Автореферат и диссертация по медицине (14.00.50) на тему:Роль аденилатциклазной и гипоталамо-гипофизарной систем в патогенезе различных форм профессиональной бронхиальной астмы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.50
Оглавление диссертации Стесикова, Вероника Анатольевна :: 2003 :: Москва
Введение.«.
Глава I. Литературный обзор.
1.1.Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы.
1.2.Профессиональная бронхиальная астма.
1.3.Аденилатциклазная система, как универсальный биорегулятор клеточного метаболизма.
1 АВзаимодействие гипоталамо-гипофизарной и аденилатциклазной систем посредством циторецепции.
Глава II. Общая характеристика материала, объем и методы исследования.
2.1. Клинико-функциональное обследование.
2.2. Биохимическое обследование.
2.3. Аллергологическое обследование.
2.4. Статистическая обработка полученных результатов.
Глава III. Результаты клинико-функционального обследования больных с различными формами профессиональной бронхиальной астмой.
3.1. Общая характеристика обследованных групп.
3.2. Результаты клинико-функционального обследования.
3.3. Результаты аллергологического обследования.
Глава IV. Результаты клинико-биохимических исследований в обследованных группах.
4.1. Биохимические исследования, характеризующие процессы воспаления.
4.2. Оценка состояния аденилатциклазной системы и гормональной регуляции метаболических процессов.
4.2.1. Система циклических нуклеотидов.
4.2.2. Гипоталамо-гипофизарная система.
4.3. Анализ состояния аденилатциклазной и гипоталамо-гипофизарной систем в зависимости от тяжести течения профессиональной бронхиальной астмы.
4.4. Сравнительный анализ клинико-биохимических изменений у обследованных больных «до» и «после» пробы с профессиональным аллергеном.
4.5. Анализ корреляционных взаимосвязей между изученными показателями.
Глава V. Обсуждение результатов.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Медицина труда", Стесикова, Вероника Анатольевна, автореферат
Изучение бронхиальной астмы (БА) в последние годы, несмотря на свою многолетнюю историю, не только не потеряло своей актуальности, но и приобрело новые направления, сформировавшиеся на пересечении различных отраслей медико-биологических исследований (54).
Внешние факторы производственной и окружающей среды оказывают влияние на процессы метаболической адаптации, которые определяют состояние гомеостаза. В связи с этим, в условиях химизации окружающей среды, представляет интерес изучение влияния производственных химических аллергенов на внутриклеточные энергетические системы и отдельные звенья нейро-гуморальной регуляции для оценки патогенетической значимости неиммунных механизмов в формировании различных форм данной патологии.
Бронхиальная астма проявляется разнообразными нарушениями (биохимическими, иммуннологическими), приводящими к изменениям функционирования различных систем организма (бронхолегочной, нервной, эндокринной, иммунной, клеточной рецепции и др.), каждая из которых в своих клинических проявлениях может определять индивидуальные особенности течения заболевания (Международный Консенсус по диагностике и лечению бронхиальной астмы. 1995).
На основании многочисленных исследований формировались представления о патогенетической роли иммуннокомпетентной системы в возникновении гиперреактивности бронхов, нарушении регуляции бронхиального тонуса, дисгормональных механизмов, внутриклеточных систем регуляции проходимости бронхов (82,84,100), в то время как неиммуннологическим механизмам патогенеза уделялось гораздо меньше внимания.
В настоящее время возрос интерес к изучению биологических дефектов на субклеточном уровне у больных с бронхиальной астмой в целях повышения эффективности ранней диагностики, профилактики и коррекции лечения. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы основаны на положении о дефектности ß-адренорецепторов, биохимическим субстратом которых является аденилатциклазный комплекс.
Исследования, посвященные изучению аденилатциклазной системы при данной патологии, носят ограниченный характер, не всегда созвучны друг другу, и, практически полностью, имеют отношение к диагностике, патогенезу непрофессиональной бронхиальной астмы (Сулаквелидзе И.В.,1987; Федоров Н.А.и соавт.,1990; Дидковский H.A. с соавт.,1990; Новиков Ю.К., 1995). В профпатологии данных исследований до настоящего времени не проводилось.
Постоянно вносимые коррективы в представления о патогенезе бронхиальной астмы и формирование концептуального подхода к ее изучению создали предпосылки для детального исследования эндокринного звена. Основная физиологическая функция гормонов - программирование и регуляция обменных реакций, функций и структуры реагирующих клеток. Сущность проблемы механизмов действия гормонов на клетку сводится к исследованию совокупности процессов взаимодействия гормонов с молекулярными и надмолекулярными клеточными структурами, приводящими в итоге к проявлению специфического гормонального ответа.
В клинической практике в последние десятилетия отмечается изменение фенотипа профессиональной бронхиальной астмы. Растет число больных с тяжелой формой течения этого заболевания, увеличивается частота выявления профессиональной бронхиальной астмы в патогенезе которой все более значимую роль играют неиммунные механизмы. По данным различных авторов распространенность таких форм заболевания составляет 9,7-22 % (Княжеская Н.П.,1996; Stevenson D.D., 1994).
Патогенетические механизмы, лежащие в основе реализации бронхоспазма у этой категории больных при воздействии профессиональных аллергенов не изучены. Принимая во внимание накопленные клинические наблюдения, свидетельствующие об особенностях течения болезни, представляется актуальным изучение неиммунных (биохимических) механизмов на группе больных профессиональной бронхиальной астмой с нарушением простагландинового обмена.
При воздействии вредных факторов производственной среды изменения возникают прежде всего на молекулярном, клеточном и субклеточном уровнях. Эти структурно-метаболические нарушения имеют большое значение не только для разработки теоретических вопросов, углубляющих представления о механизме действующих факторов, развивающихся адаптационно-компенсаторных реакций, но и для ранней диагностики профессионального воздействия.
