Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оценка эффективности методов медикаментозного антирецидивного лечения после миомэктомии

На правах рукописи

ЗАЦЕПИН АНАТОЛИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДОВ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО АНТИРЕЦИДИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ МИОМЭКТОМИИ

14.01.01 - Акушерство н гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

4 АПР 2013

Москва - 2013

005051405

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области и Муниципальном бюджетном учреждении здравоохранения «Перинатальный центр» Управления Здравоохранения г. Новороссийска Краснодарского края.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Попов Александр Анатольевич Официальные оппоненты:

Щукина Наталья Алексеевна — доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области, гинекологическое отделение, главный научный сотрудник

Каппушева Лаура Магомедовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения РФ.

Защита диссертации состоится «_»_2013 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ МО (101000, Москва, ул. Покровка, д.22 А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ МО (101000, Москва, ул. Покровка, д.22 А).

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Зайдиева Я.З.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Сохранение репродуктивной функции при наличии патологии матки у женщин актуально в медицинском и социальном аспектах. Это связано с наблюдающейся тенденцией к увеличению среднего возраста женщин, планирующих первую беременность, когда возможности реализации репродуктивной функции ограничены (Памфамиров Ю.К. и соавт., 2012). Распространенность миомы матки составляет 12—25% от всех гинекологических заболеваний, оперативное лечение миомы матки благодаря современным хирургиче-

I

ским технологиям и фармакотерапии позволяет сохранить женщине не только менструалыю - овуляторную, но и репродуктивную функцию (Красно-польский В.И., Логутова JI.C., Буянова С.Н., 2009). Учитывая высокую вероятность рецидива миомы матки после миомэктомии (45-55% в течение 5 лет), очевидна необходимость своевременного оперативного органосохра-няющего лечения женщин репродуктивного возраста с миомой матки до наступления беременности с последующим индивидуальным подбором фармакотерапии (Тихомиров А.Л. и соавт., 2006; Буянова С.Н. и соавт., 2009, Самойлова Т.Е., 2008; Фаткуллин И.Ф., 2011). Наиболее широко из медикаментозных препаратов в составе комплексного лечения используются аналоги гонадотропин-рилизинг гормонов, которые при высокой эффективности обладают известным спектром побочных эффектов, влияющим на качество жизни пациенток (Фаткуллин И.Ф., Баканова А.Р., 2011). Современные исследователи установили, что назначение гестагенов (медроксипрогестерона ацетата) способствует росту миоматозного узла (Карева E.H., 2010; Фаткуллин И.Ф., Баканова А.Р., 2011). Опираясь на современную концепцию патогенеза лейомиомы матки как гормонозависимого заболевания с доминирующим влиянием прогестерона, для профилактики рецидива опухоли ряд исследователей считают целесообразным применение антипрогестинов, в частности мифепристона (Фаткуллин И.Ф., Баканова А.Р., 2011). Имеются литературные данные о том, что левоноргестрелвыделяющая внутриматочная

система (JIHT ВМС) обладает не только контрацептивным эффектом, но и ин-гибирующим развитие миомы матки (Григорьева В.А., Айламазян Э.К., Тарасова М.А.и др., 2004; Орлова И.В., 2008; Прилепская В.Н., Тагиева A.B., Межеве-тинова Е.А., 2010). Обобщая имеющийся клинический опыт, необходимо отметить, что до настоящего времени нет единой точки зрения о методе фармакотерапии после миомэктомии у женщин репродуктивного возраста, отсутствует сравнительная оценка эффективности различных методов лечения.

Цель исследования: повысить эффективность лечения пациенток репродуктивного возраста после миомэктомии за счет дифференцированного подбора методов антирецидивного лечения.

Задачи исследования:

1. Определить факторы риска развития заболевания, частоту и характер экстрагенитальной и сочетанной гинекологической патологии у больных с миомой матки.

2. Оценить качество проведения миомэктомии и выявить особенности состояния миометрия у женщин репродуктивного возраста после миомэктомии.

3. Изучить особенности динамики УЗ-параметров (биометрических, допплерометрических) эндо-, миометрия и миоматозных узлов у пациенток после миомэктомии при различных видах антирецидивного послеоперационного лечения.

4. Определить клиническую эффективность различных видов медикаментозного лечения после миомэктомии: агониста ГнРГ золадекса, внутри-маточной левоноргестрелвыделяющей депо-системы «Мирена» и антипро-гестина мифепристона, выявить частоту и сроки рецидива (прогрессирова-ния) миомы матки.

5. Разработать и внедрить в практическое здравоохранение алгоритм антирецидивной фармакотерапии миомы матки после миомэктомии.

Научная новизна исследования

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности различных методов фармакотерапии (агониста ГнРГ золадекса, ЛНГ-ВМС «Мирена» и

антипрогестина мифепристона) у больных с миомой матки репродуктивного возраста после миомэктомии. Изучены основные ультразвуковые параметры (биометрические, допплерометрические) в эндо-, миометрии и миоматозных узлах у пациенток после миомэктомии, выявлены особенности васкуляриза-ции матки и миоматозных узлов и их регресса в зависимости от метода лечения. Разработан алгоритм антирецидивной фармакотерапии у пациенток репродуктивного возраста после миомэктомии.

Практиче9кая значимость

Определены факторы риска развития миомы матки у пациенток репродуктивного возраста, выявлены дефекты техники проведения миомэктомии, обоснована необходимость проведения послеоперационной реабилитации данных пациенток. Изучена эффективность различных видов фармакотерапии (агониста ГнРГ золадекса, ЛНГ-ВМС «Мирена» и антипрогестина мифепристона), определены показания и противопоказания для их применения после миомэктомии. Практическому здравоохранению предложены различные схемы фармакотерапии после миомэктомии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Неудалённые во время проведения миомэктомии миоматозные узлы могут явиться основой роста, особенно у пациенток, планирующих беременность. Поэтому важно не только внедрение в широкую практику реконструктивно-пластических операций, но и совершенствование предоперационной диагностики, а также подходов и техники данных вмешательств (максимально возможное удаление узлов с анатомически полноценным восстановлением матки).

2. Необходим дифференцированный подход к назначению антирецидивной терапии после миомэктомии: агонисты ГнРГ целесообразно назначать пациенткам с выраженным менометроррагическим синдромом, анемией, пролиферативным типом узлов, достаточным овариальным резервом; ЛНГ-ВМС - при преобладании мелких миоматозных узлов, наличии родов в анам-

незе; антипрогестины - при неблагоприятном анамнезе по дебюту или росту узлов во время беременности или приеме гестагенов, пролиферативном типе узлов, наличии миомы с высокими значениями УЗ-маркеров васкуляризации.

