Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Диагностическая и прогностическая значимость свободнорадикальных процессов и антиоксидантной защиты у детей раннего возраста с бронхиальной астмой
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностическая и прогностическая значимость свободнорадикальных процессов и антиоксидантной защиты у детей раннего возраста с бронхиальной астмой
На правах рукописи
Сажина Наталия Александровна
Диагностическая и прогностическая значимость свободнорадикальных процессов и антиоксидантной защиты у детей раннего возраста с бронхиальной астмой.
14 00 09 - педиатрия 14 00 16 - патологическая физиология
Автореферат
Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
□03065492
003065492
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им И М Сеченова Росздрава
Научные руководители
Доктор медицинских наук, профессор Геппе Наталья Анатольевна, Доктор медицинских наук, профессор Болевич Сергей Бранкович
Официальные оппоненты
Доктор медицинских наук, профессор Ботвиньев Олег Константинович, кафедра педиатрии ФППО(педиатров) ММА им И М Сеченова Доктор медицинских наук, профессор Смирнов Иван Евгеньевич, НИИ Педиатрии ГУ НЦЗД РАМН
Ведущая организация - НИИ Педиатрии и детской хирургии
Защита состоится 2007г в 13 часов на заседании
диссертационного совета Д,208 040 10 при Московской Медицинской Академии им ИМ Сеченова (119992, г Москва, ул Трубецкая, д 8, к 2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им И М Сеченова по адресу 117998, г Москва, Нахимовский проспект, 49
Автореферат разослан «_»_2007
Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес
Список сокращений, принятых в тексте
АМ - альвеолярные макрофаги
АО - антиоксидант, антиоксидантный
АПА - антиперекисная активность
АФК - активные формы кислорода
БА - бронхиальная астма
ГАФК - генерация активных форм кислорода
ГАФКЛ - генерация активных форм кислорода лейкоцитами крови
ЗБФР - забуферированный изотонический раствор натрия хлорида
ИГКС - ингаляционные глюкокорнтикостероиды
МДА - малоновый диальдегид
ПИХЛ - показатель интенсивности хемилюминисценции лейкоцитов ПИХЛб - базальный показатель интенсивности хемилюминисценции лейкоцитов
ПИХЛс - стимулированный показатель интенсивности хемилюминисценции
лейкоцитов
ЧД - частота дыхания
ЧСС - частота сердечных сокращений
Актуальность проблемы. Бронхиальная астма у детей имеет большое значение в связи со значительным ростом заболеваемости во всех возрастных группах В 80% случаев бронхиальная астма у детей формируется в раннем возрасте, причем нередко уже на первом году жизни (Мизерницкий Ю Л , 1991 г) Раннее начало заболевания у детей, рост числа тяжелых форм, трудность диагностики, сложность лечения делают эту проблему чрезвычайно актуальной Бронхиальная астма у детей раннего возраста в силу их анатомо-физиологических особенностей имеет своеобразные клинические проявления и представляет значительные трудности как для
диагностики, так и терапии В клинической практике диагноз бронхиальной астмы в этом возрасте устанавливают не всегда своевременно Так среди часто болеющих детей 20-40% страдают бронхиальной астмой (Мизерницкий ЮЛ, 1992 г, Огородова ЛМ, 2001 г) У пациентов с несвоевременно распознанным заболеванием или получающих неадекватную терапиию болезнь прогрессирует, что в значительной мере ухудшает прогноз
Несмотря на большое число работ, посвященных бронхиальной астме у детей, этиология и патогенез в раннем возрасте изучен недостаточно В настоящее время активно изучается диагностическая и прогностическая значимость определения различных маркеров воспаления при бронхиальной астме, большое практическое значение имеет усовершенствование методов диагностики, с целью прогнозирования течения заболевания, оптимизации терапии и разработки индивидуальных подходов к лечебной тактике (Баканов МИ 1983, Балаболкин ИИ, 1998 ,Болевич СБ, 2006 Добрынина ЕЯ 1991, Зябкина А Г, Степанова И И , 1980, Кац П Д 1983, Нишева Е С , 2001)
В соответствии с современной концепцией патогенеза БА, наличие характерных изменений в виде аллергического воспаления в стенке бронхиального дерева и связанной с ним гиперреактивности бронхов при бронхиальной астме предопределяет стратегию терапии, а именно проведение базисной противовоспалительной терапии
Противовоспалительные препараты могут влиять на многие компоненты воспаления в бронхах и на бронхиальную гиперреактивность, улучшают легочную функцию, предотвращают развитие астматических состояний
Согласно национальной программе «Бронхиальная астма у детей Стратегия лечения и профилактика» (Геппе Н А, Каганов С Ю 2002), лечение БА — комплексное, складывающееся из противовоспалительной и симптоматической терапии, а так же элиминационных и реабилитационных мероприятий
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) - обладают наиболее мощным противовоспалительным эффектом В соответствии с современными представлениями ИГКС рекомендуют применять при бронхиальной астме тяжелого течения и в случае неэффективности нестероидной противовоспалительной терапии при среднетяжелой астме ИГКС назначаются детям с первых лет жизни, иногда длительно, в течение нескольких месяцев и даже лет В связи с этим необходимо уточнение показаний к назначению ИГКС, оптимизация схем терапии, определение безопасности этих препаратов у детей раннего возраста с БА при длительном назначении
Целью настоящей работы является оценка активности воспалительного процесса при бронхиальной астме у детей раннего возраста с, находящихся на терапии ингаляционными кортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами Задачи исследования:
1) Изучить антиоксидантную активность (антиперекисная активность плазмы) в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой первых 4-х лет жизни, получающих лечение ингаляционными кортикостероидами, системными кортикостероидами и кромонами
2) Изучить прооксидантную активность (уровень активных форм кислорода) и уровень перекисного окисления липидов (по содержанию малонового диальдегида)) в сыворотке крови у детей раннего возраста с бронхиальной астмой, находящихся на различных видах терапии
3) Изучить динамику активности воспаления у детей, получающих ингаляционные кортикостероиды через небулайзер и системные кортикостероиды при обострении бронхиальной астмы
4) Разработать алгоритм терапии детей раннего возраста с бронхиальной астмой с использованием ингаляционных кортикостероидов.
Научная новизна:
Впервые проводится комплексное исследование у детей первых лет жизни с бронхиальной астмой и бронхообструктивным синдромом антиоксидантной активности и перекисного окисления липидов на фоне терапии ингаляционными кортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами, необходимое для совершенствования диагностики, и разработки индивидуального подхода к тактике ведения больных Выявлено, что у детей первых лет жизни течение БА сопровождается выраженными воспалительными изменениями с участием генерации активных форм кислорода лейкоцитами, величина данных показателей зависит от степени тяжести БА На фоне проводимой базисной терапии показатели эффективно меняются в сторону снижения активности Практическая значимость:
Выявлена зависимость величины исследованных показателей генерации активных форм кислорода лейкоцитами (ГАФК) базального и стииулированнного показателей интенсивности хемилюминисценции ПИХЛб и ПИХЛс от степени тяжести а так же фаз ремиссии и обострения заболевания
На фоне проводимой базисной терапии ИКГС отмечена достоверная положительная динамика со стороны показателей ГАФК Эти изменения соответствовали улучшению клинической картины заболевания После 6 месяцев адекватной терапии ИГКС и кромонами показатели ПИХЛб И ПИХЛс во всех группах исследования приблизились к значениям контрольной группы
Выявлено более эффективное снижение показателей ПИХЛб и ПИХЛс выявлено при применении ингаляционных кортикостероидов, чем при применении кромонов в группе с БА средней тяжести Пациенты уже получавшие ИКС в момент начала обследования имели значительно более низкие показатели ГАФК, чем не получавшие
В группе детей, получавших кромоны при БА легкого течения и средней тяжести, наблюдалось улучшение клинической картины и соответствующее улучшение прооксидантной активности (ГАФК), однако показатели уменьшались медленнее, чем на фоне лечения ИГКС
Данные результаты позволяют применять показатели ПИХЛб и ПИХЛс в качестве маркеров воспаления при диагностике и контроле эффективности терапии БА в раннем возрасте
Внедрение результатов исследования в практику: результаты исследования используются в работе отделения патологии раннего возраста Клиники детских болезней ММА им И М Сеченова По теме диссертации опубликовано 8 научных работ
Апробация результатов диссертации: материалы диссертации доложены и обсуждены на
1 15 Национальном Конгрессе по Болезням Органов Дыхания, 30 ноября 2005, Москва, 2005, участник постерной сессии по теме «Педиатрическая пульмонология»,
2 X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 6-9 февраля 2006г
3 XIII Национальный конгресс «Человек и лекарство», 3-7 апреля, Москва, 2006
4 Совместном заседании кафедры детских болезней лечебного факультета и кафедры патофизиологии ММА им ИМ Сеченова (26 12 07, протокол № 13)
Объём и структура диссертации: диссертация изложена на _
страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных данных, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, включающей 267 источников, в том числе 191 отечественных и 76 иностранных Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 18 рисунками
Положения, выносимые на защиту:
1 У детей раннего возраста БА сопровождается выраженными воспалительными изменениями, активные формы кислорода участвуют в патогенезе БА в этой возрастной группе Выявлены выраженное повышение показателей ГАФК в зависимости от тяжести заболевания и более выраженные у детей с тяжелой БА
2 На фоне базисной терапии ИКС (будесонид, флутиказона пропионат) происходит более эффективное снижение показателей ГАФК, по сравнению с терапией кромонами
3 Показатели ПИХЛб и ПИХЛс могут применяться в качестве маркеров воспаления при диагностике и контроле эффективности проводимоу терапии БА у детей первых пяти лет жизни
Материалы и методы. Настоящая работа проводилась в отделениях Клиники детских болезней ММА им И М Сеченова ( директор - профессор Н А Геппе, гл вр Кирдаков Ф И ) в отделении патологии раннего возраста (зав отделением М Г Утюшева) В соответствии с задачами исследования обследовано 82 ребенка в возрасте от 1 года до 5 лет (53 мальчика и 29 девочек) с бронхиальной астмой разной степени тяжести При поступлении в клинику больные находились в приступном периоде заболевания Верификация диагноза проводилась в соответствии с рекомендациями Национальной программы «Бронхиальная астма у детей Стратегия лечения и профилактика» (1999) Контрольную группу составили 12 детей (5 девочек и 7 мальчиков) средний возраст 2,6±1,1 лет без бронхиальной астмы и других бронхолегочных заболеваний
Дети были распределены по течению бронхиальной астмы на 3 группы легкое течение заболевания диагностировано у 35 детей, среднетяжелое - у 20 и тяжелое —у 22 (Табл 1)
Таблица I
Распределение исследуемых детей по группам (г] _ 94)
1 группа Легкое течение бронхиальной астмы 2 группа Сред нетяжелое течение бронхиальной астмы 3 группа Тяжелое течение бронхиальной астмы Контрольная группа
35 25 22 12
Мальчики Девочки Мальчики Девочки Мальчики Девочки Мальчики Дево-чки
22 /3 ¡8 7 ?3 9 7 5
26,30%
[□тяжелая □срелнетяжйлая и:>• |
Рис. I Распределение детей по тяжести течения БА к началу наблюдения.