Цель работы:
Изучение состояния аденилатциклазной и гипоталамо-гипофизарной систем при различных формах профессиональной бронхиальной астмы для расширения представлений о роли неиммунных механизмов и их включении в патогенез при данной патологии.
Задачи:
1. Охарактеризовать особенности клинического течения профессиональной бронхиальной астмы с нарушением простагландинивого обмена в сравнении с профессиональной бронхиальной астмой сочетанной с инфекцией.
2. Изучить особенности аденилатциклазной, гипогаламо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем у больных ПБА с нарушением простагландинового обмена, ПБА сочетанной с инфекцией и у лиц, работающих в условиях воздействия профессионального аллергена, но не имеющих бронхолегочной патологии.
3. Оценить характер изменений состояния аденилатциклазной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем до и после экспозиции с профессиональным аллергеном.
4. Проанализировать выявленные биохимические нарушения в зависимости от тяжести клинического течения различных форм профессиональной бронхиальной астмы для оценки индивидуального прогноза заболевания.
5. Обосновать комплекс биохимических показателей для характеристики клинического течения профессиональной бронхиальной астмы с нарушением простагландинового обмена, прогноза индивидуального риска развития данной нозологической формы и сопутствующей эндокринопатологии, научно-обоснованного проведения терапевтических и социальных мероприятий.
Научная новизна:
• Впервые проведено комплексное исследование показателей аденилатциклазной и гипоталамо-гипофизарной систем у больных профессиональной бронхиальной астмой с нарушением простагландинового обмена и у больных ПБА сочетанной с инфекцией, получены новые представления о патогенетическом взаимодействии нейро-гуморальной и аденилатциклазной систем. Впервые изучено влияние профессионального аллергена на состояние аденилатциклазной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового звена у больных ПБА с нарушением простагландинового обмена в сравнительном аспекте с профессиональной бронхиальной астмой сочетанной с инфекцией.
• Установлено, что у больных профессиональной бронхиальной астмой с нарушением простагландинового обмена выявленные нарушения в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники со снижением уровня АКТГ и кортизола свидетельствуют о формировании относительной надпочечниковой недостаточности и являются причиной раннего назначения глюкокортикостероидов при лечении данной патологии.
• Выявлены наиболее информативные биохимические критерии риска развития профессиональной бронхиальной астмы, тяжести течения и прогноза заболевания.
• В работе показано наличие корреляционных взаимосвязей как внутри данных систем, так и между системами.
Практическая значимость:
Полученные результаты исследований по оценке показателей аденилатциклазной и гипоталамо-гипофизарной систем могут служить критериями индивидуального риска развития бронхиальной астмы и являться основой для разработки системы профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий.
Использованные в процессе работы методы являются информативными, доступными и могут быть широко внедрены в практику обследования больных профессиональной бронхиальной астмой в специализированных пульмонологических отделениях профпатологических центров для оценки тяжести, индивидуального прогноза заболевания и выбора патогенетической терапии.
Положения, выносимые на защиту;
1. Профессиональная бронхиальная астма с нарушением простагландинового обмена, в сравнении с ПБА сочетанной с инфекцией, характеризуется более тяжелым клиническим течением: быстрым развитием и прогрессированием клинических симптомов, формированием осложнений, приводящих к ранней инвалидизации больных.
2. Одним из основных механизмов патогенеза профессиональной бронхиальной астмы с нарушением простагландинового обмена является нарушение взаимосвязи нейро-эндокринной и аденилатциклазной систем.
3. Для оценки тяжести течения и индивидуального прогноза ПБА целесообразно комплексное определение состояния аденилатциклазной системы: уровень циклического аденозин-монофосфата-цАМФ, циклического гуанозин-монофосфата-цГМФ, соотношение цАМФ/цГМФ) и гипоталамо-гипофизарной системы: адренокортикотропный гормон (АКТГ) - кортизол, тиреотропный гормон (ТТГ) - тироксин (Т4).
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль аденилатциклазной и гипоталамо-гипофизарной систем в патогенезе различных форм профессиональной бронхиальной астмы"
ВЫВОДЫ:
1. Результаты проведенного клинического, аллергологического и биохимического обследования позволили выявить ряд особенностей, характерных для ПБА с нарушением простагландинового обмена, обуславливающих тяжелое, быстро прогрессирующее течение болезни, раннее развитие осложнений. Наиболее неблагоприятный прогноз имеют лица, входящие в подгруппу «триада» и «непереносимость+астма». Относительно благоприятное течение заболевания отмечается в подгруппе «полипоз+астма», которая по клинико-биохимическим характеристикам приближается к группе ПБА сочетанной с инфекцией.
2. При комплексной оценке результатов аллерго-иммунологического обследования у лиц ПБА с нарушением простагландинового обмена уровень сенсибилизации к профессиональным аллергенам оказался значительно ниже, чем у больных ПБА сочетанной с инфекцией. В связи с этим, немедленный тип реакции на провокационно-ингаляционную пробу с профессиональным аллергеном у данной категории больных обусловлен неиммунными механизмами, которые реализуются за счет биохимических реакций в ответ на поступление профессионального аллергена на мембрану эффекторной клетки. Напротив, у больных ПБА сочетанной с инфекцией немедленный тип реакции на провокационную ингаляцию профессионального аллергена свидетельствует о включении реакций гиперчувствительности немедленного типа.
3. У больных ПБА с нарушением простагландинового обмена выявлены изначальные нарушения в функционировании гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем как на уровне центрального, так и периферического звеньев, что обуславливает выраженность патологических изменений в аденилатциклазной системе. Напротив, у больных профессиональной бронхиальной астмой сочетанной с инфекцией отмечена сохранность гипоталамо-гипофизарной системы во всех звеньях, и только при утяжелении болезни регулирующие позиции нейро-гуморального фактора ослабевают в звене ТТГ-Т4, что также приводит к нарушению в системе циклических нуклеотидов.
