Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Применение антипрогестинов для профилактики рецидивов после хирургического лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста

На правах рукописи

4849817

Баканова Алла Реналевна

ПРИМЕНЕНИЕ АНТИПРОГЕСТИНОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ МИОМЫ МАТКИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.01.01. - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 6 июн 2011

Казань 2011

4849817

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, доцент

Фаткуллин Ильдар Фаридович Серебренникова Клара Георгиевна Фатгахова Фарида Абдулловна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится »2011 года вlO_ часов на засе'дании диссертационного совета Д 208.033.01 Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420012, г. Казань, ул. Муштари, И).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420012, г. Казань, ул. Муштари, 11).

Автореферат разослан «/V» мая 2011 года

Учёный секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук, доцент

Тухватуллина J1.M.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Распространенность миомы матки в последние десятилетия неуклонно увеличивается. Известно, что лейомиома наблюдается у каждой четвертой-пятой женщины, или примерно у 25% женщин старше 35 лет (Сидорова И.С, 2002; ВихляеваЕ.М., 2002; Ланчинский В.И., 2007; Laughlin S.K., 2010; Lethaby А., 2011). Все чаще пик заболеваемости и выраженности клиники приходится на период расцвета женщины. В репродуктивном возрасте наиболее эффективным и оптимальным методом лечения миомы остается консервативная миомэктомия. (Давыдов А.И., 2004, Тихомиров АЛ., 2007; Dilek S., 2010; Olive D.L., 2011). Долгосрочный эффект операции существенно ограничивается высокой частотой рецидивов, которая достигает 44 - 55% в течение пяти лет (Sachie N., et al., 2006, Nishiyama S. et al., 2006, Yoo E.H. et al., 2007; Фролова И.И., 2007; Кулаков В.И., 2007; Bourdel N. 2011). Адъювантная терапия индукторами регрессии миоматозных узлов блокирует гормональную стимуляцию опухоли, позволяя снизить частоту рецидивов (Кулаков В.И., 2007; Тихомиров АЛ., 2007).

Традиционно в качестве адъювантной терапии используются агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов - аГнРГ (Vercellini P. et. al., 1993; Lethaby А. et. al., 2002; Линева О.И., 2007; Тихомиров А.Л., 2007, Краснопольский В.И., 2008; Chen I., et al., 2011). Несмотря на достаточную эффективность, их применение ограничено из-за выраженности побочных эффектов, которые влияют на качество жизни пациенток (Самойлова Т.Е., 2006). С учетом современной концепции патогенеза лейомиомы матки как гормонозависимого заболевания с доминирующим влиянием прогестерона для профилактики рецидива опухоли после консервативной миомэктомии целесообразно применение антипрогестинов, в частности мифепристона (Hanafi М. 2005; Самойлова Т.Е., 2006; Тихомиров АЛ., 2007). Эффективность и оптимальные схемы использования мифепристона для профилактики рецидивов миомы матки не достаточно изучены. Оптимизация подходов к адъювантной терапии после консервативной миомэктомии позволит улучшить отдаленные результаты органосохраняющего лечения миомы матки. Сохранение матки ri профилактика рецидива миомы, особенно у молодых женщин, явились одним из ведущих направлений нашего исследования.

Цель исследования: изучить эффективность антипрогестина мифепристона для профилактики рецидивов миомы матки после консервативной миомэктомии у женщин репродуктивного возраста.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ отдаленных результатов консервативной миомэктомии и частоты рецидивов миомы матки по материалам МУЗ ГКБ №7 г. Казани.

2. Провести сравнительную оценку эффективности и переносимости антипрогестина мифепристона и агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов в адъювантной терапии после хирургического лечения миомы матки.

3. Изучить динамику концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста в плазме крови у женщин с миомой матки до и после консервативной миомэктомии на фоне адъювантной терапии препаратом антипрогестинового ряда мифепристоном.

Научная новизна

Впервые изучена эффективность использования антипрогестина мифепристона для профилактики рецидивов миомы матки после консервативной миомэктомии. В сравнительном аспекте установлена высокая эффективность препарата для снижения частоты рецидива миомы матки после хирургического лечения - в 4,25 раза, и увеличения времени безрецидивной ремиссии.

Доказано, что кумулятивная частота рецидива миомы матки за три года после операции составляет 12,5% у пациенток, принимавших мифепристон, 13,7%-у пациенток принимавших аГнРГ и 52,9% без адъювантной терапии.

К научно новым данным следует отнести результаты изучения концентрации СЭФР в плазме крови у женщин после консервативной миомэктомии в динамике, которые показали, что в раннем послеоперационном периоде происходит повышение уровня СЭФР на 31,1±14,5% от первоначального уровня (65,2; 43,5-75,5 пг/мл; р<0,0001), что возможно является одним из патогенетических механизмов рецидива миомы матки после органосохраняющих операций. Установлено, что применение препарата антипрогестинового ряда мифепристона приводит к стойкому снижению концентрации СЭФР в плазме крови, достигающее 26% от исходного уровня к концу курса лечения. Через год наблюдения концентрация СЭФР возвращается к исходному уровню и превышает его у пациенток с клиническим рецидивом опухоли.

Практическая значимость

Показана целесообразность адъювантной терапии после консервативной миомэктомии у пациенток репродуктивного возраста с использованием препарата антипрогестинового ряда мифепристона или агонистов ГнРГ.

Предложен дифференцированный подход к выбору адъювантной терапии после консервативной миомэктомии у женщин репродуктивного возраста.

На основании проведенных исследований уточнены прогностические факторы риска рецидива миомы матки. Предложены рекомендации для планирования беременности после консервативной миомэктомии с учетом факторов риска.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения МУЗ «ГКБ №7» г. Казани. Материалы диссертации используются в учебном

процессе на кафедре акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО Казанского государственного медицинского университета.

Апробация работы Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XV и XVI Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань 2010, 2011); научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань 2010), III Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2011), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 ГОУ ДПО «КГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ГОУ ВПО "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рецензируемых ВАКом РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включает 11 таблиц, 16 рисунков. Библиография содержит 165 источников, из них 62 - на русском и 103 - на других языках.

Положения, выносимые на защиту:

Кумулятивная частота рецидива миомы матки без адъювантной терапии составляет 52,5% в течение трех лет, 67,4±8% в течение 7 лет. Статистически значимыми факторами риска рецидива миомы матки являются количество миоматозных узлов, возраст пациентки от 30 до 40 лет и быстрый рост опухоли.

Применение адъювантной терапии после консервативной миомэктомии является патогенетически и клинически обоснованным у больных репродуктивного возраста. Адьювантная терапия после консервативной миомэктомии не предотвращает полностью возникновение рецидивов, но достоверно снижает их частоту и увеличивает время ремиссии, предоставляя пациенткам возможность реализации репродуктивной функции.

Препарат антипрогестинового ряда мифепристон и препараты аГнРГ одинаково эффективны для профилактики рецидивов и улучшения отдаленных результатов органосохраняющего хирургического лечения миомы матки. Преимуществами мифепристона являются хорошая переносимость, минимальное влияние на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему.

Применение препарата антипрогестинового ряда миферистона в дозе 50 мг ежедневно в течение четырех месяцев после консервативной миомэктомии приводит к стойкому снижению концентрации СЭФР в плазме крови в течение курса терапии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В соответствии с задачами работы были выполнены следующие этапы исследования.