3. Дифференцированный подход к выбору препаратов у пациенток репродуктивного возраста после миомэктомии способствует повышению эффективности лечения. Что проявляется в снижении количества резидуальных узлов, уменьшении их объёма, объёма матки и отсутствии появления новых узлов при наблюдении в течение 12 месяцев, что принципиально важно при планировании беременности, при этом прием антигестагенов наиболее эффективен в плане уменьшения числа миоматозных узлов.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Все использованные в работе данные получены непосредственно при личном участии автора: для достижения поставленной цели обследованы 100 женщин репродуктивного возраста, 75 из которых - пациентки после миомэктомии - составили основную группу. Проведен сбор первичных данных, до- и послеоперационное обследование и наблюдение пациентов, проведены все необходимые диагностические манипуляции. В 86% (63) из представленных случаев лично выполнены оперативные вмешательства. Автором определены факторы риска развития заболевания, частота и характер экстрагенитальной и сочетанной гинекологической патологии у больных с миомой матки. Оценено качество проведения миомэктомии, выявлены особенности состояния миомет-рия у женщин репродуктивного возраста после миомэктомии.

Внедрение в практическое здравоохранение

Материалы исследования, алгоритм антирецидивной фармакотерапии пациенток с миомой матки после миомэктомии внедрены в практику лечебных учреждений Краснодарского края: МБУ «Перинатальный Центр» УЗ г.Новороссийска , Краевом Перинатальном центре на базе ГБУЗ «ДККБ» МЗ

Краснодарского Края, что позволило значительно улучшить качество жизни , а также репродуктивное здоровье женщин.

Материалы исследований широко используются на занятиях с врачами-интернами, клиническими ординаторами, курсантами кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета.

По материалам проведенного исследования опубликовано 5 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: The World Congress on Building consensuns in gynecology, infertility and perinatology (Barselona, Spain, 3-6 мая 2012), Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI) (Lisbon, Portugal, 8.11.2012), VI региональном научном форуме «Мать и дитя» (Ростов-на-Дону, Россия, 2628.06.2012), XIII всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2528.09.2012), научно-практической конференции «Сохранение репродуктивного здоровья женского населения. Амбулаторно-поликпиническая помощь» (Краснодар, 22-23.11.2012).

Апробация диссертации состоялась 23 октября 2012 г. на заседании Ученого совета ГБУЗ МО МОНИИАГ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа содержит 21 таблицу и 7 рисунков. Список литературы включает 65 источников на русском и 80 источников на иностранном языке.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Для достижения поставленной цели обследованы 100 женщин репродуктивного возраста, 75 из которых - пациентки после миомэктомии - составили основную группу. Средний их возраст составил 32±3,1 года, длительность заболевания варьировала от 2 до 7 лет, 25 - группу сравнения (пациентки аналогичного возраста без патологии матки).

Обследование и лечение проводилось на базе МБУ «Перинатальный Центр» УЗ города Новороссийска. В исследование были включены пациентки, оперированные как в нашем центре, так и других стационарах Краснодарского Края, направленные для реабилитации и соответствующие критериям включения.

Критерии включения в исследование:

- пациентки репродуктивного возраста, планирующие беременность;

- миомэктомия, выполненная в течение двух месяцев до обследования и лечения;

- отсутствие гормональной терапии в течение последнего года.

Длительность наблюдения составила 12 месяцев.

Показаниями для проведения миомэктомии у пациенток с миомой матки было наличие кровотечений (96%), приводящих к развитию анемии у каждой третьей пациентки (35%), болевого симптома (58,7%), нарушение функции смежных органов (58,7%). Одной из основных причин хирургического лечения было восстановление репродуктивной функции, которая была значительно нарушена у данных больных.

Так, роды были только у 61,3% пациенток с миомой матки (в группе сравнения - у 88%), первичное бесплодие имелось у 18,7%, артифициальные аборты - практически у всех - 94,7% (в группе сравнения - у 36%), при этом число абортов на одну пациентку с миомой матки в среднем составило 3,7, самопроизвольные выкидыши и неразвивающаяся беременность были в

анамнезе у 14,7%, внематочная беременность - у 10,7% больных (в группе сравнения не было).

Наши исследования показали, что самой распространенной сопутствующей гинекологической патологией у больных с миомой матки были воспалительные заболевания придатков матки - 100% (в группе сравнения -36%), ретенционные образования яичников — 60% (в группе сравнения -20%), доброкачественные заболевания яичников (10,7%), гиперплазия эндометрия — 28% (в группе сравнения не было), фиброзно-кистозная мастопатия -74,7% (в группе сравнения - 22%).

Экстрагенитальная патология наблюдалась у 52% больных с миомой матки, средний возраст которых составил 32 года. Заболевания ЖКТ и печени выявлены у 40% пациенток с миомой матки (в группе сравнения в два раза реже), заболевания мочевыводящих путей - у 33,3%. У 29% пациенток с миомой выявлены заболевания щитовидной железы (аутоиммунный тиреои-дит, гипотиреоз), нарушения жирового обмена — у каждой третьей (35%).

Миомэктомия производилось эндоскопическим доступом в плановом порядке, с соответствующим отбором пациенток — преимущественно субсерозной и субсерозно-интерстициальной локализацией узлов. У каждой пациентки удалено от 3 до 11 узлов (в среднем 5), размеры удаленных узлов варьировали от 2 до 11 см, в среднем 5 см.

При удалении субсерозно-интерстициальных и особенно интерстици-альных узлов использовался принцип вылугцивания.узлов в пределах капсулы с последующим наложением эндошвов: при глубине дефекта миометрия менее 1 см - однорядного серозно-мышечного шва, при большей глубине -двухрядного шва.

Для назначения оптимальной антирецидивной медикаментозной терапии и оценки ее эффективности до и после хирургического лечения выполнялось УЗИ трансвагинальным доступом, на основании которого оценивались следующие параметры: количество узлов, их размеры и локализация, особенности кровоснабжения матки и миоматозных узлов. Также оценива-

лись качественные характеристики кривых скоростей кровотока миоматоз-ных узлов и прилегающего миометрия. При наличии множественной миомы матки допплерометрия выполнялась в наибольшем миоматозномом узле.

Гистологическое строение удаленных миоматозных узлов показало, что у 77,3% пациенток с миомой матки репродуктивного периода имелась простая миома. У 22,7% - другие, более неблагоприятные гистологические формы: преимущественно клеточная миома, реже - митотически активная миома, сосудистая миома. Мы их объединили клиническим термином про-лиферирующая миома.

И хотя такие патологические симптомы, как боли, кровотечения, в результате миомэктомии были устранены за счет удаления узлов большого размера, при проведении УЗИ в ближайшие два месяца после операции выявлено, что количество не удаленных миоматозных узлов у одной пациентки составило в среднем 5, размеры узлов варьировали от 13 до 22 мм, последние могли явиться основой для роста миомы, особенно во время планируемой беременности. Анализ также показал, что локализация оставшихся узлов в 20% наблюдений была субсерозной. Причины, по которой узлы с поверхностной локализацией не были удалены при выполнении миомэктомии, нам остались неясны, так как миомэктомия данным пациенткам производилось в районных стационарах.

