Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Эффективность симптоматической медикаментозной терапии женщин репродуктивного возраста с миомой матки

На правах рукописи

КОВАЛЕНКО Инна Ильинична

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С МИОМОЙ МАТКИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 НОЯ 2012

Иркутск —2012

005055324

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (г. Иркутск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук

член-корреспондент РАМН, профессор

Колесникова Любовь Ильинична

доктор медицинских наук, профессор

Сутурина Лариса Викторовна

Официальные оппоненты:

Артымук Наталья Владимировна доктор медицинских наук, профессор (Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кемеровская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2.

Одареева Елена Владимировна кандидат медицинских наук (Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, доцент кафедры перинатальной и репродуктивной медицины.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Томск).

Защита диссертации состоится « » ноября 2012 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.038.02 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Автореферат разослан

и

II

октября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Шолохов Леонид Федорович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Астуалыюсть работы.

Одной из наиболее острых медико-социальных проблем в современных условиях России является ухудшение состояния репродуктивного здоровья населения. За последние годы увеличился рост заболеваемости миомой матки, которая встречается у 25-30% женщин фер-тильного возраста [Сидорова И.С., Рыжова О.В., 2002; Вихляева Е.М., 2004; Тихомиров А.Л.2006)

При отсутствии показаний к оперативному лечению основной задачей консервативной медикаментозной терапии миом матки является стабилизация и достижение регресса размеров миомы и устранение основных клинических симптомов заболевания, к которым относятся: гиперполименорея, тазовые боли, диспареуния [Сидорова И.С., 2002; Вихляева Е.М., 2004; Тихомиров А.Л., Залеева Е.В, 2006].

Из опубликованных рандомизированных клинических исследований известно, что лекарственными средствами, наиболее эффективно влияющими на размеры миоматозных узлов, являются агонисты рилизинг-гормонов гонадотропинов, внутриматочная система, содержащая левоноргестрел, и антигестагены [Maruo Т., 2002, 2006; Fescella К. 2006; Kaunitz A.M., 2007; William H. Parker, M.D. 2007; Lethaby A., 2011].

Патогенетической основой, объясняющей эффективность при миоме матки агонистов рилизинг-гормонов гонадотропинов, является традиционное мнение о ведущей роли эстрогенов в патогенезе миомы [V.Bohrman, V.T. Treshelashvili, A.S. Vihnevsky et al., 2000; V. De Leo, G.Morgante, 2002]. В то же время представляется проблематичным длительное применение данных препаратов в связи с высокой частотой побочных эффектов.

Применение антигестагенов с целью уменьшения размеров узлов эффективно и оправдано [Фаткуллин И.Ф., Баканова А.Р., 2011, Wu J.,.Cheng Y, 2003; Fiscella К., Eisinger S.H., 2006; Liu J.P., Yang H., Xia Y., Cardini F., 2009;]. Однако использование этих препаратов у пациенток с миомой матки не обеспечивает контроля за менструальным циклом и может сопровождаться нарушениями ритма и характера менструаций. Кроме того, длительность применения антигестагенов также ограничена.

В связи с вышеизложенным, в клинической практике для симптоматического лечения гиперменструального синдрома у пациенток с миомой матки применяют синтетические и полусинтетические аналоги прогестерона, позволяющие обеспечивать адекватный контроль за менструальным циклом. Введение левоноргестрел-рилизинг-системы в полость матки, наряду с коррекцией гиперполименореи, приводит к стойкой стабилизации или уменьшению размеров миомы матки и миоматозных узлов [Сутурина Л.В., Ермолова Е.В., 2008, Maruo Т., 2006; Maruo Т., Ohara N., Matsuo H., 2007; Kaunitz A.M., 2007; Kailasam С., 2008; Rodriguez M.I., 2010].

Ряд исследователей показали, что в сыворотке крови больных с миомой матки накапливаются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) (диеновые конъюгаты, малоновый альдегид, шиффовы основания) на фоне дефицита а-токоферола. Полученные результаты позволили обосновать необходимость включения антиоксидантов в комплексную терапию данных пациенток [Тихомирова Н.И., Олейникова О.Н., Швецов С.Э. с соавторами, 2001; Скляр Н.В., 2008]. В то же время отсутствуют сведения о динамике показателей перок-сидации липидов и антиоксидантной защиты (АОЗ) при стандартной медикаментозной терапии больных миомой матки.

Известно также, что кроме половых стероидов, патогенетическое значение в развитии пролиферативных заболеваний женской половой сферы имеют нарушения метаболизма эстрогенов [Кисилев В.И., Ляшенко А.Л., 2005; Скляр Н.В. 2008]. Так, доминирование 16-гидрокси-эстрона является свидетельством высокого риска развития не только миомы, но и рака матки [Zhang F, Chen Y, Pisha E. et al., 1999].

До настоящего времени практически не изучено влияние различных вариантов медикаментозного лечения на метаболизм эстрогенов у пациенток с миомой матки. Имеются не-

многочисленные сведения о том, что ангиогенез в ткани опухоли блокирует индол-3-карбинол, который оказывает влияние на канцерогенез благодаря связыванию свободных радикалов [Примак A.B., 2006), способствует нормализации метаболизма эстрогенов (Сидорова И.С., Унанян A.JI., Коган Е.А., Леваков С.А, 2007; Meng Q.,Yuan F. et al. 2000; Yoon S., Cho C., Cha S. et al. 2007]. В связи с этим представляется перспективным оценка возможности повышения эффективности симптоматической терапии больных с миомой матки при дополнительном использовании индол-3 карбинола.

Все вышеизложенное определило цель и задачи данного исследования.

Цель: установить динамику гормонально-метаболических показателей и клиническую эффективность при применении различных режимов симптоматического лечения с использованием гестагенов и индол-3-карбинола у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки

Задачи:

1. Установить характер изменений концентраций гонадотропных гормонов гипофиза, про-лактина, женских половых гормонов и метаболитов эстрогенов в группах женщин с миомой матки при использовании различных вариантов симптоматической медикаментозной терапии.

2. Оценить состояние процессов пероксидации липидов и антиоксидантной системы у женщин репродуктивного возраста с миомой матки в динамике симптоматического медикаментозного лечения.

3. Дать динамическую оценку размеров миоматозных узлов в процессе симптоматической терапии с применением различных гестагенов и индол - 3 -карбинола.

4. Провести сравнительный анализ клинической эффективности предложенных вариантов симптоматического лечения женщин репродуктивного возраста с миомой матки.

Научная новизна

Получены новые данные о характере половых стероидов (эстрадиола, прогестерона) при комплексной симптоматической терапии пациенток репродуктивного возраста с миомой матки с использованием левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы в сочетании с индол-3-карбинолом.

Впервые выявлены основные закономерности изменений ПОЛ-АОЗ при комплексном симптоматическом лечении пациенток репродуктивного возраста с миомой матки с использованием предложенных вариантов применения различных гестагенов и индол-3-карбинола: показана положительная динамика некоторых антиоксидантов (ретинола, аскорбиновой кислоты) при применении гестагенов (ВМС с ЛИГ и дидрогестерона) в сочетании с индол-3-карбинолом

Впервые получены результаты сравнительного анализа клинической эффективности монотерапии гестагенами и комплексного лечения с применением ВМС с ЛИГ и дидрогестерона в сочетании с индол-3-карбинолом у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования установлены потенциальные механизмы саногенеза при использовании у пациенток с миомой различных протоколов консервативной симптоматической терапии: показано, что положительная динамика основных клинических симптомов и уменьшение размеров миоматозных узлов при комбинированной терапии с

применением гестагенов и индол-3-карбинола сопровождается накоплением некоторых жиро- и водорастворимых антиоксидантов.

В работе обоснованы принципы выбора наиболее эффективных методов симптоматической консервативной терапии при миоме матки в зависимости от репродуктивных установок пациенток и возможность исследования антиоксидантов, как дополнительного критерия оценки эффективности лечения при использовании ВМС с ЛНГ и дидрогестерона в комбинации с индол-3-карбинолом.