• Проведен клинико-статистический ретроспективный анализ отдаленных результатов оперативного лечения 40 пациенток репродуктивного возраста с миомой матки по данным историй болезни, амбулаторных карт женской консультации и данным телефонного опроса.

• Проанализирована эффективность, переносимость и отдаленные результаты применения мифепристона в дозё 50 мг в течение 4 месяцев (33 женщины) или агонистов ГнРГ в течение 6 месяцев (33 женщины) после консервативной миомэктомии.

• Проведено изучение концентрации СЭФР в плазме крови у 15 пациенток, принимавших мифепристон 50 мг после консервативной миомэктомии, 10 женщин, получавших аГнРГ, и 10 пациенток, не получавших адъювантной терапии.

Клинический этап исследования включал изучение эффективности адъювантной терапии в отношении профилактики послеоперационных рецидивов, а также побочных эффектов и переносимости применяемых препаратов, у 99 пациенток детородного возраста, с диагностированной миомой матки, находившихся на обследовании и оперативном лечении в клиниках МУЗ ГКБ №7 и РКБ №3 с 2008 по 2011 г.

70 больным консервативная миомэктомия была произведена лапаротомным доступом, 4 - лапароскопическим, 25 - при гистероскопии.

Пациентки по мере включения в исследование, последовательно рандомизировались в две группы, по 33 женщины в каждой, с использованием стратегии попарного отбора с уравниванием условий. Группы балансировались по возрасту и количеству миоматозных узлов с учетом возможного влияния этих факторов на частоту рецидива миомы матки по данным литературы (таблица 1.).

Таблица 1.

Характеристика групп исследования_

Показатели Обследованные группы

1-я (п=33*) 2-я (п=33*) Контрольная (п=33)

Адъювантная терапия после операции Мифепристон 50 мг 4 мес Агонисты ГнРГ 3,75 мг в/м один раз в мес - 6 мес

Средний возраст, лет 34,7±5,1 35,8±4,2 34,2±6,8

Средний объем матки, см3 175,8±140,7 256,2 ± 144,8 209,1 ± 164,3

Количество миоматозных узлов 2,9±1,63 3,4±2,8 2,9±1,8

Средний диаметр доминантного узла, см 6,18±3 6,65±2,9 6,8±3,4

Показатели возраста пациенток, объема матки и характеристики миоматозных узлов достоверно не различались между группами (р>0,05)

Пациенткам 1 группы (33 женщины) после хирургического лечения назначали препарат антипрогестинового ряда мифепристон в дозе 50 мг ежедневно в течение 4 месяцев.

Во 2 группе (33 пациентки) применяли аГнРГ: трипторелин или лейпрорелин по 3,75 мг в виде внутримышечных инъекций 1 раз в 28 дней в течение 6 месяцев.

В контрольную группу вошли 33 женщины, отобранные по принципу «копи-пара», из пациенток, имеющих противопоказания к адъювантной терапии или отказавшихся принимать гормональные препараты по тем или иным причинам.

Синтетический антипрогестиновый препарат мифепристон в дозировке 50 мг производства ЗАО «МИР-ФАРМ» разработан и рекомендован к применению для терапевтического лечения миомы матки. Препарат зарегистрирован Минздравом РФ и разрешён для медицинского применения, регистрационный номер 002340/02 от 29.06.04 г.

Дизайн исследования, формы информированного согласия пациента и форма итогового протокола были одобрены Локальным этическим комитетом Казанского государственного медицинского университета.

Предоперационное обследование включало стандартные общеклинические анализы для плановых больных, цитологическое исследование вакуум-аспирата эндометрия, либо гистологическое исследование, трансвагинальное УЗИ органов малого таза в режиме 2D или 3D с допплерометрией. Трехмерное УЗИ проводилось для определения точной локализации миоматозного узла, объема интерстициального компонента, его пространственного соотношения и васкуляризации с целью оптимизации хирургического доступа. Части больных (51 пациентка), по показаниям, проводили культуральное и иммунологическое исследование инфекций предающихся половым путем (хламидии, уреаплазмы).

Гормональный профиль перед операцией исследовали при подозрении на первичное или вторичное бесплодие (51 пациентка). В первой фазе, на 3-5 день менструального цикла в периферической крови определяли концентрацию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего тестостерона, эстрадиола, инсулина, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С). Во второй фазе, на 16-18-й день, - прогестерона и пролактина. Консервативную миомэктомию производили в первой фазе менструального цикла у всех пациенток.

Хирургический доступ выбирали в зависимости от локализации узла и глубины его залегания в миометрии. В большинстве случаев (70 пациенток (70,7%) производилась лапаротомная консервативная миомэктомия с тщательным сопоставлением раневых поверхностей и наложением шва на матке по рекомендациям В.И. Краснопольского (2008).

При наличии единичных субсерозных узлов на ножке, а также субсерозно-интерстициальных узлов с небольшим (до 10 мм) интерстициальным компонентом прибегали к лапароскопической миомэктомии с наложением эндоскопических швов 4 (4%). Субмукозные и субмукозно-интерстициальные узлы удаляли путем гистерорезектоскопии 25 (25%). Адъювантная терапия назначалась с 8 дня после операции.

Для оценки эффективности и переносимости адъювантной терапии применялись следующие методы:

1. Трансвагинальная эхография, допплерографическая оценка кровотока с измерением индекса сопротивления (RI) в маточных артериях, индекса васкуляризации (VI) миометрия в режиме энергетического допплера («ALOKA. Prosound. SSD-35005V»). Исследование проводилось на 8 и 30-й день после операции, далее каждые 3 месяца в течение 3 лет.

2. Лабораторные исследования: общий и биохимический анализы крови, определение уровня ФСГ, ЛГ, эстрадиола, прогестерона, дегидроэпиандростерон-сульфата, кортизола в плазме крови в течение 4 месяцев курса адьювантной терапии и через два месяца после ее окончания.

3. Определение концентрации СЭФР в плазме крови методом прямого ИФА с использованием тест-системы lnvitrogen Hu-VEGF ELISA у 15 пациенток, принимавших мифепристон в дозе 50 мг после консервативной миомэктомии, 10 женщин получавших, аГнРГ, и 10 пациенток, не получавших адъювантной терапии.

4. Клинический осмотр, бимануальное исследование в течение 3 лет после операции.

5. Анкетирование пациенток, получающих адъювантную терапию и женщин контрольной группы через 2 и 4 месяца после операции.

Факт рецидива миомы констатировали при появлении как минимум одного миоматозного узла более чем 1 см в диаметре (Sachie N.,2006; Yoo Е.Н., 2007).

Объем матки рассчитывали по формуле: (V1+V2+V3)3 /60,79, где VI, V2, V3 - длина, ширина и переднезадний размер матки, 60,79 - постоянный коэффициент (Волков А.Е., 2009). Настройки параметров ЦДК были стандартизированы для всех исследований.

В связи с тем, что основные побочные эффекты аГнРГ связаны с эстрогендефицитным состоянием, за основу анкеты была взята шкала оценки тяжести климактерических синдромов, модифицированная для задач настоящего исследования с учетом возможных побочных эффектов мифепристона.