При выборе препаратов для проведения послеоперационной реабилитации мы опирались на опыт отечественных ученых, в частности, исследование по сопоставлению показателей внутриопухолевого кровотока и прогес-теронзависимости миомы, которое показало, что миома с повышенной васку-ляризацией находится под преимущественным влиянием прогестерона (Буя-нова С.Н., Титченко Л.И., 2006), а также тип удаленных узлов, при этом пациенткам с клеточной миомой назначались препараты с максимальной анти-пролиферативной активностью.

Учитывая все возможные факторы, пациентки основной группы для лечения и оценки эффективности примененных препаратов были распределены на 3 группы:

I группа - 25 женщин, которым проводилась терапия агонистом ГнРГ (золадекс 3,6 мг, подкожная инъекция в переднюю брюшную стенку, 1 раз в 28 дней, 3 введения). Критерии назначения терапии: пролиферативный гистологический тип удаленных узлов, наличие выраженного менометроррагического синдрома до миомэктомии, наличие анемии, достаточный овариальный резерв.

II группа - 25 больных, которым после проведения миомэктомии вводилась ЛНГ-ВМС (внутриматочная депо-система, содержащая 52 мг лево-норгестрела). Критерии назначения терапии левоноргестрелом: преобладание множества мелких миоматозных узлов размером до 15 мм, отсутствие выраженных пролиферативных изменений в удаленных миоматозных узлах, отказ от приема ГнРГ, антигестагенов, наличие родов в анамнезе.

III группа - 25 пациенток, которым проводилась терапия антипрогес-тином мифепристоном (50 мг ежедневно в течение 3 месяцев). Критерии назначения терапии: пролиферативный гистологический тип удаленных узлов, неблагоприятный анамнез по дебюту или росту узлов во время беременности или приёме гестагенов, опухоли с повышенной васкуляризацией (высокие значения УЗ-маркеров васкуляризации миоматозных узлов (VI, Fl, VF1, ИР).

Эффективность фармакотерапии миомы матки после миомэктомии оценивалась через 3, 6, 12 месяцев.

Сбор данных проводился при помощи сплошного, выборочного методов, анкетирования, направленного отбора и формирования клинических групп, текущее и одномоментное наблюдение.

Обработку полученных данных осуществляли по общепринятым методам вариационной статистики (С. Гланц, 1999). Расчет числовых характеристик вариационного ряда (M, ô, m), критерия Стьюдента, корреляционной зависимости осуществляли с помощью статистического пакета программ «Microsoft Excel 2000» в среде «Microsoft Windows '98» на компьютере IBM

РС. Достоверность различных выборок определяли по р, ^критерию в про-

грамме «Вшв^вйся 4.03».

Рис.1. Дизайн исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности антирецидивного эффекта агонистов ГнРГ (I группа)

У 25 пациенток, получивших лечение агонистами ГнРГ, количество миоматозных узлов, оставшихся после проведения миомэктомии, составило в среднем 5,45±2,53. Назначение агонистов ГнРГ привело к тому, что после одного месяца терапии количество узлов уменьшилось в 1,5 раза (до 3,27±1,73). Достоверное уменьшение отмечено и в размерах доминантного узла - с 18,14±0,45 до 16,14±0,5 мм (р<0,05). Помимо уменьшения объёма

I

доминантного узла и числа миоматозных узлов в целом, в первый месяц терапии отмечено уменьшение объёма матки на 20%: с 325,4±16,2 см3 до 267,3±11,2 см3. После завершения трехмесячного курса лечения золадексом число миоматозных узлов уменьшилось до 2,54±1,36 (р<0,05), отмечено прогрессирующее снижение объёма матки более чем на 30% от исходного уровня - до 227,8±10,1 (р<0,001), уменьшение размера доминантного узла до 12,25±0,25 мм (р<0,001).

У 2 (8%) женщин с субмукозно-интерстициальной локализацией узла по завершению курса терапии ни в одном случае узлы не определялись (положительная динамика объясняется исходными размерами узлов не более 14 мм). Для оценки антирецидивного эффекта мы изучили динамику УЗ-маркеров миоматозных узлов и миометрия (с целью доклинического выявления рецидива миомы). Однако через три и шесть месяцев после завершения терапии не отмечено значительного изменения как размеров миоматозных узлов и матки, так и числа миоматозных узлов. Размер доминантного узла на 6-й месяц наблюдения составил 12,25±0,25 мм, на 12-й - 12,б8±0,45 мм в сравнении с 12,29±0,28 см на 3-й месяц наблюдения. Объём матки на 6-й месяц наблюдения незначительно увеличился до 236,4±11,0 см3 и до 241,1±3,4 см3, что объясняется восстановлением менструального овуляторного цикла и кровоснабжения матки. Однако даже через 3 и 6 месяцев после завершения терапии агонистами ГнРГ объём матки был значительно меньше исходных раз-

меров (р<0,01). По завершении терапии агонистами ГнРГ появления новых миоматозных узлов не отмечено, и их число на 6-й и 12-й месяцы наблюдения соответствовали показателю на 3 месяц терапии - в среднем 2,54±1,36 у одной пациентки. Учитывая то, что у 10 (40%) пациенток данной группы гистологическое строение удаленных при миомэктомии миоматозных узлов имело клеточный тип, мы прицельно изучили особенности кровотока в миоматозных узлах.

При исходном УЗИ нами оценивался кровоток миометрия и миоматоз-ного узла. Однако, несмотря на то, что размер узлов достигал 18,14±0,45 мм, внутриопухолевого кровотока не выявлено ни в одном случае. Определялся периферический кровоток в доминантном узле и единичные локусы периферического кровотока в узлах меньшего размера. На фоне проводимого лечения и по его завершению выявлено значительное снижение локусов васкуля-ризации, определяемых при ЦЦК.

При определении ИР нами также выявлено постепенное увеличение данного показателя как в миометрии с 0,57±0,03 до 0,68±0,03 после 3-х месяцев терапии, до 0,71±0,05 - через 6 месяцев после завершения терапии, так и в доминантном миоматозном узле: с 0,54±0,02 до 0,72±0,03 после 3-х месяцев терапии (р<0,05), до 0,85±0,05 через 6 месяцев после завершения терапии (р<0,01). Достоверное увеличение ИР в миометрии прослеживалось, начиная с третьего месяца терапии (р<0,05), а в миоматозных узлах - с первого месяца терапии (р<0,05).

При рассмотрении MAC выявлена аналогичная закономерность. Начиная с 1-го месяца терапии происходило постепенное снижение MAC от 16,9 см/с до 15,6 см/с, при последующем наблюдении значительного снижения MAC не отмечено.

При использовании трехмерного УЗИ и оценки индексов васкуляриза-ции (VI), кровотока (FI) и васкуляризационно-поточный индекса (VFI) нами была предпринята попытка оценить количественно кровоток миоматозного узла. Однако данное исследование представило некоторые трудности, т.к.

