Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Роль про-ангиогенных и анти-ангиогенных факторов роста в дифференциальной диагностике различных форм артериальной гипертонии у беременных

На правах рукописи

ДЖОХАДЗЕ ЛЕЛА СЕРГЕЕВНА

РОЛЬ ПРО-АНГИОГЕННЫХ И АНТИ-АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У БЕРЕМЕННЫХ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14 ФЕВ 2013

005049642

Москва-2013

005049642

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Макаров Олег Васильевич

Официальные оппоненты:

Тетруашвили Пана Картлосовна - доктор медицинских наук, руководитель второго акушерского отделения патологии беременности ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения России

Панина Ольга Борисовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова

Ведущая организация:

ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области

Защита диссертации состоится «_ » _2013 г. в _ часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.072.12 на базеГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчифовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Гипертензивные состояния при беременности являются одной из важнейших проблем в здравоохранении. По данным ВОЗ за 2008 год частота повышения артериального давления (АД) среди взрослого населения составляет 20-30%. Увеличивается частота развития артериальной гипертонии (АГ) в молодом возрасте.

Осложненное течение беременности, сопровождающееся гипертензивными нарушениями, является одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [Колесниченко А. П. и соавт., 2003; Кобалава Ж. Д., 2004; Волкова Э. Г., 2010].

Большим достижением последнего времени стало то, что как отечественные, так и зарубежные авторы уделяют большое внимание дифференцированному подходу к ведению беременных с артериальной гипертонией. Повышенное АД при беременности — это не всегда преэклампсия (ПЭ). Согласно данным отечественных и зарубежных исследований, преэклампсия является осложнением беременности, неумолимо прогрессирующим с увеличением срока гестации, часто требующим досрочного родоразрешения по состоянию беременной, что нередко ведет к рождению глубоко недоношенных детей и увеличивает перинатальную заболеваемость и смертность [Duley L., 2003, Ray JG et all.,2005, Макаров и соавт., 2010]. Беременные, страдающие хронической артериальной гипертонией (ХАГ), в частности, гипертонической болезнью (ГБ), имеют более благоприятный прогноз, по сравнению с пациентками, беременность которых осложнилась преэклампсией. Степень тяжести и стадия ГБ оказывает основное влияние на течение беременности и родов у пациенток с ХАГ [Шифман Е.М., 2003; Duley L., 2003; Макаров О.В. и соавт, 2006].

Патогенез АГ у беременных с преэклампсией и гипертонической болезнью разный. В первом случае - это генерализованный вазоспазм и гиповолемия, возникающие вследствие нарушения инвазии трофобласта в спиральные артерии матки. Эти изменения приводят к снижению перфузии

плаценты, почек, печени и головного мозга. Вазоспазм, увеличение проницаемости сосудов и активация коагуляционной системы приводят к дисфункции эндотелия, которая объясняет многие клинические проявления у беременных с преэклампсией, в том числе и подъем АД. Во втором случае - это нарушение нейрогуморальной регуляции АД, вызванное различными этиологическими факторами. Таким образом, если у беременных с ГБ антигипертензивная терапия является базисной, то у беременных с преэклампсией она только компонент в комплексном интенсивном лечении, направленном на стабилизацию состояния беременной и подготовку к родоразрешению [Magee L.A., 2008; Lykke JA et all., 2009, Макаров О. В. И соавт., 2010].

В последнее десятилетие все чаще обсуждается роль факторов роста сосудов в патофизиологии различной акушерской патологии, в том числе преэклампсии, плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода. По мнению ряда ученых, при ПЭ наблюдается изменение в соотношении сосудистых факторов роста, приводящее к нарушению процессов нормального ангиогенеза и репарации эндотелия при беременности [Roberts J.M. et all., 2003; Redman CW et all., 2005]. При ХАГ ангиогенные факторы мало изучены, в литературе встречаются разноречивые и единичные сведения об особенностях ангиогенного статуса у данной категории пациенток.

Артериальная гипертония может быть признаком множества состояний при беременности. В последние годы все чаще регистрируют атипичную преэклампсию, протекающую без гипертонии, без протеинурии или без обоих этих симптомов, что еще больше осложняет дифференциальную диагностику преэклампсии от других форм гипертонических расстройств при беременности. Доступные на сегодняшний день методы зачастую неэффективны в дифференциальной диагностике хронической артериальной гипертонии и преэклампсии. Проведение многочисленных анализов занимает много времени, что приводит к оттягиванию проведения необходимых медицинских мероприятий. Поэтому исследование роли факторов роста в дифференциации

гипертензивных состояний беременных является перспективным и важным направлением современного акушерства.