Отдельным этапом исследования было изучение влияния мифепристона на возможные звенья патогенеза миомы матки, в частности на синтез СЭФР. Последний считается основным регулятором ангиогенеза, синтезируется клетками в состоянии гипоксии (Hague S, Zhang L, 2000). Клетки в миоматозном узле испытывают дефицит кровоснабжения из-за особенностей

строения опухоли и экспрессируют повышенное количество СЭФР (Hague S„ Zhang L., 2000, Takeda Т., 2005), которое обнаруживается и в периферической крови больных миомой матки (Huang R., Lin Y., 2004), в сравнении со здоровыми женщинами. Установлено, что в промоторной области гена СЭФР имеется участок, потенциально способный связывать рецептор прогестерона (Сидорова И.С., 2004; Карева Е.Н., 2010). Препарат антипрогестинового ряда, блокирующий рецептор прогестерона потенциально может подавлять экспрессию СЭФР.

Материалом для исследования концентрации СЭФР стала плазма крови, поскольку ранее было выявлено, что СЭФР может находиться в тромбоцитах крови в свободном состоянии (Takeda Т., 2005) и может выбрасываться ими при свертывании. Это затрудняет адекватную трактовку результатов при измерении концентрации СЭФР в сыворотке (Jelkmann W., 2001).

В нашей работе содержание СЭФР в плазме периферической крови в динамике определялось у 35 пациенток возраста от 23 до 42 лет:

15 пациенток из 1-й группы, в качестве адъювантной терапии принимали мифепристон в дозе 50 мг в сутки с 8-го дня после операции, 10 из 2-й группы

- аГнРГ с 8-10-го дня после операции, 10 из контрольной группы не получали адъювантную терапию после операции.

Образцы периферической крови брали накануне, на 2, 8, 30-й дни, в конце четвертого месяца и через год после операции. Для калибровки результатов была набрана группа из 10 здоровых женщин репродуктивного возраста без соматической патологии, у которых образцы периферической крови брали на 35-й день менструального цикла.

Нормативные показатели СЭФР в плазме крови для используемой нами тест-системы составляли 0-120 пг/мл (средний показатель — 20-40 пг/мл).

Статистический анализ производился при помощи программного пакета Medcalc версии 11.5.1. и приложения Microsoft Office Excel 2007. Проверка количественных признаков на нормальность распределения осуществлялась с использованием критерия X2- Описание количественных признаков соответствующих нормальному распределению, представлено в виде среднего значения ± стандартное квадратичное отклонение, признаки, отличающиеся от нормального распределения, - в виде медианы, квартального размаха (диапазон вокруг медианы содержит 50% наблюдений). Диапазон расположения результатов выборочных наблюдений с доверительной вероятностью 95% представлен в виде доверительного интервала (95%С1). Качественные признаки

- представлены в виде абсолютного числа (долей,%). Количественные признаки, удовлетворяющие условиям нормального распределения, и равенству дисперсий сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента. Для количественных признаков, не удовлетворяющих условиям нормального распределения или равенству дисперсий, использовали критерий Манна-Уитни, для парных количественных признаков - критерий Вилкоксона. Сравнительный анализ качественных переменных производили с помощью критерия х2 и точного двустороннего критерия Фишера. Степень кумулятивного риска рецидива

миомы матки анализировали по методу Каплана-Мейера, с вычислением достоверной разницы тестом Jlor-Ранка. Различие между значениями считали достоверным при р<0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Результаты ретроспективного исследования. В МУЗ ГКБ №7 г. Казани с 2002 по 2007 г. было выполнено 157 операций у пациенток репродуктивного возраста (19-42 лет) с миомой матки, из них консервативная миомэктомия у 40 (25,5%) пациенток. Средний возраст пациенток составил 34,62±5,9 года. Во всех случаях операция осуществлялась брюшностеночным доступом. Величина матки, оцененная во время вмешательства, варьировала от 7 до 24 недель, в среднем 12,33±4,1 недели (95% С1: от 11 до 14), размеры опухоли более 12 недель отмечены у 20 (50%) больных.

Количество миоматозных узлов, удаленных во время операции, колебалось от 1 до 16 (в среднем - 2,22 ±0,9 (95% CI: от 1 до 3) узла за операцию). Множественная миома, с количеством миоматозных узлов более 4х, обнаружена у 7 (17,5%) больных. Миома матки в виде единичного узла - у 21 (52,5%) больных.

Послеоперационная гормональная терапия была предложена 17 (42,5%) пациенткам: норэтистерон в циклическом режиме 9 пациенткам, оральные контрацептивы - 8. Рекомендованная длительность лечения составляла 6—12 месяцев.

Отдаленные результаты были изучены у 36 больной перенесших миомэктомию в 2002 - 2007 гг. (у 22 - по данным амбулаторных карт женских консультаций при МУЗ ГКБ №7, у 14 - путем телефонного опроса). Средний интервал контроля отдаленных результатов составлял 6,22±1,71 года. Беременность после консервативной миомэктомии наступила у 11 (27,5%) женщин, в том числе у 2 из 5, до операции страдавших бесплодием, у 4 из 9 -невынашиванием. Максимальное число беременностей (5) наступало в интервале от одного года до 1,5 лет после операции. Беременность закончилась своевременными родами у 7 женщин, самопроизвольным абортом - у 3 (7,5%), искусственным абортом — у 1 (2,5%).Все 7 беременных были родоразрешены путем операции кесарева сечения.

Таким образом, консервативная миомэктомия позволила повысить частоту наступления беременности у оперированных пациенток, однако уровень репродуктивных потерь после операции оставался высоким - 4 из 11; 36,3%. Рецидив миомы матки был констатирован у 22 (55%) больных, 3 (7,5%) из которых перенесли повторное оперативное лечение.

Кумулятивная (накопленная) частота рецидива была рассчитана методом Каплана-Мейера с учетом времени возникновения рецидива и длительности наблюдения больных, без повторного появления опухоли (рис.1)

80

60

40

20

J"

54,6%

j___J бт,4%

59,3%

51.2%

3i:

14,6%

_1_»......L.

12 3 4 5 6 7

Время поспе консервативной миомэктомии. пет

Рис. 1. Кумулятивная частота рецидива миомы матки после консервативной миомэктомии.

Частота рецидива в первый год после консервативной миомэктомии -составляла 14,6±5%, через два года - 31,7 ±7%. Максимальный прирост частоты рецидивов наблюдался на 2 и 3-й год после операции (до 31,7±6% и 51,2±7%). Кумулятивный процент рецидива миомы матки в течение 7 лет после операции составил 67,4±8%.

С целью определения возможных факторов риска, влияющих на вероятность рецидива миомы матки, был проведен регрессионный анализ Кокса. Риск рецидива миомы матки увеличивался в 3,27 раза (95% CI: 2,97 -3,67) при количестве миоматозных узлов более трех (р=0,0007), в 1,3 раза (95%С1: 1,2 -1,5) у женщин возрастной категории 30-40 лет (р>0,045). Частота рецидивов не зависела от объема матки, размера опухоли, паритета, приема оральных контрацептивов или норэтистерона после операции (р>0,05).

Среди пациенток, получавших после операции оральные контрацептивы или норэтистерон, частота послеоперационных рецидивов достоверно не отличалась от таковой у пациенток, не принимавших гормональных средств -соответственно у 9 из 17 (52,9%) и у 13 из 23 (56,5%).

