Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Роль агонистов гонадотропин-рилизинг гормона и мифепристона в лечении миомы матки: фармакоэкономические и регуляторно-адаптивные аспекты

На правах рукописи

ЖУЙКО АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

РОЛЬ АГОНИСТОВ ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ-ГОРМОНА И МИФЕПРИСТОНА В ЛЕЧЕНИИ МИОМЫ МАТКИ: ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ И РЕГУЛЯТОРНО-АДАПТИВНЫЕ АСПЕКТЫ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2010

- з ИЮН. 2010

004604714

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

кандидат медицинских наук, доцент доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Компанией Ольга Геннадьевна Пономарев Владислав Викторович

Кетова Галина Григорьевна Узлова Татьяна Васильевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»

профессионального

Зашита состоится «26» мая 2010 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан <.<2&у> еи^^ьг^.я 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Л.Ф. Телешева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. Несмотря на значительное увеличение числа научных и клинических исследований, посвященных различным аспектам миомы матки, все еще остается высоким удельный вес этой патологии в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости: это наиболее часто встречающаяся доброкачественная опухоль мочеполовой системы, влияющая на фертильность, качество жизни, сексуальную функцию женщины (Гилязутдинов И.А. и соавт., 2004; Коханевич Е.В. и соавт., 2009; Acimovic М. et al., 2008; Cheng М.Н. et al, 2008; Ertunc D. et al., 2009; Hrgovic Z. et al., 2009; Miller C.E., 2009). По современным эпидемиологическим данным в индустриально развитых странах миома матки встречается у 20-30% женщин, достигших детородного возраста. По поводу клинически выраженной миомы матки производится 25-30% оперативных вмешательств в гинекологии, среди женщин пременопаузного возраста этот показатель достигает 80% (Протокол ведения лейомиомы матки, 2005; Тихомиров A.JI. и соавт, 2006). Пик заболеваемости и выраженности клинических проявлений приходится на период расцвета профессиональной деятельности женщин, когда ограничения трудоспособности особенно дорого обходятся обществу. В более молодом возрасте миома матки и последствия ее оперативного лечения играют определенную роль в общем снижении фертильности популяции. В целом репродуктивная функция нарушается у каждой третьей женщины с миомой матки (Ланчинский В.И., 2007). Наиболее распространенным методом лечения этого заболевания все еще является гистерэктомия (Краснопольский В.И. и соавт., 2008; Линде В.А. и соавт, 2010; Furquhar С.М. et al., 2002), фатальная для реализации репродуктивной функции. В настоящее время нет четких показаний для использования того или иного хирургического доступа или способа лечения (Ищенко А.И. и соавт, 2010). Не исследовано их влияние на регуляторно-адаптивные возможности пациенток. В последнее время одним из приоритетных направлений становится органосохраняющее лечение миомы матки (Тихомиров А .Л. и соавт., 2006, Линде ВА. и соавт., Takeuchi Н. et al., 2002). Важным аргументом при выборе между гистерэктомией и органосохраняющими методами является размер миоматозных узлов, возможности медикаментозного уменьшения которых существенно расширились за последнее десятилетие (Затучни Г. и соавт., 2003, Рис М., 2009). Таргетной клинико-фармакологической группой лекарственных средств, вызывающих наиболее значимый регресс миоматозных узлов являются агонисты ГнРГ, и уже на этом этапе существует несколько вариантов лечения. Согласно протоколу «Лейомиома матки», утвержденному заместителем министра здравоохранения и социального развития Российской Федерации Стародубовым

В.И. в 2005 г., лимитирующим фактором назначения лекарственных средств, вызывающих регресс миоматозных узлов нередко является их стоимость, в частности, на рекомендованный в этом протоколе агонист ГнРГ трипторелин должно быть израсходовано более пятидесяти пяти тысяч рублей лечения. В последние годы в России зарегистрированы и получили показание миома матки еще несколько эффективных лекарственных средств: антагонист прогестерона мифепристон, агонисты ГнРГ трипторелин, бусерелин (Серов В.Н. и соавт., 2010). Поэтому современный врач располагает достаточно широким диапазоном таргетных к миоме препаратов и постоянно должен решать проблему выбора лекарства для каждого пациента и с точки зрения персонификации лечения, с учетом финансовых возможностей пациента. Сравнительный фармакоэкономический анализ лекарственных средств, вызывающих регресс миоматозных узлов, ранее не проводился. Выбор доминирующей фармакоэкономической альтернативы, исследование лекарственных средств и различных способов лечения миомы в отношении их влияния на регуляторно-адаптивный статус пациентки будут способствовать индивидуализации терапии, повышению приверженности (комплаентности) к лечению, улучшению качества жизни, сохранению репродуктивного потенциала женщин.

Целью настоящего исследования явилось определение эффективности фармакотерапии с помощью агонистов ГнРГ, мифепристона и хирургических органосохраняющих методов лечения миомы матки с позиции регуляторно-адаптивных возможностей организма и фармакоэкономического подхода.

Задачи исследования:

1. Провести фармакоэкономический анализ агонистов ГнРГ у пациенток с миомой матки с учетом регресса миоматозных узлов и анемии.

2. Оценить динамику регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса пациенток при лечении миомы матки агонистами ГнРГ.

3. Провести фармакоэкономический анализ применения антагониста прогестерона мифепристона с учетом его нового показания «миома матки» по данным многоцентровых рандомизированных исследований.

4. Оценить приверженность (комплаентность) пациенток к медикаментозной терапии и хирургическим подходам в лечении миомы матки.

5. Проанализировать причины отказа пациенток от медикаментозного и хирургического лечения, уточнить источники информирования пациенток о неэффективных методах и о причинах, побудивших женщин с миомой матки искать помощь вне медицинских учреждений.

Научная новизна

Впервые у пациенток с миомой матки проведен фамакоэкономический анализ агонистов ГнРГ по нескольким критериям эффективности с учетом степени регресса миоматозных узлов, анемии и приверженности пациентов к лечению.

Проведен фармакоэкономический анализ антагониста прогестерона мифепристона, получившего новое показание «миома матки» по результатам зарубежных многоцентровых рандомизированных плацебо контролируемых исследований.

Показано преимущество лечения миомы матки мифепристоном и бусерелином в инъекционной форме как доминирующей альтернативы с учетом прямой стоимости на отечественном фармацевтическом рынке.

Выявлены причины низкой приверженности пациенток к медикаментозному и хирургическому лечению, источники информирования, способы и последствия самолечения пациенток с миомой матки.

Проведена оценка регуляторно-адаптивного, вегетативного статуса пациенток с миомой матки на фоне приема агонистов ГнРГ по количественным показателям вариабельности ритма сердца, вегетативным и гемодинамическим индексам.

Проведена оценка регуляторно-адаптивного, вегетативного статуса пациенток при проведении различных способов органосохраняющего хирургического лечения миомы матки по количественным показателям вариабельности ритма сердца, вегетативным и гемодинамическим индексам.

Практическая значимость

Данные фармакоэкономического аиализа с учётом клинической эффективности препаратов позволили определить наиболее оптимальные схемы терапии пациенток с миомой матки. Так, для реальной клинической практики рекомендуется в качестве доминирующей альтернативы использовать бусерелин в инъекционной форме, так как с учетом стоимости и по всем анализируемым в дайной работе критериям эффективности эта форма бусерелина показала наиболее низкий результат СЕЯ «затраты - эффективность».

Показано, что интраназальная форма бусерелина наиболее фармакоэкономически затратна по показателю регресса миоматозных узлов и комплаентности, что в практической медицине снижает его терапевтическую ценность, оставляя возможность рекомендации только тем пациенткам, которые не могут приобрести другие агонисты ГнРГ.