Цель исследования Определение роли проангиогенных и антиангиогенных факторов роста (РЮР, зР1И, бЕг^) в дифференциальной диагностике различных видов артериальной гипертонии у беременных.

Задачи исследования

1. Определить особенности изменения уровня ангиогенных факторов по мере прогрессирования физиологической беременности.

2. Провести сравнительный анализ уровней РЮР, зРк-1 и эЕгщ в сыворотке крови у беременных с ХАГ и у нормотензивных беременных в динамике в сроках гестации 22-24 недели, 28-34 недели и после 37 недель.

3. Выявить критерии дифференциальной диагностики ХАГ и ПЭ, используя уровень дисбаланса про- и антиангиогенных факторов в сыворотке крови беременных.

4. Определить ценность уровня сосудистых факторов роста как дополнительных критериев при дифференциальной диагностике ХАГ и ПЭ в сроках гестации 28-34 недели.

5. Определить роль про- и антиангиогенных факторов в прогнозировании развития осложнений течения беременности, родов и послеродового периода у беременных с ХАГ. 6. Оценить перинатальные исходы у беременных с различными формами артериальной гипертонии.

Научная новизна исследования Впервые в России проведена оценка изменения концентраций ангиогенных факторов (РЮР, зРк-1 и вЕг^) в крови беременных с хронической артериальной гипертонией и нормотензивных беременных во втором и третьем триместре.

Впервые предложен способ дифференциальной диагностики хронической артериальной гипертонии и преэклампсии на основании определения уровня

про- и антиангиогенных факторов в крови беременной для оптимизации тактики ведения и лечения данной категории пациенток.

Исследование ангиогенного статуса у беременных с гипертензивными нарушениями, впервые в России и за рубежом, выявило изменение баланса между про- и антиангиогенными факторами роста с преобладанием антиангиогенных факторов не только у пациенток с преэклампсией, но и у беременных с хронической артериальной гипертонией легкого течения.

Впервые доказана целесообразность определения уровня про- и антиангиогенных факторов роста у беременных с хронической артериальной гипертонией с целью прогнозирования различных осложнений беременности, связанных с артериальной гипертонией (в том числе и преэклампсии) и выделения групп высокого риска.

Впервые в России и зарубежом, определены критерии назначения антигипертензивной терапии на основании ангиогенного коэффициента К, являющегося отношением бР1И к РЮБ, под контролем уровня АД и допплерометрии.

Впервые предложен способ прогнозирования возможного времени пролонгирования беременности у пациенток с преэклампсией средней степени тяжести, используя ангиогенный коэффициент К.

Практическая ценность работы

Выявление дополнительного критерия дифференциальной диагностики различных видов артериальной гипертонии у беременных существенно облегчает выбор акушерской тактики, в основе которой лежит дифференцированный подход к ведению беременных с хронической артериальной гипертонией и преэклампсией. Определение дополнительных количественных критериев для дифференциальной диагностики преэклампсии и хронической артериальной гипертонией позволяет снизить процент гипердиагностики преэклампсии и досрочного родоразрешения беременных с хронической артериальной гипертонией, что значительно улучшает перинатальные исходы у последних. С другой стороны, своевременно

поставленный диагноз преэклампсии позволяет подготовить беременную (стабилизировать гемодинамические и волемические показатели) и плода (провести профилактику РДС), с целью снижения неблагоприятных исходов для матери и ребенка.

Определение высокого значения ангиогенного коэффициента К позволяет выделить группу риска по неблагоприятному течению беременности у пациенток с хронической артериальной гипертонией I степени тяжести без поражения органов-мишеней для проведения профилактического и симптоматического лечения, своевременной диагностики присоединения преэклампсии. Использование факторов роста в качестве критериев прогнозирования преэклампсии у беременных с хронической артериальной гипертонией позволяет своевременно проводить профилактику этого осложнения и выработать план дальнейшей тактики ведения беременности.

Определение ангиогенного коэффициента К, являющегося отношением sFlt-1 к P1GF, у беременных с хронической артериальной гипертонией I степени тяжести без поражения органов-мишеней позволяет своевременно назначать антигипертензивную терапию для профилактики дальнейшего поражения органов-мишеней и прогрессирования артериальной гипертонии с переходом во II или даже III степень повышения АД и, соответственно, ухудшения исходов для женщины и плода. Оптимизация лечения у данной категории пациенток, рациональная антигипертензивная терапия снижает уровень экономических затрат на лечение, улучшает профилактику перинатальных осложнений данной категории беременных, а так же позволяет снизить уровень осложнений со стороны матери.

