роста (инсулиноподобного фактора роста и фактора роста плаценты) характерно для беременных с ЗРП 3 степени, особенно при преэклампсии (гестозе) средней и тяжелой степени, что свидетельствует о выраженных необратимых изменениях ангиогенеза, ведущих к декомпенсированной плацентарной недостаточности.

Впервые показана значимость изменений кровотока в средней мозговой артерии плода (централизация плодового кровообращения и повышение максимальной скорости кровотока) на фоне комплексных нарушений в системе «мать-плацента-плод» в прогнозировании перинатальных исходов у беременных с ЗРП.

Разработан комплекс дополнительных диагностических критериев оценки состояния плода при ЗРП 3 степени, определяющих показания к досрочному родоразрешению.

Создана целенаправленная система ведения беременных с ЗРП, способствующая снижению частоты неблагоприятных перинатальных исходов.

Практическая значимость работы Выявленные у беременных с ЗРП выраженные комплексные изменения кровообращения в системе «мать-плацента-плод» сопровождаются значительным снижением ангиогенных факторов роста, что свидетельствует о декомпенсированной плацентарной недостаточности. Разработанная система ультразвукового и допплерометрического обследования пациенток с выраженной задержкой роста, включающая обязательную оценку кровотока в средней мозговой артерии (централизация кровообращения и повышение максимальной скорости кровотока), позволяет своевременно определить показания к досрочному родоразрешению. Показано, что необоснованное пролонгирование беременности при ЗРП 3 степени способствует увеличению частоты неблагоприятных перинатальных исходов, вплоть до антенатальной гибели плода.

Положения, выносимые на защиту 1. Беременные с задержкой роста плода 2 и 3 степени представляют группу

высокого риска неблагоприятных перинатальных исходов, что требует

оптимизации акушерской тактики со своевременным решением вопроса о преждевременном родоразрешении.

2. Снижение продукции ангиогенных факторов роста отражает морфофункциональные нарушения фетоплацентарной системы. Уровни ИФР и ФРП являются чувствительными маркерами в оценке степени тяжести задержки роста плода при плацентарной недостаточности.

3. Централизация плодового кровообращения и повышение максимальной скорости кровотока в средней мозговой артерии плода на фоне комплексных нарушений кровотока в системе «мать-плацента-плод», часто выявляемые при выраженной задержке роста плода, являются значимыми критериями, определяющим показания к досрочному родоразрешению.

Внедрение результатов исследования Результаты проведенной работы внедрены в практику ГБУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» и ГБУЗ родильный дом №10 ДЗ г. Москвы, а также используются в педагогическом процессе на лекциях и занятиях для курсантов, ординаторов и слушателей факультета повышения квалификации на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, ПНИЛ охраны матери и ребенка ГБОУ ВПО РНИМУ, лаборатории перинатальной медицины НЦССХ им. А.Н. Бакулева, врачей ГБУЗ Центр планирования семьи и репродукции ДЗ г. Москвы 26 сентября 2013, протокол №2.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 7 научных работ, из них 2 - в изданиях, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие автора

Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию тематических пациенток, анализу клинико-лабораторных исследований, течения беременности, родов и перинатальных исходов. Проведен сбор, систематизация, а также статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 172 страницах печатного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 255 источников, из них 60 - отечественных и 190 -зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

С целью уточнения патогенеза задержки роста плода, совершенствования диагностики состояния плода, определения оптимальной тактики ведения беременности и сроков родоразрешения нами были проспективно обследованы 102 пациентки в третьем триместре беременности (82 пациентки с ЗРП различной степени тяжести, 20 - с неосложненным течением беременности). Все беременные с ЗРП находились на стационарном лечении в ГБУЗ Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения города Москвы (главный врач - Латышкевич О. А.), который является клинической базой кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова (зав. кафедрой - академик РАН, д.м.н., профессор Савельева Г. М.).

Основная группа наблюдений (82 пациентки с ЗРП) была подразделена на 3 группы: I группу составили 25 беременных с ЗРП 1 степени, во II группу вошли 27 пациенток с ЗРП 2 степени и III группа была представлена 30 пациентками с

ЗРП 3 степени. Критерием включения пациенток являлся установленный при УЗИ диагноз ЗРП, подтвержденный в дальнейшем рождением ребенка с гипотрофией. Критериями исключения были пациентки с многоплодием, а также беременные с врожденными аномалиями развития плода. Контрольную группу составили 20 пациенток с неосложненным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом и физиологическим течением беременности, которые впоследствии своевременно родили нормотрофных детей.

Всем пациенткам, кроме стандартных клинико-лабораторных исследований, проводилось обследование состояния плода: ультразвуковое исследование с допплерометрией кровотока в системе «мать-плацента-плод» и кардиомониторирование. Ультразвуковое исследование включало фетометрию с тщательной оценкой анатомии плода, плацентометрию, оценку количества околоплодных вод. Степень ЗРП определяли на основании классификации А. Н. Стрижакова и соавт. (1988): 1-а степень - отставание фетометрических показателей на 2 недели; 2-ая степень - от 3 до 4 недель; 3-я степень — на 4 недели и более. Оценивалась и форма ЗРП: симметричная, асимметричная и смешанная.