Положения, выносимые на защиту

1. Уменьшение размеров миоматозных узлов у обследованных пациенток наблюдается как при изолированном применении внутриматочной системы с левоноргестрелом, так и при использовании гестагенов одновременно с индол-3-карбинолом; при этом значимые изменения уровней эстрадиола и прогестерона зарегистрированы только у пациенток, применяющих левоноргестрел-содержащую внутриматочную систему.

2. Использование в течение 3-х месяцев внутриматочной системы с левоноргестрелом и применение гестагенов в сочетании с индол-3-карбинолом у значительной части женщин с миомой матки сопровождается улучшением антиоксидантного статуса с увеличением содержания аскорбиновой кислоты в сыворотке крови. Нормализация уровней ретинола преимущественно регистрируется при применении внутриматочной системы, при этом более значимые изменения отмечаются при дополнительном назначении индол-3-карбинола.

3. Эффективность коррекции гиперполименореи при применении дидрогестерона у обследованных женщин с миомой матки повышается при дополнительном использовании ин-дол-3-карбинола. Существенного влияния на эффект внутриматочной системы с левоноргестрелом индол-3-карбинол не оказывает.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на международных конгрессах и семинарах: 13th World Congress on Human Reproduction (Venezia, March 5-8, 2009); 3 Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology, Infertility (COGI) (Beijing, China, November 12-15, 2009); 9-th European congress on gynecology (Copenhagen Semptember 9,

2011); 11th Seminar of the European Society of Contraception and Reproduction Health (Kaunas, Lithuania Semptember 23-24, 2011); II-й Международной научно - практической конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты репродуктологии» (г. Иркутск, Россия 29-30 июня

2012).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 201 наименований, из них 57 - на русском и 144 - на иностранных языках. Текст диссертации иллюстрирована 49 таблицами и 5 рисунками в виде графиков и схем.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

Исследование проводилось в ФГБУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» СО РАМН (директор, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Колесникова Л.И.) в 2008-2011 г.

Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст (от 18 до 45 лет), наличие миомы матки, инерстициально-субсерозной локализации, с небольшими размерами (до 2,5-3 см) узлов, гиперполименореи, отсутствие злокачественных новообразований, де-компенсированных психических, неврологических, сердечно-сосудистых, эндокринных заболеваний средней и тяжелой степени тяжести, инфекционных болезней, острых заболеваний желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы, а также обострений хронических заболеваний, отсутствие атипической гиперплазии эндометрия, отсутствие эндо-метриоза (аденомиоза) матки Ш-1У степени распространенности (по классификации Адамян Л.В., Кулакова В.И., Андреевой Е.Н., 2006).

Дизайн исследования: проспективное нерандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах. Всего в исследование было включено 125 женщин. Из них группу контроля составили 29 практически здоровых фертильных женщин репродуктивного возраста, без миомы матки, не имеющие тяжелой соматической и эндокринной патологии, средний возраст составил 35,10±1,22 лет. В основную группу вошли 96 женщин с миомой матки, 3-е из которых впоследствии отказались от участия в дальнейшем исследовании. Из оставшихся 93 пациенток (средний возраст 36,51± 0,88 лет) 13 отказались от лечения и составили подгруппу 1 (наблюдения), остальные 80 человек были распределены на подгруппы по принципу «копия-пара» с различными протоколами лечения в течение Зх месяцев:

• подгруппа 2-27 пациенток с миомой матки, которые получали индол-3-карбинол по 300 мг в день,

• подгруппа 3-10 пациенток с миомой матки, которым была введена левонор-гестрелсодержащая внутриматочная система,

• подгруппа 4 - 13 пациенток с миомой матки, которые принимали дидрогестерон по 20 мг на 16-25 дни цикла,

• подгруппа 5-15 пациенток с миомой матки, которые принимали дидрогестерон по 20 мг на 16-25 дни цикла и индол-3-карбинол по 300 мг в день,

• подгруппа 6-11 пациенток с миомой матки, которым была введена левонор-гестрелсодержащая внутриматочная система, и назначен индол-3-карбинол по 300 мг в день.

Женщины всех подгрупп были сопоставимы по социальным характеристикам, возрасту менархе, однако пациентки подгрупп 3 и 6, заинтересованные в контрацепции, были в среднем несколько старше, чем остальные женщины. При сравнении показателей репродуктивной функции обследованных женщин с миомой матки и группы контроля были выявлены достоверные различия по числу беременностей, которое было значимо выше в контрольной группе. Число беременностей, закончившиеся родами в подгруппах с миомой матки, было также ниже, чем в группе контроля.

В анамнезе обследованных женщин с миомой матки выше, чем в контроле, была частота гормонозависимых, воспалительных заболеваний и бесплодия, без значимых различий между подгруппами. По частоте перенесенных негинекологических заболеваний значимых различий между подгруппами женщин с миомой матки и контролем выявлено не было.

В контрольной группе реже, чем при миоме, встретились сопутствующее ожирение и артериальная гипертензия; желчнокаменная болезнь диагностировалась только у женщин с миомой матки. Частота сопутствующих соматических заболеваний в подгруппах с миомой матки была сопоставима.

Пациентки с миомой матки имели типичные сопутствующие гинекологические заболевания, частота которых в подгруппах была сопоставима.

У 70% пациенток с миомой было интерстициальное расположение узлов, субсерозная форма встречалась в 25%, субсерозно-интерстициальная - в 27 %. Субмукозное расположение миоматозных узлов являлось критерием исключения.

Все подгруппы женщин по локализации и количеству миоматозных узлов были сопоставимы. При сравнении диаметра доминантного узла до начала терапии существенных различий между подгруппами также не было. По частоте клинических симптомов (гиперпо-лименореи, тазовых болей и диспареунии) все женщины в подгруппах с миомой матки были сопоставимы.

Методы исследования

У всех пациенток с миомой матки и у женщин контрольной группы было проведено анкетирование и анализ медицинской документации, общее клиническое, гинекологическое, венерологическое обследование (культуральный метод и ПЦР-диагностика). Обследование всех пациенток проводилось до начала и после 3-х месяцев лечения.

Инструментальные методы исследования включали: УЗИ органов малого таза, молочных желез, щитовидной железы с использованием аппаратов «Aloka-650» (Япония) с вагинальным, абдоминальным, каротидным датчиками 7 МГц в режиме двухмерной визуализации. По показаниям выполнялись раздельное диагностическое выскабливание или пай-пель-биопсия эндоцервикса и эндометрия с последующим гистологическим исследованием полученного материала с целью выявления сопутствующей патологии.

Лабораторные методы исследования включали определение уровня концентрации гормонов, изучение метаболизма эстрогенов, исследование показателей системы ПОЛ-АОЗ.

Определение концентрации ПРЛ, ЛГ, ФСГ прогестерона и тестостерона проводилось иммуноферментным методом с использованием тест-систем «АЛКОР-БИО» (Россия) и анализатора «EL 808 ultra Microplate Reader» фирмы Biotek instrument.inc.(USA). Определение концентраций эстрадиола проводилось иммуноферментным методом с использованием тест-систем ELISA (США). Забор крови для гормональных исследований осуществлялся с учетом фаз менструального цикла (на 3-7 или 21-22 дни цикла) в утренние часы, натощак.

Определение в моче 2-гидроксиэстрона, не обладающего пролиферативной активностью и 16-альфа гидроксиэстрона, являющегося агонистом рецепторов к эстрогенам (20НЕ1/16а0НЕ1), было основано на конкурентном методе твердофазного иммунофер-ментного анализа с использованием набора «ESTRAMET 2/16 ELISA» (Мираксфарма, США).