Фармакоэкономический расчет применения мифепристона, его высокая клинико-фармакоэкономическая эффективность позволили рекомендовать и

активно внедрять его назначение в практику регионального здравоохранения по недавно зарегистрированному показанию «миома матки».

Показано, что предоперационное лечение агонистами ГнРГ приводит к более быстрому восстановлению регуляторно-адаптивных возможностей пациенток и благоприятному течению раннего и отдаленного послеоперационного периода.

Оценка регуляторно-адаптивного статуса пациенток при различных видах миомэктомий позволила рекомендовать лапароскопический доступ в сравнении с лапаротомным как приоритетный метод по параметрам улучшения адаптивных возможностей пациенток в послеоперационном периоде.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение агонистов ГнРГ в предоперационном периоде является важным фактором улучшения регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса в раннем и отдаленном послеоперационном периодах у пациенток с миомой матки.

2. В сравнении с гозерелином, назальным спреем бусерелина и трипторелином доминирующей фармакоэкономической альтернативой для медикаментозного уменьшения миоматозных узлов и повышения шансов репродукгивносберегающих технологий является применение бусерелина в инъекционной форме и мифепристона.

3. Агонисты ГнРГ усиливают активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, снижают парасимпатические влияния и регуляторно-адантивный статус пациенток с миомой матки.

4. Мифепристон в сравнении с агонистами ГнРГ у пациенток с миомой матки имеет наиболее высокую фармакоэкономическую эффективность.

5. Лапароскопическая миомэктомия является более эффективной в сравнении с лапаратомной в отношении сохранения регуляторно-адаптивного потенциала и нормализации симпато-парасимпатического баланса у пациенток с миомой матки в послеоперационном периоде.

6. Фармакоэкономический анализ проведенной терапии в сочетании с клинико-инструментальными данными и показателями регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса позволяет выбрать не только наиболее эффективный с позиции врача и пациента комплекс лечения миомы матки, но и более экономичный.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу гинекологических отделений муниципального учреждения здравоохранения городская больница № 2 «Краснодарское муниципальное лечебно-диагностического объединение», в учебный процесс кафедры клинической фармакологии и кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС Государственного образовательного учреждения высшего

6

профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Оформлены два учебно-методических пособия для врачей-гинекологов, интернов, ординаторов, студентов старших курсов лечебного, педиатрического факультетов.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были представлены на VI Международной научно- практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005); на VIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2007); на региональном конгрессе «Человек и лекарство» (Краснодар, 2008); на IX Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2008); на VII научно-практической конференции молодых ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение» (Анапа, 2009), на XXXVII научной конференции студентов и молодых ученых вузов южного федерального округа (Краснодар, 2010).

Доклад отмечен дипломом 1 степени в 2009 году на X Международном Конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (г. Москва, РУДН).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации

Диссертация представляет собой 210 страниц машинописного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 24 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает в себя 148 отечественных и 104 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Проведено открытое проспективное исследование. В исследование были включены 633 пациентки с миомой матки, госпитализированные на стационарное лечение в отделениях гинекологии муниципального учреждения здравоохранения городская больница № 2 «Краснодарского муниципального лечебно-диагностического объединения» и наблюдавшиеся амбулаторно в женской

консультации № 5 «Краснодарского муниципального лечебно-диагностического объединения» г. Краснодара.

Критерием включения больных в группу исследования было наличие миомы матки, возраст пациенток от 26 до 49 лет. Критериями исключения больных из исследования являлось: обнаружение злокачественной патологии органов репродуктивной системы или другой локализации, наличие эндометриоза, беременность или лактация, тяжелая общесоматическая патология.

Помимо общеклинических исследований нами проведена сравнительная оценка регуляторно-адаптивного статуса по параметрам вариабельности ритма сердца (ВРС) и индексу функциональных изменений (ИФИ), психоэмоциональных нарушений по Госпитальной шкале депрессии и тревоги (ГшДТ), регистрировался менопаузальный модифицированный индекс (ММИ), традиционно применяющийся для выявления нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений у женщин с медикаментозной гипоэсгрогенией. Фармакоэкономический анализ проводился в каждой альтернативной схеме фармакотерапии миомы макти.

Результаты традиционных, предусмотренных стандартом исследований явились основой для дальнейшей тактики лечения в соответствии с утвержденным стандартным протоколом ведения лейомиомы матки (2005 г). В зависимости от планируемого медикамнтозного или хирургического вмешательства пациентки были разделены на 2 группы:

I группа - пациенты, относящиеся к моделям, позволяющим назначение медикаментозной терапии агонистами ГнРГ (144 пациентки). Вышеперечисленные методы исследования использовались исходно до начала лечения, через месяц, 3 и 6 месяцев приема агонистов ГнРГ.

II группа - пациенты, требующие планового хирургического вмешательства (75 пациенток). Вышеперечисленные методы исследования использовались исходно до операции, на 2-3 сутки, через 1 и 3 месяцев после операции.

III группа - контрольная, 29 здоровых женщин

В группе I рекомендовался один из препаратов агонистов ГнРГ, в дальнейшем производился фармакоэкономический анализ в подгруппах. Группа № 1 (34 пациентки) принимала бусерелин 3,75 мг (Фарм-Синтез, Россия), в/м однократно, каждые 4 нед., группа № 2 (38 пациенток) принимала бусерелин (бусерелина ацетата раствор 0,2%), спрей назальный дозированный (Фарм-Синтез, Россия), суточная доза 900 мкг, группа № 3 (36 пациенток) принимала гозерелин (Золадекс, AstraZeneca UK Ltd, Великобритания) инъекционно 3,6 мг п/к однократно, каждые 4 нед., группа № 4 (36 пациенток) принимала трипторелин (Диферелин, Ipsen Pharma Biotech, Франция) в/м 3,75 мг каждые 4 недели. Проведен сравнительный

анализ клинического эффекта, изменения регуляторно-адаптивного статуса, психосоматического состояния применяемых агонистов ГнРГ. Далее проводилась фармакоэкономическая оценка исследуемых препаратов и антагониста прогестерона мифепристона, получившего новое показание «миома матки» по результатам недавно завершившихся многоцентровых плацебо контролируемых исследований. При расчете использовалась итоговая стоимость препаратов с учетом шестимесячного курса лечения. Фармакоэкономические расчеты по использованию мифепристона проводились по критериям эффективности, полученным из международных рандомизированных плацебо контролируемых исследований.

В группе II оценивались показатели регуляторно-адаптивного статуса в пред-и послеоперационном периоде при различных видах оперативного органосохраняющего лечения миомы матки. В исследование включались больные, которым в плановом порядке проводилась лапаротомная (группа № 1,39 пациенток) и лапароскопическая (группа № 2, 36 пациенток) миомэктомия (средний возраст 34,4 года). Каждая группа разбивалась на подгруппы соответственно наличию (1А, 2А) или отсутствию (1Б, 2Б) предоперационного лечения агонистами гонадотропин-рилизииг гормона (аГнРГ).

Нами проанкетировано 485 пациенток с миомой матки для осуществления задачи выяснения причин отказа пациенток от своевременной фармакотерапии и/или хирургического вмешательства, выяснения информированности и использования неадекватного самолечения.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась в программе Statistica 6.0 (Фирмы StatSoft Inc.) с вычислением корреляционных коэффициентов. При нормальном распределении выборки на гистограмме частот использовался критерий Стыодента, при асимметрии - критерий Манна-Уитни для независимых выборок при проверке достоверности разницы показателей. Различия средних величин, а также корреляционные связи признавались достоверными при уровне значимости р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительная клинико-лабораторная оценка эффективности агонистов ГнРГ показала неравнозначность препаратов по количеству единиц измерения эффективности (lef=l%), принятому для расчетов фармакоэкономических альтернатив (Воробьев П.А., 2008; Решетников А.В., 2009). Доля пациентов, ответивших на терапию клиническим эффектом, максимально приближенному к выбранному критерию фармакоэкономической оценки, продемонстрирована на рис. 1.