Ультразвуковая плацентография включала определение локализации плаценты, ее толщины, структурной зрелости (по классификации Сгаппиш и соавт., 1979), а также наличие дополнительных включений. Количество амниотической жидкости оценивали по максимальной величине вертикального кармана. При величине кармана в пределах 5-8 см количество вод считали нормальным, при величине кармана менее 5 см и 2 см устанавливался диагноз соответственно умеренного и выраженного маловодия.

Допплерометрическое исследование проводили в маточных артериях беременной, артерии пуповины, средней мозговой артерии и венозном протоке плода. При этом, помимо определения уголнезависимых индексов (СДО, ИР и ПИ), в средней мозговой артерии (СМА), дополнительно измеряли и максимальную систолическую скорость кровотока. Степень тяжести нарушений кровотока в системе мать-плацента-плод оценивали по классификации А. Н.

Стрижакова с соавт. (1991). Кардиотокограмма оценивалась по шкале Г. М. Савельевой и соавт. (1984).

Для оценки состояния детей при рождении применяли общепринятые клинические методы исследования. Всем новорожденным проводилась верификация установленного антенатально диагноза внутриутробной задержки роста по перцентильным кривым, таблице для оценки физического развития новорожденного с учетом гестационного возраста, а также путем подсчета массо-ростового показателя (Дементьева Г.В., 2000; Alexander et al., 1996).

Для уточнения патогенеза ЗРП в периферической крови беременных в 3 триместре определяли концентрацию ангиогенных факторов роста: инсулиноподобного фактора роста, фактора роста плаценты и сосудисто-эндотелиального фактора роста. Уровень ангиогенных факторов роста определяли методом иммуноферментного анализа при помощи наборов моноклональных антител в лаборатории ЦНИЛ РНИМУ им Н. И. Пирогова (зав. каф. - д.м.н., профессор Ганковская JI.B.)

В связи с тем, что хроническая плацентарная недостаточность часто ведет к перинатальным гипоксическим поражениям ЦНС, всем новорожденным с гипотрофией проводилась нейросонография по стандартной методике, что позволяло диагностировать различные поражения головного мозга (отек, кровоизлияния, ишемия, кисты, структурная незрелость) [Ватолин К. В., 1995].

После родов проводилось патоморфологическое исследование плаценты. Макроскопически оценивалась форма, консистенция, масса, площадь плаценты, место прикрепления пуповины и ее состояние, а также патологические изменения на материнской и плодовой поверхностях плаценты. При микроскопическом исследовании 30 плацент у беременных с ЗРП 3 степени (III группы наблюдений) оценивалось состояние хориальных ворсин, крупных и мелких сосудов, наличие патологических включений в структуре плаценты (инфаркты, очаги некроза, кальцнфикаты и т. д.).

Статистическую обработку полученных результатов проводили в программе Statistica 6.0, MedCulc и при помощи статистической функции программы MS

Excel 2011. Для оценки достоверности различий между группами использовался U-критерий Манна - Уитни, а для выявления степени корреляции - коэффициент ранговых корреляций Спирмена.

Средний возраст 102 обследованных пациенток составил 30,3±5,57 лет и достоверно не различался в основных и контрольной группах наблюдений. Однако следует отметить, что доля пациенток старше 30 лет была несколько больше среди беременных с ЗРП 3 степени (63,3% против 48,0% и 55,5% в I и II группах соответственно). Большинство обследованных беременных были первородящими: 72,0%, 59,2% и 63,5% соответственно в I, II и III группах. У 10 из 82 пациенток с ЗРП беременность наступила в результате вспомогательных репродуктивных технологий ( у 5 - в I группе; у 4 — во II и у 1 - в III группе).

Из соматических заболеваний чаще всего отмечались: гипертоническая болезнь (7,3%), ВСД дистония (18,3%), хронический пиелонефрит (12,2%), заболевания щитовидной железы (9,8%) и анемия (18,3%). Соматически здоровыми были только 13,3% беременных с ЗРП 3 степени, в I и II группах наблюдений этот показатель был почти в 2 раза выше и составлял 24,0% и 25,9% соответственно. Обращало внимание, что в III группе наблюдений было больше пациенток с фоновыми заболеваниями, предрасполагающими к развитию преэклампсии (гестоза): гипертоническая болезнь, ВСД по гипертоническому типу, хронический пиелонефрит, нарушение жирового обмена.

На нарушение менструального цикла в анамнезе указывали 12 (14,6%) пациенток, у 9 (10,97%) имелись хронические воспалительные заболевания придатков матки, больше чем у половины пациенток (57,3%) в анамнезе была эктопия шейки матки. Так же, как и во II группе, у пациенток с ЗРП 3 степени в анамнезе чаще, по сравнению с беременными с ЗРП 1 степени, отмечалось искусственное прерывание беременности, неразвивающиеся беременности и самопроизвольные выкидыши, то есть чаще были указания на внутриматочные вмешательства в анамнезе. Частота оперативного родоразрешения в анамнезе у повторнородящих была практически одинаковой во всех трех группах наблюдений. Особого внимания заслуживает тот факт, что трое из 11

повторнородящих III группы отмечали рождение гипотрофичных детей в предыдущие беременности, что само по себе является фактором риска ЗРП.