Для оценки состояния ПОЛ и АОЗ определялись следующие показатели: в сыворотке крови - двойные связи (Дв. Св.), диеновые конъюгаты (ДК), кетодиены и сопряженные трие-ны (КД и CT) [Волчегорский И.А. и др., 1989], ТБК-активные продукты [Гаврилов В.Б., Гав-рилова А.Р., Мажуль Л.М., 1987], антиокислительная ктивность сыворотки (АОА) [Клебанов Г.И., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., 1988], а-токоферол и ретинол [Черняускене Р.Ч., Варшкявичене 3.3., Грибаускас П.С., 1984]; аскорбиновая кислота [Портяная Н.И., Осипенко В.Г., Москадынова П.А., 1990]; активность СОД [Misra Н.Р., Fridovich I., 1972], восстановленный и окисленный глутатион [Hissin P.Y., Hilf R., 1976] с использованием методов спек-трофлюорофотометрии («Shimadzu-1501», Япония) и спектрофотометрии СФ-56 («ЛОМО», Россия).

Статистический анализ проводили с помощью пакета комплексной обработки данных STATICTICA 6.0 StatSoft 1пс.(правообладатель лицензии - НЦ ПЗСРЧ СО РАМН) и программы BIOSTAT. Использованы различные методы параметрической и непараметрической статистики с уровнем значимости равным 5% (р<0,05). Тип распределения (нормальность) определяли по критериям Шапиро-Уилка, Лиллиефорса и Колмогорова-Смирнова. Для установления значимости различий между количественными показателями в группах, в случае независимых выборок применялся критерий U (Манна-Уитни), в случае связанных выборок - критерий W (Уилкоксона). Для анализа межгрупповых различий по качественным признакам использовался критерий %2 (в ряде случаев - с поправкой Йетса), z-критерий, критерий Мак-Нимара для анализа повторных изменений качественных признаков.

Для оценки эффективности вмешательства по значимости различий частоты выявления клинических симптомов до и после лечения вычисляли относительный риск (ОР) -отношение частоты изучаемого исхода в группе вмешательств к его частоте в группе контроля - по формуле:

ОР= частота исходов в группе вмешательства частота исходов в группе контроля

Значения ОР от 0 до 1 соответствуют снижению риска наличия клинического симптома, более 1 - его увеличению. ОР равный 1 означает отсутствие эффекта от лечения (Ланг Т.А., СесикМ., 2011)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе проведен сравнительный анализ исходных клинических характеристик 93 женщин основной группы с миомой матки и 29 женщин контрольной группы. Основные клинические симптомы у обследованных женщин представлены на рис. 1.

■ женщины с ММ а контрольная группа

60

Рис. 1. Основные клинические симптомы у обследованных женщин.

По частоте основных жалоб все женщины в подгруппах с миомой матки были сопоставимы. При рассмотрении сопутствующей гинекологической патологии (рис.2) выявлено, что у женщин с миомой матки значительно чаще, чем в контрольной группе выявляется предменструальный синдром и недостаточность лютеиновой фазы (все р <0,05). Косвенные признаки аденомиоза по УЗИ обнаруживали только у некоторых женщин с миомой матки. По частоте сопутствующих гинекологических заболеваний анализируемые подгруппы с миомой матки были сопоставимы.

Рис. 2. Характеристика сопутствующих гинекологических заболеваний у обследованных женщин с миомой матки и группы контроля.

Количество миоматозных узлов в группе женщин с миомой матки в среднем составило 1,84 ± 0,10 - всего 166 узлов у 89 женщин (от 1 до 4). В подгруппах по числу узлов пациентки были сопоставимы.

По данным ультразвукового исследования размер интерстициальных узлов у обследованных женщин в среднем составлял 13,75±3,5 мм, субсерозных - 5,47±2,8 мм и субсероз-но-интерстициальных - 6,8±3,3 мм. Значимых различий в подгруппах женщин с миомой матки по величине узлов различной локализации не было. Размер максимального узла, независимо от его локализации, представлен в таблице 1.

Таблица 1

Диаметр доминантного узла (мм) у обследованных женщин до начала терапии _(вне зависимости от локализации) (все р >0,05) _

Подгр. 1 Подгр. 2 Подгр. 3 Подгр. 4 Подгр. 5 Подгр . 6

наблюдение п=13 индол-3-карбинол п=27 левонор-гестрел-содержащая ВМС п=10 дидроге-стерон п=13 дидрогестерон + индол-3-карбинол п=15 левонор-гестрел содержащая ВМС + индол-3-карбинол п=11

М± м Ме (гшп-тах)

Диаметр максималь 24,30±3,04 19,14±2,38 20,40±3,79 21,15±3,01 24,0б±2,87 26,00±3,23

ного узла 25,00 19,00 15,50 18,00 22,00 26,00

9,00-45,00 5,00-62,00 9,00-43,00 9,00-49,00 7,00-54,00 12,00-39,00

Таким образом, по частоте основных жалоб, ассоциированных с миомой матки, наличию сопутствующих заболеваний, количеству, размерам и локализации миоматозных узлов пациентки всех подгрупп с миомой матки были сопоставимы.

Изменения гормонально-метаболических показателей в группах женщин с миомой матки при использовании различных вариантов симптоматической медикаментозной

терапии

До начала лечения концентрации в сыворотке крови пролактина, ЛГ, ФСГ, эстрадиола, прогестерона и содержание метаболитов эстрогенов в моче у обследованных женщин с миомой матки и группы контроля и в подгруппах значимо не отличались и не выходили за пределы референтных значений.

При сравнительной оценке гормональных показателей до лечения и через 3 месяца применения ВМС с левоноргестрелом (подгруппа 3) были отмечены существенные изменения эстрадиола (р(\¥)- р=0,05) за счет увеличения числа больных с уровнем эстрадиола менее 0,2 нмоль/л (рис.3).

исходные данные через 3 месяца

Гистограм.: Э гр до К-С ¿=,19199, р> .20;Лиллиефорса р> .20 Шапиро-Уилка № .94614, р= ,62314

Верхние границы (х <= граница)

Гистограм.: Э 3 гр после К-С <1=,23274, р» 20;Лилгиефорса р<,15 Шзпиро-Уигка \Л/=,92795, р=,42799

Рис. 3. Распределение больных подгруппы 3 (с ВМС - ЛНГ) по содержанию эстрадиола (нМ/л ) до и после лечения.

" Мейап • ] 25%-75% Щ Мет-Мах

p(W)- р=0,05

Рис. 4. Динамика эстрадила (нМ/л ) в подгруппе 3 - ВМС - ЛНГ (до и после лечения).

В подгруппе 6 были зарегистрированы изменения уровней прогестерона (р(\У)-р=0,04) с уменьшением числа женщин с уровнем прогестерона более 10 нмоль/ л в 5 раз, х2-с поправкой = 8,98; р=0,003 (рис. 5)

Верхние границы (х <= граница) - ■

Рис. 5. Распределение больных подгруппы 6 (с ВМС - ЛНГ+ И-З-К) по содержанию прогестерона (нМ/л) до и после лечения

Верхние границы (х <« граница)

Гистограм.: прогестерон 6 гр К-С <N.13717. р> .20;Лилгиефорса р> .20 Шапиро-У игжа W^=,96813. р-,86707

Диаграмма размаха

т

прогестерон до 6 г

о Медиана I 125%-75% "Т~ Мин-Макс

р(\У)- р=0,04

Рис.6 Динамика прогестерона (нМ/л ) в подгруппе 6 (с ВМС - ЛНГ+ И-З-К)

При изучении других гормональных показателей, а также уровней эстрадиола и протест рона в остальных подгруппах женщин с миомой матки существенных изменений выявлено не 61 ло. В динамике проводимого симптоматического лечения в течение 3-х месяцев во всех по, группах женщин с миомой матки значимых изменений соотношения 20Н Е1/160НЕ1 также I отмечено. По-видимому, это объясняется отсутствием выраженных исходных изменений мет болизма эстрогенов и относительно небольшими размерами миоматозных узлов у обследованнь нами пациенток. Ранее было установлено, что дисбаланс пролиферативно-нейтральных и прол) феративно-активных метаболитов эстрогенов у женщин с миомой матки наиболее значим у п циенток, имеющих миоматозные узлы больших размеров [Скляр Н.В., 2008].