Бусерелин Бусерелина спрей Гозерелин Трипторелин

II Регресс миоматозных узлов на 50%

□Пациентки с анемией, достигшие целевого уровня показателей крови И Пациенты с высокой комплаентностью_

Рис. 1 Клинико-лабораторная эффективность агонистов ГнРГ

По критерию регресса миоматозных узлов наиболее высокую эффективность показали гозерелин и трипторелин. В наименьшем числе случаев целевой регресс миомы вызвал интраназальный бусерелин, однако стоимость этого препарата существенно ниже других агонистов ГнРГ (рис.2), что позволило предположить наличие у него определенной фармакоэкономической выгоды и потребовало расчета коэффициента «затрата-эффективность» (табл.1).

Бусерелин Бусерелина Гозерелин Трипторелин спрей наэ.

Рис.2. Среднерозничная стоимость агонистов ГнРГ

Кроме традиционного клинического показателя мы анализировали нормализацию картины крови через 2 месяца лечения в подгруппах пациенток с диагностированной анемией легкой степени тяжести. Для каждой альтернативной схемы лечения рассчитывается соотношение затраты - эффективность по формуле: СЕЯ = (ОС + 1С) / ЕГ, где СЕЯ - соотношение затраты - эффективность (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности); БС - прямые затраты; 1С -непрямые затраты; ЕГ - эффективность лечения (%). Более приемлемой с экономической точки зрения является та схема, которая характеризуется меньшими затратами на единицу эффективности, вмешательство с наименьшим значением

CER было оценено как наиболее пред почтительное. Сравнительный анализ фармакоэкономической эффективности терапии показал оптимальность в отношении регресса миоматозных узлов бусерелина в инъекционной форме (табл.1). Гозерелин и трипторелин показывают сходный CER, интраназальное введение бусерелина имеет наивысшее значение CER по регрессу размеров миомы, что коррелирует с низкой комплаентностью пациенток к лечению этой формой бусерелина. Этот препарат применяется в дозе 900 мкг/сут, разовая доза препарата при полном нажатии помпы составляет 150 мкг; суточную дозу вводят равными порциями по 1 дозе в каждый носовой ход 3 раза в день через равные промежутки времени (6-8 ч) утром, днем и вечером, что снижает приверженность пациентов к лечению, особенно при длительном курсе лечения. Кроме традиционного «забывания» о приеме бусерелина пациентки отмечали неоднократный сознательный отказ от инсуфляции из-за сложившихся бытовых и профессиональных ситуаций. Высокая эффективность в отношении нормализации показателей анемии в первые месяцы приема интраназального бусерелина, с нашей точки зрения объясняется именно сохранностью в эти сроки комплаентности, а, следовательно, достижению терапевтической концентрации в кровотоке с адекватным снижением выраженности меноррагии. CER по этому показателю ниже гозерелина и триптореяина. Анализ помесячной комплаентности показал достаточно высокую ее сохранность для инсуфляций бусерелина на протяжении первых двух месяцев со снижением в последующие. Для регресса миоматозного узла должна быть сформирована более длительная гипоэстрогения, что в условиях низкой комплаентности в реальной клинической практике существенно снижает фармакоэкономическую эффективность интраназальной формы бусерелина, но не снижает достоинство этой формы в отношении миомзависимой меноррагии.

Таблица 1

Коэффициент «затраты-эффективность» применения агонистов ГнРГ

Показатели Бусерелин Бусерелина спрей наз. Гозерелин Трипторелин

ИСП*, руб 37117,18 14189,7 48198 55459

CER1 549 771 620 688

CER2 407 676 526 587

CER3 593 709 963 971

СЕИ 1 - с учетом регресса миоматозных узлов СЕЯ 2 - с учетом комплаентности

СЕЯ 3-е учетом нивелирования анемического синдрома через 2 месяца лечения * ИСП - итоговая стоимость курса лечения препаратом 6 мес.

Сравнение соотношения затрат и эффективности одной медицинской технологии с другой показывает стоимость дополнительной единицы конечного результата лечения. Вычисляется показатель приращения эффективности затрат как отношение между издержками двух альтернативных вариантов лечения к разности их эффективности (Воробьев П.А., 2008). При использовании инъекционного бусерелина достижение одной дополнительной единицы эффективности требует дополнительного вложения 5,57% от стоимости интраназальной формы. При применении гозерелина и диферелина достижение одной дополнительной единицы эффективности требует дополнительного вложения соответственно 6,11% и 6,92 % от стоимости интраназальной формы.

С целью оценки неблагоприятных реакций агонистов ГнРГ и дальнейшего сопоставления с динамикой адаптивного и вегетативного статуса пациенток нами использовался модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) (табл.2), традиционно применяющийся для выявления нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза (Уварова Е. В. и соавт., 2005; Новикова В. А., 2007).

Таблица 2

Модифицированный менопаузальный индекс на фоне лечения агонистами ГнРГ(М±т, п=144)

Этапы исследования Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона

Бусерелин, в/м Бусерелин, инсуфляции Гозерелин Трипторелин

Исходно 10,6±1,1 11,9±1,8 14,8±2,1 12,3±2,0

Через 1 месяц 9,3±0,9 10,6±1,3 17,2±1,8 16,8±1,7

Через 3 месяца 16,9±1.6** 12,1±0,8 22,0±1,0* 25,2±1,9**

Через 6 месяцев 29,4±1,0** 14,6±2,1 27,7±1,4** 29,7±2,4**

*- Р < 0,05 по сравнению с исходным показателем,

** - р < 0,01 по сравнению с исходным показателем.

Одной из задач исследования явилось определение регуляторно-адаптивных возможностей и вегетативного статуса пациенток с миомой матки и дальнейшая их динамика в зависимости от применяемой медикаментозной или хирургической тактики лечения. Параметры гемодинамики рассматриваются как чувствительный индикатор адаптационных реакций целостного организма, а вариабельность ритма сердца (ВРС) признана одним из наиболее информативных неинвазивных методов, свидетельствующих о нарушении адаптивно-регуляторных возможностей организма, обусловленных влиянием как физиологических, так и патологических факторов (Веневцева Ю.Л. и соавт., 2000; Воробьев К.П., 2000; Рябыкина Г.В. и соавт., 2001; Агаджанян H.A., 2006; Сафронов Б.Г. и соавт., 2006). Для оценки

12

уровня адаптационных возможностей организма используется индекс функциональных изменений (ИФИ), позволяющий в условных единицах-баллах градуировать уровень функционарования организма на удовлетворительную адаптацию, напряжение механизмов адаптации, неудовлетворительную адаптацию и срыв адаптации (Баевский P.M., Берсенева А.П., 1997; Агаджанян H.A., 2006). В процессе лечения пациенток с миомой матки агонистами ГнРГ нами проведена оценка временных (рис. 3) и спектральных показателей ВРС (рис. 5), вычислен ИФИ (рис.4), определены корреляционные связи этих показателей с ММИ.

* - Р<0,05 по сравнению с исходным показателем 1 - ЯОШ, мс; 2 - гМвБО, мс; 3 - НИУи; 4 - рЫК50, %.