Таким образом, ретроспективный анализ отдаленных исходов органосохраняющего хирургического лечения пациенток репродуктивного возраста с миомой матки, выявил высокую частоту рецидива миомы матки после консервативной миомэктомии, которая достигала 67,4±8% через 7 лет, и критический период для возникновения рецидивов - 2 и 3-й год после операции. Статистически значимыми факторами риска рецидива миомы матки были количество миоматозных узлов и возраст пациентки в интервале 30-40 лет. Применение норэтистерона или оральных контрацептивов после операции не привело к снижению частоты рецидивов миомы матки.

Анализ эффективности и переносимости адъювантной терапии препаратом антипрогестиновго ряда или аГнРГ.

Возраст пациенток на момент операции варьировал от 19 до 42 лет, в среднем - 34,5±5,36, преобладали лица от 30 до 39 лет - 64 (64,6%).

Репродуктивное здоровье женщин характеризовалось высокой частотой первичного 27 (27,3%) или вторичного 16 (16,2%) бесплодия, с большим количеством медицинских (52,5%) и самопроизвольных абортов (11,1%) в анамнезе. Хронические воспалительные заболевания матки и придатков отмечались у 44 (44,2%) женщин, фоновые заболевания шейки матки - у 22 (22,8%), аденомиоз - у 22 (22,8%), гиперпластические процессы эндометрия - у 7 (7%), синдром поликистозных яичников в анамнезе - у 10 (10%).

У 49% больных имели место нарушения менструальной функции в виде гиперполименореи и менометроррагии. Средний возраст начала половой жизни составлял 22,2±4,4 года.

Длительность заболевания миомой матки до операции варьировала от 0,5 до 13 лет (в среднем - 2,23±2 в 1-й группе, 2,68 ±2,1 во 2-й группе и 2,2±2,18 в контрольной; р=0.9).

Показаниями к консервативной миомэктомии были большие размеры опухоли (51,5%), бесплодие при миоме матки (50,5%), геморрагический синдром (49,2%), болевой синдром и синдромы сдавления смежных органов (29,2%), субмукозная миома матки (21,2%), быстрый рост опухоли (22%), миома матки с явлениями некроза узла в анамнезе (4,3%). У 22,8% пациенток миома матки сочеталась с аденомиозом. В абсолютном большинстве случаев (85,8%) имелись сочетанные показания к операции. Первичное или вторичное бесплодие при миоме после исключения других причин нарушения репродуктивной функции стало показанием к консервативной миомэктомии у 19 (19,2%) пациенток.

Бессимптомное течение миомы было у 23 (23,2%) больных. Показаниями к операции у них стали большие размеры опухоли, бесплодие или невынашивание при миоме.

Объем матки, рассчитанный по данным УЗИ по формуле (V1+V2+V3)3 /60,79 варьировал от 52 до 1290 см3, в среднем 214,4±175,9 см3 (95% CI: 175,1253,7). Величина матки, оцененная во время операции, варьировала от 5 до 20 недель, в среднем 10±3,8 (95% CI: 7 - 11): в 1-й группе - 9,1±3,54 недель, во 2-й группе 9,8 ± 4,1; в контрольной - 10,7±3,9. Размеры опухоли более 12 недель отмечались у 38(38,4%) больных.

Количество обнаруженных миоматозных узлов варьировало от 1 до 16 (в среднем 3,1±2). Множественная миома диагностирована у 36 (36,3%) больных, у 12 (36,6%) пациенток, у 13 (39,4%) пациенток, у 11 (33,3%) контрольной групп (Р>0,05). Максимальный размер доминантного узла составлял 20 см, в среднем - 6,56± 3,3 (95%С1: 5,85 - 7,2).

При гистологическом анализе удаленных тканей миоматозных узлов простая лейомиома матки имела место у 95% пациенток, пролиферирующая -у 5%, из них, у 2 в 1-й группе, у одной во 2-й, у 2 в контрольной.

Длительность послеоперационного курса терапии составляла 4 месяца в 1-й группе и 4-6 (в среднем - 5,5 месяца) во 2-й группе.

Побочные эффекты адъювантной терапии через 4 месяца от начала лечения, представлены на рис. 2.

к 1 группа (мифепристон 50 мг)

..... ........ .......... ........ - 2 группа (аГнРГ)

........................................................................................ Контрольная группа

го - j

IS j \у— |

16 j f

14 j i j--------------39%,

12 j Г Г:

10 j !.................1

Р i //........| ii

1____________ft

6 -j А 1 !--—.^J J

2 -j i

0 i —, *

39%"

15% f........... 15% ■ 15%--...... 15%'—......—

— *-----I----- ~§* ..... Ц ......

I 4-

34

„о® „^

> jr у -У JT у ^

/ / У / /

у * / у .</

^ Л-»1

у- -5х

А

О^ * Р<0,05

Рис. 2. Побочные эффекты терапии мифепристоном в дозе 50 мг или аГнРГ через 4 месяца терапии.

Со второго месяца терапии аГнРГ симптомы эстрогенного дефицита различной выраженности имели место у 78,7% пациенток: приливы более 3 раз в сутки (60,6%), дискомфорт при половой жизни (39%), учащенное мочеиспускание (15%). Частота и выраженность побочных эффектов между группами была статистически достоверной (р<0,05). Женщины, принимавшие мифепристон, отмечали хорошую переносимость препарата; побочные эффекты были зарегистрированы только у 5 (15,1%) из них в виде периодических головных болей, тошноты, приливов до 1-2 раз в сутки. Интенсивность побочных эффектов по балльной шкале была ниже, чем у больных, принимавших аГнРГ (р<0,05). Все 5 женщин были в возрасте от 38 до 42 лет, в то время как у пациенток молодого возраста никаких побочных явлений, связанных с приемом мифепристона не возникало.

У всех больных, на фоне адъювантной терапии менструальных кровотечений во время курса лечения не было. Периодические скудные мажущие выделения из половых путей в первый месяц терапии отмечали 4 (12%) пациентки 2-й группы и 3 (9%) пациентки из 1-й группы. После завершения терапии менструации восстанавливались в среднем через 3,3±1,5 недели в 1-й группе и через 6,2±1,0 недели во 2-й группе. В контрольной группе

менструальные кровотечения продолжались ежемесячно у всех женщин с незначительным однократным сдвигом в послеоперационном периоде.

При анализе гормональных показателей до и после проведения медикаментозной терапии у пациенток 1-й группы установлено снижение уровня прогестерона с 28,5±5,3 до 8,4±2 МЕ/мл (р<0,05), при незначительном повышении уровня ЛГ, ДГЭА-с и тестостерона (р>0,05). Эти изменения были кратковременными, и через два месяца после окончания лечения не определялись. Во 2-й группе выявлено статистически достоверное снижение ФСГ с 6,4±1,3 до 3,7±1,5 МЕ/мл (р<0,05); ЛГ с 7,4±1,1 до 4,4±2 МЕ/мл (р<0,05), эстрадиола с 404±41,2 до 225,5±48 пмоль/л (р<0,05), прогестерона с 33,5±4,3 до 8,4±2 МЕ/мл (Р<0,05). Через два месяца после лечения уровень прогестерона повысился в среднем до 14±2,1 МЕ/мл, а эстрадиола - до 478±32 пмоль/л, однако различия между первоначальными и конечными показателями были недостоверными (р>0,05) из-за разнонаправленности изменений. Кроме того, концентрация прогестерона через два месяца после окончания терапии у большинства пациенток, в целом, соответствовала уровню второй фазы менструального цикла. Для получения достоверных результатов необходимо проведение дополнительных исследований с существенным увеличением объема выборки.