При изучении динамики некоторых показателей ПОЛ-АОЗ в подгруппах обследованных нами женщин с различными протоколами симптоматической терапии установлены значительные изменения (в пределах референтных значений) уровня промежуточных продуктов пероксидации липидов (кетодиенов) только в подгруппах женщин с ВМС с левоноргестрелом (подгруппа 3) (рис.7) и у пациенток, получавших в течение 3-х месяцев индол-3 карбинол (подгруппа 2),(рис.9).

Гистограммы распределения уровней кетодиенов и данные описательной статистики на фоне применения ВМС с гестагеном представлены на рис. 7 и 8.

до лечения

Гистогоам КД до лечения К-С (N.25941, р> .галиппиефорса р<05 Шалиро-Уи лкз \Л=,82515. р=.02924

Верхние границы (* <= граница)

после лечения

Гистограи.. КД после лечения К-С ¿=23965. р> 20.Пиллиефорса р<. 10 Шапиро-Уилка 82209. р=.02686

щЩ|

В® ЩфШШ

Штшт

шШт

Рис. 7. (отн.ед)

Верхние границы (х <" греница)

Распределение женщин подгруппы 3 (ВМС-ЛНГ) по содержанию кетодиенов до и после лечения

до лечения

после лечения

Гистограи: КО 2 ф после <!«, 14766. р> 20;Лиллиефореар<10 1алиро-Уили «».88010. р= .00483

ИИ \

Шт \

/тШт

штк4 ■ш

Рис. 8. Распределение женщин 2-й подгруппы (применение индол-3-карбинола) по содержанию кетодиенов (отн.ед) до и после лечения

р(\\')- р=0,02

Р0^)- р=0,03

Рис. 9. Динамика уровней кетодиенов (отн.ед) у женщин 2-й и 3-й подгруппы.

При сочетанием применении ВМС-ЛНГ и И-З-К статистически значимых различий уровней кетодиенов не отмечено.

В подгруппах женщин, у которых использовали комбинацию ВМК с ЛНГ с индол-3 карбинол и ВМК с ЛНГ в качестве самостоятельного метода на фоне симптоматического лечения зарегистрировано статистически значимое возрастание значений ретинола в сыворотке крови за счет 2-х кратного увеличения больных с уровнем ретинола > 0,6 мкМ/л (рис. 10, 11). В остальных подгруппах данный показатель существенно не изменялся.

Гистарам ретинол до лечения К-С 0=, 12473. р> 20,Ли/отиефорса р» 20 Шалиро-УилхаУУ*.94558. р=61655

Верхние границы (х граница)

Рис. 10. Распределение женщин 3-й подгруппы (ВМС-ЛНГ) по содержанию ретинола

И /Щ

Ш -ж щА щК ш Ш Ш \ I§

Верхние границы (х <= граница)

Рис. 11. Распределение женщин 6-й подгруппы (ВМС-ЛНГ+ И-З-К) по содержанию ретинола ( мкМ/л), /2= 4,14; р=0,04.

ВМС-ЛНГ (подгруппа 3)

Диаграмма размаха

ВМС-ЛНГ + И-З-К (подгруппа 6)

Диаграмма размаха

р«.=0,05 Ри>=0>01

Рис. 12. Динамика уровня ретинола ( мкМ/л) до и после лечения в подгруппах 3 и 6 обследованных женщин

Рис. 13. Распределение женщин 3-й подгруппы (ВМС-ЛНГ) по содержанию аскорбиновой кислоты ( мкМ/л) /2=5; р=0,03

Известно, что витамин А (ретинол) участвует в окислительно-восстановительных процессах, регуляции синтеза белков, способствует нормальному обмену веществ, функции клеточных и субклеточных мембран. По данным некоторых авторов данный витамин снижает чувствительность матки к эстрогенам и способствует нормальному метаболизму стероидных гормонов [Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф., 2002].

Отмечены также значимые изменения уровней аскорбиновой кислоты (мкМ/л) в сыворотке крови на фоне лечения в подгруппах женщин с ВМК с левоноргестрелом, дидроге-стерон в сочетании с индол-3 карбинолом и при использовании ВМК с левоноргестрелом одновременно с индол-3 карбинолом (рис.13, 14, 15).

Рис. 14. Распределение женщин 5-й подгруппы (ДД + И-З-К) по содержанию аскорбиновой кислоты ( мкМ/л) /2= 9,19; р=0,002

Рис. 15. . Распределение женщин 6-й подгруппы (ВМС-ЛНГ + И-З-К) по содержанию аскорбиновой кислоты (мкМ/л), р >0,05

ВМС-ЛНГ ДЦ+ И-З-К ВМС-ЛНГ+ И-З-К

(подгруппа 3) (подгруппа 5) (подгруппа 6)

pw =0,01 Pw =0,02 Pw = 0,04

Рис. 16. Динамика уровня аскорбиновой кислоты в подгруппах 3, 5, 6.

Витамин С является мощным антиоксидантом, играет важную роль в регуляции окислительно-восстановительных процессов, участвует в синтезе внеклеточного матрикса, в обмене фолиевой кислоты и железа, а также в синтезе стероидных гормонов и катехоламинов [Brown D.J, Goodman J.А., 1998]. Диета с повышенным содержданием витамина С увеличивает содержание а -токоферола в плазме и тканях, а также частично компенсирует клинические проявления авитаминоза Е [Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б., 2001].

Динамика размера миоматозных узлов в подгруппах женщин с различными протоколами симптоматической терапии

При оценке диаметра максимального узла без детализации локализации было отмечено уменьшение размеров узлов во всех подгруппах, кроме подгруппы наблюдения (1) и подгруппы пациенток, получавших в течение 3-х месяцев только дидрогестерон по 20 мг на 16-25 дни (4). Нужно отметить, что только у 2-х пациенток 4-й подгруппы было зарегистрированное незначительное увеличение размеров узлов интерстициальной локализации (с 12,23 мм до 12,69 мм ) в одном случае, и субсерозно - интерстициальной локализации (с 9,00 мм до 9,69 мм) в другом.

Таблица 2

Размер максимального доминантного узла (мм) без детализации локализации в динамике лечения ___

Локализаци доминантно го узла Подгр. 1 наблюдение п=13 Подгр. 2 индол-3-карбинол п=27 Подгр. 3 левоноргестрел-содержащая ВМС п=10 Подгр. 4 дидрогестерон п=13 Подгр. 5 дидрогестерон + индол-3-карбинол п=15 Подгр . 6 левоноргестрелсодер-жащая ВМС + индол-3-карбинол п= 11

М± м Me (min-max)

диаметр максимальн узла до ле1 ния после 24,30±3,04 25.00 9,00-49,00 19,14*2,38 19,00 5,00-62,00 20,40±3,79 15,50 9,00-43,00 21.15*3,01 18,00 9,00-49.00 24,06*2,87 22,00 7,00-54,00 26,00*3,23 26,00 12,00-39,00

24,53±2,86 26,00 10,00*46,00 16,40*2,11 14,00 0,00 - 56,0 17.9t4.10 12,50 0,00-41.00 21.92*3,09 20,00 10,00-45,00 19,86*3.34 18,00 0-57,00 20,81*3,21 22,00 8,00*37.00

pW р >0,05 р=0,(>3 р=0,05 р >0,05 р=0,03 р-0,005

Примечание: p(W)- по Уилкоксон

В ходе нашего исследования при проведении симптоматической терапии в течение 3-х месяцев у женщин с миомой матки отмечено существенное уменьшение среднего диаметра доминантных узлов в подгруппах с применением индол-3-карбинола (2), ВМС-ЛНГ (3), дидрогестерона в комбинации с индол-3-карбинолом (5) и ВМС-ЛНГ одновременно с ин-дол-3-карбинолом (6) без значимых различий между этими подгруппами ,все р >0,05 (рис.15). Существенных изменений размеров доминантных узлов у женщин, использовавших только дидрогестерон и не получавших симптоматического лечения, не отмечено.

