Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Изменение клеточной бета-адренергической рецепции и глюкокортикоидного гомеостаза у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей

На правах рукописи

УШАКОВА Елена Владимировна

ИЗМЕНЕНИЕ КЛЕТОЧНОЙ БЕТА-АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ РЕЦЕПЦИИ И ГЛЮКОКОРТИКОИДНОГО ГОМЕОСТАЗА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ХОЛОДОВОЙ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬЮ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 о ноя 2011

Благовещенск - 2011

005001645

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН (директор - д.м.н., профессор В.П. Колосов).

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Колосов Виктор Павлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Нарышкина Светлана Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Леншин Анатолий Васильевич

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « 25 » ноября 2011 года в Ю00 часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.003.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ по адресу: 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздравсоцразвития РФ (г. Благовещенск, ул. Горького, 101).

Автореферат разослан «19» октября 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Башкатрв Василий Антонович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. В широкомасштабных международных и национальных исследованиях последних лет подчёркивается безусловный прогресс в диагностике и фармакотерапии бронхиальной астмы (БА) (А.Г.Чучалин, А.Н.Цой, В.В.Архипов, 2007; Л.М.Огородова, Ф.И.Петровский, 2008; D.Dusser 2007; A.A.Woodcock, A. Bagdonas, W.Boonsawat, 2007). Однако, несмотря на достигнутые успехи, распространённость данного заболевания остаётся высокой, а уровень контролируемого течения составляет не более 20-30% (S.Pedersen, E.Bateman, J.Bousquet, 2007; B.Lunback, 2007; N.C.Barnes, L.Jasques, C.Goldfrad, E.D.Bateman, 2007). В клинической практике имеется достаточно доказательств того, что патогенетическую эффективность контроля над проявлениями БА следует рассматривать во взаимосвязи с показателями уменьшения изменений параметров бронхиальной гиперреакгивности как одного из важнейших патофизиологических компонентов, определяющих нестабильность бронхиальной проходимости (R.A.Rojas, I.Paluga, C.H.Goldfrad, 2007; W.Bailey, M.Castro, J.Matz, 2008). В такой ситуации синдром бронхиальной гиперреактивности выступает в качестве индикатора контроля над интенсивностью воспаления и ремоделирования в бронхах (Б.А.Нерняк, И.И.Воржева, Л.М.Огородова, 2008; Н.П.Княжеская, 2011; E.D.Bateman, 2007).

В условиях реальной клинической практики достижения оптимального контроля БА в соответствии с критериями GINA, как правило, «опережают» снижение степени выраженности бронхиальной гиперреактивности (О.С.Козлова, 2011; B.Lunbuck, 2007; K.R.Charman, 2008).

В настоящее время можно считать доказанным, что так называемый феномен холодовой бронхиальной гиперреактивности (хБГР) в инфраструктуре БА занимает 60-70% (А.Г.Приходько, Ю.М.Перельман, 2006-2009). Вместе с тем, в научной литературе не освещен вопрос взаимосвязи динамики изменений проявлений БА в процессе выбранной стратегии с показателями хБГР, определяемой в ингаляционном провокационном тесте с холодным воздухом.

Механизмы формирования хБГР при БА довольно гетерогенны и до настоящего времени служат предметом изучения и обсуждений. По всей видимости, генез изменённой реактивности бронхов на холодовой стимул на этапах

развития БА в условиях хронического стресса ассоциируется с несостоятельностью отдельных звеньев нейрогуморального комплекса.

В рамках представленного суждения перспективным является исследование особенностей взаимодействия клеточного трансмембранного адренорецепторного аденилциклазного комплекса гладкомышечных клеток дыхательных путей, ответственного за восприятие и проведение гормональных сигналов и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, ответственной за мобилизацию и координацию функционирования систем, определяющих го-меостаз дыхательных путей (А.Б.Пирогов, 2007; О.Б.Розйпа е1 а!., 2008; О.О.Бт, Б. Р.Мап, 2008). С этих позиций особую значимость приобретает изучение роли этих факторов в формировании синдрома хБГР, в контроле течения заболевания, а также для прогнозирования контроля БА и разработки адекватных методов терапии.

Отсюда, весьма значимой научной задачей представляется выявление характера и выраженности взаимосвязей между уровнем контроля БА и клинико-функциональными показателями хБГР в процессе динамического наблюдения на фоне использования базисной фармакотерапии, ориентированной на максимальное снижение симптомов БА и изменений холодовой реактивности бронхов.

Цель исследования

Изучить особенности функциональной активности /32-адренорецепции и гипофизарно-надпочечниковой системы в процессе формирования холодовой гиперреактивности дыхательных путей и развития неконтролируемого течения заболевания для прогнозирования контроля бронхиальной астмы.

Задачи исследования

1. Определить функциональную активность клеточной /32-адренергической рецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников в зависимости от наличия холодовой гиперреактивности дыхательных путей и степени тяжести заболевания.

2. Оценить особенности изменений межсистемных связей функциональной активности /32-адренорецепторного комплекса, гипофизарно-адренокортикального звена и бронхиальной проходимости в процессе выполнения пробы ИГХВ.

3. На основании установленных закономерностей разработать способ прогнозирования холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных БА.

4. Изучить взаимосвязь клеточной десенситизации /32-адренергической рецепции в зависимости от степени интенсивности воспаления и интенсификации ПОЛ.

5. Установить взаимосвязь динамики клинико-функциональных параметров течения астмы с функцией /32-адренорецепции и надпочечников с позиций достижения фармакотерапевтического контроля над заболеванием и разработать на этой основе способ прогнозирования контроля БА.

Научная новизна

Определены закономерности взаимосвязей функциональной активности клеточной /32-адренергической рецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников с клинико-функциональными особенностями течения БА и достижения контроля заболевания.

Показано, что недостаточность клеточной &-адренергической рецепции и снижение активности гипофизарно-надпочечниковой системы тесно ассоциированы с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей и степенью тяжести заболевания. Доказано, что исходно низкие параметры /32-адренорецепторной активности и глюкокортикоидной функции надпочечников являются прогностическими факторами неконтролируемого течения заболевания. Установлено, что для достижения контроля БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей при наличии данных факторов требуется увеличение объема базисной терапии. На основании установленных закономерностей разработан способ прогнозирования контроля БА.

Выявлены особенности изменений функциональной активности /32-адренорецепторного комплекса и гипофизарно-адренокортикального звена при проведении холодовой бронхопровокационной пробы, и разработан способ прогнозирования хБГР.