Определение ангиогенного коэффициента К у беременных с преэклампсией средней степени тяжести, позволяет предположить возможный срок пролонгирования беременности для определения оптимального срока родоразрешения у данной категории пациенток.

Положения, выносимые на защиту

1. Нарушение баланса между про- и антиангиогенными факторами характерно не только для пациенток с преэклампсией, но и для беременных с хронической артериальной гипертонией.

2. Определение уровня сосудистых факторов роста может использоваться в качестве дополнительного критерия дифференциальной диагностики различных форм АГ у беременных, что существенно облегчает выбор правильной акушерской тактики для улучшения перинатальных исходов.

3. Выраженность дисбаланса ангиогенных факторов роста с преобладанием антиангиогенных факторов у беременных с ХАГ крайне негативно влияет на течение беременности, родов и послеродового периода у данной категории больных.

4. Уровень ангиогенного коэффициента К коррелирует со временем пролонгирования беременности у пациенток с преэклампсией средней степени тяжести.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенных исследований внедрены в практическую работу родильного отделения Городской больницы №8 и родильного дома №10, а так же используются в учебно-педагогическом процессе кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены на XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2012), на Международной конференции «Гипертензивные расстройства у беременных» (Москва, 2012), на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012)

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, сотрудников родильного дома №10, родильного дома ГБ №8, гинекологических отделений ГКБ №55 19 июня 2012 г., протокол №11.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ, 6 из них в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. На основании полученных результатов получены 2 приоритетные справки на изобретения:

1. « Способ выбора тактики ведения беременных с преэклампсией средней степени тяжести» № 2011141357 (061891) от 13.10.2011г.

2. «Способ выбора тактики ведения беременных с мягкой артериальной гипертензией» № 2011141949 (062810) от 18.10.2011 г.

Личное участие автора Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию тематических больных, анализу клинико-лабораторных и инструментальных исследований; статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 146 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики групп и методов исследования, клинической характеристики обследованных пациенток, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 212 источников, из них 45 - отечественных и 167 - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 28 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Настоящее исследование проводили с 2009 по 2012 гг. на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России (заведующий кафедрой -д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ О.В. Макаров) в родильном доме при городской больнице №8 (главный врач - к.м.н. Дуленков А. Б.) и в родильном доме №10 (главный врач - Озимковская Е. П.). Определение концентрации сосудистых факторов роста в сыворотке крови беременных проводили в лаборатории генной терапии института биологии гена РАН (заведующая

лабораторией генной терапии - старший научный сотрудник, к.б.н. Лысюк Е.Ю.).

Проведено проспективное исследование, в котором проанализировано течение беременности, родов, послеродового периода и постнатальных исходов у 153 пациенток с нормальным и повышенным АД. Критерием включения беременных в исследование было: повышение АД до цифр 140/90 - 159/99 мм рт. ст. во время или до беременности в сроки гестации 22-40 недель. Из исследования были исключены беременные с другой экстрагенитальной патологией или состояниями, потенциально приводящими к нарушению маточно-плацентарного кровотока и формированию синдрома задержки роста плода. Все беременные были сгруппированы в основную, сравнения и контрольные группы.

I группу (основную) составили 69 беременных с ХАГ I стадии (без поражения органов - мишеней) I степени тяжести. II группа (сравнения) представлена 35 беременными с преэклампсией средней степени тяжести. В III группу (контрольную) вошли 49 беременных без экстрагенитальной патологии, с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и физиологическим течением данной беременности.

Обследование всех пациенток с АГ было проведено в соответствии с приказом МЗ и Соцразвития РФ от 10 апреля 2006 г. N267 (стандарт медицинской помощи больным с гипертензией со значительной протеинурией, вызванной беременностью) и дифференцированным диагностическим алгоритмом, разработанным на кафедре акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Пирогова Н.И. [Макаров О.В. и соавт, 2006].

Всем беременным проведено традиционное общеклиническое обследование и специальные методы исследования [Рис. 1]

I. Анализ жалоб и анамнеза

2. Обследование общего статуса

3. Обследование акушерского статуса

4. Лабораторные методы исследования

6. Консультация терапевта

7. Консультация офтальмолога

8. Специальные методы исследования

5. Дополнительные методы исследования

К

^ клинический анализ крови

биохимический анализ крови ^ коагулограмма ^ общий анализ мочи * анализ мочи по Нечипоренко ^ анализ мочи по Знмннцкому +

суточная потеря белка ^ кислотно-основное состояние крови ^ бактерноскопическое исследование мазка на микрофлору

УЗИ почек ^ УЗИ плода ✓ КТГ

/ определение биофизического профиля плода допплерометрия кровотока в маточно-плацентарном комплексе, плодово-плацентарного и виутрнплолового кровотока.