Рис. 15. Динамика размера доминантных узлов (% от исходного) в подгруппах женщин с различными протоколами симптоматической терапии.

Уменьшение размеров матки и миоматозных узлов при применении левоноргестрел-рилизинг-системы неоднократно показано ранее [Hurskainen R., Paavonen J., 2004 Maruo, Т., Ohara, N., Matsuo, H., Xu, Q., Chen, W., Sitruk-Ware, R., Johansson, E.D., 2007; Kailasam C., 2008; Rodriguez M.I,, 2010; Сутурина Л.В., Ермолова E.B., 2008].

По данным некоторых авторов [Кисилёв В.И., Ляшенко А.А.. 2005; Сидорова И.С., Коган Е.А., Унанян А.Л., Леваков С.А. и др. 2007], определенную эффективность при лечении медленнорастущей или стабильной миомы матки проявляет индол-3-карбинол. Также показано, что отсутствие эффективного подавления миоматозных узлов на фоне терапии индол-3-карбинолом отмечается в 3,5 раза реже, чем при лечении синтетическими прогести-нами [Auborn K.J., Fan S., Rosen E.M., Goodvin L. Chandraskaren A., Williams D.E., Chen D. Carter T.N., 2003; Трубникова Л.И., Тихонова Н.Ю., 2008].

По нашим данным, существенных преимуществ дополнительного назначения индол-3 карбинола в уменьшении размера доминантного узла при использовании ВМС с ЛНГ и дидрогестерона у наблюдаемых нами женщин, не отмечено.

Частота гиперполименореи у женщин с миомой матки в динамике лечения

При оценке частоты гиперполименореи (ГПМ) нами отмечено исчезновение данного симптома через 3 месяца в 6-й подгруппе (ВМС с ЛНГ и индол-3-карбинолом). Уменьшение частоты ГПМ наблюдалось и в остальных подгруппах женщин, получавших симптоматическое лечение.

По величине ОР сохранения симптома через 3 месяца лечения наиболее эффективным в коррекции ГПМ у женщин с миомой матки являлась ВМС с левоноргестрелом в сочетании с индол-3 карбинолом (ОР =0), остальные методы распределились по эффективности следующим образом: дидрогестерон (ОР=0,11), изолированное использование ВМС с левоноргестрелом (ОР =0,16), сочетание дидрогестерона и индол-3 карбинола (ОР=0,3); наименее эффективным оказалось изолированное применение индол-3 карбинол (ОР=0,6). При отсутствии симптоматической терапии клинического улучшения в динамике не отмечено (ОР=1) (таблица 3).

Относительный риск сохранения ГПМ через 3 мес лечения

Методы лечения Относительный риск сохранения ГПМ

ВМС-ЛНГ + И-З-К (подгруппа 6) 0

ДД (подгруппа 4) 0,11

ВМС-ЛНГ (подгруппа 3) 0,16

ДД +И-З-К (подгруппа 5) 0,3

И-З-К (подгруппа 2) 0,6

Полученные нами результаты не противоречат литературным данным о том, что использование «Мирены» (ВМС с левоноргестрелом) приводит к снижению объема и длительности менструаций, а в ряде случаев — к олиго-и аменорее и нормализации показателей гемоглобина, а также к существенному облегчению болевого синдрома у женщин с дисмено-реей [Vercellini Р., Aimi G. et al., 1999; Легенис Н.Е., Корень Н.А., 2004; Смирнова Т.А., Ло-бунова В.В., 2008]. Именно эти эффекты стали основанием для применения «Мирены» у больных менометроррагией, ассоциированной с миомой матки и аденомиозом [Baha-mondes L., Ribeiro-Hugueí Р. et al., 2003].

Рис. 16. Изменение частоты ГПМ в подгруппах женщин с миомой матки.

Ранее в ходе наблюдательных исследований под руководством Сидоровой И.С., Киселева В.И. и Доброхотовой Ю.Э. (2009), установлено, что при применении индол-3 карбинола у женщин с миомой матки и гиперменструальным синдромом отмечалась выраженная положительная клиническая динамика по таким показателям как: гиперполименорея, дисмено-рея, боли внизу живота, несвязанные с менструальным циклом, диспареуния.

Нами при оценке статистической значимости различий динамики частоты ГПМ в подгруппах установлено, что дополнительное назначение индол-3-карбинола увеличивает эффективность коррекции гиперполименореи при применении дидрогестерона, но не оказывает существенного влияния на эффективность ВМС с ЛНГ (рис.16).

По величине ОР сохранения тазовых болей через 3 месяца лечения подгруппы распределились следующим образом (таблица 4): при использовании ВМС-ЛНГ в комбинации с индол-3-карбинолом и при сочетании дидрогестерона с индол-3-карбинолом ОР составил 0,3. При изолированном использовании ВМС с ЛНГ - ОР=0,4. В подгруппе женщин, получавших только дидрогестерон, клинического эффекта отмечено не было (ОР=1), изолированное применение индол-3-карбинола было также недостаточно эффективно (ОР=0,7).

Относительный риск сохранения тазовых болей через 3 мес лечения

Методы лечения Относительный риск сохранения ТБ

ВМС-ЛНГ + И-З-К (подгруппа 6) 0,3

ДД + И-З-К (подгруппа 5) 0,3

ВМС-ЛИГ (подгруппа 3) 0,4

И-З-К (подгруппа 2) 0,7

ДД (подгруппа 4) 1

Хотя в результате лечения во всех подгруппах женщин с миомой матки, кроме подгруппы наблюдения, нами было отмечено снижение частоты тазовых болей, изменения частоты данного симптома в подгруппах статистически значимо не отличались (все р >0,05) (рис. 17).

1 2 3 4 5 6

Рис. 17. Изменение частоты тазовых болей в подгруппах женщин

Таблица 5

Относительный риск сохранения диспареунии

Методы лечения Относительный риск сохранения диспареунии

ВМС-ЛНГ + И-З-К (подгруппа 6) 0,3

ВМС-ЛНГ (подгруппа 3) 0,4

И-З-К (подгруппа 2) 0,6

ДД + И-З-К (подгруппа 5) 0,8

ДД (подгруппа 4) 0,9

Риск ОР сохранения диспареунии через 3 месяца при использовании индол-3-карбинола (ОР=0,6), его комбинации с дидрогестероном (ОР=0,8) и при изолированном применении дидрогестерона (ОР=0,9) был выше, чем у пациенток с ВМС с левоноргестре-лом. При отсутствии симптоматической терапии уменьшения частоты диспареунии вообще не отмечено (ОР=1). Значимых различий изменений частоты диспареунии у женщин с различными протоколами лечения не отмечено (рис. 18).

0

-5

|5 -10

-15

8. -20

с

-25

-- -......| ндо ■ I " йёй йёЗ

-4 -6

1

-20

подгруппы

Рис.18. Изменение частоты диспареунии в подгруппах женщин с миомой матки.

Таким образом, в результате проведенного исследования была дана оценка клинической эффективности различных режимов симптоматического лечения с использованием ге-стагенов и индол-3-карбинола у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки и установлено, что дополнительное назначение индол-3 карбинола повышает эффективность дидрогестерона, но не оказывает существенного влияния на эффект ВМС с ЛНГ.