количество локусов васкуляризации значительно уменьшилось, а внутриопу-холевый кровоток не определялся вообще. Тем не менее, на фоне применения агонистов ГнРГ значительно уменьшился индекс васкуляризации: с 0,95±0,02 до 0,77±0,01 через 1 месяц (р<0,01), до 0,75±0,01 через 3 месяца (р<0,01) и сохранялся на данном уровне через 3 и 6 месяцев после завершения терапии (р<0,01). Те же изменения просматривались и при рассмотрении динамики индекс кровотока (Р1).

Во всех наблюдениях у женщин данной группы не отмечено формирования и роста образований в яичниках, значительно уменьшилась толщина эндометрия от 3 до 5±0,002 мм (р<0,001), у некоторых пациенток - вплоть до его атрофии. После отмены препарата толщина эндометрия увеличилась до нормальных значений для секреторной фазы: 11,2±0,003 мм через 6 месяцев. Она сохранялась в пределах нормальных значений и через 12 месяцев (10,8±0,003 мм). Таким образом, завершение приема агонистов ГнРГ сопровождалось восстановлением нормальной структуры эндометрия при сохранении антирецидивного эффекта на рост миомы в течение 12 месяцев.

При приеме агонистов ГнРГ нами отмечены побочные эффекты, которые хорошо изучены и общеизвестны (нами прогнозировалось появление специфичных для приема агонистов ГнРГ жалоб, что отражалось в материалах информированного согласия пациентки). Так, если головные боли до лечения отмечались у 5 (20%) женщин, то на фоне лечения - у 11 (44%), сухость кожных покровов - у 22 (88%). Отмечено повышение артериального давления, нарушение сна, утомляемости и увеличение массы тела на 5% относительно исходного уровня, повышенная потливость, приливы жара и снижение либидо. После завершения фармакотерапии данные жалобы самостоятельно купировались.

Эффективность и особенности антирецидивного эффекта ЛНГ-ВМС у пациенток после миомэктомии

После миомэктомии перед введением ЛНГ-ВМС количество неудаленных миоматозных узлов у пациенток данной группы составило в среднем

4,87±2,7, у 1 (4%) пациентки локализация узла была субмукозно-интерстициальная. У 7 (28%) пациенток удаленные при миомэктомии узлы имели клеточную структуру.

На фоне терапии ЛНГ-ВМС отмечено постепенное уменьшение числа миоматозных узлов (по данным УЗИ, в среднем, в полтора раза) - до 3,27±2,4 после 1-го месяца терапии (р<0,05), до 2,27±1,9 - после 3-го (р<0,05). Максимальное уменьшение числа миоматозных узлов отмечено после трех месяцев терапии, после чего количество оставалось стабильным.

Отмечено прогрессирующее снижение объёма матки на 18% от исходного уровня через 1 месяц с 312,15±15 см3 до 255,86±12,4 см3, уменьшение размера доминантного узла с 15,57±0,4 см до 14,86±0,42 см. У пациентки с субмукозно-интерстициальной локализацией узла уже после 1-го месяца лечения не определялся субмукозный компонент узла.

Максимальное уменьшение объёма матки так же, как и у пациенток предыдущей группы, отмечено после 3-го месяца терапии, до 250,8±12 см3 (р<0,001), после чего отмечена стабилизация объёма матки на протяжении всего периода наблюдения.

Аналогичный результат получен при сравнении размеров доминантного узла в динамике. Уже на 3-м месяце наблюдения размер узла составил 11,57±0,22 мм и сохранял стабильные размеры до завершения наблюдения.

При определении ИР возникали трудности в связи с наличием единичных локусов кровоснабжения в миоматозных узлах. Тем не менее, отмечено постепенное увеличение ИР и в миометрии, и в доминантном миоматозном узле: если исходно ИР составил 0,59±0,02 (р<0,01), то через один месяц ИР 0,66±0,05 (р<0,05). На 3-й месяц терапии так же выявлена тенденция к увеличению ИР до 0,70+0,04, на 6-й месяц до 0,75±0,03 с дальнейшей стабилизацией - 0,73±0,03 на 12 месяце наблюдения.

Такие же параллели просматривались нами и в оценке MAC - отмечено постепенное снижение MAC от 17,2 см/с до 16,3 см/с, со стабилиза-

цией данного показателя в нормальных диапазонах на протяжении 12 месяцев наблюдения.

При изучении трехмерных показателей кровотока выявлено постепенное снижение индекса васкуляризации с 0,91±0,01 до 0,81±0,01 (р<0,05) в течение первого месяца, до 0,78±0,01 с 3-го по 12-й месяц наблюдения. Индекс кровотока (Р1) так же уменьшался с 4,15до 3,92 на 1-й месяц, 3,92 на 3-й месяц и 3,5-3,42 при дальнейшем наблюдении в течение года.

Изменения в состоянии эндометрия, начиная с 1-го по 12-й месяц наблюдения, были аналогичны изменениям, наблюдаемым при лечении агони-стами ГнРГ: толщина эндометрия значительно уменьшалась с 12,5±0,002 мм до 9,4±0,003 через 1 месяц, до 3,3±0,002 через б месяцев и до 3,0±0,002 через 6 и 12 месяцев. Таким образом, применение ЛНГ-ВМС способствовало не только уменьшению размеров матки, миоматозных узлов, числа узлов, но и достоверному уменьшению толщины эндометрия.

Только при применении ЛНГ-ВМС в 3 (12%) наблюдениях отмечено появление кист яичника размерами 22 мм; 25 мм; 28 мм. Данные образования, появившиеся на втором месяце наблюдения у 1 пациентки и на 3 месяце наблюдения у 2 пациенток, были аваскулярными, имели четкие ровные контуры, анэхогенное содержимое, они не имели динамики морфометрических и допплерометрических характеристик на всем протяжении наблюдения, и их появление расценено как известный побочный эффект ЛНГ-ВМС.

При оценке переносимости внутриматочной. гормональной системы отмечено, что применение ЛНГ-ВМС «Мирена» не сопровождалось появлением значимых жалоб на фоне лечения. Логично, что применение ЛНГ-ВМС у женщин репродуктивного возраста с целью антирецидивной терапии после миомэктомии может вызывать дискуссию, т.к., для женщин, планирующих беременность, введение на 12 месяцев внутриматочного лечебного депо-контрацептива, рассчитанного на многолетнее применение, может посчитаться экономически неоправданным. С нашей точки зрения, если сравнивать эффективность, переносимость, побочные (метаболические, тромбофиличе-

ские, системные) эффекты, а главное, комплаентность ЛНГ-ВМС и других гестагенов, то преимущества ЛНГ-ВМС для реабилитации пациенток после миомэктомии очевидны.

Эффективность и особенности антирецидивного эффекта антигес-тагенов у пациенток после миомэктомии

После миомэктомии количество неудалённых миоматозных узлов у пациенток данной группы составило в среднем 5,2±2,53. Через 1 месяц наблюдения их число уменьшилось более, чем вдвое — до 2,33±1,4 (р<0,05), через 3 месяца - значительно - до 0,86±0,99 (р<0,01). Применение антигестагена мифепристона (50 мг ежедневно в течение 3 месяцев) привело к значительному уменьшению объёма матки на 20% с 315±9,0 см3 до 253,6±14 после 1-го месяца терапии, до 250,6±10 см3 (р<0,01) после 3-го месяца терапии с дальнейшей стабилизацией размеров и после окончания лечения на 6-й и 12-й месяцев наблюдения (250,5-250,4±10 см3).