При анализе течения настоящей беременности обращала на себя внимание высокая частота таких осложнений, как угроза прерывания и преэклампсия (гестоз) различной степени тяжести. Угроза прерывания беременности отмечалась у 36 из 82 пациенток: у 9 (36,0%) в 1 группе, у 13 (48,1%) во второй и у 14 (46,6%) в третьей группе наблюдений. Хотя частота этого осложнения была практически одинаковой во всех трех основных группах исследования, обращал на себя внимание тот факт, что у пациенток с ЗРП 2 и 3 степени угроза прерывания чаще осложняла течение беременности с ранних сроков, начиная с 1 триместра (85,7% и 76,9% соответственно во II и III группах наблюдения против 55,5% в I группе).

Как и следовало ожидать, самый высокий процент беременных с преэклампсией (гестозом) различной степени тяжести наблюдался в группе пациенток с ЗРП 3 степени: 56,6% против 12,0% и 37,0% соответственно в I и II группах. Во всех группах наблюдений превалировали пациентки с преэклампсией (гестозом) средней и тяжелой степени. У 10 из 17 беременных III группы развитие выраженной задержки роста плода возможно объяснить наличием преэклампсии (гестоза) средней степени тяжести, у 5 пациенток была преэклампсия (гестоз) тяжелой степени, и только у 2 беременных наблюдалась легкая форма заболевания.

Обращало на себя внимание различие в прибавке массы тела у обследованных беременных. Так, число пациенток, у которых прибавка массы тела за беременность составляла 10 кг и менее, было достоверно больше среди беременных с ЗРП 3 степени - 90,3% (против 20,0% и 48,1% соответственно в I и во II группах наблюдений) [р < 0,05]. В контрольной группе процент пациенток с малой прибавкой массы тела за беременность составлял 20,3%.

Следует отметить и более раннее начало отставания роста плода у беременных III группы. Впервые, со слов пациенток, ЗРП была выявлена до 28 недель у 8, в 28-32 недели - у 10, в 32-34 недели - у 10 пациенток, и в сроки более 34 недель - только у 2 беременных. Частота выявления задержки роста

плода в III группе до 28 недель составляла 26,6% что было в 2 и более раза выше, чем у беременных I и II групп наблюдений - 12,0% и 7,4% соответственно. Таким образом, в III группе наблюдений задержка роста плода отмечалась с более ранних сроков, что косвенно свидетельствует о тяжелых нарушениях процессов плацентации у пациенток с ЗРП 3 степени.

Во всех трех основных исследуемых группах в большинстве наблюдений при ультразвуковом исследовании диагностировали асимметричную форму ЗРП (72,0%, 66,6% и 90,0% соответственно в I, II и III группах). Симметричная форма составляла 28,0%, 33,4% и 10,0% соответственно при ЗРП 1,2 и 3 степени. Но следует отметить, что в III группе наблюдений у большинства (21 из 27) плодов с асимметричной формой ЗРП 3 степени помимо отставания размеров живота отмечалось и отставание размеров головки, хотя и менее выраженное, т. е. диагностировалась смешанная форма ЗРП, которая является наиболее тяжелой формой отставания роста плода. У беременных с ЗРП 1 и 2 степени смешанная форма не выявлена ни в одном наблюдении.

При УЗИ обращал на себя внимание высокий процент маловодия у пациенток с ЗРП 3 степени - 90,0%. При этом в половине наблюдений (55,0%) было выраженное маловодие (вертикальный карман составлял < 2см). У беременных с ЗРП 1 и 2 степени выраженное маловодие отмечалось в единичных наблюдениях.

Анализ фетометрических показателей в динамике наблюдения за беременными основных групп выявил наиболее низкий еженедельный прирост предполагаемой массы плода при задержке роста 3 степени - в большинстве наблюдений (25 из 28) этот показатель был менее 100г/неделю, что было достоверно меньше, чем при ЗРП 1-2 степени (179,2±71 г/нед). При неосложненном течении беременности показатель еженедельного прироста предполагаемой массы плода в третьем триместре составляет 200-300 г (р < 0,05).

При оценке функционального состояния плода практически у всех беременных при ЗРП 1 и 2 степени оценка КТГ составляла 8 и более баллов по шкале Г. М. Савельевой. Что касается III группы наблюдений, то у 22 из 30

беременных наблюдались признаки хронической гипоксии плода: оценка кардиотокограммы - 6-7 баллов, как минимум один раз за время нахождения в стационаре, снижение вариабельности базального ритма, ареактивный нестрессовый тест. У 2 пациенток, у которых впоследствии произошла антенатальная гибель плодов, отмечались выраженные признаки гипоксии плода. Только у 6 из 30 беременных при кардиотокографии не были выявлены отклонении от нормы.