В целом на фоне лечения мифепристоном наблюдалась выраженная гипопрогестеронемия, а на фоне лечения аГнРГ - снижение концентрации как эстрадиола, так и прогестерона. Таким образом, мифепристон в меньшей степени воздействует на гипоталамо-гипофизарную систему, чем аГнРГ, об этом также свидетельствует быстрота восстановления менструальной функции. Препарат оказывал достоверно меньшее количество побочных эффектов и легче переносился пациентками.

Влияние адъювантной терапии на размеры матки изучалось по данным УЗИ на 8 день после консервативной миомэктомии, через один месяц и 4 месяца после операции (табл. 2).

Таблица 2

Динамика объема матки у женщин обследованных групп

...... Объем . матки*, см3 Группы 8-й день Через один месяц Через 4 месяца

медиана квартильный размах медиана квартильны й размах медиана квартильн ый размах

1-я 101,1 71,8-142 87,9 62,4-123,5 72,79 51,696102,24

2-я группа (аГнРГ) 122,4 81,6- 163 102,8 68,5-136,9 97,92 57,9- 112,47

Контрольная группа 114 68,3-153 96,9 58,3-131,2 93,48 56 - 129,6

р между группами р>0,05 р<0,05 р<0,05

♦По формуле (VI+V2+V3)1 /60,79.

Через один месяц после операции по сравнению с 8-м днем объем матки, по данным УЗИ, сократился в одинаковой степени во всех трех группах в среднем на 14±2% (р>0,05; 95%С1: 11 - 16), что происходило, по-видимому, за счет уменьшения послеоперационного отека ткани и формировании рубца. Через 4 месяца дальнейшее сокращение объемов матки наблюдалось только в 1-й и 2-й группах соответственно в среднем на 28±1,6% и 29±2,2% (р<0,05). В контрольной группе после лечения объем матки оставался таким же, как в первый месяц после операции. Полученные результаты согласуются с данными литературы, согласно которым терапевтическое лечение миомы матки препаратами аГнРГ или антигестагенами приводит к достоверному уменьшению объема матки (Murphy А.А., 1994; Eisinger et al., 2003; Адамян Jl.B., Ткаченко Э.Р., 2003; Кулаков В.И., 2007).

Анализ результатов допплерографической оценки кровотока показал, что до операции показатели сосудистой резистентности в маточных артериях были снижены до уровня 0,71-0,75 у всех пациенток. На 8-й день после консервативной миомэктомии RI снизился у всех пациенток (р<0,05), что согласуется с данными Retzepi (2007) о том, что вазодилатация является микроваскулярным ответом на заживление раны. У пациенток, получавших адъювантную терапию мифепристоном в дозе 50 мг или аГнРГ, через месяц лечения RI повысился с 0,70 до 0,85 (р=0.004) в 1-й группе, с 0,74 до 0,88 во 2-й (р=0,0001), через четыре месяца - соответственно до 0,91 (95% CI: 0,86-0,93) в 1-й и 0,92 (95%С1: 0,88 - 0,93). В контрольной группе также наблюдался рост R1, но существенно в меньшей степени (р=0,08). Разница показателей RI между 1-й, 2-й и контрольной группами через один и четыре месяца после операции была статистически достоверной. Динамика средних значений RI представлена на рис. 3.

1

0,95 .....

09

0.8 ;............

О 75 ■ "Ч

Л.

065 •;..........

О.с .............

055 ..................

0.5 ...............

До операции £йдень 1 u-сяц Диесяцз

Рис. 3. Динамика индекса резистентности маточных артерий после консервативной миомэктомии у пациенток обследованных групп (медиана, 95% CI).

Обнаружена сильная обратная корреляция (R=-0,72; р=0,002) между увеличением RI маточных артерий и сокращением объема матки, что свидетельствует о том, что сокращение объема матки при использовании мифепристона или аГнРГ после консервативной миомэктомии является результатом снижения перфузии тканей.

Анализ данных допплерографической оценки васкуляризаци миометрия показал, что на 8-й день после консервативной миомэктомии VI увеличивается (р<0,05), что соотносится со снижением резистентности в бассейне маточной артерии в эти сроки.

Таблица 3.

Индекс васкуляризации (VI) миометрия у пациенток трех групп после

консервативной миомэктомии

VI Группы обследованных До операции 8й день Через один месяц Через 4 месяца

медиа на квартиль ный размах медиа на квартиль ный размах медиа на квартиль ный размах медиа на кварти льный размах

1-я 2,67 2,5-3 3,23 2,9-3,4 1,75» 1,6-1,8 1,18 ,05-1,3

2-я 2,81 2,6-3 3,10 2,8 - 3,3 2,22* 1,8-2,3 1,34 1,1-1,5

Контрольная 2,9 2,6-2,9 3,18 2,9 - 3,2 2,61 2,5-2,7 2,78 2,6-2,9

р (между группами) >0,05 <0,05 <0,05 <0,05

У пациенток, получавших адъювантную терапию мифепристоном в дозе 50 мг или аГнРГ, через месяц лечения VI снизился с 3,23 до 1,75 (р=0.004) в 1-й группе и с 3,10 до 2,22 во 2-й группе (р=0,002), через четыре месяца -соответственно до 1,18 (95% CI: 1,05-1,3) и 1,34 (95%С1: 1,1 - 1,5). В контрольной группе также наблюдалось снижение RI, но существенно в меньшей степени (р=0,4). Разница показателей VI между 1-й, 2-й и контрольной фуппами через один и четыре месяца после операции была статистически достоверной.

Маточная беременность наступила всего у 12 (12,1%) пациенток, из них у 6 (18%) в 1-й, 2(6%) во 2-й, и у 4 (12%) в контрольной группах. 7 из 12 этих женщин (средний возраст -31,3±5,8 года) перед операцией страдали бесплодием. Малое количество случаев не позволило сделать достоверные выводы о различиях в частоте беременностей между 1, 2 и контрольной группами.

Наиболее часто (у 8 из 12) беременность наступала в интервале от одного до 1,5 лет после операции. Средний интервал между операцией и предполагаемой датой зачатия составлял 13,7±5,0 месяцев. Беременность закончилась родами в срок у 8 (66,6%), у 2 (16,2%) была установлена неразвивающаяся беременность; у 2 (16,2%) произведен медицинский аборт.

Сравнительный анализ кумулятивного риска рецидива проводился по методу Каплана - Мейера с вычислением достоверной разницы тестом Лог-Ранка (рис. 4). Средняя длительность наблюдения составляла 22±4 месяца.

100

8. во

41)

Ш *

[Группы 9Sj п {Время первого • J_ [рецидива, ыес.

1-я .................................12.5'........4.1........................16.........................

2-Я 13.":

контрольная .52.9:

Ах

171

1JJ"J

14

Бремя наблюдения (иес.)