Возраст детей к началу наблюдения колебался от I до 5 лет (Табл.2), в среднем 2,8^0.9 лет. Среди наблюдаемых детей преобладали мальчики (64,6 %).
Табли ца 2.
Распределение детей по возрасту к моменту начала наблюдения
Возраст (лет) Лёгкое течение БА Сред нетяжёлое течении БА Тяжёлое течение БА
1 -2 0 6 4
2-3 13 8 7
3-4 16 8 9
4-5 6 3 2
32 ребёнка обследованы в преступном периоде, 50 - в ремиссии, среди этих 50 детей у 39 была полная клиннко-лабораторная ремиссия, 11 имели нестабильное течение, т.е. сохранялся .кашель при физической нагрузке, кратковременные эпизоды одышки.
Для купирования приступов у детей применялось ингаляционное введение бронхолитиков (беродуал и вентолин через небулайзер, а так же вентолин дозированный через спейсер с маской соответствующего возрасту размера, использовался пульмикорт через небулайзер - 250-500мкг 2 раза в сутки), при тяжелых приступах применялись в/м инъекции эуфиллина, гормональные препараты (преднизолон) в/в в дозе 8 мг/кг/сут и per os в дозе 1мг/кг/сут (15мг/сут) коротким курсом 1-5 дней
Все дети с тяжелой БА получали ИКС 16 получали базисную терапию флютиказоном (фликсотидом) со спейсером в дозе 100-500 мкг/сут, 6-будесонидом (пульмикортом) через небулайзер в дозе 500-750 мкг/сут В группе больных со среднетяжелым течением заболевания 7 получали фликсотид в дозе 100-500 мкг/сут, 18 - препараты кромоглициевой кислоты (интал, тайлед) с стандартной дозировке 35 детей с БА легкого течения получали препараты кромоглициевой кислоты через спейсер в дозе 5мг 4 раза в день, или через небулайзер 20 мг 4 раза в день
Наследственная предрасположенность в виде наличия у близких родственников аллергических заболеваний встречалась у 76,5% пациентов
При обследовании у детей выявлена сопутствующая атопическая патология атопический дерматит у 56(68,2%), аллергический ринит у 38(46,3 %) У всех детей с БА выявлен повышенный уровень общего иммуноглобулина Е и поливалентная сенсибилизация к различным видам аллергенов (бытовым, пищевым, эпидермальным, грибковым) при исследовании аллергоспецифических иммуноглобулинов Е
Кроме того, выявлены следующие сопутствующие заболевания ЛОР патология аденоиды у 40(48,8%), отиты у 13 (15,8%), а так же хроническая патология ЖКТ ДЖВП, дисбиоз кишечника, дискинезия кишечника, последствия перинатального поражения ЦНС(отставание в речевом и моторном развитии, аффективно-респираторные реакции, соматоформные расстройства, невротические реакции)(Табл 3)
Таблица 3
Особенности анамнеза и частота сопутствующих заболеваний у обследованных детей (п=82) в %
Анамнез и сопутствующие заболевания %
Отягощенная наследственность по аллергическим заболеваниям 76,5
Атопический дерматит 68,2
Аллергический ринит 46,3
Хроническая патология ЖКТ 35,0
Частые респираторные инфекции 82,4
Аденоиды 48,8
Отиты 15,8
Клиническое наблюдение включало сбор анамнеза и жалоб с занесением в специально разработанную форму клинического опросника, затем проводилось физикальное обследование аускультация, перкуссия легких и сердца, подсчет ЧД и ЧСС с занесением данных в стандартную форму
Всем наблюдаемым детям было проведено полное клинико-лабораторное обследование, включавшее общий клинический и биохимический анализы крови, определение уровня иммуноглобулинов классов А, М, в в плазме крови, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости
Проведено аллергологическое обследование Определение уровней общего и специфических иммуноглобулинов Е у всех детей с БА
В качестве маркера воспаления использован уровень ПОЛ по содержанию малонового диальдегида, исследованного в сыворотке крови спектрофотометрическим методом, уровень активных форм кислорода, генерируемых лейкоцитами методом хемилюминисценции, на основании базального (ПИХЛб) и стимулированного(ПИХЛс) показателей интенсивности хемилюминисценции лейкоцитов (мы определяли базальный ХЛ-показатель ГАФК фагоцитами в покое, т е вне фагоцитоза (ПИХЛб) и
стимулированный корпускулярными частицами - зимозаном (ПИХЛс)), уровня антиперекисной активности плазмы (АПА) Исследование проводились у каждого больного в начале исследования и через 1, 3, 6 месяцев
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета Statistika for Windows, Version на персональном компьютере методами вариационной статистики, корреляционного анализа с вычислением средней арифметической величины (М) стандартного отклонения (± m ), оценка различий в этих группах проводилась на основании параметрических критериев t -Student, метод X2 , различия считались достоверными при <0,05
Результаты собственных исследований:
Во всех группах отмечено клиническое улучшение на фоне проводимой терапии В группе детей с тяжелой БА на фоне терапии ИГКС улучшение отмечено у 21 больного (уменьшилась частота и тяжесть приступов, приступы не требовали в/в введения препаратов), у 1 наблюдаемой больной состояние было без выраженного улучшения Хороший контроль симптомов заболевания был достигнут у 11(50%)больных в течении 1 месяца терапии ИКС, у 7 (31,8%)- 3 месяцев, у 3(13,6%) - в течении 6 месяцев У 2(9%) больных в течении 3 месяцев достигнут полный контроль БА В группе средней тяжести у 4(57,1%) получающих ИКС в течение 1 месяца достигнут хороший контроль заболевания, у 6 детей (85,7%) - в течении 3 месяцев, у 1(14,3%) в течении бмесяцев, у 4 (57,1%) больных в течении 3 месяцев достигнут полный контроль заболевания В той же группе среди детей, получавших кромоны у 8 (44,4%) хороший контроль достигнут в течении 1 месяца, у 12 (66,7%) - в течении 3 месяцев, у 6(33,3%) в течении 6 месяцев, полный - у 6 (33,3%) - в течении 3 месяцев В группе легкого течения хороший контроль на фоне терапии кромонами достигнут у 16 (45,7%) в течении 1 месяца, у 25(71,4%) в течении 3 месяцев, у 10 (28,6%)
в течении 6 месяцев, полный у 10 (28,6%) в течении 3 месяцев, у 4 (11,4%) -в течении 6 месяцев, (рис. 2,3)
1иес 3 нес 6 нес
□ тяжёлая(ИКС) Осреднетажёлая^КС}
□ сред нетпжёлая (кроной ы) □лёгкая(кроноиы)
Рис.2 Распределение детей с улучшением (неполная ремиссия) БА в зависимости от тяжести и сроков проведения терапии
1мес 3 мес 6 мес
Ртяжелэя(ИКС) И сред нетяжёл ая( ИКС)
□ среднетяжелая(кромоны) □ лёгкая(кромоны)
Рис, 3 Распределение детей с достигнутой ремиссией в зависимости от тяжести и сроков проведения терапии
В контрольной группе детей были получены следующие показатели: ПИХЛб 72,983±20,451, ПИХЛс 155,98±43,378, АЛА 1.762±0,332. МДЛ 2,732-Ю,557(п=12). В связи с тем, что у детей данной возрастной группы исследование этих показателей проводилось впервые, показатели контрольной группы были Приняты за норму у детей от I до 5 лет. Выявлено, что данные показатели были ниже, чем показатели взрослых и детей более
старшего возраста в ранее проведённые исследованиях (16-б5лет - С.Б. Бол eis и ч,200б, 744 лет-P.A. Даирова, 1997) (табл.4).
Таблица 4
Хемилюминисцентные(ХЛ) показатели генерации активных форм
Кислорола(ГАФК) у здоровых лиц различных возрастных групп
Показатель Возрастные группы (лет)
1-5 7-14 16-65
ПИХЛб 72,983±20,481 134,67±13,б 35 8,02±47,53
ПИХЛс 155,98*43,378 434,7±78,1 1525,08*192,69
МДА 2,732*0,557 3,4*0,3
АПА 1,762x0,332 3,21 *0,15
Fi фазе обострения БА у детей от! до 5 дет ГАФКЛ были повышены (ПИХЛ6 224,85±57,69, ПИХЛс 872Д5±42,35) по сравнению с контрольной группой (ПИХЛб 72,983=20,481, ПИХЛс 155,98^43,378.) П=44, р<0,05 (рис.4).
В ПИХЛб □ ПИХЛс
Рис. 4 Базальный и стимулированный показатели интенсивности хемияюминисценции лейкоцитов детей с обострением БА и контрольной группы.
В прнступном периоде БА показатели ГАФКЛ превышали показатели внепристуиного (ПИХЛб 224,85- 57,69, ПИХЛс 872,15*42,35) периода
(ПИХЛб 86.26=18,96, ПИХЛс 208.235±42,794), и контрольной группы(ПИХЛб 72,983±20,481, ПИХЛс 155,98±43,378.).
Выявлено, что у детей первых 5 лет жизни в фазе обострения ГАФКЛ выше, чем в ремиссии р<0,05 между показателями в пристуином периоде, в ремиссии и контрольной группой, (рис.5).
372,15
дне приступа
□ пихлб ппихлс
Рис. 5 Соотношение ПИХЛб и ПИХЛс в приступном и внеприступном периоде по сравнению с показателями контрольной группы
В течение шести месяцев проводимой терапии показатели ГАФКЛ постепенно снижались, что особенно выражено в группе детей с тяжёлой БА. В конце исследования показатели были в пределах значений контрольной группы, (рис.6)
ъаа-Л
"774 ла
контроль исходная
ппихле впихле
Рис.6 Значения ПИХЛб и ПИХЛс летен раннего возраста с тяжёлой БА в начале исследования и через ] ,3,6 месяцев терапии в сравнении с контрольной группой.
Показатели АПА и I ЮЛ(МДА) у детей с БА как в стадии обострения, так и в ремиссии находились в пределах значений контрольной группы ,в динамике имели незначительную тенденцию к снижению (табл.2, рис.7,8).
Таблица 2
Показатели АПА и МДА у детей с ЕА а момент начала обследования по сравнению с контрольной группой.
1Указатель Вне приступа Приступ Контроль
АПА 1,794±0.64 1,622+0.37 1,762; 0,332
МДА 2,856±0,% 2,771 ±0,708 2,732=0,557
5 2,5 2
Щ 1
0,5 О
□ вне приступа □ приступ □ контроль
Рис. 7. Динамика уровня малонового диальдегила(МДА) у детей с бронхиальной астмой, находившихся в ириступном периоде и вне приступа по сравнению с конторольпой группой.
исходная $ иес
неходкая ъ мес
-----
□ енеприступа [¡приступ Пконгроль
Рис. 8. Динамика показателя антиперекйзёной активности плазмы (АЛА) у детей с бронхиальном астмой, находившихся в приступном периоде и вис приступа но сравнению с контрольной группой.
Значения ПИХЛб и ПИХЛс у детей раннего возраста с ЬА были повышены по сравнению с контрольной груипой(р<0,05) и возрастали с увеличением степени тяжести БА (рис.9).
• . г.г "■ | | | ВЩЯ
контроль лёгкая средней тяжести тяжёлан
| □ пихлб я пихле
Рис. 9. ПИХЛб и ПИХЛс у детей исследуемых групп.