Нарушения гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» (в том числе и средней мозговой артерии плода) отмечались более чем у половины обследованных беременных с ЗРП - у 54 из 82 (65,8%). Нарушение IA степени было выявлено у 14,1В - у 7, II степени - у 17, III степени - у 4 пациенток. Как и следовало ожидать, наибольшее число пациенток с нарушениями кровотока в системе «мать-плацента-плод» было в III группе наблюдений, то есть у беременных с ЗРП 3 степени. Практически у всех беременных этой группы (90,0%) выявлялись нарушения гемодинамики различной степени, в то время как у беременных I группы - в 44,0% наблюдений, а во II группе - у 59,25% пациенток. У пациенток с ЗРП 3 степени чаще наблюдались и комплексные изменения кривых скоростей кровотока в нескольких артериальных сосудах системы «мать-плацента-плод» (55,5% против 27,3% и 25,0% у беременных с ЗРП 1 и 2 степени соответственно). При этом у 4 беременных, у которых наблюдались патологические допплерометрические показатели в нескольких сосудах, диагностировали критическое состояние кровотока («0» кровоток в фазу диастолы в артерии пуповины). Такого критического нарушения кровотока (3-я стадия по классификации А. Н. Стрижакова) не наблюдалось ни у одной беременной I и II групп. Нарушение венозного кровотока (в венозном протоке) наряду с артериальным было выявлено только у 3 пациенток с критическим состоянием кровотока в артерии пуповины.

При оценке нарушений кровотока в системе «мать-плацента-плод», помимо маточных артерий и артерии пуповины мы также учитывали показатели кровотока в средней мозговой артерии. Следует отметить, что из 30 беременных с

ЗРП 3 степени при допплерометрии кровотока в средней мозговой артерии плода у 15 (50,0%) наблюдались признаки централизации плодового кровообращения, что было достоверно чаще по сравнению с I (12,0%) и II (29,6%) группами наблюдений. В половине наблюдений у беременных с ЗРП 3 степени признаки централизации плодового кровообращения сочетались с выраженным маловодием, в то время как ни у одной из 3 пациенток III группы с нормальными показателями гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» выраженного маловодия не наблюдалось (т. е. вертикальный карман был более 2 см).

Как уже упоминалось ранее, в нашем исследовании помимо определения уголнезависимых индексов в средней мозговой артерии плода мы также оценивали и максимальную систолическую скорость кровотока в сроки гестации до 32 недель. Максимальная скорость кровотока в СМА плода превышала нормативные показатели для данного срока беременности (больше 50-й перцентили) у 6 беременных с ЗРП 3 степени и только у 1 пациентки из II группы с ЗРП 2 степени.

Учитывая, что одним из этиологических факторов развития хронической плацентарной недостаточности и задержки роста плода является дисбаланс про- и антиангиогенных факторов роста, с целью выявления зависимости тяжести ЗРП и концентрации факторов роста в периферической крови матери, нами был проведен анализ уровней инсулиноподобного фактора роста, фактора роста плаценты и сосудисто-эндотелиального фактора роста и массы новорожденных у 102 обследованных пациенток (82 беременные с задержкой роста плода и 20 из контрольной группы). Была выявлена положительная корреляция массы детей с уровнем ИФР и ФРП - коэффициенты корреляции составили 0,4 и 0,55 соответственно (рис. 1). В отличие от ИФР и ФРП, достоверной зависимости между массой обследованных новорожденных и уровнем СЭФР в материнской крови нами не обнаружено (коэффициент корреляции составил 0,14).

ПФР

ФРП

СЭФР

Масса нваорождемнод

т

Урааен*. ф jfv^júi. paila £пг\мл)

(р 0,00033) (р 9,000002) (р 0,215)

Рис. 1 Факторы роста в материнской крови в третьем триместре беременности и масса новорожденных.

По мере нарастания выраженности отставания в росте плодов в крови пациенток с ЗРП (82) наблюдалось снижение концентрации ИФР и ФРП. Однако как показали наши исследования, достоверные различия в содержании вышеуказанных факторов роста по сравнению с контрольной группой были отмечены только у беременных с ЗРП 3 степени (р-0,001 и 0,00016 соответственно). Одним из объяснений этого факта является высокий процент беременных с преэклампсией (гестозом) средней и тяжелой степени в III группе наблюдений (50,0%). По-видимому, дисбаланс ангиогенных факторов роста, который наиболее выражен у беременных с ЗРП 3 степени, то есть у пациенток с декомпенсированной плацентарной недостаточностью, лежит в основе формирования эндотелиальной дисфункции, приводя к нарушениям гемодинамики в системе «мать-плацента-плод», которые достоверно чаще наблюдались нами у беременных с выраженной задержкой роста плода (90,0% против 44,0% и 59,2% соответственно в I и II группах наблюдений). Именно при смешанной форме ЗРП 3 степени, которая представляет собой самую тяжелую ее

форму, нами было выявлено наиболее выраженное снижение уровней ИФР и ФРП (148,2±44 и 134,6±52 иг/мл соответственно).