Рис. 4. Кумулятивная частота рецидива миомы магки (кривая Каплана -Мейера), (в %; ось ординат).

Как видно из рис. 4, в течение первого года после операции частота рецидива миомы матки оказалась существенно выше у пациенток, не получавших адъювантной терапии. Кумулятивная частота рецидива в контрольной группе составляла 9,1±5,6% через 6 месяцев, 33±8,1 через 12 и 41,6±9,2% через 24. У пациенток, получавших мифепристон в дозе 50 мг или аГнРГ после операции рецидивов опухоли в течении первых 12 месяцев не отмечалось, в дальнейшем кумулятивный риск был практически одинаковым и через 24 месяца составлял соответственно 12,5±5,2% и 13,7±8%.

Относительный риск рецидива между 1, 2-й и контрольной группами был равен 4,25 (95% CI: 2,05 - 8,8), т.е. без адьюватной терапии он оказался в 4,25 раза выше, чем при применении антигормональных препаратов. Увеличение риска было статистически достоверным (р<0,0001)

Многофакторный регрессионный анализ по методу Кокса показал, что статистически значимое влияние на риск рецидива опухоли оказывают следующие факторы: наличие или отсутствие адъювантной терапии (индекс риска - 4,2; р<0,0001), количество миоматозных узлов более трех (индекс риска - 1,27; р=0,0007), быстрый рост опухоли до операции (индекс риска - 1,25; р=0,006) Возраст пациентки в интервале от 30 до 40 лет сочетался с повышением риска рецидива миомы после операции на 10% (индекс риска -

1,1; р=0,045). Вероятность рецидива миомы существенно не зависит от паритета, размеров матки, максимального узла и совокупного диаметра всех узлов (р>0,05).

Таким образом, адъювантная терапия мифепристоном или аГнРГ не предотвращает полностью повторного возникновения опухоли, однако приводит к снижению риска рецидива миомы в 4,25 (95%С1: 2,87 - 9,4) раза (р<0,0001) и увеличивает время ремиссии, предоставляя пациенткам возможность реализации репродуктивной функции.

Анализ концентрации СЭФР в плазме крови показал, что показатели СЭФР, полученные у пациенток за день до операции, отличались сильной вариабельностью. Среднее значение (медиана) у пациенток с миомой матки составило 61,17± 16,02 пг/мл, коэффициент вариации - 26%, в группе здоровых женщин соответственно - 38,5±17,2 и 24%. Все показатели соответствовали клинической норме.

90 80 70 60 50 40 30 20 10 о

- ■ О.......

...........+.............] Р<6,05 ;

«61,1.........1......1 - .......I.....

.....................; со - 58,5 ........zjr..........:

1 ......1.......

Пациениси Здоровые

о шамай матки женщины до операции

"1......Г»-;;:

. о . . -

ё*" ---•!"'Ъл-Г - -

д а» pt (CR= 0,73)

IHbiM

:уапав

^по критерию Манна-Уитии

Рис. 5. Концентрация СЭФР у пациенток с миомой матки за день до операции и у здоровых женщин группы сравнения (пг/мл).

Концентрация СЭФР в плазме крови пациенток с миомой матки оказалась в среднем выше, чем у здоровых женщин на 36±19%, и зависела от объема матки и размеров миоматозных узлов. Коэффициент корреляции между концентрацией СЭФР и совокупным диаметром миоматозных узлов, был равен 0,73 (р<0,0001, 95% С1: 0,5 - 0,86), что соответствовало тесной корреляции.

Между группами пациенток с миомой матки перед операцией концентрация СЭФР не различалась (р=0,4990). Средний показатель (медиана) у пациенток, принимавших мифепристон составлял 64,2 (95% С1: 47,2 - 81,2), в контрольной - 59,9 (95% CI: 47,2 - 81,2). Средние показатели СЭФР в плазме

крови по группам, данные сравнения по непараметрическому критерию Манна - Уитни приведены в табл. 4.

Таблица 4.

Концентрация СЭФР (в пг/мл) в плазме крови пациенток с миомой матки до и после операции (медиана, межквартильный размах).

Пациенты 15 пациенток 10 пациенток Р

(мифепристон 50мг) (без терапии) по Манну-Уитни

Сроки обследования медиана квартальный размах медиана квартальный размах

До операции 64,2 43,5-75,5 59,9 41,4-81,4 0,4990

На 2-е сутки 78,4 64,3- 93,6 85,2 58,6 - 94,4 0,8658

8-е сутки 76,4 67,3 - 94 93, 61,8- 102,3 0,5973

30-е сутки 47,3 34,8 - 63,5 93,9 65,6- 104,4 0,0005

Через 4 34,5 17,4 - 47,3 98,5 64,4 - 108,5 0,0001

месяца

Через один 63.9 57,3 - 75,7 89,9 70,3 - 115,3 0,0308

год

На 2-е сутки после операции концентрация СЭФР достоверно возросла у всех пациенток, показатели между группами не различались (Z = 0,J7, р = 0,86 по критерию Манна - Уитни). Рост концентрации составлял в среднем 31,1±14,5% от первоначального уровня, или был на 19±9 пг/мл (Z = 4,8543, р < 0,0001 по критерию Вилкоксона). Степень изменения концентрации СЭФР после операции не зависела от первоначального объема матки, количества удаленных миоматозных узлов (коэффициент корреляции - 0,008, р=0,96), однако коррелировала с объемом миоматозных узлов (коэффициент корреляции - 0,542, р=0,043), что может косвенно свидетельствовать о влиянии объема операционной травмы миометрия на интенсивность экспрессии фактора роста.

*Р по критерию Вилкоксонз

Рис.6. Концентрация СЭФР (медиана, квартальный размах) в плазме крови пациенток после консервативной миомэктомии Увеличение концентрации СЭФР (рис.6.) продолжалось на 8-й день после операции (р=0,18 между группами по критерию Манна - Уитни)

К концу первого месяца лечения, концентрация СЭФР у пациенток, принимавших мифепристон после операции, снизилась в среднем на 41,22±13,2% (31±10,1 пг/мл) по сравнению с таковой на 8-й день после операции и на 60,2±17,5% (45,65±13,4 пг/мл, 95%С1: 39,19 - 52,1 пг/мл, Р<0,0001) к концу четвертого месяца терапии. По сравнению с дооперационными значениями разница составляла 26,44 ±16,07 пг/мл (95%С1: 15,15 - 34,79). В группе пациенток без адъювантной терапии, содержание СЭФР в плазме крови оставалось на уровне значений 8-го дня после операции в течение всего периода наблюдения. При анализе тех же показателей в группе пациенток, принимавших аГнРГ, наблюдалось умеренное снижение уровня СЭФР - на 35,22±16,2% по сравнению показателями 8-го дня после операции и на 45,2±18,5% к концу четвертого месяца терапии.

К концу первого года образцы периферической крови были получены у 12 из 15 пациенток, принимавших мифепристон, у 7 из 10, получавших аГнРГ, и у 8 из 10 без адъювантной терапии.

Как видно из рис. 6, через год после операции, концентрация СЭФР в плазме крови приблизилась к дооперационным показателям. При этом в группе пациенток, принимавших аГнРГ, ее повышение происходило быстрее, чем в группе, получавших мифепристон (р=0,03).