¡Ц Исходно ЕЗ Через 1 месяц лечения ВЦ Через 3 месяца Щ Через 6 месяцев

лечения лечения

Рис. 3 Временные параметры вариабельности ритма сердца на фоне приема

агонистов ГнРГ,

В ходе лечения наблюдалась существенная негативная динамика ИФИ, с положительной корреляцией по отношению к ММИ (г=0,7) и отрицательной корреляцией с временными параметрами ВРС: ЗБЫЫ (г=-0,8); гМЕББ (г=-0,4); НЮ/П (г=-0,6); р>ГЫ50 (г=-0,7). Однонаправленные изменения отмечались на фоне трипторелина, инъекционного бусерелина и гозерелина (рис.4). В первый месяц не наблюдалось достоверных отличий в сравнении с исходными показателями, после трех месяцев лечения напряжение механизмов адаптации имели 88,2% пациенток, принимающих инъекционный бусерелин, 77,8 % и 81,6% соответственно гозерелин и трипторелин.

ШИсходно □Через 1 месяц ■ Через 3 месяца □Через 6 месяцев

Бусерелин,в/м Бусерелин, Гозерелии Трилторелин инсуфляции

*- Р<0,05 по сравнению с исходным показателем Рис 4. Динамика индекса функциональных изменений на фоне агонистов ГнРГ.

У остальных пациентов этих групп в соответствии с критериями ИФИ наблюдался срыв адаптации. В отличие от этих препаратов интраназальный бусерелин вызвал неудовлетворительную адаптацию (3,1 балл) только у одного пациента, дальнейшего нарастания напряжения регуляторио-адаптивных механизмов до конца периода лечения не регистрировалось. В других группах через 6 месяцев лечения более 70% пациенток имели уже неудовлетворительную адаптацию, а состояние остальных пациенток соответствовало критерию срыва адаптации, что коррелирует с негативной динамикой нейровегетативных и психоэмоциональных изменений по ММИ.

2100

1400

ТОО

7П1Я

*- Р<0,05 но сравнению с исходным показателем

1 - исходно, 2 - через 1 месяц лечения, 3 - через 3 месяца лечения, 4 - через 6 месяцев лечения.

мс2

НР, мс2

и/нр

Рис. 5 Спектральные показатели вариабельности ритма сердца на фоне приема агонистов ГнРГ,

Проблема неблагоприятных гипоэстроген-обусловленных эффектов агонистов ГнРГ, существенное снижение адаптивного потенциала на фоне их приема требует поиска новых фармакологических возможностей, позволяющих повысить шансы избежать оперативного вмешательства или провести органосберегакнцие операции. Нами проанализирован опыт зарубежных коллег и при анализе литературы обратили пристальное внимание на еще один препарат, вызывающий регресс миоматозных узлов. Мифепристон относится к отличной от агонистов ГнРГ клинико-фармакологической группе, это антипрогестин, информация о котором широко представлена в зарубежных и в последние годы появляется в отечественных источниках (Тихомиров АЛ., 2006; Ищенко А.И., 2010). В России мифепристон более известен среди врачей-гинекологов в качестве средства для медицинского аборта. Анкетирование 158-ми врачей по этому вопросу показало знание этого лекарственного средства (100% врачей) как препарата, рекомендуемого для медикаментозного прерывания беременности. Только 25% опрошенных врачей осведомлены о дополнительном показании - лечение миомы, ни один из анкетируемых в личной практике не применял мифепристон в качестве средства, уменьшающего размер миоматозных узлов, что, вероятно, связано с недавним введением этого показания в аннотацию к мифепристону и отсутствием этого препарата в отечественном Протоколе ведения лейомиомы матки (2005). Британская Ассоциация гинекологов рекомендует применение мифепристона в дозе 10 мг/сут. в

течение 6 месяцев (эквивалентная курсовая доза - 1800 мг). Несмотря на низкую дозу достигается уменьшение размеров миомы (от 42 до 52% в различных исследованиях) и размеров матки (на 47%), уменьшение выраженности симптомов миомы, улучшение качества жизни пациенток. Согласно российским рекомендациям, недавно зарегистрированным показанием к применению мифепристона (в дозе 50 мг/сут, курс 3 месяца, эквивалентная курсовая доза - 4500 мг) является миома матки размером до 12 нед беременности. Фармакоэкономическую составляющую этого препарата с учетом отечественной маркетинговой политики ранее не изучали. Мы впервые провели сравнительную оценку прямых фармакоэкономических затрат на лечение миомы матки мифепристоном, показатель эффективности принят из моногоцентровых плацебо контролируемых источников, длительность лечения в соответствии с отечественными рекомендациями 3 мес. СЕЯ составил 304 с учетом регресса миоматозных узлов, что существенно ниже, чем у агонистов ГнРГ. Прямые затраты на лечение мифепристоном могут снизить финансовую нагрузку на пациентку более, чем в 2 раза, что особенно важно с учетом полученных нами данных о причинах отказов пациенток от своевременной фармакотерапии.

При анкетировании 485-ти пациенток основной причиной отказа от предлагаемых врачом лекарственных препаратов стали дороговизна лекарств, описанные в аннотации побочные действия, неудобство интраназального применения бусерелина. Основными причинами отказа от операции пациентки назвали страх перед негативными последствиями операции и наркоза в частности, отсутствие времени на проведение оперативного вмешательства (со ссылками о нежелательных последствиях больничных листов на работе, затруднениях выполнения домашних обязанностей, ухода за детьми). Из госпитализированных по экстренным показаниям только 17% не знали о своем диагнозе до развития ургентного осложнения. Большая часть опрошенных изначально стремились использовать возможности «неофициальной» медицины. Из всех респондентов только 38 пациенток не прибегали к самолечению. За советом к друзьям, родственникам, знакомым, не являющимся медработниками, обратились 52,1%. К немедицинским печатным изданиям - 20%, интернет-источники использовали 9,5% женщин, телевизионные программы (регулярный просмотр соответствующих телепередач с целью поиска информации - 6,9%, при этом отмечается безрезультативность этого направления поиска). За помощью к сотрудникам аптеки обратились 57% женщин. Многими использовались несколько информационных каналов, наиболее часто - знакомые и сотрудники аптек. Из 282-х женщин, обращавшихся в аптеку, 36,2% получили совет посетить гинеколога и далее

следовать его рекомендациям, 17% посоветовали купить и применять с целью лечения миомы пероральные контрацептивы, 46,9% женщинам рекомендованы биологически активные добавки (БАД). Среди интернет-советов преобладали БАД (35 женщин), 12 пациенток пытались найти «клинику», рекомендовавшую в Иитернет-сети способ постановки пиявок на шейку матки, женщинам убедительно рекомендуют спиртовые вытяжки из растений: борцы джунгарский и байкальский, болиголов крапчатый, мухомор красный, относящиеся к ядовитым. Эти факты свидетельствуют о недостаточной просветительной работе в отношении вреда самолечения среди населения и, как следствие, несвоевременности адекватной фармакотерапии и/или хирургического вмешательства, невозможности сохранения репродуктивной функции при госпитализации пациенток в стационар уже по ургентным осложнениям миомы матки. Несомненно, что фармакоэкономическая эффективность препаратов, снижение прямой стоимости лечения будет способствовать снижению рисков самолечения, своевременному проведению органосохраняющих оперативных вмешательств, в частности, миомэктомий, что позволит сохранить репродуктивный потенциал женщины.