Показатели АПА и МДА у детей с БА существенно не отличались от показателей контрольной группы, показатель АПА имел тенденцию к увеличению с увеличением степени тяжести БА. но находился в пределах установленном нормы (рис. 10),
17
контроль пёгкая средней тяжелая
тяжести
□ АПА ■ МДА
Рис. 10. Показатели АПА и МДА в исследуемых группах
В группе больных с тяжёлой БА на момент начала обследования ПИХЛб и ПИХЛс в приступном периоде п= II (ПИХЛ6183.46=46. 63, ГШХЛс 773, 49*85,5) превышали показатели контрольной группы (ПИХЛб 72,983*20,481. ПИХЛс 155,98*43.378, Н202 1,762*0,332. МДА 2,732*0,557.), во вперли ступ ном периоде п=11 ПИХЛб(87,4*11,26) находился в пределах нормы, ПИХЛс был повышен(272,67*54,14), на фоне терапии ИКС ПИХЛб и ПИХЛс снижались как в приступком так и во внеприступном периоде, через 6 месяцев показатели исследуемой группы как в приступном (ПИХЛб 53,88*20,56, ПИХЛс ! 54,9*22,36)так и во внеприступном (ПИХЛб 47,5*16,13, ПИХЛс 157,44±23,55) периодах находились в пределах нормы, р<0,05 между исходными ПИХЛб и ПИХЛс и данными через 6 месяцев.
В группе 17 детей с тяжёлой БА у детей, получавших базисную терапию ИКС до начала обследования выявлены более низкие уровни как ПИХЛ б и ПИХЛс как в приступном. так и во внеприступном периоде, чем у детей (п=5). не получавших базисной терапии ИКС до начала обследования (р<0.05) (рис. I 1).
Э 13 Р 3
5 X 5 2
О О! п
Я, в а а
з З- "о "п
О Ранее получали ИКС ПНе гюлучали ИКС
Рис. 11, Базальный и стимулированный показатели интенсивности хемилгоминисценции лейкоцитов детей с тяжёлой бронхиальной астмой, находившихся на терапии ИКС и без нее на момент начала обследования.
В группе детей со средпетяжелой БА во »неприступном периоде ПИХЛб(44,1 б6±13,714) VI ПИХЛс( 143,18±26,9 1) находились в норме независимо от срока получаемой терапии (р<0,05). В пристушюм периоде до лечения оба показателя были повышены (ПИХЛб 265,05±57.041, ПИХЛс 1252,867±64, \ 72 ), в течении 6 месяцев терапии отмечалось постепенное снижение показателей в данной группе (р<0,05) (рис. 6.). Через 6 месяцев оба показателя в приступаем (ПИХЛб 180,82±29,68, ПИХЛс 245,6±58,754) и внеприступном (ПИХЛб 59,94±22.794„ ПИХЛс 92,43+31.658) периоде находились в пределах нормы (р<0,05 по сравнению е исходным).
1400 1200 1000 300 SO ti
400 200
Рис. ¡2. Вязальный и стимулированный показатели интенсивности хемилюминисценции лейкоцитов детей со среднетяжёлой бронхиальной астмой, находившихся в приступном периоде на момент начала обследования.
В группе детей с лёгкой бронхиальной астмой наблюдались изменения, аналогичные группе средиетяжёлого течения. Вне приступа исходные значения ПИХЛб 6б,92±20,56, и ПИХЛе 180,43=13,855 в пределах нормы, в приступе исходные значения были повышены ПИХЛб 424,022+66,54, НИХЛс 669,949=75,55 ((р<0,05). В течении 6 месяцев происходило снижение обоих показателей, через 6 месяцев ПИХЛб и ПИХЛе как в приступном (ПИХЛб 63,28, ПИХЛе ±102,79+28,24) так и во ^неприступном (ПИХЛб ! 8,96, ПИХЛе ]30,36±42,68) периоде не превышали показатели контрольной группы.
На основании полученных результатов можно сделать вывод, что у детей превых 5 лет жизни, больных Б А активные формы кислорода участвуют в патогенезе заболевания.
На фоне терапии в течении 6 месяцев средними дозами ИКС у детей раннего возраста с тяжёлой и среднетяжёлой БД, а так же кромонамп Среднетяжёлой и лёгкой БА отмечается выраженное клиническое улучшение течения основного заболевания и соответствующее динамике клинической картины, снижение показателей 11ИХЛ6 и ПИХЛе. Следовательно, эти показатели могут быть использованы в качестве маркёра активности
воспалительного процесса в данной возрастной группе Показатели АПА и МДА у детей первых пяти лет жизни с БА в соответствии с полученными данными не имеют выраженных изменений по сравнению с контрольной группой
Выводы.
1 У детей раннего возраста БА сопровождается выраженными системными воспалительными изменениями, реализующимися в бронхах, активные формы кислорода участвуют в патогенезе заболевания Выявлено повышение генерации активных форм кислорода(ГАФК) в зависимости от тяжести заболевания, наиболее более выраженное у детей с тяжелой БА
2 На фоне базисной терапии ИКС (будесонид, флутиказона пропионат) происходит более выраженное снижение показателей показатели ГАФК изменяются в сторону снижения активности , по сравнению с терапией кромонами, что говорит о более эффективном снижении уровня воспаления на фоне терапии ИКС
3 АПА плазмы в ходе исследования существенно не изменялась вне зависимости от степени тяжести и периода БА у детей раннего возраста
4 Показатели перекисного окисления липидов ПОЛ(по уровню МДА) у детей первых пяти лет жизни так же существенно не изменялись
5 Терапия ИКС (будесонид, флутиказона пропионат) в низких и средних дозах в течении 6 и более месяцев является эффективной для лечения среднетяжелой и тяжелой БА у детей раннего возраста
6 Терапия кромонами (кромогликат натрия, недокромил натрия) в стандартной дозировке длительно (6 и более месяцев) эффективна у детей раннего возраста с легкой и части детей со среднетяжелой БА
Практические рекомендации.
1 У детей раннего возраста с бронхиальной астмой тяжелого течения используется базисная терапия будесонидом в дозе 500-750 мкг/сут,
или флутиказона пропионатом в дозе 100-500мкг/сут длительно - 6 месяцев и более
2 У детей раннего возраста с БА средней тяжести используется базисная терапия кромонами кромонами (кромогликат натрия - 5мг 4 раза в день, недокромил натрия - 4мг 2 раза в день) в стандартной дозировке длительно (6 и более месяцев), при неэффективности нестероидной противовосполительной терапии назначают ИКС будесонид в дозе 250-500 мкг/сутю, либо флутиказона пропионат в дозе 100-500 мгк/сут на срок 6 и более месяцев
3 При БА легкого течения у детей первых пяти лет жизни используется базисная терапия кромонами кромонами (кромогликат натрия - 5мг 4 раза в день, недокромил натрия - 4мг 2 раза в день) в стандартной дозировке длительно (6 и более месяцев)
Работы, опубликованные по теме диссертации.
1 Н А Геппе, Л Э Кузьменко, Н А Сажина, Е Г Фаробина «Бронхиальная астма у матерей и состояние здоровья их детей», Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 10-14 ноября
2003, Санкт-Петербург, Сборник резюме Санкт-Петербург, 2003 «Пульмонология, 2003, с 50
2 Геппе Н А, Горелов А В , Сажина Н А, Кожевникова Е Н , Кузьменко Л Э Фаробина Е Г «Носительство вирусов в носоглотке детей матерей, страдающих бронхиальной астмой» Материалы IX конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», 10-12 февраля
2004, с 104-105
3 Геппе Н А, Кузьменко Л Э, Сажина Н А, Фаробина Е Г «Клинико-лабораторное обследование детей, родившихся у матерей, страдающих бронхиальной астмой», 14 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 22-26 июня, Москва, 2004, с 311
4 Сажина Н А , Геппе Н А , Болевич С Б , Селиверстова Н А , Утюшева М Г «Особенности свободнорадикальных процессов у детей раннего
возраста с тяжелой бронхиальной астмой, получающих терапию ингаляционными глюкокортикостероидными препаратами», участник постер ной сессии по теме «Педиатрическая пульмонология, 15 Национального Конгресса по Болезням Органов Дыхания, 30 ноября 2005, Москва, 2005
5 Сажина Н А , Геппе Н А , Болевич С Б , Баяндина Г Н, Утюшева М Г Клинические особенности и уровень свободнорадикальных процессов у детей раннего возраста с бронхиальной астмой», Вопросы современной педиатрии», 2006 (т 5), №1, с509, X Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 6-9 февраля 2006г
6 Сажина Н А , Геппе Н А , Болевич С Б , Баяндина Г Н, Великорецкая М Д «Динамика клинических симптомов и уровня медиатров воспаления у детей раннего возраста с тяжелой бронхиальной астмой на фоне терапии ингаляционными глюкокортикостероидными препаратами», XIII Национальный конгресс «Человек и лекарство», 3-7 апреля, Москва, 2006, с 272-273
7 Sazhma N А , Geppe N А , Bolevich S В , «Active oxigen species generation by leukocytes m infants with bronchial asthma», European Respiratory Society Annual Congress, Munich September 2-6, 2006
8 Сажина H A , Геппе H A , Болевич С Б , Селиверстова Н А ,Утюшева М Г, Меньшова Н И «Сопоставление клинических показателей и уровня свободнорадикальных процессов у детей раннего возраста с тяжелой бронхиальной астмой на фоне базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидными препаратами» Российский педиатрический журнал, №4 2007, с 18-21
Заказ № 91/09/07 Подписано в печать 3 09 2007 Тираж 80 экз Уел п л 1,5
^ ~ ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 уму* с/г ги , е-тай ш/о@с/г ги
Оглавление диссертации Сажина, Наталия Александровна :: 2007 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Этиология и патогенез бронхиальной астмы у детей раннего возраста.
1.2 Факторы риска возникновения бронхиальной астмы у детей раннего возраста.
1.3Механизм развития бронхиальной астмы.
1.4 Особенности течения бронхиальной астмы у детей раннего возраста.
1.5 Лечение бронхиальной астмы у детей раннего возраста.
1.5.1 Базисная терапия бронхиальной астмы у детей.
1.5.2 Особенности лечения детей раннего возраста.
1.6 Роль свободнорадикальных процессов в патогенезе бронхиальной астмы.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1 Общая характеристика наблюдаемых больных.
2.2 Методы исследования.
2.2.1 Общеклинические и инструментальные методы.
2.2.2 Определение уровня свободнорадикальных процессов.
2.2.3Статистические методы анализа.
Глава 3. Собственные результаты.
3.1 Сопоставление показателей свободнорадикальных процессов детей с бронхиальной астмой и контрольной группы.
3.2 Особенности свободнорадикальных процессов у дтей с тяжёлым течением бронхиальной астмы.
3.3 Показатели свободнорадикальных процессов у детей с Б А средней тяжести.