ВЫВОДЫ

1. У обследованных женщин с миомой матки при проведении симптоматической терапии в течение 3-х месяцев не выявлено существенных изменений гонадотропной, пролактинергической функции гипофиза и значимых изменений метаболизма эстрогенов. В подгруппе пациенток, применявших ЛНГ - содержащую ВМС, увеличилась доля женщин с уровнем эстрадиола ниже 0,2 нмоль/л, а у пациенток с использованием ВМС с ЛНГ одновременно с индол-3-карбинолом значимо изменились уровни прогестерона за счет уменьшения числа больных с его значениями более 10 нмоль/л

2. При изучении процессов перекисного окисления липидов установлены значимые изменения (в пределах референтных значений) уровней кетодиенов в 3 и 2 подгруппах женщин (с ВМС с левоноргестрелом и у получавших в течении 3-х месяцев индол-3 карбинол) (р\у=0,03 и 0,02, соответственно) за счет уменьшения доли пациенток с уровнем КД более 4,0 мкмоль/л.

3. На фоне симптоматического лечения в подгруппах женщин, у которых использовали комбинацию ВМК с левоноргестрелом с индол-3 карбинол и ВМК с левоноргестрелом в качестве самостоятельного метода зарегистрировано возрастание значений ретинола в сыворотке крови (рчу=0,01 и 0,05 соответственно) за счет увеличения числа больных с уровнем ретинола более 0,6 мкм/л

4. В подгруппах женщин с ВМК с левоноргестрелом, дидрогестероном в сочетании с индол-3 карбинолом и при использовании ВМК с левоноргестрелом одновременно с индол-3 карбинолом отмечены значимые изменения уровней аскорбата в сыворотке крови на фоне лечения (р\у=0,01; 0,02; 0,04 соответственно) за счет существенного увеличения доли женщин с уровнем аскорбиновой кислоты более 60 мкм/л

5. Значимые изменения размеров миоматозных узлов (с уменьшением через 3 месяца диаметра доминантного узла на 10-19%, без существенных отличий между подгруппами) отмечены во всех подгруппах женщин, получавших симптоматическую терапию (все р\У<0,05), за исключением женщин, у которых использовался только дидро-гестерон.

6. Среди использованных методов по величине ОР сохранения ГПМ через 3 месяца лечения наиболее эффективным в коррекции данного симптома у женщин с миомой матки являлась ВМС с левоноргестрелом в сочетании с индол-3 карбинолом

19

(ОР = 0), остальные методы распределились по эффективности следующим образом: дидрогестерон (ОР = 0,11), изолированное использование ВМС с левоноргестрелом (ОР = 0,16), сочетание дидрогестерона и индол-3 карбинола (ОР = 0,3); наименее эффективным оказалось изолированное применение индол-3 карбинол (ОР = 0,6). При отсутствии симптоматической терапии клинического улучшения в динамике не отмечено (ОР = 1).

7. По эффективности коррекции тазовых болей у женщин с миомой матки женщины с различными протоколами симптоматической терапии значимо не отличались: при использовании дидрогестерона в сочетании с индол-3 карбинолом ОР сохранения болевого синдрома через 3 месяца составил 0,3), как и при применении ВМС с левоноргестрелом в сочетании с индол-3 карбинолом (ОР = 0,3). При изолированном использовании ВМС с левоноргестрелом ОР составил 0,4, при изолированное применение индол-3 карбинола ОР составлял 0,7. В подгруппе женщин, получавших только дидрогестерон, клинического эффекта отмечено не было (ОР =1).

8. У обследованных женищн с миомой матки частота диспареунии снизилась при применявших ВМС с левоноргестрелом в сочетании с индол-3 карбинолом (¿Р=0,3), при изолированном использовании ВМС с левоноргестрелом (ОР=0,4), при применении индол-3 карбинола (ОР=0,6), его комбинации с дидрогестероном (ОР=0,8) и при изолированном применении дидрогестерона (ОР=0,9), без статистически значимых различий в этих подгруппах женщин. При отсутствии симптоматической терапии уменьшения частоты диспареунии не отмечено (ОР=1).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин с миомой матки, не имеющих показаний к оперативному лечению и не планирующих беременность, для коррекции ГПМ наиболее целесообразно применять ВМС с ЛНГ, при этом дополнительное назначение 300 мг в день индол-3-карбинола не влияет на клиническую эффективность ВМС.

2. У женщин планирующих беременность, наиболее эффективна комбинация дидрогестерона по 20 мг с 16 по 25 день и индол-3 карбинола 300 мг в день.

3. С целью стабилизации и уменьшения диаметра миоматозных узлов небольших размеров (до 3-х см) обосновано назначение ВМС с левоноргестрелом как изолированно, так и в комбинации с индол-3-карбинолом, а также применение дидрогестерона по 20 мг с 16 по 25 день и индол-3 карбинола 300 мг в день.

4. Исследование уровней ретинола и аскорбиновой кислоты в сыворотке крови у женщин с миомой матки можно рекомендовать как дополнительный метод оценки эффективности симптоматической терапии с применением гестагенов (ВМС с ЛНГ и дидрогестерона) в сочетании с индол-3-карбинолом.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи в рецензируемых журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1.Нарушения метаболизма эстрогенов у женщин с миомой матки и бесплодием / Суту-рина JI.B., Скляр Н.В., Лабыгина А.В., Шолохов Л.Ф., Коваленко И.И. // Мать и дитя в Кузбассе. - 2009. - № 1 (36). - С. 27-30.

2. Эндокринные причины бесплодия при эндометриозе. / Лабыгина А.В., Сутурина Л.В., Колесникова Л.И., Олиференко Т.Л., Нестерова Д.И., Ермолова Е.В., Коваленко И.И.// Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2009. -№ 2(66). - С.52-57.

3. Полиморфизм генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 у женщин с миомой матки / Ступ-ко Е.Е., Шулунов С.С., Шенин В.А., Лабыгина А.В., Сутурина Л.В., Коваленко И.И.// Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2010. - № 6 (76) Часть 2. - С. 63-66.

4. Клиническая эффективность гестагенов у пациенток с миомой матки и гиперполиме-нореей /Коваленко И.И., Сутурина Л.В. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН.- 2012. - № 3 (85),Часть 1, -С. 18-20.

Публикации в иных изданиях

5. The estrogen metabolism in women with uterine myoma and efficacy of levonorgestrel-relising intrauterine system "Mirena"// Suturina L„ Ermolova E., Sholohov L., Kovalenko I. / Abstracts of the 13th World Congress on Human Reproduction (Venezia, March 5-8, 2009) (CD)

6. Клиническая эффективность индол-3-карбинола в комплексной терапии больных с миомой матки. /Сутурина Л.В., Коваленко И.И. // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя» (Москва 29 сентября-2 октября 2009 г.).- М.- 2009.-С.414.

7. Study of Indol-3-carbinol efficacy in women of reproductive age with uterine myoma. // Suturina L., Kolesnikova L., Kovalenko I., Labygina A., Sholohov L., Atalian A.// Abstracts of the 3d Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology, Infertility (COGI) (Beijing, China, November 12-15, 2009)-2009.- P. 235.

8. Study of Indol-3-carbinol efficacy in women of reproductive age with uterine myoma. // Suturina L„ Kolesnikova L., Kovalenko I., Labygina A., Sholohov L., Atalian AM Proceedings of the 3d Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology, Infertility (COGI) (Beijing, China, November 12-15, 2009).- Monduzzi Editore.-2010.- P.137-140

9. Efficacy of symptomatic treatment of women with uterine myoma / Suturina L., Kovalenko I., Labygina A..// Abstracts of the 9-th European congresses on gynecology (Copenhagen Semptember 9, 2011)-20l 1-P.122.

10. Non-contraceptive effects of levonorgestrel-releasing system Mirena® in women of reproductive age with uterine myoma.// Kovalenko I., Suturina L., Kolesnikova L.// Abstracts of the 11th Seminar of the European Society of Contraception and Reproduction Health (Kaunas, Lithuania , Semptember 23-24, 2011 ).-2011 .-P.29.