Нами проведена сравнительная оценка регуляторио-адалтивного и вегетативного статуса пациенток по параметрам ВРС, ИФИ после различных видов миомэктомий с учетом наличия или отсутствия предварительного лечения агонистами ГнРГ. В исследование включались больные, которым планировалось проведение лапаратомной (группа №1) и лапароскопической (группа №2) миомэктомии. Достоверных различий исходно до оперативного вмешательства между сформированными группами пациенток не выявлено. В сравнении со здоровыми наблюдалось снижение временных показателей ВРС: БОНЫ на 25,2 % (р<0,01), гМББО на 15,1% (р<0,05), НЯУи на 17,9% (р<0,05), рШ50 иа 24,0%(р<0,01), повышение вклада ЬР на 22,8% (р<0,01) в спектральную емкость ритма, отражающую избыточную активацию симпатической нервной системы, снижение ОТ - маркера парасимпатической активности на 24,6 % (р<0,05), что связано с выраженностью болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале, уровнем анемизации и баллами по шкале депрессии и тревоги ГшДТ. В раннем послеоперационном периоде произошло существенное снижение БОЫЫ, гМББО, рИШО, НР, увеличение и, ЬР/НР в сравнении с исходным значением, в несколько меньшей степени выраженные при лапароскопической миомэктомии в сравнении с миомэктомией лапаротомной.

С учетом наличия или отсутствия предварительного лечения агонистами ГнРГ каждая группа разбивалась на подгруппы. В подгруппах 1А и 2А проводилось предоперационная фармакотерапевтическая подготовка, в подгруппах 1Б и 2Б

предоперационное лечения агонистами ГнРГ не проводилось. Через месяц после операции БВЫЫ, Н11У11, НР во второй группе соответствовали исходному значению, увеличены гМ5БО, р№<150, снизился 1Л7 и ЬЕ/Ш, через три месяца не отмечалось достоверных отличий в сравнении с контролем. После лапаротомной миомэкгомии временные параметры ВРС не достигли исходного значения через месяц в подгруппе 2Б, в группе 2А снизился и/НР как за счет увеличения ОТ, так и за счет снижения 1Л\ В подгруппе 2Б через 3 мес после операции показатели ВРС не отличались от исходных, в подгруппе 2А сопоставимы с группой контроля. Полученные нами данные свидетельствуют о существенном снижении регуляторно-адаптивного статуса и повышении симпатической активности у пациенток с миомой матки в сравнении со здоровыми, что может быть обусловлено наличием анемизации, болевого синдрома, синдрома сдавления тазовых органов. Операционный стресс снижает ВРС, в подгруппах 1А и 2А негативные изменения регуляторно-адаптивного статуса менее выражены, происходит более быстрое восстановление адаптивности, вегетативного баланса, чем в подгруппах 1Б и 2Б (табл. 3). В сравнении с лапароскопическим доступом лапаротомная миомэктомия существенно снижает регуляторно-адаптивный статус и парасимпатические влияния, более выражена активация симпатоадреналовой системы.

Таблица 3

Параметры вариабельности ритма сердца после лапаратомной и лапароскопической миомэктомий (М±т, п=*75)

Этап исследования Параметры ва зиабельности ритма сердца после лапаратомной миомэктомии

БОШ.мс гМБЭО, мс шт рЫЫ50, % и.мс2 НР, мс' ЬК/НР

Исходно Б «>¿±2,5 32,8±2,6 23,1±2,7 16,4±0,9 2188±105,4 793*77,9 2,8

А 43,7±1,9 33,4±1,9 26,7*1,7 16,1±1,3 2247*98,9 817*55,7 2,7

Ранний послеоперационный период Б 26Д±2.0*** 18,1±2,0*** 16,1*2,0«* 6.4*1,8*** 2861*113.7*** 405*47,9*** 7,1м*

А 25,7±1.6** 19,8±1,3** 14,5*1,3**» 8,7*0,7*** 2668*109,3*** 511*37,0** 5,2***

Через месяц после операции Б 34,7±2,4* 23,4±2,1 20,8*2,5 15,940,5 2017*84,9 600±29,3* 3,4**

А 38,1±3,1 28,7±1,6 24,4*1,6 19,3*2,0* 1819±89,0* 82й±4б,6 2,2***

Через 3 месяца после операции Б 44,4±2,4 33,941,2 22,1 ±2,1 20,8*1,7 1830*73,7 701*24,9 2,6

А 52,2±2,8** 44,Ш,4* 25,7±0,7 24,041,2* 1609*67,5* 920*29,7** 1,7**

Этап исследования Параметры вариабельности ритма сердца после лапароскопической миомэктомии

50Ш,мс гМвЗО, мс НЯУи рШ50,% ЬР, мс" Ш% мс1' шни?

Исходно Б 39,4*1,7 33,6±2,1 22,0*0,9 14,9±0,9 2008*89,7 680*28,9 2,9

А 42,7±2,2 34,9±2,2 27,8*1,5 17,1±1,1 2197*94,3 798*37,7 2,8

Ранний послеоперационный период Б 30,9±1,5*** 25,5±1,9** 18,1*2,3** 9,9*0,6*** 2401*107,9*** 578*33,9** 4,2***

А 34,5±1,9** 28,0±2,0** 20,7*21** Ш*,8** 2356*116,4** 720*25,7** 3,3**

Через месяц после операции Б 40,2*2,7 37,4±3,1 25,9*2,2 19,1*1,0 1642±97,0* 727*46,1 2,3*

А 44,7±3,2 40,1±2,4* 25,8±1,8 23,4*1,3*- 1687*82,9* 814*66,8 2,0*-

Через 3 месяца после операции Б 54,9±3,0 40Д±1,0 29,1*0,9 23,7*0,8 1599*79,3 842*36,2 1,8

А 57,4±2,8** 41,7*2,1** 31,3±2,9* 22,9*1,2** 1407*52,7* 969*27.0* 1,5

Б-без предшествующего лечения атомистами ГнРГ А - с предшествующим лечением агонистами ГнРГ

*- Р<0,05 по сравнению с исходным показателем ** -р<0,01 по сравнению с исходным показателем +** -р<0,001 по сравнению с исходным показателем

выводы

1. Прием агонистов ГнРГ вызывает выраженное снижение временных параметров вариабельности ритма сердца, повышает индекс функциональных изменений, что свидетельствует об ухудшении регуляторно-адаптивного статуса пациенток с миомой матки в периоде медикаментозного лечения.

2. На фоне агонистов ГнРГ у пациенток с миомой матки наблюдается усиление симпатической активности, снижение влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

3. В сравнении с бусерелином в инъекционной форме, гозерелином и трипторелином назальный спрей бусерелина имеет наиболее высокий коэффициент «затраты-эффективность», наименьший эффект в отношении регресса миоматозных узлов, что связано с низкой комплаентностью к лечению этой формой выпуска пациенток с миомой матки в реальной клинической практике.

4. В сравнении с гозерелином, назальным спреем бусерелина и трипторелином инъекционная форма бусерелина имеет наиболее низкое значение коэффициента «затраты-эффективность» по критерию регресса миоматозных узлов, анемии и комплаентности.

5. У пациенток с миомой матки в сравнении с обладающим более низкой стоимостью назальным спреем бусерелина наименьший процент приращения затрат для получения дополнительной единицы конечного результата лечения потребуется при применении инъекционного бусерелина. Гозерелин и трипторелин потребуют более высокого приращения эффективности затрат для получения дополнительной единицы конечного результата лечения по показателям регресса миоматозных узлов, анемии и комплаентности.

6. Выявлена корреляционная связь между выраженностью нежелательных эффектов агонистов ГнРГ и снижением регуляторно-адаптивного статуса, нарушением симпато-парасимпатического баланса, что требует поиска путей коррекции ятрогенной гипоэстрогении.