Обращало на себя внимание увеличение концентрации СЭФР к концу первого года у тех пациенток (4), у которых УЗИ выявило новые миоматозные узлы. Это свидетельствует о возможном участии СЭФР в патогенезе рецидива миомы матки.

Таким образом, начиная со 2-го дня после операции, концентрация СЭФР в плазме крови пациенток достоверно увеличивалась, что может быть связано с повышенным синтезом клетками факторов роста в результате операционной травмы. У пациенток получавших мифепристон, отмечалось достоверное снижение концентрации СЭФР с первого месяца терапии. Через год. после операции содержание СЭФР возвращалось к исходному уровню, как и у женщин без адъювантной терапии.

ВЫВОДЫ

1. Ретроспективный анализ отдаленных результатов органосохраняющего хирургического лечения женщин репродуктивного возраста с миомой матки, показал высокую частоту рецидива после консервативной миомэктомии, достигавшую 67,4±8% в течение 7 лет наблюдения. Количество миоматозных узлов более двух увеличивало риск рецидива в 3,27 раз, возраст пациентки в интервале 30-40 лет - в 1,3 раза, быстрый рост миомы матки - в 1,25 раза.

2. Адъювантная терапия мифепристоном или аГнРГ после консервативной миомэктомии приводит к снижению риска рецидива в одинаковой степени - в 4,25 раза. Кумулятивная частота рецидива миомы матки за три года после операции составляет 12,5% у пациенток, принимавших мифепристон, 13,7% - у пациенток принимавших аГнРГ и 52,9% без адъювантной терапии. При сходной эффективности препарат антипрогестинового ряда отличается меньшим количеством побочных эффектов и лучшей переносимостью.

3. Концентрация СЭФР у пациенток с миомой матки до миомэктомии составила 64,2 (43,5-75,5) пг/мл и превышала показатель здоровых женщин на 36±19%. После миомэктомии в раннем послеоперационном периоде уровень СЭФР повысился по сравнению с исходным на 31,1±14,5%. Применение мифепристона в дозе 50 мг привело к снижению СЭФР на 26% от исходного через 4 месяца терапии, которое достигло исходного уровня через 1 года наблюдения. При использовании аГнРГ максимальное снижение СЭФР наблюдалось к концу курса лечения и возвращалось к исходным показателям через 8-10 месяцев после операции. При рецидиве опухоли уровень СЭФР превышал исходный на 12% через год после операции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях восстановления репродуктивной функции и профилактики ранних рецидивов миомы матки показано проведение адъювантной терапии после консервативной миомэктомии у женщин репродуктивного возраста.

2. С учетом хорошей переносимости мифепристона и его минимального влияния на гипофизарно-яичниковую систему у пациенток,. планирующих беременность, он может быть препаратом выбора для профилактики рецидивов после консервативной миомэктомии. При наличии сопутствующих

гинекологических заболеваний в анамнезе (опухоли яичников, гиперпластические процессы), рекомендовано применение препаратов аГнРГ.

3. Пациентки с множественными миоматозными узлами, быстрым ростом опухоли в анамнезе, особенно в возрастной категории 30-40 лет, относятся к группе высокого риска по рецидиву миомы матки и нуждаются в тщательном наблюдении после завершения адъювантной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Баканова А.Р. Применение антипрогестинов для профилактики рецидивов после хирургического лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста / А.Р. Баканова // Мат. XIII Всероссийской научно-практ. конф. с междунар. участием «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2008.-С. 24.

2. Баканова А.Р. Новые возможности многоэтапной трансцервикальной миомэктомии с использованием агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов /А.Р. Баканова, Губайдуллин А.Р. // Мат. X юб. Всеросс. научн. форума «Мать и дитя». - М., 2009. - С.256-257.

3. Баканова А.Р. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов в хирургическом лечении субмукозно-интерстициальных миом матки /А.Р. Баканова, Губайдуллин А.Р. // Мат. Международн. конгресса "Здоровье и образование в XXI веке" «Инновационные технологии в биологии и медицине». -М„ 2009.-С. 1188- 1189.

4. Катана О.И. Отдаленные результаты хирургического лечения миомы матки в позднем репродуктивном возрасте/О.И. Катана, А.Р. Баканова, Л.И. Сирматова// Мат. IV регионального научного форума «Мать и дитя». -Екатеринбург, 2010. - С. 140-141.

5. Баканова А.Р. Сравнительная оценка эффективности антипрогестинов в комплексном лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста / А.Р. Баканова // Мат. IV регионального научного форума «Мать и дитя». - Екатеринбург, 2010. - С.25 - 26.

6. Баканова А.Р. Оптимизация выбора противорецидивной терапии после хирургического лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста/ А.Р. Баканова // Мат. конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний».- М., 2010 - С. 130

7. Баканова А.Р. Оценка эффективности и безопасности антипрогестинов в адъювантной терапии миомы матки у женщин репродуктивного возраста /А.Р. Баканова // Мат. XI юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя» - М., 2010. - С. 308 -309

8. Фаткуллин И.Ф. Эффективность антипрогестинов в комплексном лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста /И.Ф. Фаткуллин, Л.И. Мальцева, А.Р. Баканова // Казанский медицинский журнал, 2010. - №6. - С.773-776.

9. Фаткуллин И.Ф. Применение антипрогестинов для профилактики рецидивов после консервативней миомэктомии /И.Ф. Фаткуллин, А.Р. Баканова // Акушерство и гинекология, 2011. - Л"®1. - С. 101-104

10. Баканова А.Р. Отдаленные результаты органосохраняющего хирургического лечения миомы матки в репродуктивном возрасте /А.Р. Баканова // Материалы XVI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые учёные в медицине». - Казань, 2011. -С. 17

Список сокращений

аГнРГ - Агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов

СЭФР - Сосудисто-эндотелиальный фактор роста

ЛГ - Лютеинизирующий гормон

ФСГ- Фолликулостимулирующий гормон

ДГЭА-с - Дигидроэпиадростерон-сульфат

CI - Доверительный интервал (confidence interval)

RI - Индекс резистентности (resistive index)

VI - Индекс васкуляризации

Подписано в печать 12.05.2011г. Формат 60x84'/,6 Печатных листов 1. Бумага офсетная, тираж 100. Заказ Н-2. Отпечатано в

г. Казань, ул. Муштари, 11, тел. 296-61-58. E-mail: meddok2005@mail.ru

Актуальность темы. Органосохраняющее лечение миомы матки является одним из приоритетных направлений современной гинекологии в связи с большой распространенностью заболевания и возрастающей потребностью женщин в решении репродуктивных проблем (Вихляева Е.М., 2004). Известно, что лейомиома наблюдается у каждой 4-5-й женщины, или примерно у 25% женщин старше 35 лет (Вихляева Е.М., 2004; Ланчинский В.И., 2008; Сидорова И.С, 2010; Laughlin S.K., 2010; Lethaby А., 2011).