Практическая значимость

Обоснована целесообразность включения в комплексное клинико-функциональное обследование больных с персистирующей лёгкой и персисти-

рующей средней тяжести БА определение показателей функциональной активности клеточной Дг-адренергической рецепции (стимулированный циклическо-ий 3,5-аденозинмонофосфат - цАМФ) и глюкокортикоидной функции надпочечников (базальный кортизол крови) как важных предикторов, позволяющих прогнозировать вероятность развития постнагрузочного холодового бронхос-пазма до выполнения холодовой бронхопровокационной пробы.

Обосновано, что увеличение объёма базисной терапии при наличии данных факторов повышает вероятность достижения контроля БА с холодовой бронхиальной гиперреактивностью.

Разработана формализованная математическая модель, созданная на основе установленных предикторов, которая может быть использована для прогнозирования эффективности контроля астмы с вероятностью до 95%.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенностью клинико-функционального статуса больных персисти-рующей лёгкой и персистирующей средней степени астмой с холодовой бронхиальной гиперреактивностью является высокая частота (74%) снижения функциональной активности клеточной /32-адренорецепции в сочетании со сниженной глюкокортикоидной функцией надпочечников, тесно ассоциируемые с формированием синдрома холодовой гиперреактивности бронхов.

2. Математическая модель межсистемных связей функции клеточной адренергической рецепции и надпочечников у больных БА с холодовой реактивностью бронхов позволяет прогнозировать вероятность развития у пациента бронхоспазма при вдыхании холодного воздуха.

3. Исходно низкий уровень функциональной активности клеточной адренорецепции и надпочечников у больных персистирующей лёгкой и персистирующей средней тяжести астмы сопряжён со снижением вероятности достижения контроля течения заболевания. У этой категории больных требуется увеличение стандартного объёма базисной терапии.

4. Контроль течения БА можно прогнозировать путём интегральной оценки функциональной системы /32-адренергической, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и холодовой гиперреактивностью.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации в российских и зарубежных научных изданиях опубликовано 12 печатных работ, в том числе 3 - в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Апробация работы

Материалы, основные положения и выводы диссертации представлены на VI Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство»: (г. Владивосток, 2009); на XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Москва, 2009); на XX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Москва, 2010); 19th, 20th European Respiratory Society Annual Congress (Vienna, 2009; Barcelona, 2010); на IV Съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (г. Благовещенск, 2011), 21th European Respiratory Society Annual Congress (Amsterdam, 2011).

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 41 таблицу и 12 рисунков. Состоит из введения, 4 глав, включая обзор литературы, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Библиографический список включает 89 работ отечественных и 92 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование больных проводилось на базе пульмонологического отделения Учреждения Российской академии медицинских наук Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН (ДНЦ ФПД СО РАМН) с применением общеклинических, лабораторных, функциональных, бронхологических и статистических методов. Все исследования были проведены с учетом требований Хельсинской декларации «Рекомендации для врачей по биомедицинским исследованиям на людях 1964, 1975», Международных согласительных документов по проблеме диагностики и лечения астмы (1998) и одобрено Комитетом по биомедицинской этике ДНЦ ФПД СО РАМН. У всех здоровых и больных пациентов было получено информационное согласие на участие в исследовании.

Исследование проводилось в зимне-весенний период в три этапа с интервалом в 12 недель. Общая продолжительность периода наблюдения 24 недели. 1 этап - диагностический период (скрининг и рандомизация): оценка соответствия критериям включения/исключения, 2 и 3 этапы - лечебные периоды.

Для решения поставленных задач было обследовано 170 человек. Из них 15 практически здоровых добровольцев (контрольная группа) и 155 пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой - 122 пациента (79%) с персисти-рующей лёгкой и 33 (21%) с персистирующей средней тяжести БА. При отборе пациентов для контрольной группы пользовались следующими критериями: отсутствие жалоб со стороны легочной и сердечно-сосудистой систем, отсутствие легочных заболеваний в анамнезе, отсутствие физикальных данных, подтверждающих легочную или сердечно-сосудистую патологию, нормальные показатели спирографии, отсутствие изменений в легких по данным крупнокадровой флюорографии грудной клетки. Диагноз БА выставляли в соответствии с учётом Международной классификации болезней ВОЗ (МКБ-10), пакетом Международного соглашения «Глобальная стратегия по лечению и профилактике БА» (GINA 2002-2010) и требований Комиссии Номенклатурного Комитета Всемирной организации по аллергологии (2003).

По данным бронхопровокационного теста с холодным воздухом все страдающие БА были разделены на 2 группы. I группу составили 88 (52%) больных БА с холодовой бронхиальной гиперреактивностью (хБГР), средний возраст -34,00±1,4 лет; II группу - 67 (39%) больных БА без признаков хБГР, средний возраст - 35,84±1,7 лет. В контрольной группе средний возраст - 30,57±1,5.

Среди обследованных преобладали лица женского пола: 98 (58%) женщин и 72 мужчин (42%). В группах обследованных распределение по полу представлено следующим образом: в I группе - 37 (42%) мужчин и 51 (58%) женщина; во II группе - 29 (43%) мужчин и 38 (57%) женщин. Среди здоровых добровольцев 6 (40%) мужчин и 9 (60%) женщин.

При сборе наследственного анамнеза установлено, что у 23 (15,9%) обследованных больных имеются родственники, страдающие БА или хроническими заболеваниями дыхательных путей.

Ведущими клиническими симптомами являлись наличие дыхательного дискомфорта, а также кашель с выделением мокроты и одышка.

8

Вентиляционную функцию лёгких оценивали методом спирографии на спироанализаторе «Ultrascreen» («Эрих Егер», Германия) по данным кривой «поток-обьём» форсированного выдоха: форсированная жизненная ёмкость (ФЖЕЛ), жизненная ёмкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ,), пиковая объемная скорость выдоха (ПОС), максимальная объемная скорость выдоха на уровне 25% ФЖЕЛ (МОС25), максимальная объемная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ (МОС50), максимальная объемная скорость выдоха на уровне 75% ФЖЕЛ (МОС75).

Суточную вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ) измеряли утром и вечером с помощью пикфлуометра «Пульмотест», г. Москва.

Для определения обратимости бронхиальной обструкции проводили брон-хопровокационные пробы с ингаляцией фенотерола гидробромида и ипратро-пия бромида. Параметры кривой «поток-объём» форсированного выдоха регистрировали до и после ингаляции. Проба считалась положительной при Д ОФВ, равной или превышающей 12% от исходной (GINA, 2008).

С целью выявления хБГР проводилась стандартная изокапническая гипервентиляция холодным воздухом (ИГХВ). Проба считалась положительной, если сразу после ингаляции холодного воздуха ОФВ, уменьшается более чем на 10% от исходной величины или через 5 минут после ингаляции - более чем на 15%.