Следует отметить, что более выраженные изменения у беременных при ЗРП были выявлены в отношении фактора роста плаценты, что может быть обусловлено необратимыми изменениями, развивающимися в структуре плаценты при выраженной плацентарной недостаточности. Как правило, наиболее низкие значения ФРП сочетались у беременных с выраженными нарушениями кровообращения в системе «мать-плацента-плод». Так, у двух пациенток с ЗРП 3 ст. и внутриутробной гибелью плодов определялись резко сниженные концентрации всех факторов роста, но в большей степени это касалось ФРП (56,1 иг/мл и 154,4 иг/мл). Это свидетельствует о полном истощении компенсаторных механизмов фетоплацентарной системы, что подтверждалось при исследовании плацент у пациенток III группы. Так, при гистологическом исследовании плацент III группы наблюдений в большинстве случаев выявлялась та или иная патология: чаще всего встречались инфаркты и псевдоинфаркты (29,7%), инволютивно-дистрофические и компенсаторные изменения (56,7%), субхориальные и базальные кровоизлияния (24,3%), различные воспалительные изменения (13,5%), а также их сочетания.

Что касается СЭФР, то у беременных с ЗРП всех трех групп средняя концентрация СЭФР была практически на одном уровне, не превышающем 20 пг/мл, то есть статистически достоверной связи его концентрации в периферической крови матери с тяжестью ЗРП не наблюдали. Несколько более высокий уровень СЭФР, наблюдаемый при ЗРП 2 степени, по-видимому, обусловлен компенсаторным ангиогенезом при прогрессировании ФПН. Но в то же время, по мере нарастания выраженности задержки роста плода, отмечалось увеличение количества наблюдений с «0» значениями СЭФР (21,3%, 25,4% и 31,4% соответственно в группах пациенток с 1, 2 и 3 степенью ЗРП), то есть его значения были ниже пороговой чувствительности набора. По нашим данным, «0» значения СЭФР в материнской крови в 22 наблюдениях также сочетались со значительно сниженными показателями уровня ФРП (до 17 пг/мл).

Подтверждает более выраженные изменения ангиогенных факторов роста при выраженной задержке роста плода и выявленная нами корреляционная связь массы плаценты и фактора роста плаценты - коэффициент корреляции составил 0,5, что свидетельствует о достоверной зависимости этих двух параметров (р-0,002). При этом самые низкие значения ФРП (78,7±25 пг/мл) наблюдались у пациенток, у которых вес плаценты был менее 300г. Нами установлено, что гипоплазия плаценты, сопровождающаяся низкими значениями ФРП у беременных, чаще наблюдалась, как и следовало ожидать, при ЗРП 3 степени.

Учитывая, что одной из основных причин фетоплацентарной недостаточности является преэклампсия (гестоз), особый интерес представил анализ уровней факторов роста у беременных при преэклампсии. Проведенное исследование ангиогенных факторов роста при беременности, осложненной преэклампсией, выявило более низкие уровни ИФР (210,4±64 пг/мл) и ФРП (141,2±36 пг/мл) не только по сравнению с нормой, но и по сравнению с пациентками с ЗРП без преэклампсии, у которых эти показатели составляли 275,8±81пг/мл и 315,3±47пг/мл соответственно). Выраженные достоверные различия наблюдались только в отношении ФРП (р<0,05), который считается наиболее чувствительным ангиогенным фактором роста при нарушениях процессов плацентации.

Исследования ангиогенных факторов роста у обследованных беременных с ЗРП и преэклампсией показали, что уровень ИФР снижался по мере нарастания степени тяжести преэклампсии, но достоверно более низкие показатели отмечались только в группе пациенток с тяжелой преэклампсией (р<0,05). Похожие изменения были отмечены нами и в отношении ФРП, но этот фактор роста был достоверно ниже у беременных с преэклампсией и средней, и тяжелой степени (180,4±40,2 пг/мл и 37,2±15,5 пг/мл соответственно).

При исследовании СЭФР у беременных с преэклампсией более низкий его уровень отмечался только при преэклампсии тяжелой степени (4,7±2 пг/мл против 19,4±7,5 при преэклампсии средней степени тяжести). При этом, следует отметить, что у 7 из 26 пациенток с преэклампсией определялись «0» значения

СЭФР. Это является подтверждением того факта, что в генезе преэклампсии ведущей причиной является нарушение процессов клеточной регуляции, обусловленное изменением продукции и функционирования ангиогенных факторов роста, обеспечивающих рост и формирование сосудистой системы плаценты.

Таким образом, для пациенток с преэклампсией (гестозом) тяжелой степени характерно достоверное снижение всех проангиогенных факторов роста. Однако если достоверное снижение ИФР наблюдается только при преэклампсии тяжелой степени, то ФРП достоверно снижается как при тяжелой преэклампсии, так и при преэклампсии средней степени тяжести. Как показали наши исследования, при легкой степени уровень всех трех ангиогенных факторов роста в материнской крови практически не отличался от показателей в контрольной группе пациенток.