Список сокращений

АОА антиокислительная активность

АОЗ антиокислительная защита

АОС антиокислительная система

ГнРГ гонадолиберин

ГПМ гиперполименорея

ДвСв двойные связи

ДК коньюгированные диены

Е2 эстрадиол

ЗППП заболевания, передаваемые половым путем

ПЦР полимеразная цепная реакция

КДиСТ кетодиены и сопряженные триены

ЛГ лютеинизирующий гормон

ММ миома матки

МДА малоновый диальдегид

НЛФ недостаточность лютеиновой фазы

НМД нарушение менструального цикла

ОС оксидативный стресс

ПМС предменструальный синдром

ПОЛ перекисное окисление липидов

ПР прогестерон

ПРЛ пролакгин

СОД супероксиддисмутаза

СР свободные радикалы

СРО свободнорадикальное окисление

ТБК-АП ТБК-активные продукты перекисного окисления

УЗИ ультразвуковое исследование

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

вБИ глутатион восстановленный

СБЗО глутатион окисленный

20Н-Е1 2-гидроксиэстрон

16а-ОН-Е1 16-агидроксиэстрон

2/16 соотношение 2-гидроксиэстрона к

16-а-гидроксиэстрону

Отпечатано с готового оригинал-макета Подписано в печать 28.09.2012. Бумага офсетная. Формат 60х841/,6. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № 094-12._

РИО НЦРВХ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail: arleon58@gmail.com)

Одной из наиболее острых медико-социальных проблем в современных условиях России является ухудшение состояния репродуктивного здоровья населения. За последние годы увеличился рост заболеваемости миомой матки, которая встречается у 25-30 % женщин фертильного возраста (Сидорова И.С., 2009; Самойлова Т.Е., 2010; Тихомиров A.J1. с соавт., 2012). В настоящее время известны случаи возникновения миомы у 20-25-летних женщин (Rabinovi-ci J., 2008).

При отсутствии показаний к оперативному лечению основной задачей консервативной медикаментозной терапии миом матки является стабилизация и достижение регресса размеров миомы и устранение основных клинических симптомов заболевания, к которым относятся: гиперполименорея, тазовые боли, диспареуния (Сидорова И.С., 2002; Вихляева Е.М., 2004; Тихомиров A.JL, Залеева Е.В., 2006).

Из опубликованных рандомизированных клинических исследований известно, что лекарственными средствами, наиболее эффективно влияющими на размеры миоматозных узлов, являются агонисты рилизинг-гормонов гонадо-тропинов, внутриматочная система, содержащая левоноргестрел, и антигеста-гены (Maruo Т., 2002, 2006; Fescella К., 2006; Kaunitz A.M., 2007; William H., Parker M.D., 2007; Lethaby A., 2011).

Патогенетической основой, объясняющей эффективность агонистов рилизинг-гормонов гонадотропинов при миоме матки, является традиционное мнение о ведущей роли эстрогенов в патогенезе миомы (Bohrman V., Treshelashvili V.T., Vihnevsky A.S. et al., 2000; De Leo V., Morgante G., 2002). В то же время представляется проблематичным длительное применение данных препаратов в связи с высокой частотой побочных эффектов.

Поскольку прогестерон, наряду с эстрогенами, стимулирует рост миомы матки и, кроме того, может воздействовать путем индуцирования продукции факторов роста и их предполагаемых рецепторов (Andersen J., 1998; Wu J., Cheng Y., 2003), применение антигестагенов с целью уменьшения размеров узлов эффективно и оправдано (Фаткуллин И.Ф., Баканова А.Р., 2011; Fiscel-1а К., Eisinger S.H., 2006; LiuJ.P., Yang H., Xia Y., Cardini F., 2009). Однако использование этих препаратов у пациенток с миомой матки не обеспечивает контроля за менструальным циклом и может сопровождаться нарушениями ритма и характера менструаций. Кроме того, длительность применения антигестагенов также ограничена.

В связи с вышеизложенным, в клинической практике для симптоматического лечения гиперменструального синдрома у пациенток с миомой матки применяют синтетические и полусинтетические аналоги прогестерона, позволяющие обеспечивать адекватный контроль за менструальным циклом. Введение левоноргестрел-рилизинг-системы в полость матки, наряду с коррекцией гиперполименореи, приводит к стойкой стабилизации или уменьшению размеров миомы матки и миоматозных узлов (Сутурина Л.В., Ермолова Е.В., 2008; Mamo Т., 2006; Maruo Т., Ohara N., Matsuo H., 2007; Kaunitz A.M., 2007; Kailasam С., 2008; Rodriguez M.I., 2010).

Существенную роль в патогенезе миомы матки играет усиление процесса свобонорадикального окисления (СРО) липидов (Абрамченко В.В., 1998). Ряд исследователей показали, что в сыворотке крови больных с миомой матки накапливаются продукты ПОЛ (диеновые конъюгаты, малоновый альдегид, шиффовы основания) на фоне дефицита а-токоферола; полученные результаты позволили обосновать необходимость включения антиоксидантов в комплексную терапию данных пациенток (Тихомирова Н.И., Олейникова О.Н., Швецов С.Э. с соавт., 2001; Скляр Н.В., 2008). В то же время отсутствуют сведения о динамике показателей пероксидации липидов и антиоксидантного статуса при стандартной медикаментозной терапии больных миомой матки.

Известно также, что кроме половых стероидов, патогенетическое значение в развитии пролиферативных заболеваний женской половой сферы имеют нарушения метаболизма эстрогенов (Киселев В.И., ЛяшенкоА.Л., 2005; Скляр Н.В., 2008); так, доминирование 16-гидрокси-эстрона является свидетельством высокого риска развития не только миомы, но и рака матки (Zhang F., Chen Y., Pisha E. et al., 1999).

До настоящего времени практически не изучено влияние различных вариантов медикаментозного лечения на метаболизм эстрогенов у пациенток с миомой матки. Имеются немногочисленные сведения о том, что индол-3-карбинол блокирует ангиогенез в ткани опухоли, оказывает влияние на канцерогенез благодаря связыванию свободных радикалов (Примак A.B., 2006), способствует нормализации метаболизма эстрогенов (Сидорова И.С., Унанян А.Д., Коган Е.А., Леваков С.А., 2007; Meng Q.,Yuan F. et al., 2000; Yoon S., Cho C., Cha S. et al., 2007). В связи с этим представляется перспективным оценка возможности повышения эффективности лечения с использованием индол-3 -карбинола в симптоматической терапии больных с миомой матки.

Все вышеизложенное определило цель и задачи данного исследования.

Цель исследования:

Установить динамику гормонально-метаболических показателей и клиническую эффективность при применении различных режимов симптоматического лечения с использованием гестагенов и индол-3-карбинола у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки

Задачи:

1. Установить характер изменений концентраций гонадотропных гормонов гипофиза, пролактина, женских половых гормонов и метаболитов эстрогенов в группах женщин с миомой матки при использовании различных вариантов симптоматической медикаментозной терапии.

2. Оценить состояние процессов пероксидации липидов и антиоксидант-ной системы у женщин репродуктивного возраста с миомой матки в динамике симптоматического медикаментозного лечения.

3. Дать динамическую оценку размеров миоматозных узлов в процессе симптоматической терапии с применением различных гестагенов и индол-3 -карбинола.

4. Провести сравнительный анализ клинической эффективности предложенных вариантов симптоматического лечения женщин репродуктивного возраста с миомой матки.

Научная новизна

Получены новые данные о характере половых стероидов (эстрадиола, прогестерона) при комплексной симптоматической терапии пациенток репродуктивного возраста с миомой матки с использованием левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы в сочетании с индол-3 -карбинолом.