Для изучения уровня воспаления бронхиального дерева исследовали клеточный состав индуцированной мокроты. Мокрота забиралась после ингаляции с помощью ультразвукового небулайзера с 3% раствором NaCl. Из клеточного осадка готовили мазки, которые фиксировали в абсолютном метаноле, окрашивали по Романовскому и при увеличении х40 исследовали на микроскопе «Micros MC-10» (Австрия). В мазках определяли процентное соотношение клеток

(С.Н.Авдеев и соавт., 1998).

Бронхофиброскопию проводили при помощи бронхофиброскопа фирмы «Olympus» (модель BF-1T20, Япония) с забором бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) по методике В.А.Герасина и соавт. (1994). В БАЛЖ исследовали содержание гистамина методом Л.Я.Прошиной (1981) с использованием флюориметра «Hitachi» (Япония) и уровень малонового диальдегида (МДА), спектрофотометрическим методом по В.Б.Гаврилову и соавт. (1997).

Для изучения гормонального статуса исследовали уровень адренокортико-тропного гормона (АКТГ) методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов Biomerica ATCH ELISA и уровень кортизола крови наборами реактивов AJIKOP БИО.

Функциональное состояние /32-адренорецепторов изучали радиологическим методом, используя наборы фирмы «Амершам» (Великобритания) и /3-сцинцитиллярный счетчик Rack-ß 1217 (В.Н.Славнов, 1988), по уровню увеличения циклического 3,5-аденозинмонофосфата в лимфоцитах периферической крови после стимуляции адреналином (пмоль/106 клеток).

Статистический анализ проводили с помощью экспертной системы «Автоматизированная система диспансеризации» (Н.Н.Ульянычев, 1993, 2008) с использованием корреляционного, регрессионного и дискриминантного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У исследуемых больных БА обеих групп отмечается статистически достоверное снижение параметров /32-адренергической активности (табл. 1) по сравнению с таковым в контрольной группе (р<0,05). Однако, у пациентов I группы исследуемая величина была значительно ниже, чем во II группе (р<0,01).

Таблица 1

Сравнительные показатели /32-адренергической рецепции

Показатели I группа II группа Контрольная группа Pi Р2 Рз

цАМФ, пмоль/106 клеток 62.2+3.06 50,8±4,17 73.9+3.07 68,4±5,09 84.7±4.02 86,2±5,27 <0,01 <0,001 <0,05 <0,05 <0,05 <0,01

Цитоз, х106/мл 1.35±0,41 2,2±0,45 1.19+0,39 1,9±0,42 1.09±0,37 1,6±0,4

Эозинофилы, % 22.9±3,8 27,8±3,9 8.4+2,7 13,4±3,1 0,55±0,79 0,98±0,83 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Нейтрофилы, % 28.4+3.6 31,8±2,7 23.6+3.3 27,3±3,2 23.4±3,3 26,2±3,5

МДА, нмоль/мл 0.24±0,04 0,35±0,04 0.15±0.03 0,19±0,03 0.035±0.03 0,071 ±0,04 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Гистамин, мкг/мл 0.30±0.011 0,37±0,011 0.23±0.024 0,28±0,024 0.12±0.031 0,12±0,031 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Примечание: Здесь и далее в числителе - исходные значения; в знаменателе - значения после пробы ИГХВ; р! - достоверность различия между показателями у больных I и II групп; р2 - достоверность различия между показателями у больных I и контрольной групп; рз-досговерность различия между показателями у больных II и контрольной групп;

По мнению ряда авторов (О.В.Козина и соавт., 2008), генез несостоятельности /32-адренорецепции на уровне клеточных структур бронхолёгочной системы обусловлен несколькими факторами. Одним из основных факторов является возникновение и поддержание воспаления (S.Holgate et al., 2004).

Для оценки вклада воспаления бронхиального дерева в формировании несостоятельности 02-адренорецепции у больных БА с хБГР исследовано несколько параметров. Оценивая клеточный состав индуцированной мокроты (ИМ), можно отметить, что у больных БА отмечается повышение числа эози-нофилов (табл. 1). Наблюдается обратная корреляционная зависимость между уровнем цАМФ и количеством эозинофилов (г=-0,57; р<0,05). Однако, у пациентов I группы данный показатель значительно выше, нежели у пациентов II группы (р<0,001).

Известно (О.В.Лаврентьева и соавт., 2008), что в поддержании воспаления трахеобронхиального дерева у больных БА большая роль отводится перекис-ному окислению липидов (ПОЛ), как важнейшей системе, характеризующей функциональное состояние биологических мембран (A.Nadeem et al., 2008). Состояние ПОЛ мы изучили по его конечному продукту: малоновому диальдегиду (МДА), который определяли в бронхоальвеолярной лаважной жидкости.

Анализируемый показатель у больных БА обеих групп превышал таковой в сравнении с контрольной группой (табл. 1). При этом у пациентов I группы данный показатель был значительно выше, чем у пациентов II группы (р<0,001). Одновременно проведённый поиск возможных статистических взаимосвязей выявил наличие обратной корреляционной зависимости между состоянием Дг-адренорецепции и показателями ПОЛ, в частности, МДА (г=-0,81; р<0,01).

Еще одним звеном в формировании бронхиальной гиперреактивности является повышение сосудистой проницаемости в бронхах, которое возникает в результате воздействия многих медиаторов воспаления, в частности, гистамина (А.В.Черняк и соавт., 2001). При исследовании содержания гистамина в БАЛЖ (табл. 1) отмечается повышение его уровня у больных БА обеих групп. Тем не менее, концентрация гистамина значительно превалирует у пациентов I группы в сравнении со II группой (р<0,001).

Одновременно был проведён поиск возможных взаимосвязей функционального состояния 02-адренорецепторов клеточной мембраны и концентрацией гистамина в БАЛЖ. Прослеживается обратная корреляционная зависимость между показателями цАМФ и содержанием гистамина в БАЛЖ (г=-0,68; р<0,05).

В результате вышеизложенного можно предположить, что у больных БА с хБГР на фоне прогрессирования воспаления в дыхательных путях происходит угнетение активации Дг-адренорецепторного комплекса. Не исключена роль нарушений глюкокортикоидного гомеостаза на фоне изменённой функциональной активности &-адренорецепции дькательных путей в моделировании хБГР.

Известно, что регуляция синтеза гормонов коры надпочечников осуществляется в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе по принципу отрицательной обратной связи. При анализе показателей ггаюфизарной функции установлено, что в популяции исследуемых больных БА с неконтролируемым течением в результате стрессовой ситуации секреция АКТГ повышена в большей мере у пациентов II группы по сравнению с I группой (р<0,001).