7. Основными причинами отказа от своевременной фармакотерапии стали описанные в аннотации к препаратам побочные действия, высокая стоимость лекарственных средств, неудобство интраназального применения бусерелина. Основными причинами отказа от операции пациентки назвали страх перед негативными последствиями операции и наркоза в частности, отсутствие времени на проведение оперативного вмешательства.

8. Фармакоэкономическая оптимизация лечения миомы матки возможна с введением в отечественные стандарты лечения антагониста прогестерона

мифепристона, имеющего низкий показатель коэффициента «затраты-эффективность» и не вызывающего медикаментозный менопаузальный синдром.

9. У пациенток с миомой матки в сравнении со здоровыми женщинами снижены регуляторно-адаптивные возможности, нарушен вегетативный баланс с преобладанием симпатической активности, снижением влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

Ю.Применение агонистов ГнРГ в предоперационном периоде миомэктомии улучшает регуляторно-адаптивный и вегетативный статус в раннем и отдаленном послеоперационном периоде.

11.Независимо от наличия или отсутствия предшествующего лечения агонистами ГнРГ более быстрое восстановление регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса при миомэкгомиях обеспечивает лапароскопический доступ в сравнении с лапаротомическим.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В предоперационном периоде лечения миомы матки следует расширить применение агонистов ГнРГ, что будет способствовать более быстрому восстановлению регуляторно-адаптивных возможностей пациенток в раннем и отдаленном послеоперационном периоде.

2. С учетом высокой фармакоэкономической эффективности целесообразно рекомендовать бусерелин в инъекционной форме как доминирующую альтернативу, что позволит получить адекватный клинический ответ при наименьших затратах в предоперационном периоде лечения миомы матки.

3. В связи с выявленной низкой приверженностью к лечению инсуфляциями бусерелина в процессе предоперационной терапии миомы матки необходимо максимально акцентировать внимание на сохранении и/или повышении комплаентности пациенток к лечению.

4. При органосохраняющих операциях в лечении миомы матки целесообразно максимально использовать лапароскопический доступ в качестве приоритентого метода по параметрам восстановления регуляторно-адаптивного статуса пациенток в раннем и отдаленном послеоперационном периодах.

5. Необходимо повышать информированность клинических фармакологов, гинекологов, организаторов здравоохранения о фармакоэкономических резервах фармакотерапии миомы матки. В связи с выявленной высокой фармакоэкономической эффективностью следует активизировать внедрение в

практику регионального здравоохранения использование антагониста прогестерона мифепристона по его недавно зарегистрированному показанию «миома матки».

6. В региональной практике здравоохранения необходимо реализовать стратегию снижения уровня самолечения при миоме матки, проводить просветительную работу о вреде самолечения среди населения; с учетом высокой обращаемости населения за помощью в аптеки актуально повышать уровень образования фармацевтов и провизоров.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клиническая фармакология гонадотропинов, рилизингов, гонадотропных гормонов, их аналогов, агонистов и антагонистов. Использование в гинекологической практике: Учебно-методическое пособие для врачей-пшекологов, студентов старших курсов лечебного, педиатрического факультетов медицинских ВУЗов. / А.И.Ханкоева, Т.Б.Макухина, В.В.Макухин, А.А.Жуйко. -Краснодар. КГМА, 2001. - 28 с.

2. Периоперационное ведение и анестезия в акушерстве и гинекологии / В.В.Пономарев, В.В.Мясникова, С.П.Лысенков, А.П.Галенко-Ярошевский, А.ИЛономарева, С.В.Бочарова, А.А.Жуйко, О.Г.Компаниец, О.А.Магерламов -Краснодар: Советская Кубань, 2007. - 464 с.

3. Жуйко A.A. Вариабельность ритма сердца у пациенток с миомой матки // Кубанский научный медицинский вестник. - 2007. - JV» 1-2 (94-95). - С. 56 -57.

4. Жуйко A.A. Восстановление адаптивно-регуляторных возможностей пациенток с миомой матки в послеоперационном периоде / А.А.Жуйко, В.В.Пономарев // Материалы VIII Междунар. конгр. «Здоровье и образование в XXI веке». - М.: РУДН, 2007. - С. 266.

5. Регуляторно- адаптивные возможности пациенток с миомой матки при медикаментозном лечении и различных способах оперативного вмешательства / A.A. Жуйко, В.В. Пономарев, О.Г.Компаниец, А.И.Материкин // Материалы IX Междунар. конгр. «Здоровье и образование в XXI веке». - М.: РУДН, 2008. - С. 578-579.

6. Антигипертензивные лекарственные средства в лечении пациенток с миомой матки в периоперационном периоде / A.A. Жуйко, В.В. Пономарев, О.Г.Компаниец, О.В.Денисова, С.Р.Доненко, М.Г.Зверева // Материалы IX Междунар. конгр. «Здоровье и образование в XXI веке». - М.: РУДН, 2008. - С. 605.

7. Жуйко A.A. Вариабельность ритма сердца у пациенток с миомой матки на фоне применения гозерелина и лейпрорелина П «Человек и лекарство. Краснодар-2008.» : тез. докл. конгр. - Краснодар, 2008. - С 398.

8. Жуйко A.A. Актуальность проблемы самолечения у больных миомой матки /

A.Э.Бабич, А.А.Жуйко // Матер. X Междунар. Конгр. «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». - М.: РУДН. 2009. - С. 1198-1199.

9. Клиническая фармакология половых стероидов, их аналогов и антагонистов. Использование в гинекологической практике: Учебно-методическое пособие для врачей-гинекологов, студентов старших курсов лечебного, педиатрического факультетов медицинских ВУЗов / Т.Б.Макухина, А.И.Пономарева,

B.В.Макухин, А.А.Жуйко. - Краснодар. КГМУ, 2009. - 80 с.

Ю.Жуйко A.A. Актуальные аспекты применения низкодозированных оральных контрацептивов в профилактике и стабилизации лейомиомы матки / А.А.Жуйко,

C.М.Мартиросян // Матер. X Междунар. Конгр. «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации», - М.: РУДН, 2009. - С.1200-1201.

11.Жуйко A.A. Применение антигипертензивных лекарственных средств в периоперационном периоде у пациенток с миомой матки // Медицинская иаука и здравоохранение: матер. VII научн. практ. конф. молодых ученых и студентов юга России, 5-7 мая 2009 г. - Краснодар: Просвещение-ЮГ, 2009. - С. 151 - 152.

12.Жуйко A.A. Клинические и фармакоэкономические аспекты применения антидепрессантов, анксиолитиков и антигипертензивных лекарственных средств у пациенток с лейомимой матки / А.А.Жуйко, А.Э.Бабич // Матер. X Междунар. Конгр. «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации», - М.: РУДН. 2009,- СД096-1097.

13.Жуйко A.A. Агонисты гонадотропии-рилизинг-гормоиа: интегральная оценка влияния на орган-мишень, регуляторно-адаптивный статус и качество жизни пациенток с миомой матки / А.А.Жуйко, А.Г.Материкина // Матер. X Междунар. Конгр. «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации», -М.: РУДН. 2009,-С.1099-1100.

14. Жуй ко A.A. Лейомиома матки: фармакоэкоиомическая эффективность лекарственных препаратов, уменьшающих размер миоматозиых узлов / Жуйко A.A. О.Г.Компаниец // Кубанский научный медицинский вестник. -2010.-№ 2 (116).-С. 33-36.

15.Жуйко A.A. Фармакоэкономические аспекты использования лекарственных средств, вызывающих регресс миоматозиых узлов // Тезисы докладов XXXVII НПК студентов и молодых ученых вузов ЮФО. - Краснодар, 2010. -С. 89.