3.4 Показатели свободнорадикальных процессов у детей с Б А лёгкого течения.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Сажина, Наталия Александровна, автореферат
Бронхиальная астма у детей имеет большое значение в связи со значительным ростом заболеваемости во всех возрастных группах. Раннее начало заболевания у детей, рост числа тяжёлых форм, трудность диагностики, сложность лечения делают эту проблему чрезвычайно актуальной. Бронхиальная астма у детей раннего возраста в силу их анатомо-физиологических особенностей имеет своеобразный клинический образ и представляет значительные трудности как для диагностики, так и терапии. В клинической практике диагноз бронхиальной астмы в этом возрасте устанавливают не всегда своевременно. Несвоевременно распознанная и рационально не леченная болезнь прогрессирует, что в значительной мере ухудшает прогноз.
Несмотря на большое число работ, посвященных бронхиальной астме у детей, этиология и патогенез в раннем возрасте изучен недостаточно. В настоящее время активно изучается диагностическая и прогностическая значимость определения различных маркёров воспаления при бронхиальной астме, большое практическое значение имеет усовершенствование методов диагностики, с целью прогнозирования течения заболевания, оптимизации терапии и разработки индивидуальных подходов к лечебной тактике.
В соответствии с современной концепцией патогенеза БА, наличие характерных изменений в виде аллергического воспаления в стенке бронхиального дерева и связанной с ним гиперреактивности бронхов при бронхиальной астме предопределяет стратегию терапии, а именно проведение базисной противовоспалительной терапии.
Противовоспалительные препараты могут влиять на многие компоненты воспаления в бронхах и на бронхиальную гиперреактивность, улучшают лёгочную функцию, предотвращают развитие астматических состояний.
Согласно национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», лечение БА - комплексное, складывающееся из противовоспалительной и симптоматической терапии, а так же элиминационных и реабилитационных мероприятий. К средствам базисной терапии относятся мембраностабилизирующие и антилейкотриеновые препараты, ингаляционные глюкокортикоиды и специфическая иммунотерапия.
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) - обладают наиболее мощным противовоспалительным эффектом. Они уменьшают сосудистую проницаемость, предотвращают отёк бронхиальной стенки, снижают выход эффекторных клеток воспаления в бронхоальвеолярное пространство и блокируют выработку медиаторов воспаления. В соответствии с современными представлениями ИГКС рекомендуют применять при бронхиальной астме тяжёлого течения и в случае неэффективности нестероидной противовоспалительной терапии при среднетяжёлой астме. ИГКС назначаются детям с первых лет жизни, иногда длительно, в течение нескольких месяцев и даже лет. В связи с этим необходимо уточнение показаний к назначению ИГКС, оптимизация схем терапии, определение безопасности этих препаратов у детей раннего возраста с БА при длительном назначении.
Цель исследования: Оценить активность воспалительного процесса у детей раннего возраста с бронхиальной астмой, находящихся на терапии ингаляционными кортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами.
Задачи исследования: 1) Изучить антиоксидантную активность (антиперекисная активность плазмы) в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой первых 4-х лет жизни, получающих лечение ингаляционными кортикостероидами, системными кортикостероидами и кромонами.
2) Изучить прооксидантную активность (уровень активных форм кислорода) и уровень перекисного окисления липидов (по содержанию малонового диальдегида) в сыворотке крови у детей раннего возраста с бронхиальной астмой, находящихся на различных видах терапии.
3) Изучить динамику активности воспаления у детей, получающих ингаляционные кортикостероиды через небулайзер и системные кортикостероиды при обострении бронхиальной астмы.
4) Разработать алгоритм терапии детей раннего возраста с бронхиальной астмой с использованием ингаляционных кортикостероидов.
Положения, выносимые на защиту:
1. У детей раннего возраста БА сопровождается выраженными воспалительными изменениями, активные формы кислорода участвуют в патогенезе БА в этой возрастной группе. Выявлены выраженное повышение показателей ГАФК лейкоцитами в зависимости от тяжести заболевания и более выраженные у детей с тяжёлой БА.
2. На фоне базисной терапии ИКС (будесонид, флутиказона пропионат) происходит более эффективное снижение показателей ГАФК лейкоцитами, по сравнению с терапией кромонами.
3. Показатели ПИХЛб и ПИХЛс могут применяться в качестве маркёров воспаления при диагностике и контроле эффективности проводимоу терапии БА у детей первых пяти лет жизни.
Научная новизна:
Впервые проводится комплексное исследование у детей первых 5 лет жизни с бронхиальной астмой и бронхообструктивным синдромом ГАФК лейкоцитами, ПОЛ и АПА на фоне терапии ингаляционными кортикостероидами и нестероидными противовосполительными препаратами, оно необходимо для совершенствования диагностики, и разработки индивидуального подхода к тактике ведения больных.
Выявлено, что у детей первых лет жизни течение БА сопровождается выраженными воспалительными изменениями с участием генерации активных форм кислорода лейкоцитами, величина данных показателей зависит от степени тяжести БА. На фоне проводимой базисной терапии показатели эффективно меняются в сторону снижения активности. Впервые выявлено, что, в отличие от взрослых, у детей первых лет жизни, независимо от фазы течения БА, МДА и АЛА плазмы не меняются и остаются в пределах нормы. Следовательно, МДА плазмы не является маркёром воспаления у детей в возрасте до 5 лет.
Практическая значимость:
Выявлена зависимость величины исследованных показателей генерации активных форм кислорода лейкоцитами (ГАФК): базального и стииулированнного показателей интенсивности хемилюминисценции ПИХЛб и ПИХЛс от степени тяжести а так же фаз ремиссии и обострения заболевания
На фоне проводимой базисной терапии ИКГС отмечена достоверная положительная динамика со стороны показателей ГАФК. Эти изменения I соответствовали улучшению клинической картины заболевания. После 6 месяцев адекватной терапии ИГКС и кромонами показатели ПИХЛб И ПИХЛс во всех группах исследования приблизились к значениям контрольной группы.
Выявлено более эффективное снижение показателей ПИХЛб и ПИХЛс выявлено при применении ингаляционных кортикостероидов, чем при применении кромонов в группе с БА средней тяжести. Пациенты уже получавшие ИКС в момент начала обследования имели значительно более низкие показатели ГАФК, чем не получавшие.
В группе детей, получавших кромоны при БА лёгкого течения и средней тяжести, наблюдалось улучшение клинической картины и соответствующее улучшение прооксидантной активности (ГАФК), однако показатели уменьшались медленнее, чем на фоне лечения ИГКС.
Для определения интенсивности воспаления при БА у детей первых 5 лет жизни рекомендуется использовать ХЛ-показатели ГАФК лейкоцитами (ПИХЛб и ПИХЛс), но не содержание МДА крови.
Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностическая и прогностическая значимость свободнорадикальных процессов и антиоксидантной защиты у детей раннего возраста с бронхиальной астмой"
выводы
1. У детей раннего возраста БА сопровождается выраженными системными воспалительными изменениями, реализующимися в бронхах, активные формы кислорода участвуют в патогенезе заболевания. Выявлено повышение генерации активных форм кислорода(ГАФК) в зависимости от тяжести заболевания, наиболее более выраженное у детей с тяжёлой БА.
2. На фоне базисной терапии ИКС (будесонид, флутиказона пропионат) происходит более выраженное снижение показателей показатели ГАФК изменяются в сторону снижения активности., по сравнению с терапией кромонами, что говорит о более эффективном снижении уровня воспаления на фоне терапии ИКС.
3. АПА плазмы в ходе исследования существенно не изменялась вне зависимости от степени тяжести и периода БА у детей раннего возраста.
4. Показатели перекисного окисления липидов ПОЛ(по уровню МДА) у детей первых пяти лет жизни так же существенно не изменялись.
5. Терапия ИКС (будесонид, флутиказона пропионат) в низких и средних дозах в течении 6 и более месяцев является эффективной для лечения среднетяжёлой и тяжёлой БА у детей раннего возраста.
6. Терапия кромонами (кромогликат натрия, недокромил натрия) в стандартной дозировке длительно (6 и более месяцев) эффективна у детей раннего возраста с лёгкой и части детей со среднетяжёлой БА.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1) У детей раннего возраста с бронхиальной астмой тяжёлого течения используется базисная терапия будесонидом в дозе 500-750 мкг/сут, или флутиказона пропионатом в дозе 100-500мкг/сут длительно - 6 месяцев и более.
2) У детей раннего возраста с БА средней тяжести используется базисная терапия кромонами кромонами (кромогликат натрия - 5мг 4 раза в день, недокромил натрия - 4мг 2 раза в день) в стандартной дозировке длительно (6 и более месяцев), при неэффективности нестероидной противовосполительной терапии назначают ИКС: будесонид в дозе 250-500 мкг/сутю, либо флутиказона пропионат в дозе 100-500 мгк/сут на срок 6 и более месяцев.
3) При Б А лёгкого течения у детей первых пяти лет жизни используется базисная терапия кромонами кромонами (кромогликат натрия - 5мг 4 раза в день, недокромил натрия - 4мг 2 раза в день) в стандартной дозировке длительно (6 и более месяцев).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Сажина, Наталия Александровна
1. Абдырдаев Т.Т. Бронхиальная астма у детей с клещевой сенсибилизацией: Автореферат дис. канд. мед. наук.- Москва, 1990.26 с.
2. Абелевич М.М., Яновер Л.Г., Тарасова А.А. Особенности клинического течения бронхиальной астмы у детей при летальных исходах / Материалы VI Национального конгресса по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996. - С. 31-32.
3. Авдеенко Н.В., Ефимова А.А., Балаболкин И.И. Влияние загрязнения окружающей среды на распространенность и течение аллергических болезней у детей // Педиатрия. 1990. - №5. - С. 10-14.
4. Акатова А.А. Распространенность и особенности течения аллергических болезней у детей в условиях экологического состояния города Перми: Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва, 1996. - 26 с.
5. Алексеева Т.А., Лукманова Ф.Ф. Об иммунологических взаимоотношениях вируса гриппа и пыльцы амброзии // Иммунология. 1990. -№2. - С. 80-82.
6. Аматуни В.Г., Пирумян М.С. Значение генетических факторов и аллергии в возникновении хронического бронхита (близнецовое исследование) // Терапевтический архив. 1985. - №3. - С. 26-28.
7. Арутюнян В.М., Еганян Г.А. Иммунокомпетентная система при амилоидозе и некоторых эндокринных нарушениях. Ереван, 1986. -122 с.
8. Ашерова И.К., Мизерницкий Ю.Л. Небулайзерная терапия при заболеваниях органов дыхания у детей // Пульмонология детскоговозраста: проблемы и решения./ Под ред. Ю.Л.Мизерницкого, А.Д.Царегородцева. Москва, 2002. - Т.2. - 60 с.
9. Баканов М.И. Циклазная система и простагландины при бронхиальной астме у детей. / М.И Баканов, Ю.А.Юрков, Т.С. Соколова, И.Б. Резник, Ю.В. Герасимова. // Вопросы охраны материнства и детства. 1983. - №5. - С. 22-26.
10. Балаболкин И.И. Особенности функционального состояния щитовидной железы и коры надпочечников у детей с бронхиальной астмой. / И.И. Балаболкин, Е.Н. Арсентьева, М.И. Баканов, Н.В. Юхтина. // Педиатрия. 1994. - №3. - С. 6-8.
11. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма. В кн.: Аллергические болезни у детей. (Под ред. М.Я. Студеникина , И.И. Балаболкина ). Москва, 1998. - С.188-213.
12. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина. 2003. - 320 с.
13. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. Москва, 1985. - 176 с.