В ходе проведённых исследований было установлено, что у больных БА в условиях неконтролируемого течения заболевания на момент начала исследования уровень кортизола в крови имеет неоднозначные величины по сравнению с контрольной группой. У больных БА обеих групп наблюдается увеличение концентрации кортизола по сравнению со здоровыми пациентами, как стрессовая ситуация при данном заболевании (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика содержания АКТГ и эндогенного кортизола

у больных БА

Показатели I группа II группа Контрольная груша Р1 Р2 Рз

АКТГ, пг/мл 16.4±2.37 14,7±2,65 24.8±3.44 31,5±3,85 21.6i2.21 22,3±3,11 <0,001 <0,001 <0001 <001

Кортизол, нмоль/л 604.5±48.11 443,7±42,14 794.9±54.0 685,6±58,91 495.1±36.15 510,7±30,74 <0,001 <0,001 <0.01 <0,001 <0,001

Обращает на себя внимание, что в I группе число пациентов с высоким уровнем содержания глюкокортикоида значительно ниже, чем во II группе

0^=6,04; р<0,05), тогда как отмечается увеличение частоты регистрации больных с низким уровнем исследуемого гормона по сравнению со II группой (Х2=3,85; р<0,05). Аналогичная картина прослеживается и по отношению частоты встречаемости больных с нормальным уровнем глнжокортикоида (^=4,08; р<0,05). 1

Таким образом, в условиях хронического стресса на фоне длительно протекающей БА происходит нарушение глюкокортикоидной функции коры надпочечников (К.Ы.РпШз е1 а1„ 2009).

На втором этапе исследования при проведении пробы ИГХВ бронхоконст-рикторная реакция дыхательных путей, позволяющая оценить провокационную пробу как положительную, зафиксирована у 75% пациентов с легкой персисти-рующей астмой и у 85% пациентов с персистирующей средней тяжести. В I группе обследованных зафиксировано достоверное падение ряда показателей (Д). ДОФВ, составила 14,69±0,95%; ДЖЕЛ -9,75±0,79%; ДФЖЕЛ -8,21±о'92%; ДПОС -13,21±1,49%; ДМОС50-24,19±1,86%; ДМОС75 -23,85±2,25%. Во II группе снижение показателя ОФВ1 менее 4%.

В ответ на воздействие холодного воздуха происходит более выраженное изменение показателей со стороны бета-адренергической системы (табл. 1). У здоровых пациентов параметры цАМФ остались без изменений, у больных БА, наоборот, отмечается тенденция к снижению данного показателя, причём, у больных с хГРБ статистически достоверная (р<0,001).

Реализация бронхоспазма при холодовой провокации может происходить разными путями. Одним из факторов бронхоконстрикции следует считать нарушение осмолярности слизистой из-за избыточного испарения влаги с её поверхности при ИГХВ. Гиперосмолярностъ играет основную роль в секреции биологически активных веществ и формировании обструкции бронхов у больных БА (А.Г.Приходько, 2006). После пробы с холодным воздухом концентрация гистамина возрастает у всех исследуемых больных БА (табл. 1). При оценке влияния гистамина на функциональное состояние 02-адренорецепторов, установлена обратная корреляционная зависимость между уровнем цАМФ в крови и гистамином в БАЛЖ как в I группе (г=-0,68; р<0,001), так и во II группе (г=-0,78; р<0,001). У здоровых лиц такого рода корреляционные взаимосвязи

были статистически незначимы (г=0,18; р>0,05).

При анализе полученных данных при изучении клеточного состава индуцированной мокроты отмечается незначительное увеличение процента эозино-филов и нейтрофилов после пробы с холодным воздухом в обеих исследуемых группах (р>0,05).

Многие авторы отмечают, что при холодовом воздействии истощается мощность антиоксидантной системы, а это, в свою очередь, активирует пере-кисное окисление липидов (М.Т.Луценко, 2006). После проведения ИГХВ отмечается тенденция к увеличению концентрации МДА у больных Б А (табл. 1), однако, только у пациентов I группы разница статистически значима (р<0,01).

Таким образом, в ответ на провокацию холодным воздухом происходит интенсификация ПОЛ, прогрессирование воспаления в дыхательных путях, повышение уровня биогенных аминов (гистамина), а это в свою очередь ведёт к нарушению функциональной активности /32-адренорецепторов клеточных мембран.

Одновременно при исследовании функциональной активности надпочечников в ответ на ИГХВ отмечается снижение содержания кортизола в крови у больных БА. При этом у больных с хБГР наблюдается статистически достоверно выраженное снижение исследуемого показателя (р<0,05).

Методом дискриминантного анализа были получены три уравнения, для каждого из которых были определены граничные значения.

В первом уравнении в качестве критерия для классификации используется показатель цАМФ. Уравнение имеет следующий вид:

Д1=0,836хцАМФ,

граничное значение дискриминантной функции 61,06, граничное значение параметра 70,7 пмоль/106кл.

Во втором уравнении в целях классификации использовалась переменная концентрации кортизола крови:

Д2=0,093хКОРТ,

граничное значение дискриминантной функции 60,71, граничное значение переменной 540,7 нмоль/л.

Третья функция сочетала указанные показатели (кортизол и цАМФ):

Д3=0,631 х цАМФ+0,061 х КОРТ,

граничное значение третьей дискриминантной функции 83,91.

Во всех трёх диагностических тестах при значениях функции Д (или значениях самой переменной) ниже граничного диагностируется хБГР.

Показатели диагностических характеристик предложенных уравнений дают основание утверждать об информативности определения показателей зависимого от /32-адренорецепторов синтеза цАМФ в лимфоцитах и кортизола крови в качестве предикторов прогнозирования наличия хБГР у больных БА.

В рамках исследования было запланировано назначение базисной терапии с использованием монотерапии ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС) бекламетазона дипропионата (Беклазон Эко®, Norton Healthcare, Великобритания). В качестве симптоматической терапии использовались коротко действующие /32-агонисты (КДБА) в режиме по требованию.

На момент окончания исследования определены различия ответа на стандартную базисную терапию по параметрам количества дневных и ночных симптомов астмы, потребности в препаратах для купирования приступов, вариабельности ПСВ. Ретроспективно проведена оценка эффективности противоаст-матической терапии у пациентов I и II группы на этапах 12- и 24 недельного курса лечения (табл. 3).

По окончании 1 этапа (12 нед.) лечебного периода у пациентов I и II групп обнаружены определённые различия ответных клинико-функциональных проявлений БА на предложенную терапию. Наибольшая «адекватная» реакция в обеих группах прослеживалась со стороны ночных симптомов и утренней пиковой скорости выдоха, затем уменьшалась потребность в (32-агонистах короткого действия, позднее снижались проявления симптомов астмы в дневные часы.