Такая же динамика отмечена при оценке размера доминантного мио-матозного узла. Выявлено достоверное уменьшение размеров доминантного узла с 16,22±0,55 мм до 15,93±0,56 мм через 1 месяц терапии, с уменьшением до 12,87±0,5 мм на 3 месяце терапии (р<0,001). Отмена приема антигестагена не сопровождалась отрицательной динамикой: после 6-го месяца наблюдения (через 3 месяца после отмены препарата) размер узла составил 12,6±0,52, после 12-го месяца наблюдения размер узла - практически такой же - 12,9±0,5 мм.

При оценке кровотока матки и доминантного миоматозного узла выявились изменения, аналогичные таковым при лечении агонистом ГнРГ зо-ладексом и левоноргестрелвысвобождающей внутриматочной депо-системой «Мирена» - увеличение в динамике ИР как в миометрии, так и в доминантном миоматозном узле. Достоверное увеличение ИР в миоматозных узлах выявлялось с первого месяца терапии (р<0,05): с 0,56±0,01 до 0,60±0,03. К концу 3-го месяца наблюдения ИР в доминантном миоматозном узле составлял 0,78±0,05. После завершения терапии положительная динами-

ка не только сохранялась, но и улучшалась. На 6-й месяц наблюдения (через 3 месяца после окончания терапии) ИР составлял 0,83±0,01 (р<0,01), на 12-й - 0,84±0,01 (р<0,01).

Динамика такого показателя, как MAC, был аналогичной предыдущим исследованиям. Прием антигестагенов сопровождался, начиная с первого месяца терапии, постепенным снижением MAC от 17,5 см/с до 16,8 см/с с дальнейшей его стабилизацией. На протяжении 12 месяцев наблюдения, несмотря на завершение приёма препарата, MAC не увеличивалась и сохранялась на уровне при фармакотерапии.

При изучении таких показателей, как индекс васкуляризации (VI), кровотока (FI) и васкуляризационно-поточный индекс (VFI), выяснилось, что трехмесячный прием антигестагенов способствовал уменьшению параметров васкуляризации миоматозных узлов: индекс васкуляризации уменьшился с 1,67±0,01 до 1,52±0,01 в первый месяц и сохранялся на этом уровне не только всего периода терапии, но и в течение 6 месяцев после её окончания. Аналогичная динамика выяснилась при анализе индекса кровотока.

Необходимо указать на нежелательные эффекты, выявленные на фоне приема антигестагенов. После первого месяца терапии мифепристоном в 8 (32%) наблюдениях при УЗИ выявлена гиперплазия эндометрия, толщина эндометрия составила 15,3±0,004 мм (р<0,01). После трехмесячного приёма гестагепов толщина эндометрия увеличилась до 17,3±0,003 мм. В связи с отсутствием прогностически неблагоприятных УЗ-маркеров (повышенная эхо-генность эндометрия при однородности эхоструктуры, отсутствие кровотока внутри слизистой оболочки), раздельное диагностическое выскабливание матки не выполнялось, мы ограничились наблюдением. После отмены антигестагенов при отсутствии какого-либо дополнительного лечения толщина эндометрия уменьшилась до 13,8±0,001 мм через 6 месяцев наблюдения и нормализовалась до 11,4±0,002 мм через 12 месяцев (20-й день менструального цикла).

При оценке переносимости антигестагенов, как и при лечении зола-дексом, выявлены жалобы на головные боли у 12(48%), сухость кожных покровов у 10 (40%) пациенток, отмечено также появление жалоб на повышение артериального давления, нарушение сна, утомляемости и увеличение массы тела, в среднем, на 5% относительно исходного уровня. Но если по частоте побочных эффектов прием антигестагенов был сопоставим с приемом агонистов ГнРГ, для последних (агонистов ГнРГ) была характерна большая интенсивность и продолжительность симптомов, особенно головной боли, потливости, сухости кожи.

Таким образом, прием антигестагенов в течение 3-х месяцев привел к наибольшему по сравнению с другими группами уменьшению объёма матки на 20% (с 315,0±9,0 до 250,6±10,0 см), числа миоматозных узлов (с 4,87±2,7 до 2,27±1,9), размера доминантного узла (с 16,22±0,55 см до 12,87±0,5 см), достоверному увеличению ИР, снижению MAC, индексов васкуляризации (VI), кровотока (FI) и васкуляризационно-поточного индекса (VFI) с 16,22±0,55 до 12,9±0,5, т.е. стабильному антирецидивному эффекту сроком не менее 6 месяцев после окончания лечения. Преимуществом антигестагенов является их относительно низкая стоимость, что составляет конкуренцию по данному параметру другим препаратам. Однако необходимость ежедневного приема препарата снижает комплаентность пациентов.

Рис. 2. Алгоритм антирецидивной фармакотерапии с УЗ-контролем после миомэктомии

ВЫВОДЫ

1. Факторами риска развития миомы матки у пациенток репродуктивного возраста являются: отсутствие родов (38,7%), наличие абортов — 94,7% (в среднем, 3,7 аборта), наличие экстрагенитальных заболеваний, среди которых превалируют эндокринные (50,7%), заболевания ЖКТ и печени (40%), фиброзно-кистозная мастопатия (74,4%), а также гинекологических заболеваний, среди которых превалируют воспалительные заболевания органов малого таза, ретенционные и доброкачественные заболевания яичников (70,7%), гиперплазия эндометрия (28%).

2. У пациенток репродуктивного возраста с миомой матки целесообразно совершенствование подходов и техники миомэктомии (максимально возможное удаление узлов с анатомически полноценным восстановлением матки) с последующим проведением послеоперационной реабилитации.

3. Применение после миомэктомии агониста ГнРГ золадекса (3,6 мг, подкожная инъекция в переднюю брюшную стенку, 1 раз в 28 дней, 3 введения) способствует уменьшению объёма матки на 30% (с 325,4±16,2 см3 до 227,8±10,1 см3), числа миоматозных узлов (с 5,45±2,53 до 2,54±1,36), размера доминантного узла (с 18,14±0,45 мм до 12,29±0,28 мм), достоверному увеличению ИР, снижению MAC, индексов васкуляризации (VI), кровотока (FI) и васкуляризационно-поточного индекса (VFI).

4. Применение после миомэктомии левоноргестрелвысвобождающей внутриматочиой депо-системы «Мирена» (1 год ношения) способствует уменьшению объёма матки на 20% (с 312,4±15,0 до 252,5±8,8 см3), числа миоматозных узлов (с 4,87±2,7 до 2,27±1,9), размеров доминантного узла (с 15,57±0,4 мм до 11,57±0,22 мм), достоверному увеличению ИР, снижению MAC, индексов васкуляризации (VI), кровотока (FI) и васкуляризационно-поточного индекса (VFI).