Наиболее анатомичной и оптимальной операцией в репродуктивном возрасте является консервативная миомэктомия, позволяющая сохранять менструальную функцию и репродуктивный потенциал женщины (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 2008, Тихомиров А.Л., 2007; Dilek S., 2010; Olive D.L., 2011). Эффективность органосохраняющего лечения существенно ограничивается высокой вероятностью рецидивов. По данным многоцентровых исследований, кумулятивная частота рецидивов миомы составляет 44 - 55% в течение пяти лет (Nishiyama S. et al., 2006; Кулаков В.И., 2006; Фролова И.И., 2004; Bourdel N. 2011), достигая 84,8% через 8 лет (Yoo Е.Н. et al., 2007), при этом у 9-12% пациенток возникает необходимость в повторной операции (Hanafi М., 2005; Yoo Е.Н. et al., 2007). Адыовантная терапия индукторами регрессии миоматозных узлов позволяет снизить частоту рецидивов (Кулаков В.И., 2007; Тихомиров А.Л., 2007).

Традиционно в качестве адьювантной терапии используются агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов (аГнРГ) (Zwiorec L. et. al., 1991; Lethaby A. et. al., 2002; Линева О.И., 2007; Тихомиров А.Л., 2007; Краснопольский В.И., 2008; Chen I., et al., 2011). При достаточной эффективности эти препараты отличаются большим количеством побочных эффектов и высокой ценой, что, в совокупности, ограничивает их широкое применение в комплексном лечении заболевания (Самойлова Т.Е., 2010). С учетом современной концепции патогенеза лейомиомы как гормонозависимого заболевания с доминирующим влиянием прогестерона, для профилактики рецидива опухоли после операции целесообразно применение антипрогестинов, в частности мифепристона. Действие антипрогестинов основано на конкурентной блокаде рецепторов прогестерона, их преимуществами являются хорошая переносимость, удобство применения и быстрота восстановления менструальной функции (Напай М. 2005; Вихляева Е.М., 2007; Самойлова Т.Е., 2010). Существует достаточное количество исследований, подтверждающих эффективность и безопасность мифепристона. Эффективность и оптимальные схемы использования мифепристона для профилактики рецидивов миомы матки не достаточно изучены. Оптимизация подходов к адъювантной терапии после консервативной миомэктомии позволит улучшить отдаленные результаты органосохраняющего лечения миомы матки. Сохранение матки и профилактика рецидива миомы, особенно у молодых женщин, явились одним из ведущих направлений нашего исследования.

Цель исследования: изучить эффективность антипрогестина мифепристона для профилактики рецидивов миомы матки после консервативной миомэктомии у женщин репродуктивного возраста.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ отдаленных результатов консервативной миомэктомии и частоты рецидивов миомы матки (по материалам МУЗ ГКБ №7 г. Казани).

2. Провести сравнительную оценку эффективности и переносимости антипрогестина мифепристона и агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов в адъювантной терапии после хирургического лечения миомы матки.

3. Изучить динамику концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста в плазме крови у женщин с миомой матки до и после консервативной миомэктомии на фоне адъювантной терапии препаратом антипрогестинового ряда мифепристоном.

Научная новизна.

Впервые изучена эффективность использования антипрогестина мифепристона для профилактики рецидивов миомы матки после консервативной миомэктомии. В сравнительном аспекте установлена высокая эффективность препарата для снижения частоты рецидива миомы матки после хирургического лечения - в 4,25 раза, и увеличения времени безрецидивной ремиссии.

Доказано, что кумулятивная частота рецидива миомы матки за три года после операции составляет 12,5% у пациенток, принимавших мифепристон, 13,7% - у пациенток принимавших аГнРГ и 52,9% без адъювантной терапии.

К научно новым данным следует отнести результаты изучения концентрации СЭФР в плазме крови у женщин после консервативной миомэктомии в динамике, которые показали, что в раннем послеоперационном периоде происходит повышение уровня СЭФР на 31,1±14,5% от первоначального уровня (р<0,0001), что возможно является одним из патогенетических механизмов рецидива миомы матки после органосохраняющих операций. Установлено, что применение препарата антипрогестинового ряда мифепристона приводит к стойкому снижению концентрации СЭФР в плазме крови, достигающее 26% от исходного уровня к концу курса лечения. Через год наблюдения концентрация СЭФР возвращается к исходному уровню.

Практическая значимость.

Показана целесообразность адъювантной терапии после консервативной миомэктомии у пациенток репродуктивного возраста с использованием препарата антипрогестинового ряда мифепристона или агонистов ГнРГ.

Предложен дифференцированный подход к выбору адъювантной терапии после консервативной миомэктомии у женщин репродуктивного возраста.

На основании проведенных исследований уточнены прогностические факторы риска рецидива миомы матки, предложены рекомендации по ведению пациенток, имеющих указанные факторы.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения МУЗ «ГКБ№7» г. Казани. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО Казанского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XV и XVI Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань 2010, 2011); научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань 2010), III Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2011), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАКом РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 108 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включает 15 таблиц, 16 рисунков. Библиография содержит 170 источников, из них 66 — на русском и 104 - на других языках.

ВЫВОДЫ

1. Ретроспективный анализ отдаленных результатов органосохраняющего хирургического лечения женщин репродуктивного возраста с миомой матки, показал высокую частоту рецидива после консервативной миомэктомии, достигавшую 67,4±8% в течение 7 лет наблюдения. Количество миоматозных узлов более двух увеличивало риск рецидива в 3,27 раз, возраст пациентки в интервале 30-40 лет - в 1,3 раза, быстрый рост миомы матки - в 1,25 раза.

2. Адъювантная терапия мифепристоном или аГнРГ после консервативной миомэктомии приводит к снижению риска рецидива в одинаковой степени - в 4,25 раза. Кумулятивная частота рецидива миомы матки за три года после операции составила 12,5% у пациенток, принимавших мифепристон, 13,7% - у пациенток принимавших аГнРГ и 52,9% без адъювантной терапии. При сходной эффективности препарат антипрогестинового ряда отличается меньшим количеством побочных эффектов и лучшей переносимостью.

3. Концентрация СЭФР у пациенток с миомой матки до миомэктомии составила 61,17±16,02 пг/мл и превышала показатель здоровых женщин на 36±19%. После миомэктомии в раннем послеоперационном периоде уровень СЭФР повысился по сравнению с исходным на 31,1±14,5%. Применение мифепристона в дозе 50 мг привело к снижению СЭФР на 26% от исходного через 4 месяца терапии. Через год после операции показатели СЭФР достигли исходного уровня. При использовании аГнРГ максимальное снижение СЭФР наблюдалось к концу курса лечения и возвращалось к исходным показателям через 8-10 месяцев после операции. При рецидиве опухоли уровень СЭФР превышал исходный на 12% через год после операции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях восстановления репродуктивной функции и профилактики ранних рецидивов миомы матки показано проведение адъювантной терапии после консервативной миомэктомии у женщин репродуктивного возраста.

2. С учетом хорошей переносимости мифепристона и его минимального влияния на гипофизарно-яичниковую систему у пациенток, планирующих беременность, он может быть препаратом выбора для профилактики рецидивов после консервативной миомэктомии. При наличии сопутствующих гинекологических заболеваний в анамнезе (опухоли яичников, гиперпластические процессы), рекомендовано применение препаратов аГнРГ.

3. Пациентки с множественными миоматозными узлами, быстрым ростом опухоли в анамнезе, особенно в возрастной категории 30-40 лет, относятся к группе высокого риска по рецидиву миомы матки и нуждаются в тщательном наблюдении после завершения адъювантной терапии.