Примечательно, что для получения эффекта от проведённой фармакотерапии в отношении нивелирования вышеуказанных проявлений БА у пациентов без хБГР требовалось меньше времени. У этой категории больных к моменту окончания 12-недельной терапии определялась статистически более значимая положительная динамика со стороны клинических симптомов и пиковой скорости выдоха (р<0,001), по сравнению с пациентами I группы.

Таблица 3

Сравнительная клинико-функциональная характеристика больных БА на этапах 12- и 24-недельного курса лечения

Показатели I группа, п = 74 II группа, п = 65

исходно через 12 нед. через 24 нед. исходно через 12 нед. через 24 нед.

Дневные симптомы, в нед. 4,15±0,34 3,13±0,35 2,58±0,27 3,07±0,36 2,08±0,27 1,45±0,21 • ••

Ночные симптомы, в нед. 0,78±0,08 0,28±0,07 0 0,64±0,07 0 0

Потребность в /32- агонистах, в нед. 5,24±0,2 3,45±0,31 2,87±0,33 *•* 3,55±0,37 2,89±0,35 1,67±0,39

Ограничение активности (включая физическую нагрузку) большую часть времени немного времени 0 определённое время 0 0

пев, % 68,6±2,12 71,9±3,14 85,7±2,96 *•* 76,4±3,05 90,3±2,45, р<0,001 96,6±2,27 ***

Обострения БА за 24 нед. 0,09±0,02 0,06±0,01

ДОФВ,,„ -14,69+0,95 -13,45±0,87 -11,98±0,76 -3,41±0,78 -3,01±0,98 -2,13±0,65

Стим. цАМФ пмоль/106 клеток 62,2±3,06 70,4±3,09 81,4±3,11 73,9±3,07 82,2±3,4 97,8±4,1 • •*

АКТГ 1б,42±2,37 17,21±2,41 18,8±2,36 24,8±3,44 23,4±3,21 22,7±3,12

Кортизол, нмоль/л 604,5±48,11 705Д±49,72 660,5±48,9 794,9±54,0 740,3±52,1 680,6±51,4

Примечание: *** - р< 0,001, сравнение показателей исходно и через 24-нед.

Гораздо медленнее изменяются параметры хБГР. Следует отметить, что данный показатель у пациентов I группы на момент завершения 1 этапа противовоспалительной терапии имел лишь недостоверную тенденцию к снижению (р>0,05) по сравнению с изначальными проявлениями холодового бронхоспаз-ма. Что касается реакции со стороны бета-адренергической системы, то на этом этапе исследования чётко прослеживается тенденция к увеличению параметров стимулированного цАМФ, хотя достоверной разницы нет ни в одной исследуе-

мой группе. Концентрация кортизола в крови недостоверно повысилась у больных I группы и снизилась у пациентов II группы. Одновременно диагностировалось уменьшение интенсивности воспаления в бронхиальном дереве у исследуемых пациентов обеих групп (табл. 4).

Таблица 4

Динамика изменения показателей ПОЛ, гистамина, клеточного состава индуцированной мокроты у больных Б А на этапах 12- и 24-недельного курса лечения

Показатели I группа,(п=74) II группа,(п=65)

исходно через 12 нед. через 24 нед. исходно через 12 нед. через 24 нед.

МДА, нмоль/мл 0,24±0,04 0,18±0,02 0,09±0,03 *** 0,15±0,03 0,11±0,04 0,04±0,002 »**

Гиста- мин, мкг/мл 0,30±0,011 0,26±0,013 0,16±0,014 **» 0,23±0,024 0,17±0,018 0,14±0,026 ***

Цитоз, х106/мл 1,35±0,41 1,23±0,32 1,19±0,48 1,19±0,39 1,12±0,32 1,10+0,31

Эозино-филы, % 22,9±3,8 18,4±3,2 11,3,±4,2 *** 8,4±2,7 2,6+1,9 *»* 1,7±0,6

Нейтро-филы, % 28,4±3,6 27,2±3,4 25,1±2,9 23,6±3,3 23,4±3,3 23,2±3,3

Примечание: *** - {X 0,001, сравнение показателей исходно; через 12- и 24-нед.

Таким образом, по показателям эффективности достижения уровней контроля БА в течение первых 3-х месяцев лечения у исследуемых пациентов были установлены различия. Во II группе по сравнению с I преобладали пациенты с контролируемым течением заболевания (35% и 12%, соответственно; X = 5,3, р<0,05). Частичный контроль достигался во II группе в 53% случаев, а в I группе в 26%. Сочетание контролируемой и частично контролируемой БА встречалось чаще во II группе у 57 (88%) пациентов, нежели в I - у 38% случаев (х2 = 5,4,р<0,05).

На момент завершения 2 этапа лечения (24 недели) у пациентов I и II групп были достигнуты достоверно значимые улучшения клинических исходов БА. У преобладающего числа больных уменьшились приступы удушья, повысились показатели бронхиальной проходимости, снизилась потребность в короткодействующих &-агонистах и увеличилось количество дней без симптомов заболевания.

Из показателей, характеризующих функцию внешнего дыхания, у больных обеих групп диагностировалось достоверное увеличение ПСВ,% (р<0,001).

Прослеживается явно выраженное улучшение функции клеточной 0г-адренорецепции: достоверное увеличение концентрации цАМФ отмечается у всех исследуемых пациентов (р<0,001). Уровень кортизола в крови у больных I группы несколько повысился, а у пациентов II группы отмечается снижение исследуемой величины, хотя достоверных различий не отмечается (р>0,05). Значительно уменьшилась интенсивность воспаления в бронхиальном дереве. Было зафиксировано статистически достоверное снижение (р<0,001) МДА, гиста-мина и эозинофилов в индуцированной мокроте у пациентов обеих исследуемых групп. Однако у пациентов с хБГР количество эозинофилов в индуцированной мокроте остаётся высоким, значительно превышающим их содержание в сравнении с контрольной группой (р<0,001).

По завершении исследования прослеживается положительная динамика клинических исходов БА. Мы не нашли достоверной разницы между исследуемыми группами в доле больных, достигших контроля. В I группе достигло контролируемого течения заболевания 33 (45%) пациента, во II группе 31 (48%), частичный контроль 30 (41%) и 28 (43%) соответственно. Неконтролируемое течение отмечается у 11 (14%) пациентов I группы и 6 (9%) II группы. Сочетание контролируемой и частично контролируемой БА встречалось во II группе у 59 (91%), в I - у 63 (86%) больных БА.