5. Применение после миомэктомии антипрогестина мифепристона (50 мг ежедневно в течение 3 месяцев) способствует уменьшению объёма матки на 20% (с 315,0±9,0 до 250,6±10,0 см), числа миоматозных узлов (с 4,87±2,7

до 2,27±1,9), размера доминантного узла (с 16,22±0,55 мм до 12,87±0,5 мм), достоверному увеличению ИР, снижению MAC, индексов васкуляризации (VI), кровотока (FI) и васкуляризационно-поточного индекса (VFI).

6. Необходим дифференцированный подход к назначению медикаментозной терапии после миомэктомии: агонисты ГнРГ целесообразно назначать пациенткам с высоким овариальным резервом, пролиферативным типом мио-матозных узлов, выраженным менометроррагическим синдромом, анемией; ЛНГ-ВМС - при преобладании мелких миоматозных узлов и отсутствии про-лиферативных изменений; наличии родов в анамнезе. Антипрогестины - при

I

пролиферативном тапе узлов, неблагоприятном анамнезе по дебюту или росту узлов во время беременности или во время приема гестагенов, наличии миомы с высокими значениями УЗ-маркеров васкуляризации (VI, Fl, VF1, ИР).

7. Терапия агонистом ГнРГ золадексом, ЛНГ-ВМС «Мирена» и анти-прогестином мифепристоном при индивидуальном подборе высокоэффективна (не отмечено роста оставшихся и появления новых узлов), при этом лечение золадексом имеет высокую стоимость и худшую переносимость, при лечении мифепристоном наблюдается максимальное уменьшение числа неудаленных при миомэктомии миоматозных узлов при относительно низкой стоимости лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Перед проведением миомэктомии и невозможности прямого иммуно-гистохимического определения концентрации рецепторов прогестерона в удаленных миоматозных узлах целесообразно проводить УЗИ с количественной оценкой васкуляризации узла.

2. Агонисты ГнРГ после миомэктомии целесообразно назначать пациенткам с пролиферативным гистологическим типом удаленных узлов, наличием менометроррагического синдрома и анемии, достаточным овариальным резервом; ЛНГ-ВМС «Мирена» - с преобладанием множественных миоматозных узлов размером до 15 мм, отсутствием выраженных пролифератив-

ных изменений в удаленных миоматозных узлах, наличии родов в анамнезе, отказе от приёма агонистов ГнРГ, антигестагенов; антигестаген мифепристон целесообразно назначать пациенткам с пролиферативным гистологическим типом удаленных узлов, неблагоприятным анамнезом по дебюту или росту узлов во время беременности или приёме гестагенов, высокими значениями УЗ-маркеров васкуляризации миоматозных узлов (VI, Fl, VF1, ИР).

3. При проведении терапии после миомэктомии динамическое наблюдение за эффективностью лечения целесообразно осуществлять под контролем УЗИ с определением объёма матки, объёма доминантного миоматозного узла, числа миоматозных узлов, толщины эндометрия, размеров яичников и проведения допплерометрии матки (ИР, MAC) и миоматозных узлов (ИР, MAC, VI, FI, VFI).

4. Применение агониста ГнРГ золадекса требует информирования женщины о возникновении возможных побочных эффектов: головной боли (44%), сухости кожных покровов (88%), повышении АД, нарушении сна, повышенной потливости, увеличении массы тела в среднем на 5%, лечение имеет самую высокую стоимость. При ношении JIHT-BMC «Мирена» у 12% пациенток возможно появление кист яичников, возможны также инфекционные осложнения, связанные с применением ВМС. Антигестаген мифепристон показал самую высокую клиническую эффективность (максимальное уменьшение числа миоматозных узлов) при относительно низкой стоимости, к отрицательным моментам его применения относятся побочные явления - головные боли (48%), сухость кожных покровов (40%), преходящая гиперплазия эндометрия (32%), а также необходимость ежедневного приема препарата.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Зацепин А.В., Новикова В. А., Васина И.Б. Сравнение эффективности фармакологических методов антирецидивного лечения миомы матки после консервативной миомэктомии // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - Т. 131. —№2. - С.88-92.

2. Аутлева Ф.Р., Новикова В.А., Зацепин А.В., Атанесян Э.Г., Скопец В.В. Лечение уровагинальных расстройств у женщин репродуктивного

I

возраста с низким овариальным резервом/ // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - Т. 131. - №2. - С. 12-15.

3. Зацепин А.В. Опыт применения Левоноргестрел - выделяющей внут-риматочной системы после консервативной миомэктомии // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2012. - С. 260-261.

4. Аутлева Ф.Р., Новикова В.А., Рыбин И.Л., Пенжоян Г.А., Зацепин А.В. Особенности оценки минеральной плотности кости у женщин в постменопаузе // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя».-М., 2011.-С. 82-83.

5. Novikova V.A., Zatzepin A.V., Penzhoyan G.A., Fedorovich O.K., Vasina I.B. The use of LNG-IUS after conservative myomectomy as a method of antirecurrent treatment of uterine fibroids // Textbook of The 17th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI). - Lisbon 2012. -P. 135.

Формат 60x84 1/16. Тираж 100. Заказ 2450. Отпечатано в редакционно-издательском отделе ФГБОУ ВПО «Государственный морской университет имени адмирала Ф.Ф.Ушакова» 353918, г. Новороссийск, пр. Ленина, 93

Сохранение репродуктивной функции женщины при наличии патологии матки актуально не только в медицинском, но и социальном аспектах. Благодаря современным хирургическим технологиям и фармакотерапии оперативное лечение миомы матки может быть консервативным без ущерба для репродукции. В связи с "омоложением" контингента пациенток - увеличением числа женщин, страдающих этим заболеванием в возрасте 20-35 лет, мио-мэктомия чрезвычайно важна, поскольку позволяет сохранить женщине не только менструально - овуляторную, но и репродуктивную функцию (Крас-нопольский В.И., Логутова Л.С., Буянова С.Н., 2005).

Сохранение репродуктивной функции у женщин с миомой матки, в т.ч. после операции по поводу удаления опухоли приобретает все большую социальную значимость. Это связано с наблюдающейся тенденцией к увеличению среднего возраста женщин, планирующих первую беременность, когда возможности реализации репродуктивной функции ограничены (Памфамиров Ю.К. и соавт., 2012).

Миома матки является одним из самых распространенных заболеваний у женщин. Статистика свидетельствует, что распространенность миомы матки составляет 12—25% от всех гинекологических заболеваний и достигает максимальных значений в позднем репродуктивном и пременопаузальном возрасте (Буянова С.Н., 2008).

До настоящего времени не решен вопрос, является ли миома матки истинно гормонально-зависимым заболеванием или имеет воспалительный ге-нез. Однако установлено, что наиболее важным фактором, контролирующим процессы гипертрофии и гиперплазии гладких мышечных клеток миомы матки, являются половые гормоны. Исследование содержания цитозольных рецепторов прогестерона (КР) и рецепторов эстрадиола (ИЕ) в миометрии человека насчитывает уже более 20 лет (Карева Е. Н., 2003; Краснопольский В.И. и соавт, 2003; Maruo Т. et. all., 2004).