Определение уровней Р1СР, «ПИ, $Еп£ в сыворотке крови методом ИФА в сроках 22-24 недели, 28-34 недели и в доношенном сроке гестации у беременных из основной и контрольной групп, и в 28-34 недели беременности у беременных из группы сравнения

Рис. 1. Методы обследования пациенток

Соматический анамнез включал оценку состояния сердечно-сосудистой, мочевыделительной, нервной систем и желудочно-кишечного тракта, функции щитовидной железы.

При изучении акушерско-гинекологического анамнеза учитывали особенности менструальной функции, особенности течения и исходы предыдущих беременностей (наличие в анамнезе медицинских абортов, самопроизвольных выкидышей, преждевременных и осложненных родов, оперативных вмешательств), а также осложнения во время настоящей беременности (ПЭ, плацентарная недостаточность и др.).

Изучение данных объективного обследования включало общий осмотр, измерение массы тела и роста, определение типа телосложения; акушерское исследование - определение срока беременности, измерение окружности живота и высоты стояния дна матки, положения, предлежания плода, характера

его сердцебиения и двигательной активности.

9

С помощью ультразвукового исследования обеспечивалась возможность динамического наблюдения за внутриутробным состоянием и биометрией плода, локализацией, размерами и структурой плаценты.

Ультразвуковая фето-плацентометрия проводилась в отделении функциональной диагностики ГБ № 8 (аппаратом «Aloka-4000»). С целью оценки кровотока в системе мать-плацента-плод производили ультразвуковую допплерометрию.

Исследование сосудистых факторов роста проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов фирмы «R&D Systems» (Великобритания), представляющих собой полностью готовые наборы материалов и реагентов для проведения твердофазного «сэндвич» иммуно-ферментного анализа (ИФА). Исследование проводили в точном соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Все образцы сыворотки анализировали в дуплетах.

Определяли сывороточный уровень следующих ангиогенных факторов

роста:

sFlt-1 или sVEGFR-1 (растворимая ФМС-подобная тирозинкиназа-1) является рецептором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), обладающим мощным антиангиогенным действием. sFlt-1 связывает VEGF и P1GF (плацентарный фактор роста), уменьшая уровень свободно циркулирующих проангиогенных факторов в крови.

P1GF (плацентарный фактор роста) является членом семейства VEGF, играет ключевую роль в ангиогенезе и васкулогенезе, в частности, во время эмбриогенеза. Основным источником P1GF во время беременности является трофобласт.

Эндоглин (sEng) является рецептором к трансформирующему фактору роста, обладает антиангиогенным эффектом. Эндоглин играет важную роль в развитии ССС и в процессах сосудистого ремоделирования.

Получение сыворотки крови проводили по стандартной методике. До проведения исследования образцы хранили при температуре -20°С.

Непосредственно перед работой образцы сыворотки крови размораживали при комнатной температуре. Измерение оптической плотности проводили на планшетном спектрофотометре Multiskan EX (Labsystems, Финляндия) при длине волны 450 нм с коррекцией оптической плотности при длине волны 540 нм.

Оценку состояния новорожденных проводили с момента рождения по следующим параметрам: соответствию антропометрических данных гестационному возрасту плода, определяемому по системе перцентильных кривых; шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте.

Роды вели с участием квалифицированной бригады неонатологов и реаниматологов. При необходимости реанимационные мероприятия проводили сразу после рождения. Заболеваемость новорожденных анализировали по следующим нозологическим формам: синдром дыхательных расстройств различной степени тяжести; гипоксически-ишемическое и гипоксически-геморрагическое поражение ЦНС. Дифференциальную диагностику патологии новорожденных проводили на основании клинико-анамнестических данных, лабораторных методов исследования и рентгенодиагностики. Новорожденные находились на лечении в детских отделениях родильного корпуса (детском или отделении реанимации и интенсивной терапии) с последующей выпиской домой или переводом для дальнейшего лечения на II этап выхаживания или в другие стационары.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием методов вариационной статистики с помощью пакетов программ (Statistica 7 (StatSoft) и Exel 2010 (Microsoft)). Все данные представлены как среднее арифметическое±стандартное отклонение среднего. Сравнение средних осуществляли с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента для независимых переменных, разницу между группами считали достоверной при значении р<0,05.