16.Жуйко A.A. Снижение регуляторно-адаптивных возможностей по параметрам вариабельности ритма сердца как маркер неблагоприятного течения послеоперационного периода у пациенток с миомой матки / АЛ.Жуйко, О.Г.Компаниец // Тезисы докладов XXXVII НПК студентов и молодых ученых вузов ЮФО. - Краснодар, 2010. - С. 90.

17.Zhuy ko A.A.New possibilities in medical treatment of uterine myoma / A.A.Zhuyko, E.Yu.Zakharchenko, O.G.Kompaniets // 10th International congress "Health and education millennium" 'Innovative technologies in biologu and medicine" 9-12th December2009.-M.: 2009.-P. 1097-1098.

ЖУЙКО АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

РОЛЬ АГОНИСТОВ ГОНАДОТРОПИН-РШ1ИЗИНГ ГОРМОНА И МИФЕПРИСТОНА В ЛЕЧЕНИИ МИОМЫ МАТКИ: ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ И РЕГУЛЯТОРНО-АДАПТИВНЫЕ АСПЕКТЫ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.01.01 - акушерство н гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сдано в набор 23.04.2010 г. Подписано в печать 23.04.2010 г. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. п. л. 1,0 Заказ № 220. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО "Световод", г. Краснодар, ул. Калинина 15/1

Актуальность работы.

Несмотря на значительное увеличение числа научных и клинических исследований, посвященных различным аспектам миомы матки, все еще остается высоким удельный вес этой патологии в структуре акушерско-гинеко логической заболеваемости: это наиболее часто встречающаяся доброкачественная опухоль мочеполовой системы, влияющая на фертильность, качество жизни, сексуальную функцию женщины (Гилязутдинов И.А. и соавт., 2004; Коханевич Е.В. и соавт., 2009; Acimovic М. et al., 2008; Cheng М.Н. et al, 2008; Ertunc D. et al., 2009; Hrgovic Z. et al., 2009; Miller C.E., 2009). По современным эпидемиологическим данным в индустриально развитых странах миома матки встречается у- 20-30% женщин, достигших детородного возраста. По поводу клинически выраженной миомы матки производится 25-30% оперативных вмешательств в гинекологии, среди женщин пременопаузного возраста этот показатель достигает 80% (Протокол ведения лейомиомы матки, 2005; Тихомиров A.JI. и соавт, 2006). Пик заболеваемости и выраженности клинических проявлений приходится на период расцвета профессиональной деятельности женщин, когда ограничения трудоспособности особенно дорого обходятся обществу. В более молодом возрасте миома матки и последствия ее оперативного лечения играют определенную роль в общем снижении фертильности популяции. В целом репродуктивная функция нарушается у каждой третьей женщины с миомой матки (Ланчинский В.И., 2007). Наиболее распространенным методом лечения этого заболевания все еще является гистерэктомия (Краснопольский В.И. и соавт., 2008; Линде В.А. и соавт, 2010; Furquhar С.М. et al., 2002), фатальная для реализации репродуктивной функции. В настоящее время нет четких показаний для использования того или иного хирургического доступа или способа лечения (Ищенко А.И. и соавт, 2010). Не исследовано их влияние на регуляторно-адаптивные возможности пациенток. В последнее время одним из приоритетных направлений становится органосохраняющее лечение миомы матки (Тихомиров А.Л. и соавт., 2006, Линде В.А. и соавт., Takeuchi Н. et al., 2002). Важным ' аргументом при выборе между гистерэктомией и органосохраняющими методами является размер миоматозных узлов, возможности медикаментозного уменьшения которых существенно расширились за последнее десятилетие (Затучни Г. и соавт., 2003, Рис М., 2009). Таргетной клинико-фармакологической группой лекарственных средств, вызывающих наиболее значимый регресс миоматозных узлов являются агонисты ГнРГ, и уже на этом этапе существует несколько вариантов лечения. Согласно протоколу «Лейомиома матки», утвержденному заместителем министра здравоохранения и социального развития Российской Федерации Стародубовым В.И. в 2005 г., лимитирующим фактором назначения лекарственных средств, вызывающих регресс миоматозных узлов нередко является их стоимость, в частности, на рекомендованный в этом протоколе агонист ГнРГ трипторелин должно быть израсходовано более пятидесяти пяти тысяч рублей лечения. В последние годы в России зарегистрированы и получили показание миома матки еще несколько эффективных лекарственных средств: антагонист прогестерона мифепристон, агонисты ГнРГ трипторелин, бусерелин (Серов В.Н. и соавт., 2010). Поэтому современный врач располагает достаточно широким диапазоном таргетных к миоме препаратов и постоянно должен решать проблему выбора лекарства для каждого пациента и с точки зрения персонификации лечения, с учетом финансовых возможностей пациента. Сравнительный фармако-экономический анализ лекарственных средств, вызывающих регресс миоматозных узлов, ранее не проводился. Выбор доминирующей фармакоэкономической альтернативы, исследование лекарственных средств и различных способов лечения миомы в отношении их влияния на регуляторно-адаптивный статус пациентки будут способствовать индивидуализации терапии, повышению приверженности (комплаентности) к лечению, улучшению качества жизни, сохранению репродуктивного потенциала женщин.

Целью настоящего исследования явилось определение эффективности фармакотерапии с помощью агонистов ГнРГ, мифепристона и хирургических органосохраняющих методов лечения миомы матки с позиции регуляторно-адаптивных возможностей организма и фармакоэкономического подхода.

Задачи исследования:

1. Провести фармакоэкономический анализ агонистов ГнРГ у пациенток с миомой матки с учетом регресса миоматозных узлов и анемии.

2. Оценить динамику регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса пациенток при лечении миомы матки агонистами ГнРГ.

3. Провести фармакоэкономический анализ применения антагониста прогестерона мифепристона с учетом его нового показания «миома матки» по данным многоцентровых рандомизированных исследований.

4. Оценить приверженность (комплаентность) пациенток к медикаментозной терапии и хирургическим подходам в лечении миомы матки.

5. Проанализировать причины отказа пациенток от медикаментозного и хирургического лечения, уточнить источники информирования пациенток о неэффективных методах и о причинах, побудивших женщин с миомой матки искать помощь вне медицинских учреждений.

Научная новизна

Впервые у пациенток с миомой матки проведен фамакоэкономический анализ агонистов ГнРГ по нескольким критериям эффективности с учетом степени регресса миоматозных узлов, анемии и приверженности пациентов к лечению.

Проведен фармакоэкономический анализ антагониста прогестерона мифепристона, получившего новое показание «миома матки» по результатам зарубежных многоцентровых рандомизированных плацебо контролируемых исследований.

Показано преимущество лечения миомы матки мифепристоном и бусерелином в инъекционной форме как доминирующей альтернативы с учетом прямой стоимости на отечественном фармацевтическом рынке.

Выявлены причины низкой приверженности пациенток к медикаментозному и хирургическому лечению, источники информирования, способы и последствия самолечения пациенток с миомой матки.

Проведена оценка регуляторно-адаптивного, вегетативного статуса пациенток с миомой матки на фоне приема агонистов ГнРГ по количественным показателям вариабельности ритма сердца, вегетативным и гемодинамическим индексам.

Проведена оценка регуляторно-адаптивного, вегетативного статуса пациенток при проведении различных способов органосохраняющего хирургического лечения миомы матки по количественным показателям вариабельности ритма сердца, вегетативным и гемодинамическим индексам.

Практическая значимость.

Данные фармакоэкономического анализа с учётом клинической эффективности препаратов позволили определить наиболее оптимальные схемы терапии пациенток с миомой матки. Так, для реальной клинической практики рекомендуется в качестве доминирующей альтернативы использовать бусерелин в инъекционной форме, так как с учетом стоимости и по всем анализируемым в данной работе критериям эффективности эта форма бусерелина показала наиболее низкий результат СЕЯ «затраты -эффективность».