Быстрорастущая миома матки требует повышенной онкологической настороженности в связи с возможностью ее сочетания с гиперпластическими процессами эндометрия, предраком и раком эндометрия, опухолями яичников, а также трансформации в лейомиосаркому. Выполнение неадекватного объема операции в таких случаях значительно ухудшает прогноз для больной (Дикарева JI.B., Шварев Е.Г., Аюпова А.К., 2008).

Наличие миомы матки в репродуктивном возрасте может осложнить течение наступившей беременности (Логутова JI.C. , 1999; Краснопольский В.И., Сергеев П.В., Гаспарян Н.Д. и соавт., 2003; Буянова С.Н. с соавт., 2008; 2009; Доброхотова Ю.Э. и соавт., 2011; Bajekal N., Т. С. Li., 2000; Jan Bosteels et.al, 2010). Это связано с тем, что к особенностям течения беременности при данной патологии относятся угроза прерывания в различные сроки гестации, фетоплацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода, быстрый рост опухоли, нарушение питания и некроз миоматозного узла, отслойка плаценты, особенно в тех случаях, когда она частично расположена в области миоматозного узла, неправильные положения и предлежания плода. Роды у беременных с миомой матки также протекают с осложнениями (несвоевременное излитие вод, аномалии сократительной деятельности матки, дистресс плода, плотное прикрепление плаценты, гипотонические кровотечения, субинволюция матки в послеродовом периоде и др.) (Логутова Л. С. и соавт., 1999; Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Буянова С.Н., 2005). У женщин позднего репродуктивного возраста со сниженной фертильностью миома матки с одной стороны может явиться причиной бесплодия и невынашивания, с другой стороны явиться причиной послеродового кровотечения, требующего хирургических методов гемостаза вплоть до экстирпации матки.

Таким образом, обоснована необходимость своевременного оперативного лечения женщин репродуктивного возраста с миомой матки до наступления беременности с индивидуальным подбором хирургического лечения и сопутствующей фармакотерапии (Тихомиров, А. Л., Лубин, Д. М., 2006; Петракова С.А., Буянова С.Н., 2009). Лечебную тактику определяют: возраст женщины, клинические проявления, размеры и локализация миоматозных узлов, интенсивность роста опухоли, влияние миомы на генеративную функцию и проч.

Существующие методы консервативного лечения миомы матки являются недостаточно эффективными, в связи с чем, несмотря на мультифак-торную природу возникающих нарушений репродуктивной функции, хирургический метод в комплексном лечении больных репродуктивного возраста является определяющим. Хирургическому лечению подвергается до 70% больных с миомой матки. Обращает на себя внимание то, что в структуре оперативных вмешательств превалирует удельный вес радикальных операций, которые составляют 60,9—95,3%. Консервативно-пластические операции выполняются довольно редко: на протяжении последних 30—40 лет не более чем в 10—12% случаев. Между тем среди оперируемых по поводу миомы матки каждая четвертая женщина находится в возрасте до 40 лет. В связи с этим крайне актуален вопрос о проведении органосберегающих операций у женщин молодого возраста.

При выборе фармакотерапии миомы матки существует множество мнений. Учитывая вероятность рецидива миомы матки после консервативной миомэктомии в 45-55% в течение 5 лет, очевидна необходимость адьювант-ной послеоперационной терапии. Наиболее широко из медикаментозных препаратов в составе комплексного лечения используются аналоги гонадо-тропин—рилизинг-гормонов, которые при высокой эффективности обладают широким спектром побочных эффектов, которые влияют на качество жизни пациенток (Фаткуллин И.Ф., Баканова А.Р., 2011).

Известно, что наиболее высокий митотический индекс в клетках миомы матки отмечается в лютеиновую фазу менструального цикла, что объясняет предположение об этиопатогенетической роли прогестерона в развитии миомы матки. Современные исследователи нашли подтверждение тому, что назначение гестагенов (медроксипрогестерона ацетета) способствовало росту миоматозного узла (Карева Е. Н., 2010). Опираясь на современную концепцию патогенеза лейомиомы матки, как гормонозависимого заболевания с доминирующим влиянием прогестерона, для профилактики рецидива опухоли после операции считается целесообразным применение антипрогестинов, в частности мифепристона (Фаткуллин И.Ф., Баканова А.Р., 2011).

С другой стороны имеются убедительные данные о том, что левонорге-стрелвыделяющая внутриматочная система (JIHT ВМС) обладает широким спектром неконтрацептивных эффектов, включая возможный ингибирующий эффект на развитие миомы матки (Григорьева В.А., Айламазян Э.К., Тарасова М.А.и др., 2004;0рлова И.В., 2008). В литературе представлены результаты крупномасштабного многоцентрового исследования по использованию JIHT ВМС в качестве контрацептива в течение 5 лет и снижении частоты возникновения миомы матки с одновременным уменьшением числа оперативных вмешательств на матке (Григорьева В.А., Айламазян Э.К., Тарасова М.А.и др., 2004). Таким образом, во всем мире ЛНГ ВМС успешно используется не только с целью контрацепции, но и лечения гиперполименореи у женщин с миомой (Прилепская В.Н., Тагиева A.B., Межеветинова Е.А., 2010).

Обобщая имеющийся клинический опыт и научные исследования, необходимо отметить, что до настоящего времени единой точки зрения о методе фармакотерапии после консервативной миомэктомии у женщин репродуктивного возраста нет.

Цель исследования: повысить эффективность лечения пациенток репродуктивного возраста после миомэктомии за счет дифференцированного подбора методов антирецидивного лечения.

Задачи исследования:

1. Определить факторы риска развития заболевания, частоту и характер экстрагенитальной и сочетанной гинекологической патологии у больных с миомой матки.

2. Оценить качество проведения миомэктомии и выявить особенности состояния миометрия у женщин репродуктивного возраста после миомэктомии.

3. Изучить особенности динамики УЗ - параметров (биометрических, доп-плерометрических) эндо — миометрия и миоматозных узлов у пациенток после миомэктомии при различных видах антирецидивного послеоперационного лечения.

4. Определить клиническую эффективность различных видов медикаментозного лечения после миомэктомии: агониста гонадолиберина Золадекса, внутриматочной левоноргестрелвыделяющей депо-системы и антипро-гестина мифепристона, выявить частоту и сроки рецидива (прогрессиро-вания) миомы матки.

5. Разработать и внедрить в практическое здравоохранение алгоритм антирецидивной фармакотерапии миомы матки после миомэктомии.