Анализируемая в работе выборка включила в себя 153 наблюдения. Каждое наблюдение содержало 446 переменных, из которых 325 признаков

являлись дискретными, качественными, а 121 признак - непрерывным, количественным. Доля пропущенных значений составила менее 1% .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное клинико-лабораторное и инструментальное обследование выявило определенные закономерности: нами установлены наиболее значимые клинические и инструментальные критерии, применяемые для дифференциальной диагностики различных форм АГ. Достоверные отличия лабораторных показателей были нами выявлены у пациенток II группы по сравнению с пациентками I и III групп. Для беременных с ПЭ патогенетической особенностью является формирование гиповолемии за счет сниженного онкотического давления и увеличения сосудистой проницаемости. Снижение онкотического давления обусловлено нарушением белковообразующей функции печени (снижается синтез альбумина) и повреждением гломерулярного аппарата почек за счет эндотелиоза сосудов почек. Массивная потеря белка с мочой, сначала альбуминовой фракции, а при нарастании тяжести процесса, потеря белков с большей молекулярной массой -глобулинов. Таким образом, для беременных с ПЭ характерна гипопротеинемия, гипоальбуминемия и протеинурия.

Для беременных с ПЭ характерны признаки гемоконцентрации (увеличение гематокрита) за счет снижения объема циркулирующей крови и коагуляционные нарушения, проявляющиеся снижением количества тромбоцитов, за счет повышенного потребления тромбоцитов при хроническом ДВС-синдроме, проявляющегося гиперкоагуляцией, характерной для течения преэклампсии.

У беременных с ПЭ выявлены нарушения функции почек (увеличение концентрации мочевины, креатинина) и печени (увеличение концентрации печеночных ферментов). За счет поражения гломеруллярного аппарата почек у беременных с ПЭ в анализе мочи определяли цилиндрурию в отличие от беременных с ХАГ, что также использовали как критерий для дифференциальной диагностики. Для беременных с ПЭ характерно снижение

диуреза, что в нашем исследовании подтвердилось снижением количества отделяемой мочи за сутки.

Клинико-лабораторные показатели беременных с ХАГ и соматически здоровых пациенток достоверно не различались, что подтверждает вывод о незначительном негативном влиянии легкой АГ на организм женщины во время беременности. Таким образом, полученные результаты подтвердили, что преэклампсия, в отличие от ХАГ, ведет к развитию у беременных полиорганной дисфункции и прогрессивному ухудшению состояния.

Периферические отеки одинаково часто встречались у здоровых беременных и пациенток с артериальной гипертонией различного генеза. Напротив, генерализованные отеки встречались только у 11% беременных с преэклампсией.

В нашем исследовании симптомы гипертонической ангиопатии сетчатки, ангиоспазма сосудов сетчатки, расширения вен сетчатки одинаково часто диагностированы у беременных с ХАГ и ПЭ (у 46% и у 34%; у 16% и у 11%; у 14% и у 20% беременных, соответственно), поэтому не могут быть использованы в дифференциальной диагностики этих заболеваний. Данное обстоятельство, вероятно, объясняется тем фактом, что в наше исследование включены пациентки лишь с преэклампсией средней степени тяжести.

При УЗИ почек у беременных с ПЭ достоверно чаще диагностирован отек паренхимы почек: у 6 (19%) беременных с ПЭ и у 1 (2%) беременной с ХАГ (р<0,05). Мочекаменная болезнь диагностирована только у 5 (16%) беременных с ПЭ. Признаки хронического пиелонефрита диагностированы у 9 (29%) беременных с ПЭ и у 2 (4%) беременных с ХАГ (р<0,05). Ангиоспазм сосудов почек достоверно чаще обнаружен у пациенток с ПЭ по сравнению с пациентками с ХАГ: у 4 (13%) и у 1 (2%) беременной, соответственно (р<0,05).

Таким образом, клиническое течение, лабораторные показатели, данные ультрасонографии позволили нам только с определенной долей вероятности определить форму АГ в группах исследования, отдифференцировать хроническую артериальную гипертонию от преэклампсии.

У беременных с ХАГ присоединение преэклампсии отмечено у 9 (13%) пациенток. Сочетанная преэклампсия (на фоне хронической артериальной гипертонии) имела место у 14 (40%) беременных.

Признаки плацентарной недостаточности, нарушение маточно-плацентарного, плодово-плацентарного кровотоков достоверно чаще встречались у беременных с АГ по сравнению с соматически здоровыми беременными, более часто признаки тяжелой плацентарной недостаточности диагностировали у беременных с преэклампсией.

При анализе исходов беременности и родов у исследуемых пациенток выявлено, что индуцированные преждевременные роды у женщин с преэклампсией произошли в 100 % случаев, в то время как у пациенток с ХАГ-в 28% наблюдений (р<0,05). В контрольной группе все роды были своевременными.