14. Балаболкин И.И. Иммунотерапия аллергических болезней у детей. В кн.: Аллергические болезни у детей. (Под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина ). Москва, 1998. - С. 139-152.
15. Балаболкин И.И. Клинические и иммунные проявления бронхиальной астмы у детей с сенсибилизацией к плесневым грибам. / И.И.Балаболкин, Б.В.Клюев, В.В. Ботвиньева, А.С.Ибоян, В.Г. Иванов. // Педиатрия. 1993. - №5.- С. 21-24.
16. Балаболкин И.И., Кованова Н.Н. Влияние перенесенной гипоксии плода и новорожденного на течение бронхиальной астмы у детей первых лет жизни. // Педиатрия. 1978.- №2. - С. 22-24.
17. Балаболкин И.И. Изменения эндокринного статуса у детей с бронхиальной астмой. / И.И.Балаболкин, Д.Ш.Мачарадзе, И.Е.Петриченко, Ю.А. Шахов, Г.Л.Юсупов, Е.Н.Арсентьева, Н.В.Юхтина. // Педиатрия. 1991. - №8. - С. 23-25.
18. Балаболкин И.И. Клинико-функциональные критерии тяжести бронхиальной астмы у детей и эффективность базисной терапии. / И.И.Балаболкин, О.Ф. Лукина, Н.В.Гончарова, Н.В.Юхтина. // Педиатрия. 2001. - №5. - С. 4-9.
19. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. // М.: Медицина. — 2003.-320 с.
20. Балаболкин И.И. Современная концепция патогенеза и терапии бронхиальной астмы у детей. // Педиатрия. 1995. - №5. - С. 73-76.
21. Балаболкин И.И. Специфическая диагностика аллергических реакций и заболеваний у детей. В кн.: «Аллергические болезни у детей». (Под ред. М.Я.Студеникина, И.И.Балаболкина). Москва, 1998. - С. 107120.
22. Балаболкин И.И. HLA у детей с атопической бронхиальной астмой / И.И. Балаболкин, А.Т.Тананов, А.М.Жуковский, С.Н.Вахрамеева. // Педиатрия. 1988. - № 6. - С. 108.
23. Балаболкин И.И. Фармакотерапия аллергических заболеваний у детей. В кн.: Аллергические болезни у детей. (Под ред. М.Я.Студеникина, И.И.Балаболкина). Москва, 1998.-С. 121-138.
24. Болевич С.Б. Роль свободнорадикальных процессов в патогенезе бронхиальной астмы. // Дис. докт. мед. наук. Москва, 1992.- 850 с.
25. Болевич С.Б. Свободнорадикальные процессы и заболевания лёгких./ Кафедра патофизиологии ММА им. И.М. Сеченова Москва, 1998.-65с.
26. Болевич С.Б. Бронхиальная астма и свободнорадикальные процессы.-Москва, Медицина, 2006.- 255с.
27. Белешадзе М.А., Чирадзе Т.А., Курашвили Р.Б. Клиническая оценка изменений плазменного содержания циклических нуклеотидов и простагландинов при бронхиальной астме у детей. / Материалы У съезда детских врачей Грузии. Тбилиси, 1981.- С. 281-282.
28. Борисова Т.Л. Аллергические состояния у недоношенных детей: Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва, 1995. -24 с.
29. Боровик Т.Э. Влияние рационального питания кормящих матерей на состояние здоровья детей с пищевой аллергией: Автореферат дис. докт. мед.наук.- Москва, 1989. 42 с.
30. Вальвачев Н.И., Римжа М.И. Статистический метод в медицинской рактике с применением микроЭВМ и персональных компьютеров. -Мн.: Беларусь.- 1989.- 112 с.
31. Вейн A.M. Заболевания вегетативной нервной системы. В кн.: Руководство для врачей (Под ред. A.M. Вейна ). Москва, 1991.- 624 с.
32. Вельтищев Ю.Е. Экологически детерминированная патология детского возраста. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - №2.- С.5-11.
33. Вельтищев Ю.Е. Становление и развитие иммунной системы у детей. Иммунная недостаточность, иммунные диатезы Москва, 1998. -80 с.
34. Вельтищев Ю.Е., Каганов С.Ю., Таль В. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. Москва, 1986. — 304 с.
35. Войтович Т.Н. Экологические и патогенетические факторы развития и течения повторных респираторных заболеваний у детей: Автореферат дис. докт. мед. наук. — Москва, 1992. 42 с.
36. Воронцов М.Л., Маталыгина О.А. Болезни, связанные с пищевой сенсибилизацией у детей. Ленинград,!985. - 286 с.
37. Вязникова M.JI. Клинико-иммунологические сдвиги и функция щитовидной железы при атопической бронхиальной астме у детей: Дис. канд. мед. наук. Киров, 1997. - 117 с.
38. Гавалов С.М. Дети пассивные курильщики. В кн.: Эпидемиология неспецифических заболеваний легких и организация пульмонологической помощи в СССР. - Ленинград, 1980. - С. 10-11.
39. Гавалов С.М., Демченко А.Е., Казначеева Л.Ф. О пассивном курении и частоте бронхолегочной патологии у детей. // Педиатрия. — 1984. -№1,- С. 32-34.
40. Гавалов С.М., Смирнова Л.П., Гизатулин З.Я. Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем при бронхиальной астме у детей. В кн.: Проблемы этиологии, патогенеза, клиники и лечения бронхиальной астмы. Ленинград, 1981- С. 8587.
41. Галустян А.Н., Коростовцев Д.С., Макарова И.В. Прогнозирование и принципы профилактики аллергических заболеваний у детей. — Санкт-Петербург, 1998. 44 с.
42. Геппе Н.А. Бронхиальная астма у детей: комплексный подход к терапии. // Консилиум Медикум. Т.З. - №3.- С. 133-141.
43. Геппе Н.А., Домрова Р.А., Урбах В.А. Тактика немедикаментозной терапии при бронхиальной астме у детей. В кн.: Методы нелекарственной терапии, диагностика и коррекция здоровья. -Москва ММА. - 1993. - С. 54-55.
44. Геппе Н.А., Коростовцев Д.С., Малахов А.Б. «Неотложная терапия бронхиальной астмы у детей». Пособие для врачей. Под ред. А.А.Баранова. Москва, 1999.
45. Геппе Н.А. Эффективность быстродействующих бронхолитиков при бронхиальной астме у детей. / Н.А.Геппе, В.С.Малышев, А.В.Карпушкина, Е.А.Быховец. // Пульмонология.-2003. №4.- С.89-94.
46. Геппе Н.А. Неотложная терапия при бронхиальной астме. / Н.А.Геппе, Д.С.Коростовцева, И.В.Макарова, А.У.Лекманова, В.А. Ревякина. Москва, 1999. - 24 с.
47. Геппе Н.А. Современные представления о тактике лечения бронхиальной астмы у детей. // РМЖ. Т. 10. - № 7.-2002.- С. 353-358.
48. Геппе Н.А. Небулайзерная терапия при бронхиальной астме у детей. // Пульмонология. Т.2.- 1999. С. 42-48.
49. Геппе Н.А., Каганов С.Ю. Национальная программа Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика. // Пульмонология. -Т.1.-2002.-С. 38-42.
50. Геппе Н.А., Карпушкина А.В. Направления совершенствования бронхолитической терапии при бронхиальной астме у детей и подростков. // Консилиум Медикус. Приложение 2. Вып. 3.- 2001. -С. 30-36.
51. Геппе Н.А. Эффективность быстродействующих бронхо-литиков при бронхиальной астме у детей. / Н.А.Геппе, В.С.Малышев, А.В.Карпушкина, Е.А.Быховец. // Пульмонология. 2003.-№4.-С.86-94.
52. Геппе Н.А. Бронхофонография в комплексной диагностике бронхиальной астмы у детей. / Н.А.Геппе, В.С.Малышев, М.Н.Лисицын, Н.А.Селиверстова, Т.А.Поденова. // Пульмонология. -2002. -№ 5.- С.33-38.
53. Геппе Н.А. Ингаляционные кортикостероиды (пульмикорт) для нейбулазерной терапии у детей. / Н.А.Геппе, Н.А.Селиверстова, А.Б.Малахов, М.Н.Лисицин, М.Н.Снегоцкая, В.С.Малышев. // Пульмонология.- 2001. С. 74-78.
54. Геппе Н.А., Мокина Н.А. Ретроспективное когортное исследование по изучению влияния международных согласительных документов на эффективность лечения астмы у детей. // Ж. Педиатрическая фармакология. Т.1.-№3.- 2003.- С. 12-15.
55. Гмошинская М.В. Влияние материнского организма на раннюю пищевую сенсибилизацию ребенка: Автореферат дис. канд. мед. наук.- Москва, 1990. 24 с.
56. Горбенко П.П., Страшнова О.В. Галлотерапия в профилактике и лечении больных бронхиальной астмой. // Пульмонология. 1993.-№3.- С.24-25.
57. Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф., Никольский И.С. Иммунобиология гормонов тимуса. Киев, 1989. - 152 с.
58. Губернский Ю.Д. Методические подходы к гигиеническому изучению роли бытовых факторов в этиологии аллергических заболеваний населения. // Гигиена и санитария. 1986.-№5.- С. 53-54.
59. Джураев М.Н. Лекарственная аллергия в детском возрасте: Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва, 1997.- 46 с.
60. Дидковский Н.А., Дворецкий Л.И. Наследственные факторы и местная защита при неспецифических заболеваниях легких. Москва, 1990.-224 с.
61. Дифференциальная диагностика острого обструктивного бронхита и атопической бронхиальной астмы у детей раннего возраста. — Методические рекомендации МЗ РСФСР- Москва, 1990.- 13 с.
62. Добрынина Е.Я. Клинико-функциональная характеристика после-нагрузочного бронхоспазма у детей, больных бронхиальной астмой, и роль липидных медиаторов аллергии в его развитии: Дис. канд. мед. наук. Москва, 1991. -155 с.
63. Дорохова Н.Ф. Особенности бронхолегочной патологии у детей в регионах экологического неблагополучия: Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва, 1996. - 155 с.
64. Дранник Г.Н., Дизик Г.М. Генетические системы крови человека и болезни. Киев, 1990. - 42 с.
65. Дрожжев М.Е., Каганов С.Ю. Гормонозависимая бронхиальная астма у детей: клинические особенности и лечение. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1995. - №6. - С. 31-38.
66. Дрожжев М.Е. Бронхиальная астма как причина инвалидности у детей. / М.Е. Дрожжев, И.С. Лев, М.В. Костюченко, Н.Н. Розинова. // Материалы конференции «Аллергические болезни легких у детей». -Москва, 1996.-С. 39-40.
67. Дрожжев М.Е., Лев Н.С., Костюченко М.В. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей. // Пульмонология. 2002,- №1. - С. 42-46.
68. Дрожжев М.Е., Каганов С.Ю. Гормонозависимая бронхиальная астма у детей: клинические особенности и лечение. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1995. - № 6. - С. 47-52.
69. Дуева Л.А., Мизерницкая Ю.Л. Сенсибилизация к промышленным химическим аллергенам при бронхиальной астме у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1995. - №1. — С. 25-28.
70. Жаков Я.Ю. Клинико-патогенетические особенности бронхиальной астмы у детей, перенесших перинатальную патологию центральной нервной системы: Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва, 198622 с.