4. Выявленный достоверно низкий (р<0,05) уровень Кортизола в сыворотке крови в обеих обследованных группах свидетельствует об относительной надпочечниковой недостаточности вследствие перераспределения его в сторону мембраны клетки и обеспечения мембраностабилизирующего и противооспалительного эффектов. В связи с этим оправдан принцип заместительной терапии глюкокортикостероидами у данных категорий больных.
5. У больных ПБА с нарушением простагландинового обмена выявлены более выраженные изменения в системе циклических нуклеотидов с нарушением их соотношения (уАМФ/цГМФ) в сравнении с группой больных ПБА сочетанной с инфекцией. После экспозиции с профессиональным аллергеном обнаружены отличительные особенности в состоянии аденилатциклазной и гипоталамо-гипофизарной систем между обследованными группами, которые могут быть обусловлены различиями в патогенезе данных форм заболевания.
6. В группе рабочих, подвергающихся воздействию профессиональных аллергенов, но не имеющих бронхо-легочной патологии, выявлены увеличение цАМФ, цГМФ без нарушения их соотношения, что свидетельствует о состоянии напряжения системы. Степень нарушения биологического баланса в системе цАМФ - цГМФ следует рассматривать как критерий риска на аллерго - опасных производствах.
7. Разработан комплекс клинико-биохимических критериев, направленных на оценку риска развития ПБА с нарушением простагландинового обмена, сопутствующей эндокринопатологии, индивидуального прогноза заболевания и мониторинг эффективности лечебных мероприятий.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Стесикова, Вероника Анатольевна
1. Абросимов В.Н., Порядин Г.В. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме. // Терапевт, архив 1994.-№11.-с.60-64.
2. Адо А.Д. Патофизиология бронхиальной астмы. // Новые аспекты бронхиальной астмы. Международный симпозиум. М.,1981.- с. 1-9.
3. АлексееваО.Г., Дуева J1.A. Аллергия к промышленным химическим соединениям. М., Медицина, 1978. -271с.
4. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Роль рг-агонистов при лечении больных с тяжелым обострением бронхиальной астмы.// Терапев. архив.-2000.-№12.-с.75-78.
5. Алешкин В.А., Новикова Л.И., Лютов А.Г., Алешкина Т.Н. Белки острой фазы и их клиническое значение.// Клиническая медицина.-1988.-№8.-с.39-47.
6. Амагуни В.Г., Сафарян М.Д. Перекисное окисление липидов и антиокислительная система у больных бронхиальной астмой и астматическим бронхитом в условиях дозированной физической нагрузки.//Терапевт. архив.-1986.-Т.-№4.-с.23-26.
7. Апульцина И.Д. Роль простагландинов серии F2a и Ег в патогенезе атопической и инфекционно-аллергической форм бронхиальной астмы. Автореф. дис.канд. мед. наук.- М. 1980.- 22 е., табл.
8. БергельсонЛ.Д. Мембраны, молекулы, клетки.// М.: Наука.-1982.-182с.
9. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. -Киев: Наукова думка, 1988.-192с.
10. Бондарева Г.П., Ильина Н.И., Симонова A.B. Рецидивирующий полипоз носа при бронхиальной астме; клиника, состояние местного иммунитета. Materia medica 1999; 3: 8-40.
11. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Совместный доклад национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирная организация Здравоохранения//Пульмонология.-1996.-Приложение.-165с.
12. Волков В.Т., Стрелис А.К. Бронхиальная астма (метаболическая концепция, новое в патогенезе и лечении). Томск: Сиб. мед. университет, 1996.-586с.
13. Гембицкий Е.В., Печатников Л.М. Нарушение холинэргической регуляции у больных бронхиальной астмой./ЛГерапевт. архив.-1986.-№4.-с.9-13.
14. Гольденберг Ю.М. Перекисное окисление липидов и гемостаз на этапах формирования основных форм хронических неспецифических заболеваний легких и коррекция нарушений: Автореф. дисс. . док. мед. наук. СПб., 1993. С.ЗЗ; С.39.
15. Гомазков O.A., Комиссарова Н.В. Типы реагирования каллекреин-кининовой системы при различных функциональных и патологических изменения в организмею// Патол. физиол.-1082.-№1.-с.70-76.
16. Горячкина Л.А., Куря В.Ф., Скворцова В.А. Особенности «астматической триады» в зависимости от форм бронхиальной астмы.// Клин. мед.-1085.-№7.-с.39-42.
17. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль.-М.: «Фармарус принт», 1998.-251с.
18. Гущин И.С. Контроль глкжокортикостероидами клеточных функций в аллергическом ответе.// Inter. J. Immunorehab. 1999. - №11. -с108 -116.
19. Емельянов A.B., Щербак И.Г., Абулимити А., Краснощекова О.И., Синицина Т.М., Рудинский К.А., Федулов A.B., Карабанов A.B. Перекись водорода как маркер воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой.//Терапевт. архив.-2000.-№12.-с.27-30.
20. Жихарев С.С., Кожемякин A.A., Фомичев С.Н. Изучение некоторых метаболических систем лимфоцитов при бронхиальной астме.// Терапевт, архив.-1986.-№4.-с. 17-23.
21. Зуча М.В., Невзорова В.А., Гельцер Б.И. Тучные клетки и их значение в физиологии и патологии легких.// Терапевт. архив.-1999.-№3.-с.76-80.
22. Иванов Е.П. Диагностика нарушений гемостаза: Практическое подобие для врачей.- Минск: Беларусь, 1983.-222с.
23. Ильина Н.И., Бондарева Г.П., Симонова A.B. Классификация полиппозных риносинуситов. Иммунологические аспекты ринологии. Материалы II Международной научной конференции, г.Самара 14-16 декабря 1999; 67-79.
24. Йегер J1. Клиническая иммунология и аллергология. В 3-х т.: Пер. с нем. М.: Медицина, 1986.-Т.1.
25. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков H.H. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма./ АМН СССР. -М.: Медицина, 1989.-320с.
26. Караулов A.B. Бронхиальная астма: новое понимание, проблемы диагностики и лечения.// Практикующий врач: Приложение к журналу «Медикал Маркет».-1995.-№1.-с.23-25.
27. Кирей Е.Я., Казанкевич В.П. Гормонально-иммунологические нарушения при бронхиальной астме.//Международный симпозиум по спелеотерапии. Солотвино (Украина), Тезисы.-1993.-с.31-32.
28. Княжеская Н.П. Аспириновая астма (клиника, патогенез, лечение). // Терапевт, архив. №3. -1997. - с. 64-68.
29. Корнева Е.Э., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Д.: Наука, 1988.-251с.
30. Куря В.Ф. Клинико-патогенетические особенности бронхиальной астмы в сочетании с лекарственной непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и пиразолоновых преперетов: Автореф. дис. канд. мед. наук М., 1985.- 24с., таб.
31. Кулакова Н.В. Диагностическая оценка некоторых биохимических маркеров воспаления и обструкции дыхательных путей прихроническом бронхите и бронхиальной астме.// Автореф. дис.канд. мед. наук.-1999.- Владивоеток.-23с.
32. Мотавкин П.А., Гельцер Б.И. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких.// М.-«Наука»-1998.-362с.
33. Митина Т.В. Антиоксиданты в аллергии.//Аллергия и иммунопатология в клинике и эксперименте: Сб. науч.тр.2-й мед. Ин-т им. Н.И. Пирогова. М.,1988.-с.103-107.
34. Новиков Ю.К. Клинико-патогенетические варианты воспаления: особенности и возможности коррекции. Докт.дисс., Москва, 1995.-400с.
35. Платков Е.М., Захаров Г.Т. Особенности клиники и диагностики бронхиальной астмы от воздействия профессиональных химических аллергенов. // Киев. 1972. -С. -170-173.
36. Потапнев М.П., Печковский Д.В. Молекулярные и клеточные механизмы иммунологии при бронхиальной астме.// Пульмонология.-1997.-№3.-с.74-81.
37. Петров Р.В., Михайлова A.A. Взаимодействие клеток при иммунном ответе: кооперация на уровне зрелых антигенпродуцентов.//Цитология.-1973.-Т. 15.-№6.-с.766-773.
38. Сильверстов В.П., Караулов A.B., Помойнецкий В.Д. и др. Роль эйкозаноидов: простагландинов, простациклина, тромбоксана и лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы и других заболеваний легких.// Терапевт.архив.-1983.-№3.-с123-130.
39. Татарский А.Р., Эмирова A.C. Роль тромбоцитов в патогенезе некоторых форм бронхиальной астмы.//Терапев. архив.-1990.-№3.-с. 149-151.
40. Тернер-Уорвик М. Иммунология легких. Пер. с англ. М.: Медицина, 1982.-336с.
41. Трофимов В.М. Кортизолпоглощение лимфоцитов у больных бронхиальной астмой.//Аллергия и иммунология в клинике и эксперименте: Сб. науч.тр.-М.:Изд-во 2-го мед. ин-та,1986.-с.48-51.
42. Убайдуллаев A.M., Узакова Г.Т. Анализ состояния гиперчувствительности бронхов больных бронхиальной астмой.// Терапев. архив.-№8.-2000.-с. 17-19.
43. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов.// С.-Петербург: Мед. информац. агентство.-1995.-ЗЗЗс.
44. Федосеев Г.Б., Емельянов A.B., Потоцкий А.Ю. Значение биологических дефектов в возникновении бронхиальной астмы.// Мед. иммунология.-1999.-Т.1.-№1-2.-с.133-140.
45. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П. Бронхиальная астма.-М.:Медицина, 1988.- 272с.
46. Федосеев Г.Б., Жихарев С.С., Гончарова В.А., Качанова Т.А., Разумовская Т.Л. Роль серотонина, гистамина и калликреин-кининовой системы в патогенезе приступов удушья при бронхиальной астме.// Терапевт, архив.- 1992.-№1.-с.47-53.
47. Хачапуридзе Д.Р. Фагоцитарная активность лейкоцитов как системный показатель противомикробной защиты у детей раннего возраста с бронхолегочной патологией. Автореф. дис.канд. мед. наук. Пермь,1990.-26с.
48. Чернушенко Е.Ф., Когосова JI.C., Курная Л.Ф., Лернер С.И. Аутоиммунные процессы при бронхиальной астме и предастматическом состоянии.// Пульмонология. Вып.5.-Киев,1981.-с.92-94.
49. Чучалин А.Г., Сулаквелидзе И.В. Бронхиальноая астма. Нестероидные противовоспалительные препараты и липидные медиаторы воспаления.// Аллергия и иммуннопатология в клинике и эксперименте: Сб. науч.тр.2-й мед. Ин-т им. Н.И.Пирогова. М.,1988.-с.19-25.
50. Чучалин А.Г., Третьяков А.В. Астматический статус.// Бронхиальная астма / Под ред. Акад. РАМН А.Г. Чучалина.-М.Д997.-Т.2.-с.151-160.
51. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Издательство в 2х томах.// М. Медицина.-1997.
52. Чучалин А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития.// Пульмонология.-1998.-№4.-с.6-22.
53. Ярилкин А.А. Система цитокинов и принцип ее функционирования в норме и патологии.//Иммунология.-1997.-№5.-с.7-14.
54. Adelroth Е. Cell, mediator and mucosal inflammation in asthma. Characterization and effect of treatment./ University of Umea.-Umea, Sweden, 1990.-93p.
55. Balmes J.R. Occupational asthma. II West J. Med. 1992. - Vol. 157 N.2.-P. 169.
56. Barry S. Levy & Devid H. Wegman.// Occupation health: recognizing and prevention work-related disease.-3d ed. 1995. 772 p.
57. Borgeat, P., and Samuelsson, B. (1979). Arachidonic acid metabolism in polymorphonuclear leukocytes: Effects of ionophore A23187. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76:2148-2152.
58. Borgeat, P., Picard, S., Vallerand, P, and Sirois, P. (1981). Transformation of arachidonic acid in leukocytes: Isolation and structural analysis of a novel dihydroxy derivative. Prostaglandins Med. 6:557-580.
59. Boushey, H. A., and Holtzman, M. J. (1985). Experimental airway inflammation and hyperresponsiveness: Searching for cells and mediators. Am. Rev. Respir. Dis. 131:312-313.
60. Brash, A. R. (1985). Review of the possible roles of the platelet 12-lipoxygenase. Circulation 72:702-707.
61. Bruynzeel, P. L., Kok, P. T., Hamelink, M. L., Kigne, A. M., and Verhangen, J. (1985a). Exclusive leukotriene C4 synthesis by purified human eosinophils induced by opsonized zymosan. FEES Lett. 189:35-354.
62. Bruynzeel, P.L.B., Kok, P.T.M., Vietor, R.J., and Verhagen, J. (1985b). On the optimal conditions of LTC4 formation by human eosinophils in vitro. Prostaglandins Leukotrienes and Med. 20:11-12.
63. Bryant, R. W, and Bailey, J. M. (1979). Isolation of a new lipoxygenase metabolite from arachidonic acid, 8, ll,12-trihydroxy-5, 9,14-eicosatrienoic acid from human platelets. Prostaglandins 17:9-18.
64. Bryant, R. W., Bailey, J. M., Schewe, T., and Rapoport, S. M. (1982). Positional specificity of a reticulocyte lipoxygenase. J. Biol. Chem. 257:6050-6055.
65. Bryant, R. W., Schewe, T., Rapoport, S. M., and Bailey, J. M. (1985). Leukotriene formation by a purified reticulocyte lipoxygenase enzyme. J. Biol. Chem. 260:3548-3555.
66. Bryant, R. W., Simon, T. C., and Bailey, J. M. (1983). Hydroperoxy fatty acid formation in selenium deficient rat platelets: Coupling of glutathione peroxidase to the lipoxygenase pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun. 117:183-189.
67. Burch, R. M., Luini, A., and Axelrod, J. (1986). Phospholipase A2 and phospholipase C are activated by distinct GTP-binding proteins in response to al-adrenergic stimulation in FRTL5 thyroid cells. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 83:7201-7205.
68. Bentley P. Comperative Vertebrate Endocrinology. N. Y. London -Melburn, 1996.
69. Burrall, B. A., Cheung, M., Chiu, A., and Goetzl, E. J. (1988). Enzymatic properties of the 15-lipoxygenase of human cultured keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 91:294-297.
70. Cowburn AS, Sladek K, Soja J el al. Overexpression of leukotriene B4 synthase in bronchial biopsies from patients with aspirin-intolerant asthma. J Clin Invest 1998; 101: 834-46.
71. Chan-Yeung M., Malo J.L. Occupational asthma. // Chest. -1978. -Vol. 91, N.6. P. 130-136.
72. Capdevila, J., Chacos, N., Faick, J. R., Manna, S., Negro-Vilar, A., and Ojeda, S. R. (1983). Hypothalamic arachidonate products stimulate somatostatin release from the median eminence. Endocrinology 113:421-423.
73. Cellular Receptors for Hormones and Neurotransmitters. Ed. Schulster D., Levitzki A. Chichester N.Y. - Brisbane - Toronto, 1999.
74. Capdevila, 1, Chacos, N., Werringloer, J., Prough, R. A., and Esta-brook, R. W. (1981). Liver microsomal cytochrome P-450 and the oxidative metabolism of arachidonic acid. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 78:5362-5366.
75. Capdevila, J., Snyder, G., and Faick, J. R. (1985). In Microsomes and Drug Oxidations. Edited by A. R. Boobis, J. Caldwell, F. DeMatteis, and C. R. Eicombe. London, Taylor and Francis.
76. Castro, G. A. (1982). Immunological regulation of epithelial function. Am. J. Phsyiol. 243:G321-329.
77. Chen, Y.-N.P., Bienkowski, M. J., and Marnett, L. J. (1987). Controlled tryptic digestion of prostaglandin H synthase. J. Biol. Chem. 262:16892-16899.
78. Christ-Hazelhof, E., and Nugteren, D. H. (1979). Purification and characterisation of prostaglandin endoperoxide D-isomerase, a cytoplasmic glutathione-requiring enzyme. Biochem. Biophys. Acta 572:43-51.
79. Chopra I.J., et al. Thyroid function in nonthyroidal illnesses. Ann. Intern. Med. 98:946, 1993.
80. Christie PE, Tagari P, Ford-Hutchinson AW et al. Urinary leukotriene E4 concentrations increase after aspirin challange in aspirin-sensitive asthmatics subjects. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 1025-9.
81. Coleridge, H. M., Coleridge, J. C. G., Ginzel, K. H., Baker, D. G., Banzett, R. B., and Morrison, M. A. (1976). Stimulation ofirritant' receptors and afferent C-fibres in the lungs by prostaglandins. Nature 264:451-453.
82. Dahlen B, Zetterstrom 0. Comparison of bronchial and per oral provocation with aspirin in aspirin-sensitive asthmatics. EurRespirJ 1990; 3: 52734.
83. Drazen JM. Cysteinyl leukotrienes. In: Barnes PJ, Rodger IW, Thomson NC Asthma Basic Mechanisms and Clinical Management. New York: Academic Press, 1988: 281-95.
84. DeWitt, D. L., and Smith, W. L. (1983). Purification of prostacyclin synthase from bovine aorta by immunoaffinity chromatography. J. Biol. Chem. 258:3285-3293.
85. DeWitt, D. L., Day, J. S., Sonnenburg, W. K., and Smith, W. L. (1983). Concentrations of prostaglandin endoperoxide synthase and prostaglandin L synthase in the endothelium and smooth muscle of bovine aorta. J. Clin. Invest. 72:1882-1888.
86. De Week AL, Stadler BM, Urwyler A, Wehner HU. Buhlmann RP. Cellular antigen stimulation test (CAST): a new dimension in allergy diagnostics. Allergy Clin Immunol News 1993; 5: 9-14.
87. Dixon, R. A. P., Jones, R. E., Diehl, R. E., Bennett, C. D., S. Kargman, and Rouzer, C. A. (1988). Cloning of the cDNA for human 5-lipoxygenase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:416-420.
88. Endocrinology and Metabolism. Ed. Feling P., Baxter I. Et al., N.4,1991.
89. Evans, J., Ford-Hutchinson, A. W., Fitzsimmons, B., and Rokach, J. (1984). Biological activities of isomers of 8, 15-dihydroxyeicosatetra-enoic acid. Prostaglandins 28:435-438.
90. Evers, A. S., Dunkel, C. G., Saffitz, J. E., and Needleman, P. (1987). Exaggerated atrial arachidonate metabolism in rabbit left ventricular myocardial infarction. J. Clin. Invest. 79:155-162.
91. Faden, H., Hong, J. J., and Ogra, P. L. (1984). Interaction of polymorpho-nuclear leukocytes and viruses in humans: Adherence of polymorphonuclear leukocytes to repiratory syncytial virus infected cells. J. Virol. 52:16-23.
92. Fagan, J. M., and Goldberg, A. L. (1986). Inhibitors of protein and RNA synthesis cause a rapid block in prostaglandin production at the prostaglandin synthase step. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:2771-2775.
93. Faick, J. R., Manna, S., Moltz, J. Chacos, N., and Capdevila, J. (1983). Epoxyeicosatrienoic acids stimulate glucagon and insulin release from isolated rat pancreatic islets. Biochem. Biophys. REs. Commun. 114:743-749.
94. FitzGerald, G. A., Brash, A. R., Oates, J. A., and Pedersen, A. K. (1983). Endogenous prostacycin biosynthesis and platelet function during selective inhibition of thromboxane synthase in man. J. Clin. Invest. 71:1336-1343.
95. Ford-Hutchinson, A. W., Bray, M. A., Doig, M. V., Shipley, M. E., and Smith, M. J. (1980). Leukotriene B, a potent chemokinetic and aggregating substance released from polymorphonuclear leukocytes. Na-ture 286:264-265.
96. Frigas, E., and Gleich, G. J. (1986). The eosinophil and the pathophysiology of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 77:527-537.
97. Funk, C. D., and Powell, W. S. (1985). Release of prostaglandins and monohydroxy and trihydroxy metabolites of linoleic and arachidonic acids by adult and fetal aortae and ductus arteriosus. J. Biol. Chem. 260:7481-7488.
98. Gilman A.G. G-Proteins and regulation of adenylyl cyclase. JAMA 262: 1819, 1989.
99. Global Initiative for asthma: NHLB/WHO workshop report. (Natoinal Heart Lung Blood Institute, Publication number 95-3659,1995.
100. Goetzl, E. J., Woods, J. M., and Gorman, R. R. (1977). Stimulation of human eosinophil and neutrophil polymorphonuclear leukocyte chemotaxis and random migration by 12-L-hydroxy-5, 8,10,14-eicosate-traenoic acid. /. Clin. Invest. 59:179-183.
101. Goven, A. J., and DeBuysscher, E. V. (1985). Intestinal phospholipase A activity in pigs inoculated with transmissible gastroenteritis virus. Am. J. Vet. Res. 46:1530-1505.
102. Griffin, M., Weiss, J. W., Leitch, A. G., McFadden, E. R., Corey, E. J., Austen, K. F., and Drazen, J. M. (1983). Effects of leukotriene D on the airways in asthma. N. Engl. J. Med. 308:436-440.
103. Gryglewski, R. J., Bunting, S., Moncada, S., Flower, R. J., and Vane, J. R. (1976). Arterial walls are protected against deposition of platelet thrombi by a substance which they make from prostaglandin endoperoxides. Prostaglandins 12:685-713.
104. Gryglewski RJ. Screening and assessment of the potency of antiinflammatory drugs in vitro. In: Vane JR, Ferreira SH eds. Anti-Inflammatory Drugs Handbook of Experimental Pharmacology. Berlin: Springer Verlag, 1979; 1-43.
105. Glasgow, W. C., Harris, T. M., and Brash, A. R. (1986). A short-chain aldehyde is a major lipoxygenase product in arachidonic acid-stimulated procine leukocytes. / Biol. Chem. 261:200-204.
106. Goetzl, E. J., and Pickett, W. C. (1980). The human PMN leukocyte chemo-tactic activity of complex hydroxy-eicosatraenoic acids (HETEs). J. Immunol. 125:1789-1791.
107. Goetzl, E. J., Phillips, M. J., and Gold, W. M. (1983). Stimulus specificity of the generation of leukotrienes by dog mastocytoma cells. /. Exp. Med. 158:731-737.
108. Horn C.K., Cochrane J.M. Management of asthma in general practice. Respir. Med., 1989, 83, p. 67-70.
109. Hood PP, Cotter TP, Costello JF, Sampson AP. Effect of intravenous corticosteroid on ex vivo leukotriene generation by blood leucocytes of normal and asthmatic patients. Thorax 1999; 54:1075-82.
110. Helfand M., Crapo L.M. Screening for thyroid disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 51:387, 1990.
111. Hamberg, M., and Samuelsson, B. (1974). Prostaglandin endoperoxides. Novel transformations of arachidonic acid in human platelets. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 71:3400-3404.
112. Hendrick D. Formaldehyde asthma: challenge exposure and fate after five year. J. Occup. Med. 1982. - Vol. 24. - P. 893 - 897.
113. Hamberg, M., Svensson, J., and Samuelsson, B\ (1975). Thromboxanes: A new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72:2994-2998.
114. Highnam K., Hill L., The comparative Endocrinology of the Invertebrate. London,-Dtccles - Colchester, 1998.
115. Jakschik, B. A., arid Kuo, C. G. (1983). Characterization of leukotriene A4 and B4 biosynthesis. Prostaglandins 25:767-782.
116. Jakschik, B. A., and Lee, L. H. (1980). Enzymatic assembly of slow reacting substance. Nature 287:51-52.
117. Jakschik, B. A., Sams, A. R., Sprecher, H., and Needleman, P. (1980). Fatty acid structural requirements for leukotriene biosynthesis. Prostaglandins 20:401-410.
118. Jakschik, B. A., Harper, T., and Murphy, R. C. (1982). Leukotriene C4 and D4 formation by particulate enzymes. J. Biol. Chem. 257:5346-5349.
119. Johnson, R. A., Morton, D. R., Kinner, J. H., German, R. R., McGuire, J. C., and Sun, F. F. (1976). The chemical structure of prostaglandin E (prostacyclin). Prostaglandins 12:915-928.
120. Kenakin T. Drugs and receptors. Drugs 40:766, 1999.
121. Kowalski ML, Pawliczak R, Wozniak J et al Differential metabolism of arachidonic acid in nasal polyp epithelial cells cultured from aspirin-sensitive and aspirin-tolerant patients. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:391-8.
122. Kent, R. S., Diedrich, S. L., and Whorton, A. R. (1983). Regulation of vascular prostaglandin synthesis by metabolites and arachidonic acid in perfused rabbit aorta. J. Clin. Invest. 72:455-465.
123. Kohn, A., Gitelman, J., and Inbar, M. (1980). Unsaturated free fatty acids inactivate animal enveloped viruses. Arch. Virol. 66:301-307.
124. Kuo, C. G., Lewis, M. T., and Jakschik, B. (1984). Leukotriene D4 and E4 formation by plasma membrane bound enzymes. Prostaglandins 28:929938.
125. Kutsky, P., Faick, J. R., Weiss, G. B., Manna, S., Chacos, N., and Capdevila, J. (1983). Effects of newly reported arachidonic acid metabolites on microsomal Ca++ binding, uptake and release. Prostaglandins 26:13-21.
126. Landolt A.M., et al. Corticotropin-releasing factor-test used with bilateral simultaneous inferior petrosal sinus blood sampling for the diagnosis o pituitary-dependent Cushing's disease. Clin. Endocrinol. (Oxf) 25:687, 1986.
127. Le Breton, G. C., Venton, D. L., Enke, S. E., and Halushka, P. V. (1979). 13-Azaprostanoic acid: A specific antagonist of the human blood platelet thromboxane/endoperoxide receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76:4097-4101.
128. Lefkowitz R., et al. Hormones, receptors, and cyclic AMP: Their role in target cell refractoriness. Curr Top Cell Regul 17:205, 1999.
129. Lewis, R. A., and Austen, K. F. (1984). The biologically active leukotrienes. J. Clin. Invest. 73:889-897.
130. May A, Weber A, Gall H, Kaufmann R, Zollner TM. Means of increasing sensitivity of an in vitro diagnostic test for aspirin intolerance. Clin Exp Allergy 1999; 29:1402-11.
131. Maas, R. L., Brash, A. R., and Oates, J. A. (1981). A second pathway of leukotriene biosynthesis in porcine leukocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:5523-5527.
132. Occupational asthma from cobalt sensitivity in workers exposed to hard metal dust / T. Shirokawa, J. Rusaka, N. Fujmimura et fl. // Chest. 1989. -Vol. 95, № 1,-P. 29-37.
133. Oliw, E. H., Lawson, J. A., Brash, A. R., and Oates, J. A. (1981). Arachidonic acid metabolism in rabbit renal cortex. J. Biol. Chem. 256:9924-9931.
134. Owen, W. F., Sobcrman, R. J., Yoshimoto, T., Sheffer, A. L., Lewis, R. A., and Austen, K. F. (1987). Synthesis and release of leukotriene C4 by human eosinophils. J. Immunol. 138:532-538.
135. Picado C, Remis I, Rossello J et al. Release of peptide leukotriene into nasal secretions after local instillation of aspirin in aspirin-sensitive asthmatic patients. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 65-59.
136. Picado C, Pernandez-Morata JC, Juan M et al. Cycolo-oxygenase-2 mRNA is downexpressed in nasal polyps from aspirin-sensitive asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 291-6.
137. Pels, A. 0. S., Pawlowski, N. A., Cramer, E. B., King, T. K. C., Cohn, Z. A., and Scott, W. A. (1982). Human alveolar macrophages produced leukotriene B., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79:7866-7870.
138. Pace-Asciak, C. R. (1984). Arachidonic acid epoxides. J. Biol. Chem.259: 8322-8337.
139. Pepys J. Occupational asthma. // J. All. Clin. Immunol. 1980. -Vol. 66.N.3-P. 179-189.
140. Pash.J. M., and Bailey, J. M. (1988). Inhibition by corticosteroids of epidermal growth factor-induced recovery of cyclooxygenase after aspirin inactivation. FASEB J. 2:2613-2618.
141. Pawlowski, N. A., Scott, W. A., Andreach, M., and Cohn, Z. A. (1982). Uptake and metabolism of monohydroxyeicosatetraenoic acids by macrophages. J. Exp. Med. 155:1653-1664.
142. Ramstedt, U., Serhan. C. N., Lundberg, U, Wigzell, H., and Samu-elsson, B. (1984), Inhibition of human natural killer cell activity by (14R, 15S) -14, 15 dihydroxy - 5, 8, 10, 12-icosatetraenoic acid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6914- 6918.
143. Rapoport, S., Hartel, B., and Hausdorf, G. (1984). Methionine sulfoxide formation: The cause of self-inactivation of reticulocyte lipoxygenase. Eur. J. Biochem. 139:573 576.
144. Rapoport, S. M., Schewe, T., Wiesner, R., Halangk, W., Ludwig, P., Janicke-Hohne, M., Tannert, C., Hiebsch, C., and Klatt, D. (1979). The lipoxygenase of reticulocytes. Eur. J. Biochem. 96: 545- 561.
145. Raz, A., Wyche, A., Siegel, N., and Needleman, P. (1988). Regulation of fibroblast cyclooxygenase synthesis by interleukin-1. J. Biol. Chem.263: 3022-3028.
146. Robert, A. (1979). Cytoprotection by prostaglandins. Gastroenterology 77: 761-767.
147. Simons R.J., et al. Thyroid dysfunction in elderly hospitalized patients: Effect of age and severity of illness. Thyroid Disease: Endocrinology, Surgery, Nuclear Medicine and Radiotherapy. New York: Raven, 1998.
148. Sont J.K. Airway inflammation in asthma: repeatability and therapeutic implications. Eur. Respir.Rev. 1998; 8:1089-1094.
149. Szczeklik A., Stevenson D. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management// J.Fllergy Clin. Immunol. 104: 5-13,1999.
150. Szentivanyi A. The beta-adrenergic theory of the atopic abnormality in bronchial asthma. J. Allergy. 1968.42,№4., p.203-232.
151. Szentivanyi A. The Conformational Flexibility of Adrenoreceptors and Constitucional Basis of Atopy. Triangl. 1979, v.18, №4, p. 199-215.
152. SettipaneO.G., Lung V.G., Bernstein J.M., Tos M. Nasal polips: epidemiology, pathogenesis and treatment. Pitsburg.Ed., 1999.
153. Sampson AP, Cowburn AS, Sladek K et al. Profound Overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from aspirin-intolerant asthmatic patients. Int Arch Allergy Immunol 1997; 113:355-7.
154. Szczeklik A, Gryglewski RJ, Czerniawska-Mysik G. Clinical patterns of hypersensitivity to nonsteroidal antiinflamatory drugs and their pathogenesis. J Allergy Clin Immunol 1977; 60: 276-84.
155. Stevenson DD, Simon RA. Sensitivity to aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs. In: Middleton P, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF Jr, Junginger JW, Busse WW eds. Allergy: Principles and Practice. St Louis: Mosby-YearBook Inc., 1998: 1225-34.
156. Shuaib Nasser SM, Lee TO. Leukotrienes in aspirin-sensitive asthma. In: Szczeklik A. Gryglewski RJ, Vane JR. eds. Eicosanoids, Aspirin and Asthma. New York: Marcel Dekker, Inc., 1998: 317-32.
157. Szczeklik A, Sladek K, Dworski R et al Bronchial aspirin challenge causes specific eicosanoid response in aspirin-sensitive asthmatics. Am J Respir CritCare Med 1996; 154: 1608-14.
158. Sanak M, Simon H-U, Szczeklik A. Leukotriene C4 synthase promoter polymorphism and risk of aspirin-induced asthma. Lancet 1997; 350: 1599-600.
159. Schafer D, Schmid M, Gode UC, Baenkler H-W. Dynamics of eicosanoids in peripheral blood during bronchial provocation in aspirin-intolerant asthmatics. Eur Res J 1999; 13:638-46.
160. Stenson, W. F, and Parker, C. W. (1983). Metabolites of arachidonic acid. Clin. Rev. Allergy 1:369-384.
161. Tenor H, Hatzelmann A, Church MK, Schudt C, Shute JK. Effect of theophiline and rolipram on leukotriene C4 synthesis and chemotaxis of human eosinophils from normal and atopic subjects. Br J Pharmacol 1996; 118:1727-35.
162. Taylor, G. W., and Morris, H. R. (1983). Lipoxygenase pathways. Br. Med. Bull. 39:219-222.
163. Thiele, B. J., Fleming, J., Kasturi, K., O'Prey, J., Black, E., Chester, J., Rapoport, S. M., and Harrison, P. R. (1987). Cloning of a rabbit erythroid-cell-specific lipoxygenase mRNA. Gene 57:111-119.
164. Turk, J., Maas, R. L., Brash, A. R., Roberts, L. J., and Oates, J. A. (1982). Arachidonic acid 15-lipoxygenase products from human eosinophils. J. Biol. Chem. 257:7068-7076.
165. Ueno, R., Honda, K., Inoue, S., and Hayaishi, 0. (1983). Prostaglandin D2, a cerebral sleep-inducing substance in rats. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 80:1735-1737.
166. Ullrich, V., Castle, L., and Weber, P. (1981). Spectral evidence for the cytochrome P450 nature of prostacyclin synthetase. Biochem. Pharmacol. 30:2033-2036.
167. Wedi B, Eisner J, Kapp A. In vitro diagnosis of Pseudoallergie reactions new aspects. ACI Int 1996; 8:113-5.
168. Yin M-N, Yamamoto Y, Gaynor RB. The anti-inflammatory agents aspirin and sahcylate inhibit the activity of IkB kinase-ß. Nature 1998; 396(5): 7780.
169. Zaitsu M, Hamasaki Y, Yamamoto S. et al. Effect of dexamethasone on leukotriene synthesis in DMSO-stimulated HI-60 cells. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1998; 59: 385-93.