Новизна исследования:

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности различных методов фармакотерапии (агониста ГнРГ золадекса, ЛНГ-ВМС «Мирена» и антипрогестина мифепристона) у больных с миомой матки репродуктивного возраста после миомэктомии, Изучены основные ультразвуковые параметры эндо - миометрия и миоматозных узлов (биометрические, допплерометри-ческие), выявлены особенности васкуляризации матки и миоматозных узлов и их регресса в зависимости от метода лечения. Разработан алгоритм антирецидивной фармакотерапии у пациенток репродуктивного возраста после миомэктомии.

Практическая значимость:

Определены факторы риска развития миомы матки у пациенток репродуктивного возраста, выявлены дефекты техники проведения миомэктомии, обоснована необходимость проведения послеоперационной реабилитации данных пациенток. Изучена эффективность различных видов фармакотерапии (агониста гонадолиберина золадекса, ЛНГ-ВМС «Мирена» и антипрогес-тина мифепристона), определены показания и противопоказания для их применения после миомэктомии. Практическому здравоохранению предложены различные схемы фармакотерапии после миомэктомии.

Медико-социальная эффективность:

Расширение знаний о возможностях антирецидивной фармакотерапии миомы матки после миомэктомии позволит предотвратить рост миомы матки, улучшить репродуктивное здоровье женщины, снизить частоту выполнения повторных радикальных операций и риск онкологических заболеваний, значительно улучшить качество жизни женщин.

ВЫВОДЫ

1. Факторами риска развития миомы матки у пациенток репродуктивного являются: отсутствие родов (38,7%), наличие абортов - 94,7% (в среднем, 3,7 аборта), наличие экстрагенитальных заболеваний, среди которых превалируют эндокринные (50,7%), заболевания ЖКТ и печени (40%), фиб-розно - кистозная мастопатия (74,4%), а также гинекологических заболеваний, среди которых превалируют воспалительные заболевания органов малого таза, ретенционные и доброкачественные заболевания яичников (70,7%), гиперплазия эндометрия (28%).

2. У пациенток репродуктивного периода с миомой матки целесообразно совершенствование подходов (преимущественное применение лапарото-мии) и техники миомэктомии (максимально возможное удаление узлов с анатомически полноценным восстановлением матки) с последующим проведением послеоперационной реабилитации.

3. Применение после миомэктомии агониста ГнРГ золадекса (3,6 мг, подкожная инъекция в переднюю брюшную стенку, 1 раз в 28 дней, 3 введения) способствует уменьшению объёма матки на 30% (с 325,4±16,2 смЗ до 227,8±10,1 смЗ), числа миоматозных узлов (с 5,45±2,53 до 2,54±1,36), размера доминантного узла (с 18,14±0,45 см до 12,29±0,28 см), достоверному увеличению ИР, снижению МАС, индексов васкуляризации (VI), кровотока (Б1) и васкуляризационно-поточного индекса (УР1).

4. Применение после миомэктомии левоноргестрелвысвобождающей внут-риматочной депо-системы «Мирена» (1 год ношения) способствует уменьшению объёма матки на 20% (с 312,4±15,0 до 252,5±8,8 смЗ), числа миоматозных узлов (с 4,87±2,7 до 2,27±1,9), размеров доминантного узла (с 15,57±0,4 см до 11,57±0,22 см), достоверному увеличению ИР, снижению МАС, индексов васкуляризации (VI), кровотока (Р1) и васкуляриза-ционно-поточного индекса (УР1).

5. Применение после миомэктомии антипрогестина мифепристона (50 мг ежедневно в течение 3 месяцев) способствует уменьшению объёма матки на 20% (с 315,0±9,0 до 250,6±10,0 см), числа миоматозных узлов (с 4,87±2,7 до 2,27±1,9), размера доминантного узла (с 16,22±0,55 см до 12,87±0,5 см), достоверному увеличению ИР, снижению МАС, индексов васкуляризации (VI), кровотока (Б1) и васкуляризационно-поточного индекса (УР1).

6. Необходим дифференцированный подход к назначению медикаментозной терапии после миомэктомии: агонисты ГнРГ целесообразно назначать пациенткам с высоким овариальным резервом, пролиферативным типом миоматозных узлов, выраженным менометрораггическим синдром, анемией; ЛНГ-ВМС - при преобладании мелких миоматозных узлов и отсутствии пролиферативных изменений; наличии родов в анамнезе; антипро-гестины - при пролиферативном типе узлов, неблагоприятном анамнезе по дебюту или росту узлов во время беременности или во время приема гестагенов, наличии миомы с высокими значениями УЗ-маркеров васкуляризации (VI, ¥1, УР1, ИР).

7. Терапия агонистом ГнРГ золадексом, ЛНГ-ВМС «Мирена» и антипрогес-тином мифепристоном при индивидуальном подборе высокоэффективна (не отмечено роста оставшихся и появления новых узлов), при этом лечение золадексом имеет высокую стоимость и худшую переносимость, при лечении мифепристоном наблюдается максимальное уменьшение числа неудаленных при миомэктомии миоматозных узлов при относительно низкой стоимости лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Перед проведением миомэктомии и невозможности прямого иммуноги-стохимического определения концентрации рецепторов прогестерона в удаленных миоматозных узлах целесообразно проводить УЗИ с количественной оценкой васкуляризации узла.

2. Агонисты ГнРГ после миомэктомии целесообразно назначать пациенткам с пролиферативным гистологическим типом удаленных узлов, наличием менометроррагического синдрома и анемии, достаточным овариальным резервом; ЛНГ-ВМС «Мирена» - с преобладанием множественных миоматозных узлов размером до 15 мм, отсутствием выраженных пролифера-тивных изменений в удаленных миоматозных узлах, наличии родов в анемнезе, отказе от приёма агонистов ГнРГ, антигестагенов; антигестаген мифепристон целесообразно назначать пациенткам с пролиферативным гистологическим типом удаленных узлов, неблагоприятным анамнезом по дебюту или росту узлов во время беременности или приёме гестагенов, высокими значениями УЗ-маркеров васкуляризации миоматозных узлов (VI, И, УП,ИР).

3. При проведении терапии после миомэктомии динамическое наблюдение за эффективностью лечения целесообразно осуществлять под контролем УЗИ с определением объёма матки, объема доминантного миоматозного узла, числа миоматозных узлов, толщины эндометрия, размеров яичников и проведения допплерометрии матки (ИР, МАС) и миоматозных узлов (ИР, МАС, VI, И, УИ).

4. рименение агониста ГнРГ Золадекса требует информирования женщины о возникновении возможных побочных эффектов: головной боли (44%), сухости кожных покровов (88%), повышении АД, нарушении сна, повышенной потливости, увеличении массы тела в среднем, на 5%, лечение имеет самую высокую стоимость. При ношении ЛНГ-ВМС «Мирена» у 12% пациенток возможно появление кист яичников, возможны также инфекционные осложнения, связанные с применением ВМС. Антигестаген мифепристон показал самую высокую клиническую эффективность (максимальное уменьшение числа миоматозных узлов) при относительно низкой стоимости, к отрицательным моментам его применения относятся побочные явления - головные боли (48%), сухость кожных покровов (40%), преходящая гиперплазия эндометрия (32%), а также необходимость ежедневного приема препарата.