71. Жилинская О.В., Иванова В.А., Коростовцев Д.С. Кларитин (лоратадин) в лечении атопической бронхиальной астмы у детей // Аллергология. 1998. - №2. - С. 19-22.
72. Жбанкова Н.Ю., Молдавану И.В. Гипервентиляционный синдром у детей с бронхиальной астмой // Вопросы охраны материнства и детства. 1989. - №5. - С. 14-17.
73. Зайцева Н.В., Аверьянова Н.И., Корюкина И.П. Экология и здоровье детей Пермского региона. Пермь, 1997. С.8-18, С. 22-41.
74. Захарова Н.Э., Куваева И.Б., Соломенцева В.Н. Некоторые данные к вопросу о патологии желчных путей у детей с различными аллергическими заболеваниями. В кн.: Аллергические заболевания у детей. Саратов, 1978. - С. 256-258.
75. Зелинская Д.И. Медико-организационные проблемы детской инвалидности // Педиатрия. 1995. - №4.- С.87-90.
76. Зисельсон А.Д. Поллинозы у детей. Ленинград, 1989. - 178 с.
77. Золоедов В.И. Лечение тимогеном и миелопидом больных бронхиальной астмой. / В.И.Золоедов, A.M. Земсков, А.А. Ступницкий, Т.А.Горяинова // Клиническая медицина. 1995. - № 6.-С. 43-44.
78. Земсков В.М., Земсков A.M. Принципы дифференцированной иммунокоррекции // Иммунология. — 1996,- №3. С. 4-6.
79. Зябкина А.Г., Степанова И.И., Марков Х.М. Содержание прогстагландина Г2 в плазме крови у детей с бронхиальной астмой // Педиатрия. 1980.- №7. - С. 38-40.
80. Иванова Н.А. Психоневрологические нарушения у детей, больных бронхиальной астмой // Вопросы охраны материнства и детства. -1989.-№5.-С.57-60.
81. Илек Я.Ю. Острая очаговая пневмония в раннем детском возрасте / Я.Ю.Иллек, Г.А.Зайцева, В.Л.Смердов, И.Ю.Мищенко. -Киров, 1996.- 190 с.
82. Каганов С.Ю. Аллергические заболевания легких у детей // Педиатрия. 1989.-№1.-С. 107-111.
83. Каганов С.Ю. Респираторные аллергозы у детей. Ленинград, 1980. -228 с.
84. Каганов С.Ю., Мизерницкий Ю.Л., Розинова Н.Н. Проблема эко-патологии легких у детей // Материнство и детство. 1992. - №12. -С.35-39.
85. Каганов С.Ю. Кортикостероидная терапия при бронхиальной астме у детей / С.Ю.Каганов, С.Л. Кошпа, К.И.Меньшова, Н.В. Догель // Вопросы охраны материнства и детства. — 1983. №5. - С. 13-16.
86. Касаткина Э.П. Современные аспекты роста развития детей (эндокринная регуляция) // Педиатрия. 1995. - №4. - С. 33-36.
87. Кац П.Д. Сывороточные простагландины и их динамика при аллергических заболеваниях у детей. / П.Д. Кац, А.С. Аметов, И.М.Ларина, Л.И. Юсуф-заде //Педиатрия. 1983. - №12. - С.12-15.
88. Кашлинская О.А. Система динамического наблюдения детей, больных бронхиальной астмой, на основе автоматизированного реестра: Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва, 1991. - 26 с.
89. Келина Т.И. Роль нейроэндокринных взаимоотношений в формировании иммунологической реактивности у часто и длительно болеющих детей // Педиатрия. 1995. - № 6. - С. 38-41.
90. Клячкин J1.M. Физические методы лечения в пульмонологии / JI.M. Клячкин, А.Г.Малявина, Г.Н.Пономаренко, В.О.Самойлов, A.M. Щегольков. Санкт-Петербург, 1997. - 316 с.
91. Корецкая JI.P. Гормональные, иммунологические и рецепторные взаимоотношения при бронхиальной астме у детей // Педиатрия. -1988. №5. - С.55-57.
92. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. — Ленинград, 1988. 256 с.
93. Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Патогенетические основы применения и эффективность рибомунила у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2002. Т.1. - №2. - С. 19-24.
94. Коростовцев Д.С., Макарова И.В. Бронхиальная астма у детей. -Санкт-Петербург, 1998. 54 с.
95. Коростовцев Д.С., Макарова И.В. Смертность при бронхиальной астме у детей. Материалы по Санкт-Петербургу за 24 года. // Аллергология. 1999. - №1. - С. 19-25.
96. Коцага В.Е., Марков Б.А., Ширяева И.С. Клинико-функциональная характеристика атопической бронхиальной астмы у .детей // Педиатрия. 1990. - №5. - С. 19-21.
97. Куимова М.Р. Клинико-иммунологические особенности и эндокринные нарушения у детей с разной тяжестью течения атопической бронхиальной астмы: Дис. канд. мед. наук. Киров, 2000.- 120 с.
98. ЮЗ.Куимова М.Р. Влияние современной терапии на показатели иммунологической реактивности у детей с бронхиальной астмой / М.Р. Куимова, А.Н. Токарев, M.JI. Вязникова, Я.Ю. Илек, Г.А.Зайцева // Вятский медицинский вестник. 1999. - №2. - С. 17-18.
99. Куличенко Т.В. Обструктивный бронхит и бронхиальная астма у детей раннего возраста (дифференциальная диагностика, лечение, прогноз). // Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва, 2000.
100. Курамбаева А. Эффективность современной терапии рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего возраста: Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва, 1990. - 26 с.
101. Ландышев Ю.С. Результаты комплексного исследования эндокринной системы у больных бронхиальной астмой. В кн.: Новое в этиологии, патогенезе, клинике, лечении и профилактике бронхиальной астмы (Под ред. Г.Б. Федосеева). Ленинград, 1985. -С. 41-44.
102. Ласица О.Н. Влияние конституциональных аномалий на возникновение и течение бронхиальной астмы и астматического бронхита у детей // Педиатрия. 1981. - №4. - С. 45-48.
103. Лебедев В.В., Болибок В.А., Ефимов М.В. Применение иммуномодулирующей терапии препаратом «Имунофан» для лечения дифтерии // Терапевтический архив. 1996. - № 2. - С. 66-68.
104. Лебедев В.В. Имунофан регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней. / В.В.Лебедев, Т.М. Шелепова, О.Г.Степанов, А.В. Тутельян, В.В. Доминина. Москва, 1998.- 198 с.
105. Леушина Н.П. Влияние иммуномодулирующей терапии на клинико-иммунологические показатели у детей с аллергическим диатезом: Дис. канд. мед. наук. Киров, 1998. - 120 с.
106. Ш.Мазмазян М.В. Роль антигена Toxocara Canis в сенсибилизации больных бронхиальной астмой. В кн.: Аллергические болезни у детей. Москва, 1996.-С. 103.
107. Малахов А. Б. Новые возможности в лечении бронхообструктивного синдрома у детей / А.Б. Малахов, С.А. Макарова, М.А. Малахов, B.C. Малышев, Н.А. Селиверстова. // Пульмонология. 2001. - №4. - С. 55-59.
108. Мачарадзе Д.Ш., Сепиашвили Р.И. Эффективность комбинации зафирлукаста и будесонида у детей с астмой / Материалы VIII Международного конгресса по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть». Канны, 2002. - С.53.
109. Матвеева JI.A., Осин А.Я., Пашинский В.Г. Аэрозольтерапия при болезнях легких у детей. Томск, 1990. - 162 с.
110. Международный консенсус по диагностике и лечению бронхиальной астмы. Основные положения, рекомендуемые для врачей практического здравоохранения (под ред. Н.В.Путова, Г.Б. Федосеева). Санкт-Петербург, 1998. - 86 с.
111. Мизерницкий Ю.Л. Клинические варианты бронхо-обструктивного синдрома у детей раннего возраста. // Материнство и детство. — 1992. -№6-7.-С. 18-22.
112. Мизерницкий Ю.Л., Розинова Н.Н., Нестеренко В.Н. Экологические проблемы бронхолегочных заболеваний у детей в промышленном городе. // Пульмонология. 1994. - Прил. № 1139.
113. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия, лечение и профилактика». Москва, 1997. - 96 с.
114. Незабудкин С.Н. Иммунотерапия поллинозов у детей // Вопросы охраны материнства и детства. 1985. - № 9. — С. 51-53.
115. Ногаллер A.M. Пищевая аллергия у детей. Москва, 1983. - 202 с.
116. Огородова Л.М. Тяжелая бронхиальная астма у детей. // Ж. Консилиум. 2001. - Приложение. - С. 25-33.
117. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Петровская Ю.А. Клиническая фармакология бронхиальной астмы. // Москва, 2002. 160 с.
118. Огородова Л.М. , Петровская Ю.А. , Камалтынова Е.М. „Тяжелая бронхиальная астма у детей: факторы риска, течение. // Пульмонология. 2002. - № 1. - С. 68-74.
119. Переверзева Н.Ю. Флоуметрические изменения при бронхиальной астме у детей по данным кривой поток-объем: Дис. канд. мед. наук. -Москва, 1990.-183 с.
120. Переверзева Н.Ю., Ширяева И.С., Савельев Б.П. Оценка бронхиальной проходимости по данным кривой поток-объем у детей, больных бронхиальной астмой. // Педиатрия. 1993. - № 6. - С. 40-43.
121. Петров В.И. Сравнительная эффективность монтелукаста и кромогликата натрия у детей с бронхиальной астмой средней степени тяжести. / В.И.Петров, И.В. Смоленов, Н.А. Смирнов, О.А.Аликова. // Аллергология. 1999. - № 3. - С. 17-22.
122. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов A.M. Полиоксидоний препарат нового поколения иммуномодуляторов с известным механизмом действия. // Иммунология. - 2000. - № 5. - С. 19-24.
123. Пинегин Б.В., Сафар А.С. Отечественный иммуномодулятор «Полиоксидоний»: механизмы действия и клиническое применение. — Москва, 2000.-84 с.
124. Потемкина A.M. Диагностика и лечение аллергических заболеваний у детей. Казань, 1990. - 320 с.
125. Прохорова Л.И. Адаптационные реакции нервной и иммунной системы при атопической бронхиальной астме у детей. // Педиатрия. 1990. - № 5 .-С. 110.
126. Пыцкий В.И., Андрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания. Москва, 1984. - 272 с.
127. Рачинский С.В., Таточенко В.К. Болезни органов дыхания у детей. -Москва, 1987.-496 с.
128. Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей: Автореферат дис. докт. мед. наук. Москва, 1993. - 48 с.
129. Резник И.Б. Простагландины при бронхиальной астме у детей. // Педиатрия. 1980. - № 7. - С. 35-38.
130. Резник И.Б., Щербина А.Ю., Кулак Ю. В. Особенности воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме у детей. // Педиатрия. -1997.-№2.-С. 9-14.
131. Розинова Н.Н., Ковалевская М.Н., Хмелькова Н.Г. Возрастная эволюция хронических неспецифических заболеваний легких: отребенка к взрослому. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1995. -№ 5.-С 5-11.