Наименьшие росто-весовые показатели были у новорожденных в группе преэклампсии: масса 1788,57±135,42г, рост 41,34 ± 1,08см, что обусловлено их недоношенностью и СЗРП, который был диагностирован у 57% новорожденных II группы. В основной группе масса новорожденных составила 2854,35±180,06 г, рост 48,17±0,9 см. Синдром задержки роста плода диагностирован у 32% новорожденных от матерей с ХАГ. В контрольной группе все дети родились при доношенном сроке гестации со средней массой 3508,18±82,18 г и ростом 51,57±0,51 см, синдрома задержки роста плода в этой группе не было. Выявлены достоверные отличия в росто-весовых показателях новорожденных от здоровых беременных и детей от беременных с ХАГ (р<0,05). Несмотря на более благоприятное течение беременности у пациенток с ХАГ без поражения органов-мишеней по сравнению с беременными с ПЭ, у данной категории больных в связи с формированием плацентарной недостаточности характерно формирование СЗРП.

Результаты определения сосудистых факторов роста в сыворотке крови обследуемых беременных методом иммуноферментного анализа

У беременных с преэклампсией средней степени тяжести в сроке гестации 28-34 недели нами выявлено достоверное повышение уровней антиангиогенных факторов (бРЫ - 37058,36±5840,17 пг/мл, бЕпц - 69940±810 пг/мл) и снижение проангиогенного плацентарного фактора роста (29,92±5,5 пг/мл) по сравнению с беременными с ХАГ (бРИЯ - 5573,16±773,64 пг/мл, бЕгщ - 7100±810 пг/мл, РЮР - 155,83±30,37 пг/мл) и здоровыми беременными (бИМ - 3299±544 пг/мл, бЕгщ - 5440±410 пг/мл, РЮР - 239,1±65,9 пг/мл). В исследуемых сроках гестации у беременных с ХАГ уровень ангиогенного коэффициента К, являющегося отношением зРк-1/РЮР, составлял 62,3±11,4, что достоверно ниже значения коэффициента в группе с ПЭ (1675,4±491,1, р<0,05). В то же время в обеих группах значение коэффициента было повышено по сравнению с контролем и составило 24,2±7,0 (р<0,05) [рис. 2].

Таким образом, абсолютные значения про- и антиангиогенных факторов и ангиогенный коэффициент К могут служить дополнительными критериями в дифференциальной диагностике различных форм АГ в течение беременности. Диапазон значений коэффициента К 480,51- 4336,73 обладает чувствительностью 74%, а специфичностью 100% - в отношении преэклампсии.

Мы обнаружили повышенное содержание бР11-1 и эндоглина не только при ПЭ, аналогичные изменения, хотя и в меньшем масштабе, обнаружены и у пациенток с ХАГ. В то же время, уровень плацентарного фактора роста у пациенток как в основной, так и в группе сравнения оказался ниже по сравнению с нормой. Однако, как и в случае с антиангиогенными факторами, изменение концентрации проангиогенного РЮР было более выражено у беременных с ПЭ по сравнению с ХАГ.

а) уровень б) уровень эЕп§ в) Уровень РЮР

и ХАГ И ПЭ П Норма

Примечание * -р<0,05 по сравнению с основной, группой сравнения и контроля

Рис. 2. Ангиогенные факторы у обследуемых беременных в 28-34 недели Увеличение концентрации вРИ-! и эндоглина с одновременным снижением РЮР у беременных с ХАГ приводит к изменению соотношения про- и антиангиогенных факторов по сравнению с нормотензивными беременными, что свидетельствует о нарушении ангиогенного статуса с преобладанием антиангиогенных агентов и изменении регуляции ангиогенеза у беременных с хронической артериальной гипертонией I степени тяжести (без поражения органов-мишеней).

В сроки гестации 22-24 недели не выявлено достоверных отличий уровня сосудистых факторов роста между нормотензивными беременными и беременными с ХАГ [рис. 3, 4, 5]. В сроках гестации 28-34 недели отмечается достоверное повышение уровней антиангиогенных факторов роста (зР11;-1и вЕг^) и снижение уровня проангиогенного фактора роста (РЮР) у беременных с ХАГ по сравнению с нормотензивными беременными. Эти данные свидетельствуют о дисбалансе между про- и антиангиогенными факторами у беременных с ХАГ в сроках 28-34 недели. Возможно, причина подобных изменений заключается в увеличении нагрузки на сердечно-сосудистую систему матери в эти сроки гестации. При доношенной беременности