Ряд особенностей выявил проведенный нами сравнительный анализ изучаемых ангиогенных факторов роста у беременных с ЗРП в зависимости от наличия нарушений кровотока в системе «мать-плацента-плод». У беременных с нарушениями маточно-плацентарного и/или плодового кровотока, выявленным при проведении допплерометрии, наблюдались достоверно более низкие показатели как ИФР (187,3±60пг/мл), так и ФРП (157,9±35пг/мл). Но опять-таки, более выраженные изменения касались ФРП, уровень которого достоверно отличался не только от такового в контрольной группе, но также от уровня ФРП у беременных с ЗРП без нарушения кровотока в системе «мать-плацента-плод».

С целью подтверждения диагностической ценности уровней ИФР и ФРП при плацентарной недостаточности, нами был проведен ЯОС-анализ показателей этих факторов роста у беременных с ЗРП различной степени тяжести и в контрольной группе (рис. 2). По нашим данным, показатели содержания ИФР и ФРП в крови беременных обладают высокой диагностической ценностью в отношении плацентарной недостаточности, уровни ИФР<199,2 иг/мл, а ФРП<196,4 пг/мл указывают на декомпенсацию функциональной системы у пациенток с ЗРП. Доказательством истощения компенсаторных механизмов у плодов с задержкой

роста 3 ст. является и более неблагоприятные перинатальные исходы у беременных III группы.

ИФР

20 40 60 80 100 100-Специфичность

О 20 40 60 80 100 100 - Специфичность

Рис. 2. ROC-анализ уровней ангиогенных факторов роста при ЗРП различной степени тяжести.

Из 82 обследованных беременных с ЗРП у 80 роды закончились рождением живых детей с массой ниже 10-й перцентили. У 2 беременных с ЗРП 3 степени (масса плодов была 600 и ЮООг) и декомпенсированной формой фетоплацентарной недостаточности в 29 и 30 недель беременности на первые сутки после поступления в стационар произошла антенатальная гибель плодов. В одном наблюдении беременность протекала на фоне преэклампсии (гестоза) тяжелой степени, у второй пациентки предыдущая беременность также осложнялась ФПН и закончилась преждевременными родами в 30 недель плодом с гипотрофией. В обоих наблюдениях наряду со значительным снижением всех ангиогенных факторов роста отмечались выраженные нарушения кровотока в системе «мать-плацента-плод» (III степень), сопровождающиеся централизацией плодового кровообращения (СДО в СМА - 2,3 и 2,6). У одной пациентки, у которой беременность протекала на фоне преэклампсии тяжелой степени, в 31 неделю были зарегистрированы и высокие показатели максимальной скорости кровотока в СМА плода (78,9 см/с).

Преждевременными родами беременность закончилась у 17 из 82 (20,7%) пациенток, из них 14 пациенток были с ЗРП 3 степени (включая 6 пациенток с

ранними преждевременными родами — менее 32 недель); у остальных 65 пациенток роды были своевременными. Оперативное родоразрешение было у 54 из 82 беременных с ЗРП, процент оперативного родоразрешения составил 72,0%, 48,1% и 76,6% соответственно в I, II и III группах наблюдений. Высокий процент кесарева сечения у беременных с ЗРП 1 степени объясняется большим количеством пациенток с рубцом на матке после кесарева сечения и тазовым предлежанием плода.

В удовлетворительном состоянии родились 51 из 80 (63,7%) новорожденных. У 25 детей (у 3, 8 и 14 новорожденных соответственно в I, II и III группах наблюдений) оценка по шкале Апгар на 1-й минуте жизни составила 7 баллов, у 2-6 баллов, и у 2 новорожденных - 4-5 баллов. На 5-й минуте после рождения низкая оценка (6-7 баллов) была только у 5 новорожденных. Из 29 детей, родившихся в асфиксии, 23 (79,3%) были родоразрешены путем операции кесарева сечения, у 16 (69,6%) из них была 3 степень гипотрофии.

Как и следовало ожидать, перинатальные исходы у беременных с ЗРП 3 степени были достоверно хуже, чем у беременных с ЗРП 1 и 2 степени, что в определенной мере связано с высоким процентом преждевременных родов в III группе наблюдений, часто возникающей острой гипоксией плода на фоне выраженной хронической плацентарной недостаточности (стадия декомпенсации). Так, из 28 новорожденных III группы состояние 16 детей при рождении было оценено по шкале Апгар 6—7 баллов, что в 2 раза чаще по сравнению с новорожденными с гипотрофией 2 степени. Только в III группе наблюдений отмечалось рождение детей в состоянии асфиксии средней степени тяжести (4-5 баллов по шкале Апгар).

Почти половина детей с гипотрофией 3 степени наблюдалась в отделении реанимации и интенсивной терапии, тогда как в I и II группах это потребовалось только 2 новорожденным. В III группе наблюдалось и большее число детей с синдромом дыхательных расстройств, потребовавших респираторной поддержки (CPAP и ИВЛ) в связи с высокой частотой индуцированных преждевременных

родов. Внутриутробная инфекция была выявлена у 4 новорожденных, у 2 -диагностирована пневмония.