132. Романова JI.A. Респираторные вирусные инфекции и аллергические (атопические) болезни органов дыхания у детей: Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва, 1987. - 28 с.
133. Рудницкий С.В. Клинико-иммунологические особенности и эндокринные нарушения у детей с атопическим дерматитом: Дис. канд. мед. наук. Киров, 2000. - 115 с.
134. Рылеева И.В. Бронхиальная астма у детей с бытовой сенсибилизацией: Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва, 1992. -28 с.
135. Святкина О.Б., Тулуевская JI.M. Изменения липидных структур мембран лейкоцитов при атопической бронхиальной астме у детей. // Педиатрия. 1984. - № 12. - С. 15-19.
136. Сергиенко В.И. Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. Москва: ГЭОТАР-МЕД.- 200Г. -256 с.
137. Сивочалова О.В. Здоровье детей и его зависимость от состояния окружающей среды. // Сборник лекций и статей «Экопатология детского возраста». Москва, 1995. - С. 37-43.
138. Сильвестров В.П., Провоторова В.М., Никитин А.В. Клиническая эффективность и влияние левамизола на иммунологические показатели больных инфекционно-аллергической бронхиальной астмой.// Терапевтический архив. 1981. - № 1. - С. 90-94.
139. Смолкин Ю.С. Особенности изменений гуморального и Т-клеточного иммунитета под влиянием ускоренной специфической иммунотерапии у детей с поллинозом. / Ю.С.Смолкин, А.А. Чебуркин, Г.М. Чистяков, Е.А. Ружницкая. // Педиатрия. 1994. - № 6.-С. 16-18.
140. Смульская О.А., Горбенко П.П., Филимонова Г.П. Аэрофитотерапия перспективный метод профилактики и лечения заболеваний органовдыхания. // Материалы III Национального конгресса по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург, 1992. - С. 72.
141. Соколова Т.С., Ботвиньева В.В., Бондарь В.Н. Значение иммунологических изменений в прогнозировании и профилактике тяжелых атопических синдромов у детей. // Педиатрия. 1986. - № 1,-С. 17-21.
142. Солдатов Д.Г., Авдеев С.Н., Кусакина И.А. Ретроспектвный анализ эпидемий бронхиальной астмы. // Пульмонология. 1996. - № 4. — С. 84-88.
143. Соловьева Г.В. Клинико-иммунологические параметры при дисфункции щитовидной железы у детей с аллергическим диатезом и их матерей: Дис. канд. мед. наук. Киров, 1996. - 135 с.
144. Степанова А.Г., Островский И.М., Денгонская Е.В. Магнитотерапия бронхиальной астмы у детей. // Тезисы Всесоюзной конференции «Аллергические заболевания у детей». Махачкала, 1991. - С.53.
145. Стефании Д.В., Вельтищев Ю.Е. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста. Москва. - 1996. - 384 с.
146. Студеникин М.Я., Соколова Т.С. Аллергические болезни у детей. — Москва, 1986.-288 с.
147. Струков А.В. Клинико-патофизиологическое обоснование рефлекторно-пунктурной терапии у больных бронхиальной астмой. -Томск, 1989.- 113 с.
148. Студеникин М.Я., Балаболкин И.И. Аллергические болезни у детей. -Москва, 1998.-336 с.
149. Таточенко В.К. Эффективность аэрозолей спазмолитических препаратов при обструктивных формах бронхитов у детей раннего возраста. / В.К. Таточенко, И.С.Ширяева, Н.Ф. Дорохова, В.С.Реутова // Вопросы охраны материнства и детства. — 1988. № 8. - С. 31-33.
150. Терлецкая Р.Н. Значение пищевой аллергии при бронхиальной астме у детей раннего возраста: Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва, 1982.-24 с.
151. Токарев А.Н. Влияние базисной и иммуномодулирующей терапии на показатели иммунологической реактивности у детей с бронхиальной астмой: Дис. канд. мед. наук. Киров, 1999. — 126 с.
152. Токарев А.Н. Использование имунофана в комплексном лечении детей с тяжелой бронхиальной астмой. /А.Н.Токарев, Я.Ю. Илек, Г.А. Зайцева, M.JL Вязникова // Педиатрия. 2001. - № 2. - С. 65-67.
153. Тюрин Н.А. Тактивин в комплексном лечении больных с бронхиальной астмой. / Н.А.Тюрин, JI.B. Пушко, JI.B. Кузьменко, Г.П. Зайцева, Н.И.Петрук, А.А.Муравьев // Педиатрия. 1996. - № 4. - С. 46-48.
154. Уланова J1.H., Земскова A.M., Князев В.И. Особенности иммунного статуса детей школьного возраста с диффузным увеличением щитовидной железы в условиях экологического неблагополучия // Проблемы эндокринологии. 1995. - № 3. - С. 23-25.
155. Федорович С.В., Тартачник В.Ю. Эпидемиологические аспекты аллергических заболеваний у детей. // Материалы VIII Международного конгресса по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть». Канны, 2002. - С.43.
156. Федосеев Г.Б. Проблема этиологии и патогенеза бронхиальной астмы и возможность немедикаментозного лечения. // Пульмонология. -1993.-№2.-С. 73-80.
157. Хавкин А.И., Смолкин Ю.С. О роли иммуноглобулин Е-продуцирующих клеток при различных патологических состояниях у детей. // Педиатрия. - 1993. - № 5. - С. 97-99.
158. Харченко Ю.П. Механизмы развития и патогенетическая терапия тяжелых форм бронхиальной астмы у детей. // Педиатрия. 1993. - № З.-С. 97-101.
159. Херхеулидзе Н.Н. Клинико-иммунологическая характеристика различных форм бронхиальной астмы у детей с учетом иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов: Автореферат дис. канд. мед. наук. Тбилиси, 1984. — 20 с.
160. Хоменко А.Г. Проблемы наследственности при болезнях легких. -Москва, 1990.- 140 с.
161. Чеботарев В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза. Киев, 1979. - 158 с.
162. Чернова О.И., Святкина О.Б. Фармакологическое воздействие на поток ионов кальция в лимфоцитах периферической крови у детей, больных атопической бронхиальной астмой. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1991. - № 2. - С. 41-43.
163. Чучалин А.Г. Иммунокоррекция в пульмонологии. Москва, 1989. -250 с.
164. Чучалин А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития. // Пульмонология. 1998. - № 4. - С. 6-22.
165. Чучалин А.Г., Акульцина И.Д. Простагландины F2a и Е у больных бронхиальной астмой. // Советская медицина. — 1983. № 5. - С. 6-10.
166. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Москва: Издат. дом «Русский врач». -2001.
167. Швецова Н.В. Влияние иммуномодулирующей терапии полиоксидонием на показатели иммунитета при атопическом дерматите у детей раннего возраста: Дис. \канд. мед. наук. — Киров, 2002.- 131 с.
168. Ширяева О.А., Хан М.А., Назаров Н.Н. Вибромассаж грудной клетки в комплексной терапии хронических бронхолегочных заболеваний. // Вопросы охраны материнства и детства. 1987. - № 2. - С. 26-30.
169. Юрков Ю.А., Баканов М.И. Захидов Ю.В. Взаимосвязи изменений циклазной системы и содержании я некоторых гормонов при бронхиальной астме у детей. // Педиатрия. 1979. - № 11. - С. 18-20.
170. Юрков Ю.А., Балаболкин И.И., Королева Т.С. Состояние обмена глюкозоаминогликанов при аллергических заболеваниях у детей. // Педиатрия. 1981. - № 4. - С. 39-42.
171. Якушенко М.Н. Особенности течения бронхиальной астмы у детей при лечении горным климатом. // Материалы VII Симпозиума педиатров социалистических стран по проблемам пульмонологии. — Москва, 1981.-С. 146-147.
172. Якушенко М.Н. Состояние адрено-и холинорецепторов у больных атопической бронхиальной астмой детей при горноклиматическом лечении. // Тезисы Всесоюзной конференции «Аллергические заболевания у детей». Махачкала, 1991. - С. 186.
173. Ярилин А.А., Беляков И.М. Тимус как орган эндокринной системы. // Иммунология. 1996. - № 1. - С. 4-10.
174. Altounyan R.E. Inhibition of experimental asthma by a newcomposed -Idisodiumcromogllyate intal. Acta allergol. - 1967. - Vol.22. - P. 487490.
175. Anderson H. Epidemiciegy of Asthma. // Erit. J. Hosp. Med. 1992. -Vol.47.- №2. -P. 99-102.
176. Barnes P.J. Neurogenic inflammation and asthma // J. Asthma. 1992 -Vol.29. -№3.~ P. 165-180.
177. Barnes N.C., Nui K.P. Inhibition of Leukotrien Synthesis. New Therapy in Asthma. // Pulmonary Pharmacology. - 1993. - V.6. - № 1. - P. 3-9.
178. Barnes P.J. Aiway epithelial receptors // Eur. Respir. Rev. 1994. - № 4. -P. 23.
179. Бирман Ц.В., Шапиро Г.Г. Клинические проявления гиперреактивности бронхов у детей. // Сандоз Ревю. 1991. - №2.-С. 12-19.
180. Beasley R., Smith К., Pearce N et al. Trends in asthma mortality in New Zealand. Med. J. Aust. 1990. - Vol. 152. - № 5. - P. 753-763. ,
181. Blumenthal M.N., Bonini S. Immunogenetics of specifis immune responses to allergens in twins and families / Blumenthal M.N. Hereditary factors in clinical allergy. Minneapolis: University of Minnesota Press. -1990. — P.20-31.
182. Burrows В., Knudson R.J., Lebowitz M.D.: The relationship of childhood respiratory illness to adult obstructive airway disease. // Am Rev Respir Dis. 1997. -P 115-151.
183. Businco L. et al. Prevention of atopy: results of longterm follow up // Ann. All.-1987.-Vol.59.-P. 183.
184. Busse W.W. The precipitation of Asthma by upper respiratory infections // Chest. 1985. - Vol. 87. - №1. - P. 448-488.
185. Casale T.B., Marow Z. Mast cells and Asthma. The role of mast cell mediators in the pathogenesis of allergic asthma // Ann. Allergy. 1983. -Vol.50. -№ 1.-P.2-6.
186. Chaprin J. Asthma et environnement // poumon. 1980. - Vol. 36. - P. 157- 164.
187. Chaprin J., Vervloet D. Some actual and prospective aspects of desesitisation. In: Clin. Immunology and Allergology. - Amsterdam, 1976.-P. 373-380.
188. Chilmoczyk B.A. et al. Association between exposure to environmental tobacco smoke and exacerbations of asthma in children // N. Engl. J. Med.- 1993. Vol. 328. - P. 1665- 1669.
189. Cohen C. Genetic aspects of allergy // Med. Clin. N. Amer. 1974. - Vol. 58.-№ 1.-P. 25-42.
190. Colley J. R. Т., Miller D. Z. Acute respiratory illness Who / JUTZD Conferenct WHO Document WPR/WJ/NCD (1) / JNF / 8. 178 May, 1986.
191. Collins Williams C. Pediatric allergy and clinical immunology (as applied to atopic desease). - Edinburgh and London. - 1973.
192. Cookson W., Horkin J.M. Dominant interitarce of atopic immunoglobulin- E responsiveness // Lancet. 1988. - P. 86-88.