Впервые выявлены основные закономерности изменений системы «ПОЛ - АОЗ» при комплексном симптоматическом лечении пациенток репродуктивного возраста с миомой матки с использованием предложенных вариантов применения различных гестагенов и индол-3-карбинола: показана положительная динамика некоторых антиоксидантов (ретинола, аскорбиновой кислоты) при применении гестагенов (ВМС с ЛНГ и дидрогестерона) в сочетании с индол-3 -карбинолом

Впервые получены результаты сравнительного анализа клинической эффективности монотерапии гестагенами и комплексного лечения с применением ВМС с ЛНГ и дидрогестерона в сочетании с индол-3-карбинолом у пациенток репродуктивного возраста с миомой матки.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования установлены потенциальные механизмы саногенеза при использовании у пациенток с миомой различных протоколов консервативной симптоматической терапии: показано, что положительная динамика основных клинических симптомов и уменьшение размеров миоматозных узлов при комбинированной терапии с применением геста-генов и индол-3-карбинола сопровождается накоплением некоторых жиро- и водорастворимых антиоксидантов.

В работе обоснованы принципы выбора наиболее эффективных методов симптоматической консервативной терапии при миоме матки в зависимости от репродуктивных установок пациенток и целесообразность исследования антиоксидантов как дополнительного критерия оценки эффективности лечения при использовании ВМС с ЛНГ и дидрогестерона в комбинации с индол-3-карбинолом.

Положения, выносимые на защиту:

1. Уменьшение размеров миоматозных узлов у обследованных пациенток наблюдается как при изолированном применении внутриматочной системы с левоноргестрелом, так и при использовании гестагенов одновременно с ин-дол-3-карбинолом; при этом значимые изменения уровней эстрадиола и прогестерона зарегистрированы только у пациенток, применяющих левонор-гестрел-содержащую внутриматочную систему.

2. Использование в течение 3 месяцев внутриматочной системы с левоноргестрелом и применение гестагенов в сочетании с индол-3-карбинолом у значительной части женщин с миомой матки сопровождается улучшением ан-тиоксидантного статуса с увеличением содержания аскорбиновой кислоты в сыворотке крови. Нормализация уровней ретинола преимущественно регистрируется при применении внутриматочной системы, при этом наиболее значимые изменения отмечаются при дополнительном назначении индол-3 -карбинола.

3. Эффективность коррекции гиперполименореи при применении дидрогестерона у обследованных женщин с миомой матки повышается при дополнительном использовании индол-3-карбинола. Однако существенного влияния на эффект внутриматочной системы с левоноргестрелом индол-3-карбинол не оказывает.

Реализация и апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на международных конгрессах и семинарах: 13th World Congress on Human Reproduction (Venezia, March 5-8, 2009); 3rd Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology, Infertility (COGI) (Beijing, China, November 12-15, 2009); 9th European congress on gynecology (Copenhagen, September 9, 2011); 11th Seminar of the European Society of Contraception and Reproduction Health (Kaunas, Lithuania September 23-24, 2011); II Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты репродуктологии» (г. Иркутск, 2930 июня 2012 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Указатель литературы включает 208 источников, в том числе 119 отечественных и 89 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами и 16 рисунками в виде графиков и схем.

ВЫВОДЫ:

1. У обследованных женщин с миомой матки при проведении симптоматической терапии в течение 3 месяцев не выявлено существенных изменений го-надотропной, пролактинергической функции гипофиза и значимых изменений метаболизма эстрогенов. В подгруппе пациенток, применявших левонор-гестрел-содержащую ВМС, уменьшилась доля женщин с уровнем эстрадиола больше 0,2 нмоль/л, а у пациенток с использованием ВМС с левоноргестрелом одновременно с индол-3-карбинолом, значимо изменились уровни прогестерона с уменьшением числа больных с его значениями более 10 нмоль/л.

2. При изучении процессов перекисного окисления липидов установлены значимые изменения (в пределах референтных значений) уровней кетодиенов в подгруппах 2 и 3 женщин (с ВМС с левоноргестрелом и у получавших в течение 3 месяцев индол-3-карбинол) (р^=0,03 и 0,02, соответственно) с уменьшения доли пациенток с уровнем КД более 2,0 усл. ед.

3. На фоне симптоматического лечения в подгруппах женщин, у которых использовали комбинацию ВМС с левоноргестрелом с индол-3-карбинол и ВМС с левоноргестрелом в качестве самостоятельного метода, зарегистрировано возрастание значений ретинола в сыворотке крови (р1у= 0,01 и 0,05, соответственно) с увеличением числа больных с уровнем ретинола более 0,6 мкм/л.

4. В подгруппах женщин с ВМС с левоноргестрелом, дидрогестероном в сочетании с индол-3-карбинолом и при использовании ВМС с левоноргестрелом одновременно с индол-3-карбинолом, отмечены значимые изменения уровней аскорбиновой кислоты в сыворотке крови на фоне лечения (р\у= 0,01, 0,02 и 0,04, соответственно) с существенным увеличением доли женщин с уровнем аскорбиновой кислоты более 60 мкм/л.

5. Существенные изменения размеров миоматозных узлов (с уменьшением через 3 месяца диаметра доминантного узла на 10-19 %, без значимых отличий между подгруппами) отмечены во всех подгруппах женщин, получавших симптоматическую терапию (все р^ < 0,05), за исключением женщин, у которых использовался только дидрогестерон.

6. Среди использованных методов по величине ОР сохранения ГПМ через 3 месяца лечения наиболее эффективным в коррекции данного симптома у женщин с миомой матки являлась ВМС с левоноргестрелом в сочетании с ин-дол-3-карбинолом (ОР = 0), остальные методы распределились по эффективности следующим образом: дидрогестерон (ОР = 0,11), изолированное использование ВМС с левоноргестрелом (ОР = 0,16), сочетание дидрогестерона и индол-3-карбинола (ОР = 0,3); наименее эффективным оказалось изолированное применение индол-3-карбинола (ОР = 0,6). При отсутствии симптоматической терапии клинического улучшения в динамике не отмечено (ОР =1).

7. По эффективности коррекции тазовых болей у женщин с миомой матки женщины с различными протоколами симптоматической терапии значимо не отличались: при использовании дидрогестерона в сочетании с индол-3-карбинолом ОР сохранения болевого синдрома через 3 месяца составил 0,3), как и при применении ВМС с левоноргестрелом в сочетании с индол-3-карбинолом (ОР = 0,3). При изолированном использовании ВМС с левоноргестрелом ОР составил 0,4, при изолированном применении индол-3-карбинола ОР составлял 0,7. В подгруппе женщин, получавших только дидрогестерон, клинического эффекта отмечено не было (ОР = 1).

8. У обследованных женщин с миомой матки частота диспареунии снизилась при применении ВМС с левоноргестрелом в сочетании с индол-3-карбинолом (ОР = 0,3), при изолированном использовании ВМС с левоноргестрелом (ОР = 0,4), при применении индол-3-карбинола (ОР = 0,6), его комбинации с дидрогестероном (ОР = 0,8) и при изолированном применении дидрогестерона (ОР = 0,9), без статистически значимых различий в этих подгруппах женщин. При отсутствии симптоматической терапии уменьшения частоты диспареунии не отмечено (ОР = 1).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. У женщин с миомой матки, не имеющих показаний к оперативному лечению и не планирующих беременность, для коррекции ГПМ наиболее целесообразно применять ВМС с ЛНГ, при этом дополнительное назначение 300 мг в день индол-3-карбинола не влияет на клиническую эффективность ВМС.

2. У женщин, планирующих беременность, наиболее эффективна комбинация дидрогестерона по 20 мг с 16-го по 25-й день и индол-3-карбинола 300 мг в день.

3. С целью стабилизации и уменьшения диаметра миоматозных узлов небольших размеров (до 3 см) обосновано назначение ВМС с левоноргестрелом как изолированно, так и в комбинации с индол-3-карбинолом, а также применение дидрогестерона по 20 мг с 16-го по 25-й день и индол-3-карбинола 300 мг в день.

4. Исследование уровней ретинола и аскорбиновой кислоты в сыворотке крови у женщин с миомой матки можно рекомендовать как дополнительный метод оценки эффективности симптоматической терапии с применением геста-генов (ВМС с ЛНГ и дидрогестерона) в сочетании с индол-3-карбинолом.