Некротический энтероколит, диагностированный у 4 новорожденных III группы, не был выявлен ни у одного ребенка с гипотрофией 1-2 степени. По-видимому, развитие некротического энтероколита в определенной мере связано с часто наблюдаемой у беременных с ЗРП 3 степени централизацией плодового кровообращения. Как известно, существенной особенностью перераспределения системного кровотока в условиях гипоксии плода является уменьшение кишечного кровотока, а сочетание фетальной гипоксии с редуцированным кишечным кровотоком может вызывать гипоксически-ишемические повреждения кишечника еще до рождения (Горбань Т.С., 2011).

По данным нейросонографии, у 10 новорожденных III группы наблюдений были выявлены гипоксически-ишемические повреждения головного мозга (в I и II группах их число составило 5 и 10 соответственно). Почти во всех 25 наблюдениях с гипоксически-ишемическими повреждениями головного мозга новорожденных, выявленными при нейросонографии, во внутриутробном периоде наблюдались нарушения гемодинамики в системе «мать-плацента-плод», часто сопровождающиеся признаками централизации плодового кровообращения, у 7 из 25 пациенток во время беременности диагностировали и повышение максимальной скорости кровотока в СМА плода (у 6 - с ЗРП 3 степени и у 1-е ЗРП 2 степени). Обращает на себя внимание, что у всех 6 пациенток III группы, у которых в антенатальном периоде до 32 недель беременности отмечалось повышение максимальной скорости кровотока в СМА плода (более 50-й перцентилн), наблюдались неблагоприятные перинатальные исходы (в том числе антенатальная гибель плода).

На второй этап выхаживания были переведены 29 детей, из них 26 новорожденных с внутриутробной гипотрофией 3 степени (14 в связи с недоношенностью). В отличие от детей из I и II групп наблюдений, в III группе домой были выписаны только 2 из 28 новорожденных.

Полученные намн данные о более неблагоприятных перинатальных исходах, выраженных изменениях ангиогенных факторов роста, как правило сочетающихся со значительными гемодинамическими нарушениями в системе «мать-плацента-плод» при ЗРП 3 степени, подтверждают факт декомпенсации фетоплацентарной недостаточности у данных пациенток. Отсутствие эффективных методов лечения указывает на необходимость более тщательного подхода к вопросам тактики ведения и сроках родоразрешения у беременных с выраженной задержкой роста плода.

Учитывая вышесказанное, представил интерес проведенный нами анализ перинатальных исходов у 30 беременных с ЗРП 3 степени в зависимости от сроков и метода родоразрешения: до 34 недель, в 34 - 37 недель и в 37 и более недель. Процент кесарева сечения составил в указанных группах наблюдений 71,4%, 100,0% и 68,7% соответственно. При этом большинство пациенток были прооперированы в экстренном порядке, показаниями к кесареву сечению были острая гипоксия плода (8), тяжелая преэклампсия (8), эклампсия (1).

По нашим данным, пролонгирование беременности приводило к ряду положительных моментов: снижение частоты рождения детей в состоянии асфиксии, уменьшение у них дыхательных нарушений, связанных с недоношенностью, снижение частоты ИВЛ у новорожденных. Однако, обращал на себя внимание тот факт, что с увеличением гестационного возраста новорожденных возрастала частота гипоксически-ишемических поражений головного мозга. При этом, практически у всех 14 новорожденных с гипоксически-ишемическими поражениями головного мозга и некротическим энтероколитом наблюдались выраженные нарушения гемодинамики во внутриутробном периоде, нередко сопровождающиеся признаками централизации плодового кровообращения. Таким образом, пролонгированное антенатальное нарушение гемодинамики у плодов с выраженной задержкой роста может стать одной из причин неблагоприятных перинатальных исходов у новорожденных.

Как свидетельствуют наши исследования, показаниями для досрочного родоразрешения после 28-29 недель у беременных с ЗРП 3 степени должны

служить выраженное маловодие, сниженный еженедельный прирост массы плода, нулевые значения или ретроградный кровоток в артерии пуповины, признаки централизации плодового кровообращения, повышенные показатели максимальной скорости кровотока в средней мозговой артерии плода.

В связи с этим, допплерометрия кровотока в системе «мать-плацента-плод» с обязательной оценкой кровотока в средней мозговой артерии плода, тщательная оценка количества околоплодных вод и размеров плаценты, контроль за еженедельным приростом массы плода должны стать неотъемлемой частью антенатального наблюдения за беременными с выраженной задержкой роста плода для определения оптимального срока родоразрешения.

выводы

1. Для беременных с ЗРП 2 и 3 степени характерны неблагоприятные перинатальные исходы: гипоксия плода и асфиксия новорожденного, постгипоксические поражения у новорожденных. Частота асфиксии новорожденного при 2 и 3 степени ЗРП составила 29,6% и 60,0%, частота постгипоксических осложнений - 37,04% и 46,6% соответственно.