193. Cserhati E., Barouni M., Meezei G. Data on the late prognosis of pediatric asthma // Schweiz. Med. Wochen. 1991. - Vol. 121. - suppl. 40. - P. 29.
194. Dahlen S., Hedguist P., Hammarstrom S., Samuelsson B. Leukotriens are potent constrictors of human bronchia // Natura. 1980. - Vol. 288. - № 6970.-P. 484-486.
195. Dasser A., Maissner N., Herz U. Role and Modulation of T -cells cytokines in allerge // Current Opinion in Immunology. 1995. - Vol. 76.-P. 700-705.
196. Demoly P. Le ou les genes de I asthma allergique // Press Med. 1993. -Vol. 22.-P. 817-821.
197. Empey D.W., Lautinen G. Virus infections and bronchial hyperreactivity // Clin. Allergy. 1979. - Vol. 9. - № 4. - P. 418.
198. Emre U., Sokolovskaya N., Robin P.M. Detection of anti Chlamydia pneumoniae Ig E in children with reactive airway disease // J. Infect. Dis.1995.-Vol. 172. -№ l.-P. 265- 267.
199. I.Ernst P., Cai В., Blais L. The early course of newly diagnosed asthma. Am J Med, 2002 Jan, 112 (1): P. 44-8.
200. Friebele E. The attack of Asthma // Envizonment Health Respectives.1996.- №1,- P. 22-25.
201. Foucard T. The wheezy child // Acta Paediatr.Scand. 1985. - Vol. 74. -№2.-P. 172-178.
202. Frick J.L. Role of viral infections in asthma and allergy. N.Y.: Elsevier Science Publ. - 1983.
203. Gelfand T.W., Irvin Ch. G. T-lymphocytes regulate genetically determined airway hyperresponsiveness in mice // Nature Med. 1997. - № 3.-P. 382-385.
204. Global Strategy for asthma ment and prevention National Institutes of Heart, Lung and Blood institute Revised, 2002. - P. 160.
205. Golden E., Ross S., Abdaila M. Qutcome of wheeze in childhood symptome and pulmonary function 25 years later // Am.J. Resp.Crit. Ved. -1994.-Vol. 149.-№ l.-P. 106-112.
206. Goetzal E.J., Chernov Т., Renold F.G. Neuropeptides regulation of expression of immediate hypersensitivity // J. Immunol. 1985. - Vol. 135.-P. 802-805.
207. Goetzal E.J. Oxygenation products of arachidonic acid as mediators of hypersensitivity and inflammation // Med. Clin. N. Amer. 1981. - Vol. 65.-№4.-P. 809-828.
208. Goobel P. Efficiacy and tolerability of oral ketotifen in tht longterm prophylactic treatment of bronchial asthma in children // Pharmathrapeutica. 1979. - Vol. 1. - №2. - P. 153-158.
209. Гофра С. Бронхиальная астма. Подю ред. М.Э.Гершвина. Перевод с английского. Москва, 1994. - С. 225 - 269.
210. Gruber W., Eber Е. Atopy, lung function and bronchial responsiviness in Symptom free pediatric asthma patients // Eur. Respir. J. - 1997. - 10 (5).-P. 104-105.
211. Halkin S., Host A., Nilsson L., Taudorf E. Passive smoking as a risk factor for developmtnt of obstructive respiratory disease and allergic sensitization // Allergy. -1995. Vol. - P. 97-105.
212. Halkin S., Host A. Prevention // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2001, Jun.-1 (3).-P. 229-36.
213. Hochron S., Lehler P.M. Vegetative balance in patient with asthma. Amer. Rev. resp. 1996. - Vol. 119. - P. 831-833.
214. Jenkings M., Hoppes J., Bowes G. Factor in childhood as predictors of asthma in adult life // Br. Med. J. 1994. - Vol. 309. - № 6947. - P. 9093.
215. Йегер JI. Клиническая иммунология и аллергология. Т.З. Перевод с немецкого. Москва, 1986. - С. 315-343.
216. Juniper E.F., Kline Р.А., Vonzieleghem М.А. Long term effecto of budesonide an airway responsiveness and clinical asthma severity in inhaled steroid denedent asthmaties // Eur. Resner. Dis. - 1990. - Vol.3. -№ 10.-P. 1122-1127.
217. Kauffman F. Genetics of chronic obstructive pulmonary diseases. Searching for their heterogeneity // Clin. Resp. Physiol. 1984. - Vol. 2. -Р/163-210.
218. Kleilman В., Hesselman B. Prognosis of asthma in children. A cohert study in to adultchood // Jnt. J. Pediatr. 1994. - Vol.83. - №8. - P. 854861.
219. Кемилева 3. Вилочковая железа. Перевод с болгарского. София, 1984.-253 с.
220. Kusler M., HLA А, В, С and DR antigene bei exogenallergisser alveolitis - Association mit HLA DR w6 // Prax. Pneamol. - 1985. - Bd. 39. - №10.-P. 356-359.
221. Lockhart A. Dounees Actuelles sur hyperreactivite bronchique nonspecifique // Rev. Malad. Res. 1989. - Vol. 6. - № 6. - P. 501-506.
222. March D.G., Neely J.D., Broazeale D.R. et al. Lineage analysis of IL-4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum IgE concentrations //Science/ 1994.-Vol.264.-P. 1152-1156.
223. March D.S. et. al. The genetics of asthma. Blackwell, London. - 1993. -P. 201-213.
224. March D.S., Bias W.B. Basal serum IgE levels and HLA frequencies in allergic subjects // Immunogenetics. 1977. - Vol.5. - №3. - P. 235-239.
225. Mattius P.Z., Ihde D., Piazza A. New approaches to the population genetic and segregation analysis of HLA system // Histocom patibilhy Vesting. -Copenhagen, 1970.-P. 193-205.
226. McCread A.P. Profound anaemia respondings to correction of hypothyroidism in a patient with rheumatoid arthritis // Lancet. Arthritis. -1989.-P. 799.
227. Mizernitski Yu., Duyeva L.A. Sensibilization to industrial chemical allergens in children with bronchial asthma // Second International congress of pediatric pulmonology. Nice, France, 1966. - P. 70.
228. Morris M.J., Faux J.A., Ting A. HLA-A, В and С and HLA DR antigens in intrinsic and allergic asthma // Clinical Allergy. 1980. - Vol.10. - №2. -P. 173-179.
229. Murphy C.M. Treatment of asthma in children (Review) // Clinical Pharmacy. 1991. - sep. 10 (9). - P. 685-703.
230. Nizankowska E., Szezeklik A., Nizankowski R. Prostaglandyny alczynnose pluc. Reactiwnosc oskrzell na PG Fza histamine u chomch na asthma oskrzelowa // Pol. Arch. Med. Wewnet. 1979. - Vol.62. - № 2.-P. 155-164.
231. Norris M., Toobey M., Godfrey S. Clinical, physiological and psychological study of asthmatic children attending a hospital clinic // Arch. Dis. Child. 1977. - Vol. 52. - P. 912.
232. Ostergaard H.A., Eriksen J. Association between HLA-AI. В8 in children with extrinsic asthma and IgA deficiency // Europ. J. Pediat. 1979. -Vol.131.-№4.-P. 263-270.
233. Parker J.W. Pharmacologic mediators of bronhoconstriction // Jap/ J. Pharmacol. 1980. Vol.30. - P. 10-13.
234. Pierpaoli W., Koop A.G., Muller L., Keller M. Interdependece between neuroendocrine programming and the generation of immune recognition in ontogeny // Cell. Immunology. 1977. - № 29. - P. 16-17.
235. Postma D.S. Genetic susceptibility to asthma bronchial hyper -reactiveness coinherited with major gene for atopy // N. Engl. J. Med. -1995. - Vol.333. -P. 894-900.
236. Rochelefski J., Cohsun A., Sigel S. Aspirin intolerance in chronic childhood asthma // Pediatrics. 1975. - Vol. 56. - №3. - P. 443-448.
237. Reed C.E. Aerosul steroids as primary treatment of mild asthma // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol.325. - P. 425-426.
238. Rensken J., Patton W.L., Brasch R.S. Airway obstruction in pediatric patients. From croup to BOOP. // Raoliol. Clinical North Am. 1998, Jan, 25.-P. 175-187.
239. Roorda R., Gemtsen J. Qutcome of asthma from children to adulthood // Atemwegs Lungenkr. 1993. - Vol.19. - №12. - P. 558-561.
240. Rosenstreich D.L., Eggleston P., Kafran M. The role of cockroach allergy and exposure to cockroach allergen in causing morbidity amonginnercity children with asthma // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol.336. -P. 1356-1363.
241. Ross W.J., Harrison R.G., JOlley M.R.G. Antianaphylactic agents // J. Med. Chem. 1979. - Vol.22. - P. 412-417.
242. Rufffli A. HLA class II alleles positively and negatively associated with responsiveness to the major allergens from Parietaria and Olea //Proceedings of the XVI European Congress of Allergology and Clinical Immunology. 1997. - P. 207-211.
243. Salmenor S., Guerin J. C., Godar P. High doses of inhaled cortieusteroids in unstable chronic asthma // Am. Rev. Respirator. Dis. 1989. - Vol.140. -P. 167-171.
244. Sears M.R. Relation between airway responsiveness and serum Ig E in children with asthma and in apparently normal children // N. Engl., J. Med.- 1991/- Vol. 325. P. 1067-1071.
245. Shelhamer J. N., Marow Z., Kaliner V. Immunologic and neuropharmacologic stimulation to mucous glycoprotein release from human airways in vitro // J. Clinical Invest. 1983. - Vol.6. - P. 14001408.
246. Solomon A. Cellular regulation of humoral immunity // Engl. J. Med. -1975.-Vol. 293. -№ 18.-P. 928-929.
247. Spicak V. Oral prophylaxis of Bronchial asthma in children // Respiration.- 1980. -suppl. 1,-Vol.39.-P 18-20.
248. Stenlux B. Clinical significance of specific IgE to commen allergens. I. Relationship of specific IgE against Dermatophagoides spp. and grass pollen to skin and nasal tests and history // Clinical Allergy 1971. - №1. -P. 37-55.
249. Sterk P J., Fabry L.M. Airway responsiveness. Standardized Challenge testing with pharmacologic, physical and sensitizirg stimuli in adults // Eur. Resp. J. 1993. - № 6. - Suppl. 16. - P. 53-83.
250. Toogad J.K. Complication of topical steroid therapy for asthma // Am. Rev. Respirator Dis. 1990. - Vol. 141. - P. 89-96.
251. Vielatte J. Essais clinical du ketotifene chez I'enfant. Rev. Franc. Allergy. - 1980. - Vol. 20. - № 1. - P. 33-37.
252. Weeck A.L., Blumenthal M.N. HLA and allergy. Basel, 1977.
253. White A., Coldstein A.G. The endocrine role of the thymus and in hormone in the regulation of the growth and naturals of host immunological competence // Adv. metabol. disord. 1975. - № 8.- P. 359-374.
254. White F.A., Kent Z. Immunosupression by sex steroid hormones // Clinical Exp. Immunology. 1977. - Vol. 27. - №3. - P. 407-415.
255. Wuthrich B. Nahruns mittealergie. // Allergologie. 1981. - Bd.4. -Vol.6.-P. 320-328.