Показано, что интраназальная форма бусерелина наиболее фармакоэкономически затратна по показателю регресса миоматозных узлов и комплаентности, что в практической медицине снижает его терапевтическую ценность, оставляя возможность рекомендации только тем пациенткам, которые не могут приобрести другие агонисты ГнРГ.

Фармакоэкономический расчет применения мифепристона, его высокая кпинико-фармакоэкономическая эффективность позволили рекомендовать и активно внедрять его назначение в практику регионального здравоохранения по недавно зарегистрированному показанию «миома матки».

Показано, что предоперационное лечение агонистами ГнРГ приводит к более быстрому восстановлению регуляторно-адаптивных возможностей пациенток и благоприятному течению раннего и отдаленного послеоперационного периода.

Оценка регуляторно-адаптивного статуса пациенток при различных видах миомэктомий позволила рекомендовать лапароскопический доступ в сравнении с лапаротомным как приоритетный метод по параметрам улучшения адаптивных возможностей пациенток в послеоперационном периоде.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение агонистов ГнРГ в предоперационном периоде является важным фактором улучшения регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса в раннем и отдаленном послеоперационном периодах у пациенток с миомой матки.

2. В сравнении с гозерелином, назальным спреем бусерелина и трипторелином доминирующей фармакоэкономической альтернативой для медикаментозного уменьшения миоматозных узлов и повышения шансов репродуктивносберегающих технологий является применение бусерелина в инъекционной форме и мифепристона.

3. Агонисты ГнРГ усиливают активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, снижают парасимпатические влияния и регуляторно-адаптивный статус пациенток с миомой матки.

4. Мифепристон в сравнении с агонистами ГнРГ у пациенток с миомой матки имеет наиболее высокую фармакоэкономическую эффективность.

5. Лапароскопическая миомэктомия является более эффективной в сравнении с лапаратомной в отношении сохранения регуляторно-адаптивного потенциала и нормализации симпато-парасимпатического баланса у пациенток с миомой матки в послеоперационном периоде.

6. Фармакоэкономический анализ проведенной терапии в сочетании с клинико-инструментальными данными и показателями регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса позволяет выбрать не только наиболее эффективный с позиции врача и пациента комплекс лечения миомы матки, но и более экономичный.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу гинекологических отделений муниципального учреждения здравоохранения городская больница № 2 «Краснодарское муниципальное лечебно-диагностического объединение», в учебный процесс кафедры клинической фармакологии и кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Оформлены два учебно-методических пособия для врачей-гинекологов, интернов, ординаторов, студентов старших курсов лечебного, педиатрического факультетов.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были представлены на VI Международной научно- практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005); на VIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2007); на региональном конгрессе «Человек и лекарство» (Краснодар, 2008); на IX Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2008); на VII научно-практической конференции молодых ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение» (Анапа, 2009), на XXXVII научной конференции студентов и молодых ученых вузов южного федерального округа (Краснодар, 2010).

Доклад отмечен дипломом I степени в 2009 году на X Международном Конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (г. Москва, РУДН).

11

выводы

1. Прием агонистов ГнРГ вызывает выраженное снижение временных параметров вариабельности ритма сердца, повышает индекс функциональных изменений, что свидетельствует об ухудшении регуляторно-адаптивного статуса пациенток с миомой матки в периоде медикаментозного лечения.

2. На фоне агонистов ГнРГ у пациенток с миомой матки наблюдается усиление симпатической активности, снижение влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

3. В сравнении с бусерелином в инъекционной форме, гозерелином и трипторелином назальный спрей бусерелина имеет наиболее высокий коэффициент «затраты-эффективность», наименьший эффект в отношении регресса миоматозных узлов, что связано с низкой комплаентностью к лечению этой формой выпуска пациенток с миомой матки в реальной клинической практике.

4. В сравнении с гозерелином, назальным спреем бусерелина и трипторелином инъекционная форма бусерелина имеет наиболее низкое значение коэффициента «затраты-эффективность» по критерию регресса миоматозных узлов, анемии и комплаентности.

5. У пациенток с миомой матки в сравнении с обладающим более низкой стоимостью назальным спреем бусерелина наименьший процент приращения затрат для получения дополнительной единицы конечного результата лечения потребуется при применении инъекционного бусерелина. Гозерелин и трипторелин потребуют более высокого приращения эффективности затрат для получения дополнительной единицы конечного результата лечения по показателям регресса миоматозных узлов, анемии и комплаентности.

6. Выявлена корреляционная связь между выраженностью нежелательных эффектов агонистов ГнРГ и снижением регуляторно-адаптивного статуса, нарушением симпато-парасимпатического баланса, что требует поиска путей коррекции ятрогенной гипоэстрогении.

7. Основными причинами отказа от своевременной фармакотерапии стали описанные в аннотации к препаратам побочные действия, высокая стоимость лекарственных средств, неудобство интраназального применения бусерелина. Основными причинами отказа от операции пациентки назвали страх перед негативными последствиями операции и наркоза в частности, отсутствие времени на проведение оперативного вмешательства.

8. Фармакоэкономическая оптимизация лечения миомы матки возможна с введением в отечественные стандарты лечения антагониста прогестерона мифепристона, имеющего низкий показатель коэффициента «затраты-эффективность» и не вызывающего медикаментозный менопаузальный синдром.

9. У пациенток с миомой матки в сравнении со здоровыми женщинами снижены регуляторно-адаптивные возможности, нарушен вегетативный баланс с преобладанием симпатической активности, снижением влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

10. Применение агонистов ГнРГ в предоперационном периоде миомэктомии улучшает регуляторно-адаптивный и вегетативный статус в раннем и отдаленном послеоперационном периоде.

11.Независимо от наличия или отсутствия предшествующего лечения агонистами ГнРГ более быстрое восстановление регуляторно-адаптивного и вегетативного статуса при миомэктомиях обеспечивает лапароскопический доступ в сравнении с лапаротомическим.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В предоперационном периоде лечения миомы матки следует расширить применение агонистов ГнРГ, что будет способствовать более быстрому восстановлению регуляторно-адаптивных возможностей пациенток в раннем и отдаленном послеоперационном периоде.

2. С учетом высокой фармакоэкономической эффективности целесообразно рекомендовать бусерелин в инъекционной форме как доминирующую альтернативу, что позволит получить адекватный клинический ответ при наименьших затратах в предоперационном периоде лечения миомы матки.

3. В связи с выявленной низкой приверженностью к лечению инсуфляциями бусерелина в процессе предоперационной терапии миомы матки необходимо максимально акцентировать внимание на сохранении и/или повышении комплаентности пациенток к лечению.

4. При органосохраняющих операциях в лечении миомы матки целесообразно максимально использовать лапароскопический доступ в качестве приоритентого метода по параметрам восстановления регуляторно-адаптивного статуса пациенток в раннем и отдаленном послеоперационном периодах.

5. Необходимо повышать информированность клинических фармакологов, гинекологов, организаторов здравоохранения о фармакоэкономических резервах фармакотерапии миомы матки. В связи с выявленной высокой фармакоэкономической эффективностью следует активизировать внедрение В' практику регионального здравоохранения использование антагониста прогестерона мифепристона по его недавно зарегистрированному показанию «миома матки».

6. В региональной практике здравоохранения необходимо реализовать стратегию снижения уровня самолечения при миоме матки, проводить просветительную работу о вреде самолечения среди населения; с учетом высокой обращаемости населения за помощью в аптеки актуально повышать уровень образования фармацевтов и провизоров.

166