Таким образом, в период 24 недель наблюдения у исследованных пациентов I группы в сравнении с группой II было установлено следующее: по окончании 12 недель лечения положительная динамика была наибольшей во II группе как по приросту уровня контроля астмы, так и показателей активности /32-адренергической рецепции. В I группе пациентов положительная динамика не просматривалась. В следующие 12 недель наблюдения увеличение уровня контроля болезни и средних величин функциональной активности /32-адренорепторов в равной мере достигали пациенты обеих групп. Оказалось, что снижение резистентных пациентов I группы к базисной терапии было достигнуто за счёт увеличения объёма терапии уже после 12 недель лечения. Средняя доза бекламетазона дипропионата составила 980 ±25 мкг/сут, первоначальная -

520±31 мкг/сут (р<0,001). Для пациентов II группы был характерен режим стабильного дозирования в течение 24 недель лечения: доза препарата бекламета-зона дипропионата к окончанию периода наблюдения составила 560±30 мкг/сут.

При ретроспективном анализе установлено, что у пациентов с контролируемым течением заболевания в сравнении с пациентами с неконтролируемой БА зарегистрированы достоверно более высокие средние значения показателей синтеза цАМФ (р<0,01), концентрации эндогенного кортизола в крови (р<0,01) и хБГР (р<0,001). Используя приведённые данные, методом дискриминантного анализа сформирована модель прогноза контроля течения БА у больных с хБГР:

Д=+Ог32()хДОФВ1-0,001 хКОРТ-0,641 хцАМФ,

где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой - 48,65. При Д больше граничного значения прогнозируется неконтролируемое течение БА. Вероятность ошибочной классификации составляет 2,3%.

ВЫВОДЫ

1. У больных лёгкой персистирующей и персистирующей средней тяжести БА с хБГР выявляется недостаточность (частичная блокада) клеточной адренергической рецепции (89%), в сочетании с сохранением (26%) и снижением (74%) активности гипофизарно-надпочечниковой системы.

2. Интегральная оценка исходных параметров функциональной активности клеточной ^-адренергической рецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников с помощью дискриминантного анализа позволяет диагностировать наличие бронхоконстрикторной реакции у больных БА холодового генеза с достаточной для практических целей точностью (93%).

3. Клеточная десенситизация Д-адренергической рецепции чётко ассоциируется с повышением содержания в дыхательных путях клеток воспаления, биологически активных веществ и интенсификации ПОЛ. Наличие статистически достоверной корреляционной связи между функциональной активностью /32-адренергической рецепции и приведёнными факторами позволяет использовать показатели последних для скрининга десенситизации /32-адренергической рецепции.

4. Параметры функциональной активности /З^-адренергической рецепции (цАМФ<70,7 пмоль/106 клеток) и глюкокортикоидной функции надпочечников (кортизол<540,7 нмоль/л) являются прогностическими факторами риска низкой вероятности достижения критериев полного контроля БА и положительной динамики функциональных показателей у больных астмой с хБГР.

5. Поддержание контроля над БА с хБГР тесно сопряжено с выраженностью восстановлений параметров сигнализирования клеточной /32-адренергической рецепции, глюкокортикоидной функции надпочечников и снижения степени хБГР.

6. Разработанная на основании дискриминантного анализа математическая модель, включающая комплекс предикторов (функциональное состояние клеточной /32-адренергической рецепции, концентрации кортизола крови, степень хБГР), позволяет прогнозировать эффективность достижения контроля над БА с хБГР с вероятностью 95%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В условиях реальной клинической практики определение функциональной активности клеточной Дг-адренорецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников может быть использовано для дифференцированного отбора больных БА относительно вероятности формирования отдельных групп в зависимости от характера холодовой реактивности бронхов. Тестирование рекомендуется на основе решения разработанного дискриминантного уравнения, включающего систему предикторов, отражающих параметры показателей исходного состояния клеточной Дг-адренорецепции бронхов (цАМФ) и функции надпочечников (кортизол):

Д=0,631хцАМФ+0,061хКОРТ, где Д - дискриминантная функция граничное значение которой составляет 83,91. Вероятность ошибочной классификации прогнозирования вероятности хБГР составляет 3,4%.

2. Для пациентов, имеющих исходный уровень цАМФ менее 70,7 пмоль/106 клеток и кортизола крови менее 540,7 нмоль/л, для повышения вероятности достижения клинико-функциональных критериев контроля БА, восстановления функциональной активности клеточной /32-адренорецепции и сниже-

ния степени хБГР, режим увеличения ступенчатого объёма ИГКС терапии по окончанию 12 недель наблюдения и продолжения в фиксированной дозе в последующие 12 недель является оптимальным.

3. Для прогнозирования вероятности достижения пациентом с хБГР критериев контроля болезни рекомендуется применять результат решения предложенного дискриминантного уравнения:

Д=+0г320х ДОФВ,-0,001 хКОРТ-0,641 хцАМФ, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой 48,65. При Д больше граничного значения прогнозируется неконтролируемое течение БА. Вероятность ошибочной классификации составляет 2,3%.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Role of oxidative stress in cold airway hyperresponsiveness forming / J.M.Perelman, A.G.Prikhodko, N.M.Fedoseyeva, V.P.Kolosov, E.A.Borodin, E.V.Ushakova // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 34, Suppl. 53. - P.712s (P3983).

2. Peculiarities of pituitary-adrenal system reactions in asthmatics with bronchial hyperresponsiveness to cold air / A.B.Pirogov, J.M.Perelman, V.P.Kolosov, E.V.Ushakova, D.E.Naumov // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 34, Suppl. 53. - P.713s (P3985).

3. Influence of endogenous corticosteroids on bronchial protective properties of ft>-agonist in patients with bronchial asthma with cold bronchial hyperresponsiveness / J.M.Perelman, A.B.Pirogov, Y.O.Semirech, E.V.Ushakova // Eur. Respir. J. -2010. - Vol.36, Suppl.54. - P.216s (P1223).

4. Role of target-cells sensitivity to corticosteroids in cold bronchial hyperresponsiveness development / J.M.Perelman, A.B.Pirogov, E.V.Ushakova, X. Zhou, Qi Li, V.P.Kolosov // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38, Suppl. 55. - P.579s (P3264).

5. Роль нейрогуморальной регуляции в поддержании бронхиального тонуса в норме и у больных бронхиальной астмы / Д.Е.Наумов, А.Б.Пирогов, Е.В.Ушакова // Бюл. физиол. и патол. дыхания. - 2009. -Вып.32. - С.40-45.

6. Сравнительная характеристика использования симбикорта® и бекла-зона® у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью / А.Б.Пирогов, Ю.М.Перельман, Ю.О.Семиреч, Ушакова Е.В. // VI Дальнево-

сточный региональный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. -Владивосток, 2009.

7. Ушакова Е.В., Пирогов А.Б., Перельман Ю.М. Роль гистамина в формировании холодовой гиперреактивности бронхов // Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 19-й: сборник трудов конгресса / под ред. А.Г.Чучалина. - М.: ДизайнПресс, 2009. - С.85, №96.