зафиксировано достоверно более высокое значение уровня сывороточного РЮР (144,4±31,44 пг/мл) у беременных с ХАГ по сравнению с нормотензивными беременными (94,48±7,82 пг/мл). То есть в сроках гестации 28-34 недели уровень РЮР в группе с ХАГ, в среднем, был в 1,5 раза ниже, чем в норме, а при доношенном сроке беременности концентрация РЮР у беременных с ХАГ была в 1,5 раза выше таковой в норме. Возможно, это компенсаторная реакция на высокие концентрации антиангиогенных факторов роста в сыворотке крови беременных с ХАГ [рис. 3,4, 5]

У беременных с хронической артериальной гипертонией отмечается увеличение концентрации антиангиогенных факторов роста (бРИ-! в 22-24 недели - 2472,38±558,3 пг/мл, в 28-34 недели - 5573,16±773,64 пг/мл, в сроке гестации более 37 недель - 13334,3±908,5 пг/мл; эндоглин в 22-24 недели -4370±580 пг/мл, в 28-34 недели - 7100±810 пг/мл, в сроке гестации более 37 недель - 6920±132 пг/мл) к доношенному сроку гестации аналогично норме (зР1М в 22-24 недели - 1859,38±536,13 пг/мл, в 28-34 недели - 3299,38±544,19 пг/мл, в сроке гестации более 37 недель - 13297,5±739,58 пг/мл; эндоглин в 2224 недели - 4250±320 пг/мл, в 28-34 недели - 5440±410 пг/мл, в сроке гестации более 37 недель - 5330±540 пг/мл). Выявлено достоверное различие этих показателей между ХАГ и нормой [рис. 3, 4, 5].

Таким образом, при прогрессировании беременности у беременных с физиологической беременностью и с ХАГ отмечены схожие тенденции. Однако следует обратить внимание на особенности изменения плацентарного фактора роста при беременности на фоне хронической артериальной гипертонии: вместо нарастания концентрации данного проангиогенного фактора с увеличением срока гестации и плавным снижением его уровня к доношенному сроку, характерного для беременных с физиологическим течением беременности, у пациенток с ХАГ наблюдается иная картина -концентрация РЮР снижается постепенно в течение гестационного срока вплоть до родоразрешения.

Ш У»эм

Рис. 3. Уровень 5р|1-1 при ХАГ и Рис. 4. Уровень Р1СР при ХАГ и Рис. 5. Уровень при ХАГ

физиологической беременности в физиологической беременности в физиологической беременности динамике. динамике. динамике.

Примечание * - р<0,05 по сравнению с основной, группой сравнения и контроля

Возможно, именно нарушение регуляции ангиогенеза, характерное для

беременных с ХАГ, проявляющееся в дисбалансе про- и антиангиогенных

факторов роста, является одной из причин увеличения акушерской патологии и

ухудшение перинатальных исходов у данной категории пациенток.

Наши данные свидетельствуют, что у беременных с ХАГ I степени без

поражения органов-мишеней, с осложненным течением беременности

(преждевременные роды - в 28% случаев, присоединение преэклампсии - в

13%, преждевременная отслойка плаценты - в 4%, формирование СЗРП - в

29%, усугубление гипертензионного синдрома, которое потребовало

назначения или увеличения дозы антигипертензивной терапии - в 10%

случаев), ангиогенный коэффициент К был достоверно выше, чем у

беременных с ХАГ без осложненного течения беременности, родов и

послеродового периода: 80,31±18,94 и 48,05±12,36, соответственно (р<0,05).

Нами выявлена обратная корреляционная связь между временем

пролонгирования беременности и сывороточной концентрацией бПЫ у

пациенток с ПЭ (коэффициент корреляции г = - 0,469), в то время как

концентрация плацентарного фактора роста прямо коррелирует со временем

18

пролонгирования беременности у данной категории беременных (коэффициент корреляции г = 0,571). Ангиогенный коэффициент К обратно коррелирует со временем пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ (коэффициент корреляции г = -0,597) [рис. 6].

00 Р1СР, пг/мл

Период пролонгирования беременности, дн

Рис. 6. Корреляция ангиогенных факторов и ангиогенного коэффициента К у беременных со средней степенью ПЭ и периода пролонгирования беременности

выводы

1. Физиологическая беременность характеризуется равномерным нарастанием уровня антиангиогенных факторов (зРИ-1) и снижением проангиогенного фактора (РЮР) к доношенному сроку.

2. В сроки гестации 28-34 недели отмечается достоверное повышение уровней антиангиогенных факторов роста (зРк-1 и бЕгщ) и снижение уровня проангиогенного фактора роста (РЮР) у беременных с ХАГ и с ПЭ по сравнению с нормотензивными беременными.

3. Проведение дифференциальной диагностики различных форм АГ у беременных необходимо проводить с учетом ангиогенного коэффициента К.