2. Выявлена положительная корреляция массы детей с инсулиноподобным фактором роста и фактором роста плаценты - коэффициенты корреляции составили 0,4 и 0,55 соответственно. Достоверной зависимости между массой детей и уровнем сосудисто-эндотелиального фактора роста в материнской крови не обнаружено (коэффициент корреляции 0,14).

3. Частота нарушений кровотока в системе «мать-плацента-плод» определяется степенью выраженности ЗРП (при ЗРП 1 степени - 44,0%, при ЗРП 2 степени - 59,25% и при ЗРП 3 степени - 90,0%).

Наиболее значимыми допплерометрическими критериями, определяющими показания к досрочному родоразрешению при выраженной задержке роста плода, являются централизация плодового кровообращения и повышение максимальной скорости кровотока в средней мозговой артерии плода на фоне комплексных нарушений кровотока в системе «мать-плацента-плод».

4. Достоверно более низкие уровни ангиогенных факторов роста (инсулиноподобного фактора роста 152,5±41пг/мл и фактора роста плаценты 105,3±28пг/мл) выявляются у беременных с ЗРП 3 степени и сопровождаются выраженными нарушениями кровообращения в системе «мать-плацента-плод». Наиболее выраженное снижение ангиогенных факторов роста наблюдается у беременных с ЗРП на фоне преэклампсии (гестоза) средней и тяжелой степени.

5. По данным ЯОС-анализа, показатели содержания ИФР и ФРП в крови беременных с ЗРП обладают высокой диагностической ценностью в отношении плацентарной недостаточности, уровни ИФР<199,2 пг/мл, а ФРП <196,4 пг/мл указывают на декомпенсацию функциональной системы «мать-плацента-плод».

6. Выявление ЗРП 3 степени, особенно на фоне преэклампсии (гестоза), выраженное маловодие (вертикальный карман < 2см), прирост предполагаемой массы плода <100 г/нед, нулевые значения или ретроградный кровоток в артерии пуповины, признаки централизации плодового кровообращения, повышенные показатели максимальной скорости кровотока в средней мозговой артерии плода указывают на нецелесообразность пролонгирования беременности после 28-29 недель.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У беременных с выраженной задержкой роста плода, помимо стандартных ультразвуковых и допплерометрических исследований, важна оценка кровотока в СМА плода для выявления централизации плодового кровообращения и повышенных показателей максимальной скорости кровотока, которые являются предикторами неблагоприятных перинатальных исходов.

В качестве дополнительного диагностического критерия для оценки компенсаторных механизмов при плацентарной недостаточности у беременных с ЗРП 3 степени, особенно у беременных с преэклампсией , в 3-м триместре беременности целесообразно исследование уровня ФРП, как наиболее чувствительного маркера для оценки компенсаторных механизмов при плацентарной недостаточности.

У беременных с ЗРП 3 степени показаниями для досрочного родоразрешения после 28-29 недель должны служить выраженное маловодие, сниженный еженедельный прирост массы плода, нулевые значения или ретроградный кровоток в артерии пуповины, признаки централизации плодового кровообращения, повышенные показатели максимальной скорости кровотока в средней мозговой артерии плода.

Отсутствие выраженных нарушений кровотока в системе «мать-плацента-плод» и маловодия у пациенток с выраженной задержкой роста указывает на возможность «бережного» пролонгирования беременности до 36-37 недель под

динамическим контролем состояния плода (с обязательной оценкой кровотока в средней мозговой артерии плода).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Гугушвили, Н.А. Задержка роста плода: симметричная и асимметричная формы / Н. А. Гугушвили, Н. Н. Мамедов, Е. Б. Ларина, Л. Г. Сичинава, О. Б. Панина // Материалы I Международного Конгресса по перинатальной медицине, посвященного 85-летию академика РАМН В. А. Таболина, и VI Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины. - с. 72-73 -2011.

2. Гугушвили, Н.А. Уровень ангиогенных факторов роста у беременных при задержке роста плода / Н.А. Гугушвили, Л.Г. Сичинава, Л.В. Ганковская, Д. Д. Карташов // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» 2012.

3. Gugushvili, N. Growth factors in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction / N. Gugushvili, L. Sichinava // XI World Congress of perinatal medicine June 19-22 2013 Moscow J. Perinat. Med. 41. 2013.

4. Гугушвили, Н.А. Клинико-патогенетическое обоснование досрочного родоразрешения при задержке роста плода / Н.А. Гугушвили, Л.Г. Сичинава, Л.В. Ганковская // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологин. - 2013. - том 12 № 2 - с. 22-29.

5. Gugushvili, N. Fetal growth restriction and angiogenic growth factors / N. Gugushvili, L. Sichinava // The 18th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (Abstract Book). 2013. - P. 156-157.

6. Гугушвили, Н.А. Патогенетические основы формирования задержки роста плода / Н.А. Гугушвили // Врач-аспирант. - 2014. - 1.1 - 62 - с. 128-138.

7. Gugushvili, N. Fatal growth Restriction and placental growth factor / L. Sichinava, N. Gugushvili // The Journal of Maternal-fetal Medicine. — Vol. 27 — Suppl. 1 -2014.-P. 437.

Подписано в печать 14.11.2014 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39