8. Ушакова Е.В. Роль недостаточности /32-адренергической рецепции дыхательных путей в формировании холодового бронхоспазма у больных бронхиальной астмой // Бюл. физиол. и патол. дыхания. - 2010. - Вып.36. -С.25-27.

9. Фармакотерапевтическая эффективность достижения контроля бронхиальной астмы у больных с холодовой бронхиальной гиперреактивностью в контрастные сезоны года / В.П.Колосов, А.Б.Пирогов, Ю.О.Семиреч, Е.В.Ушакова, Ю.М.Перельман // Бюл. физиол. и патол. дыхания. - 2010. - Вып. 37. - С. 25-27.

10. Ушакова Е.В. Организация срочных реакций гипофизарно-надпочечниковой системы у больных бронхиальной астмой под влиянием холодового стимула // Бюл. физиол. и патол. дыхания. - 2010. - Вып. 38. -С. 16-18.

11. Наумов Д.Е., Пирогов А.Б., Ушакова Е.В. Показатели кортизола и 02-адренорецепции в прогнозировании холодовой бронхиальной гиперреактивности у больных бронхиальной астмой // Информатика и системы управления. - 2010. - №2(24). - С.140-143.

12. Ушакова Е.В., Пирогов А.Б., Колосов В.П. Функциональное состояние мембранно-клеточной бета-адренергической рецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников у больных бронхиальной астмой. // IV Съезд врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока, Благовещенск, 29-30 июня 2011: тезисы докладов. - Благовещенск, 2011. - С. 105-107.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - бронхиальная астма

хБГР - холодовая бронхиальная гиперреактивность

ИГХВ - изокапническая гипервентиляция холодным воздухом

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость лёгких

ЖЕЛ - жизненная ёмкость лёгких

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 сек.

ДОФВ] - снижение ОФВ1 после пробы с холодным воздухом

ПОС - пиковая объемная скорость выдоха

МОСи - максимальная объемная скорость выдоха на уровне 25% ФЖЕЛ

МОС50 - максимальная объемная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ

МОС75 - максимальная объемная скорость выдоха на уровне 75% ФЖЕЛ

ПСВ - пиковая скорость выдоха

БАЛЖ - бронхоальвеолярная лаважная жидкость

АКТГ - адренокортикотропный гормон

МДА - малоновый диальдегид

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

КДБА - короткодействующие /Зг-агонисты

Подписано к печати 05.10.2011 г. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,04. Тираж 100. Ошечатано ИП Сажинов A.A., ОГРНИП 305280101900097 675000, Благовещенск, ул. Калинина, 127-45. Тел.: 54-91-60

В широкомасштабных международных и национальных исследованиях последних лет подчёркивается безусловный прогресс в диагностике и фармакотерапии бронхиальной астмы (БА) [48, 85, 118, 184]. Регулярное применение базисной противовоспалительной терапии в рамках различных режимов позволяет обеспечить положительный контроль БА в 50-90% случаев [81, 116, 107]. Однако, несмотря на достигнутые успехи, распространённость данного заболевания остаётся высокой, а уровень контролируемого течения составляет не более 20-30% [100, 147, 163]. В клинической практике имеется достаточно доказательств, что патогенетическую эффективность контроля проявлений БА следует рассматривать во взаимосвязи с показателями изменений параметров бронхиальной гиперреактивности бронхов (БГР) — одного из важнейших патофизиологических компонентов, определяющих нестабильность бронхиального дерева [98, 170]. В такой ситуации синдром БГР выступает в качестве индикатора контроля над интенсивностью воспаления и ремоделирования в бронхах [25, 47, 107]. В' условиях реальной клинической практики достижения оптимального контроля БА в соответствии с критериями GINA, как правило, «опережают» снижение степени выраженности БГР [31, 48, 114].

В литературе отсутствуют сведения о том, насколько совпадает положительная динамика изменений проявлений БА в процессе выбранной стратегии с показателями БГР, определяемыми в ингаляционном провокационном тесте с холодным воздухом. В настоящее время можно считать доказанным, что так называемый феномен холодовой бронхиальной гиперреактивности (хБГР) в инфраструктуре БА занимает 60-70%, имеет оттенок совокупности типичных признаков флюктуирующей бронхиальной обструкции на вдыхание холодного воздуха в ингаляционной бронхопро-вокационной пробе и при естественном развитии заболевания [63]. Механизмы формирования хБГР при БА довольно гетерогенны и до настоящего времени служат предметом изучений и обсуждений.

Вероятно, генез изменённой реактивности бронхов на холодовой стимул на этапах развития БА, в условиях хронического стресса, ассоциируется с несостоятельностью «перестройки» на функционирование в новых условиях отдельных звеньев нейрогуморального комплекса, вовлечённого в процесс контроля над состоянием дыхательных путей. В рамках представленного суждения перспективным представляется исследование особенностей проявлений результативности взаимодействия синергизма и взаимопотенцирования эффектов срочных и долговременных реакций клеточного трансмембранного р2-адренорецепторного аденилатциклазного комплекса гладкомышечных клеток дыхательных путей, ответственного за восприятие и проведение гормональных сигналов для купирования и контроля БА и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, специфически и неспецифически ответственной за мобилизацию и координацию функционирования систем, определяющих гомеостаз дыхательных путей [58, 174].

С этих позиций особую значимость приобретает изучение их роли в формировании синдрома хБГР, прогнозирования его контроля и разработке адекватных методов терапии больных БА с наличием хБГР.

Отсюда, весьма значимой задачей представляется выявление характера и выраженности взаимосвязей между уровнем контроля БА и клинико-функциональными показателями хБГР в процессе динамического наблюдения на фоне использования базисной фармакотерапии, ориентированной на максимальное снижение симптомов БА и изменений холодовой реактивности бронхов.

Цель исследования

Изучить особенности функциональной активности (32-адренорецепции и гипофизарно-надпочечной системы в процессе формирования холодовой гиперреактивности дыхательных путей и развития неконтролируемого течения заболевания с целью прогнозирования контроля бронхиальной астмы.

Задачи исследования

1. Определить функциональную активность клеточной [32-адренергической рецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников в зависимости от наличия холодовой гиперреактивности дыхательных путей и степени тяжести заболевания.

2. Оценить особенности изменений межсистемных связей функциональной активности (Зг-адренорецепторного комплекса, гипофизарно-адренокортикального звена и бронхиальной проходимости в процессе выполнения пробы ИГХВ.

3. На основании установленных закономерностей разработать способ прогнозирования холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных БА.

4. Изучить взаимосвязь клеточной десенситации р2-адренергической рецепции в зависимости от степени интенсивности воспаления и интенсификации ПОЛ.

5. Установить взаимосвязь динамики клинико-функциональных параметров течения астмы с функцией Рз-адренорецепции и надпочечников с позиций достижения фармакотерапевтического контроля над заболеванием и разработать на этой основе способ прогнозирования контроля БА.

Научная новизна Определены закономерности взаимосвязей функциональной активности клеточной (32-адренергической рецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников с клинико-функциональными особенностями течения БА и достижения контроля заболевания.

Показано, что недостаточность клеточной р2-адренергической рецепции и снижение активности гипофизарно-надпочечниковой системы тесно ассоциированы с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей и степенью тяжести заболевания. Доказано, что исходно низкие параметры р2-адренорецепторной активности и глюкокортикоидной функции надпочечников являются прогностическими факторами неконтролируемого течения заболевания. Установлено, что для достижения контроля БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей при наличии данных факторов требуется увеличение объема базисной терапии. На основании установленных закономерностей разработан способ прогнозирования контроля БА.

Выявлены особенности изменений функциональной активности р2-адренорецепторного комплекса и гипофизарно-адренокортикального звена при проведении холодовой бронхопровокационной пробы и разработан способ прогнозирования хБГР.

Практическая значимость

Обоснована целесообразность включения в комплексное клинико-функциональное обследование больных с персистирующей лёгкой и пер-систирующей средней тяжести Б А определение показателей функциональной активности клеточной (32-адренергической рецепции (стимулированный цАМФ) и глюкокортикоидной функции надпочечников (базальный кортизол крови), как важных предикторов, позволяющих прогнозировать вероятность развития постнагрузочного холодового бронхоспазма до выполнения холодовой бронхопровокационной пробы.

Обосновано, что увеличение объёма базисной терапии при наличии данных факторов повышает вероятность достижения контроля БА с холодовой бронхиальной гиперреактивностью.

Разработана формализованная математическая модель, созданная на основе установленных предикторов, которая может быть использована для прогнозирования эффективности контроля астмы с вероятностью до 95 %.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Особенностью клинико-функционального статуса больных персистирующей лёгкой и персистирующей средней степени астмой с холодовой бронхиальной гиперреактивностью является высокая частота (74 %) снижения функциональной активности клеточной (32-адренорецепции в сочетании с глюкокортикоидной функцией надпочечников, тесно ассоциируемые с формированием синдрома холодовой гиперреактивности бронхов.

2. Математическая модель межсистемных связей функции клеточной р2-адренергической рецепции и надпочечников у больных БА с холодовой реактивностью бронхов позволяет прогнозировать вероятность развития у пациента бронхоспазма при вдыхании холодного воздуха.

3. Исходно низкий уровень функциональной активности клеточной р2-адренорецепции и надпочечников у больных персистирующей лёгкой и персистирующей средней тяжести астмы сопряжён со снижением вероятности достижения контроля течения заболевания. У такой категории больных требуется увеличение стандартного объёма базисной терапии.

4. Контроль течения БА можно прогнозировать путём интегральной оценки функциональной системы Рг-адренергической, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и холодовой гиперреактивностью.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 3 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученых степеней.

Апробация работы

Материалы, основные положения и выводы диссертации представлены на VI Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство»: (Владивосток, 2009); на XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009); на XX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2010); 19th и 20th European Respiratory Society Annual Congress (Vienna, 2009; Barcelona, 2010), на IV Съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2011), 21th European Respiratory Society Annual Congress (Amsterdam, 2011).

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 41 таблицу и 12 рисунков. Состоит из введения, 4 глав, включая обзор литературы, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, содержащего 92 работы отечественных и 92 работы зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. У больных лёгкой персистирующей и персистирующей средней тяжести БА с хБГР выявляется недостаточность (частичная блокада) клеточной (32-адренергической рецепции (89%), в сочетании с сохранением (26%) и снижением (74%>) активности гипофизарно-надпочечниковой системы.

2. Интегральная оценка исходных параметров функциональной активности клеточной (32-адренергической рецепции и глюкокортикоидной функции надпочечников с помощью дискриминантного анализа позволяет диагностировать наличие бронхоконстрикторной реакции у больных БА холодового генеза с достаточной для практических целей точностью (93%).

3. Клеточная десенситизация р2-адренергической рецепции чётко ассоциируется с повышением содержания в дыхательных путях клеток воспаления, биологически активных веществ и интенсификацией ПОЛ. Наличие статистически достоверной корреляционной связи между функциональной активностью р2-адренергической рецепции и приведёнными факторами позволяет использовать показатели последних для скрининга де-сенситизации (32-адренергической рецепции.

4. Параметры функциональной активности р2-адренергической рецепции (цАМФ<70,7 пмоль/106 клеток) и глюкокортикоидной функции надпочечников (кортизол<540,7 нмоль/л) являются прогностическими факторами риска низкой вероятности достижения критериев полного контроля БА и положительной динамики функциональных показателей у больных астмой с хБГР.

5. Поддержание контроля над Б А с хБГР тесно сопряжено с выраженностью восстановлений параметров сигнализирования клеточной р2-АР, глюкокортикоидной функции надпочечников и снижением степени реакции дыхательных путей на холодный воздух.

6. Разработанная на основании дискриминантного анализа математическая модель, включающая комплекс предикторов, позволяет прогнозировать эффективность достижения контроля над БА с хБГР с вероятностью 95%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В условиях реальной клинической практики определение функциональной активности клеточной (32-АР и глюкокортикоидной функции надпочечников может быть использовано для дифференцированного отбора больных БА относительно вероятности формирования отдельных групп в зависимости от характера холодовой реактивности бронхов. Тестирование рекомендуется на основе решения разработанного дискриминантного уравнения, включающего систему предикторов, отражающих параметры показателей исходного состояния клеточной |32-АР бронхов (цАМФ) и функции надпочечников (кортизол):

Д-0,631 х цАМФ+0,061 хКОРТ, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 83,91. Вероятность ошибочной классификации прогнозирования вероятности хБГР составляет 3,4%.

2. Для пациентов, имеющих исходный уровень цАМФ менее 70,7 пмоль/106 клеток и кортизола крови менее 540,7 нмоль/л, для повышения вероятности достижения клинико-функциональных критериев контроля БА, восстановления функциональной активности (32-адренорецепции и снижения степени хБГР является оптимальным ступенчатое увеличение объёма ИГКС в течение первых 12 недель наблюдения и продолжение приёма этих препаратов в фиксированной дозе в последующие 12 недель.

3. Для прогнозирования вероятности достижения пациентом с хБГР критериев контроля болезни рекомендуется применять результат решения предложенного дискриминантного уравнения: д=+0,320х&0фві-0,001 *КОРТ-0,641*цАМФ, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой 48,65. При Д больше граничного значения прогнозируется неконтролируемое течение Б А. Вероятность ошибочной классификации составляет 2,3%.