4. Беременные с ХАГ I степени тяжести без поражения органов-мишеней, имеющие высокие значения ангиогенного коэффициента К, угрожаемы по неблагоприятному течению гестационного периода.

5. Антигипертензивную терапию беременным с ХАГ необходимо назначать на основании анализа величины АД, состояния плода и ангиогенного статуса пациентки.

6. Использование дифференцированного подхода к ведению беременных с гипертензивным синдромом позволяет оптимизировать акушерскую тактику, снизить гипердиагностику преэклампсии и, тем самым, значительно улучшить постнатальные исходы у беременных с хронической артериальной гипертонией.

Практические рекомендации

Для дифференциальной диагностики различных форм артериальной гипертонии, наряду с общепринятыми методами исследования, необходимо использовать дополнительные критерии: определение абсолютных значений про- и антиангиогенных факторов роста в сыворотке крови беременной с последующим расчетом ангиогенного коэффициента К для выбора оптимальной тактики ведения и своевременного родоразрешения беременных с преэклампсией и хронической артериальной гипертонией.

Значение ангиогенного коэффициента К, равное или превышающее 80,31±18,94 у беременных с ХАГ I степени тяжести без поражения органов-мишеней, свидетельствует о возможном неблагоприятном течении беременности. Беременных с высоким значением ангиогенного коэффициента К необходимо относить в группу повышенного риска по утяжелению гипертензионного синдрома, формированию плацентарной недостаточности, присоединению преэклампсии. У этих беременных индивидуально должен решаться вопрос о назначении антигипертензивной терапии с целью профилактики значительного повышения артериального давления. Эти беременные должны получат профилактическое лечение плацентарной недостаточности.

Прогрессивное увеличение ангиогенного коэффициентка К у беременных с ХАГ указывает на возможное развитие патологии эндотелия, что свидетельствует о высоком риске присоединения преэклампсии и, при наличии других симптомов преэклампсии, требует изменения дальнейшей акушерской тактики в пользу единственного, в настоящее время, патогенетически обоснованного лечения преэклампсии, родоразрешения.

Определение дополнительных количественных критериев для дифференциальной диагностики преэклампсии и хронической артериальной гипертонии, позволяет снизить процент гипердиагностики преэклампсии и досрочного родоразрешения беременных с хронической артериальной гипертонией, что значительно улучшает перинатальных исходов у последних. С

другой стороны, своевременно поставленный диагноз преэклампсии, позволяет подготовить беременную (стабилизировать гемодинамические и волемические показатели) и плода (провести, при необходимости, профилактику РДС-синдрома плода), с целью снижения неблагоприятных исходов для матери и ребенка.

Определение «скрытой» патологии эндотелия у беременных с ХАГ I степени тяжести поражения органов-мишеней позволяет своевременно назначать антигипертензивную терапию для профилактики дальнейшего поражения органов-мишеней и прогрессирования артериальной гипертонии с переходом во II или даже III степень повышения АД и, соответственно, ухудшения исходов для женщины и плода.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Джохадзе Л. С. Клинические аспекты преэклампсии / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. // Москва, Российский вестник акушера - гинеколога, 2011, том 11, № 4, стр. 29-35.

2. Джохадзе Л.С. Лечение артериальной гипертензии у беременных / Макаров О.В., Волкова Е.В., Винокурова И.Н., Джохадзе Л.С. // Москва, Проблемы репродукции, 2011; 6:-87-92.

3. Джохадзе Л. С. Перспективы диагностики и прогнозирования преэклампсии / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. // Москва, Российский вестник акушера-гинеколога, 2012, том 12, №1, стр. 35-42.

4. Джохадзе Л.С. Иммунологическая теория возникновения преэклампсии / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. // Москва, Проблемы репродукции, 2012; 2:-93-97.

5. Джохадзе Л.С. Роль про- и антиангиогенных факторов в диагностике различных форм гипертензивных состояний при беременности / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. // Москва, Российский вестник акушера-гинеколога, 2012, том 12, № 3, стр. 15-20.

6. Джохадзе Л.С. Роль сосудистых факторов роста в диагностике различных форм артериальной гипертонии у беременных / Волкова Е.В., Люсюк Е.Ю., Джохадзе Л.С. // Москва, Проблемы репродукции, 2012; 5:-102-106.

7. Джохадзе Л.С. Роль сосудистых факторов роста в определении степени тяжести преэклампсии / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. // Материалы 13-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2012. - С.101.

8. Джохадзе Л.С. Сосудистые факторы роста в дифференциальной диагностике хронической артериальной гипертонии и преэклампсии / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. // Материалы 13-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2012. - С.100.

Подписано в печать:

09.01.2013

Заказ № 8055 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru