Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническое значение выявления антифосфолипидных антител и генетических форм тромбофилии при ведении женщин с синдромом поликистозных яичников и метаболическим синдромом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Оглавление диссертации Пшеничникова, Татьяна Борисовна :: 2006 :: Москва
Введение
Глава I Синдром поликистозных яичников, метаболический синдром и тромбофилия (Обзор литературы)
1.1 Современные аспекты патогенеза инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников и метаболическом синдроме
1.2 Возможная патогенетическая роль тромбофилии при синдроме поликистозных яичников и метаболическом синдроме
Глава II Общеклиническая характеристика больных.
Материалы и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток
2.2. Методы исследования
Глава III Структура тромбофилии у женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников.
Глава IV Основные принципы применения противотромботической терапии при ведении женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников
Глава V Обсуяедение полученных результатов
Выводы
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Пшеничникова, Татьяна Борисовна, автореферат
Актуальность проблемы
Синдром поликистозных яичников относится к числу наиболее серьезных и часто встречающихся в современной репродуктивной медицине патологических состояний и неизменно привлекает внимание многочисленных исследователей. Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени так и не удалось сформулировать единую концепцию патогенеза синдрома поликистозных яичников. По данным литературы, синдром поликистозных яичников диагностируют примерно у 40% пациенток, страдающих эндокринным бесплодием, у 94% женщин синдром поликистозных яичников сопровождается бесплодием. Подавляющее большинство исследователей считают, что синдром поликистозных яичников - гетерогенная патология, характеризующаяся ожирением, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, нарушением гонадотропной функции, увеличением размеров яичников и особенностями их морфологической структуры (3, 14, 117,118).
В начале 80-х годов появились данные о метаболических нарушениях у женщин, страдающих синдромом поликистозных яичников. Речь идет о нарушениях углеводного и жирового обмена (гипергликемия, дислипидемия), то есть метаболическом синдроме, который способствует развитию инсулиннезависимого сахарного диабета, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время особое внимание уделяется изучению тромбофилических осложнений при метаболическом синдроме (24,25). Ряд исследователей к компонентам метаболического синдрома относят предрасположенность к тромбозам и повышенный уровень PAI-1 (119). Это ставит определённые трудности при введении женщин с синдромом поликистозных яичников, метаболическим синдромом и высоким уровнем PAI-1, поскольку уровень PAI-1 играет важную роль в процессе имплантации плодного яйца, а, кроме того, является независимым фактором тромбофилии. Это повышает риск ранних (на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии) и поздних выкидышей и приводит к другим нарушениям репродуктивной функции женщины, не говоря о риске тромботических осложнений (3, 36).
Открытие в конце XX века (1987 г.) антифосфолипидного синдрома (АФС) и целого ряда ранее неизвестных, но наиболее распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов (1993-2000 гг.)), как основных причин приобретенной и генетической тромбофилий, позволило значительно углубить представления о патогенезе множества заболеваний и в общеклинической, и в акушерской практике (80, 95,114).
Исходя из выше изложенного, исключительное значение приобретает противотромботическая профилактика и терапия у пациентов с СПКЯ, МС и тромбофилией (30, 31, 85, 86).
Таким образом, выявление нарушений в системе гемостаза, скрытых генетических и приобретенных (АФС) форм тромбофилии, возможно, приводящих к репродуктивным потерям у женщин с синдромом поликистозных яичников и метаболическим синдромом, является актуальной проблемой современных исследований в этой области.
Исходя из выше изложенного, в свете последних открытий в области медицины и значимости своевременной диагностики различных форм тромбофилии для оптимизации ведения женщин с синдромом поликистозных яичников, метаболическим синдромом и тромбофилией, нами были сформулированы цели и задачи исследования
Цель исследования определение клинического значения выявления генетических форм тромбофилии и антифосфолипидных антител (АФА) у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и метаболическим синдромом (МС) при ведении данной категории женщин
Задачи исследования
1. Изучить спектр генетических форм тромбофилии у женщин с метаболическим синдромом, синдромом поликистозных яичников.
2. Изучить спектр антифосфолипидных антител (АФА) у женщин с метаболическим синдромом, синдромом поликистозных яичников.
3. Провести корреляционный анализ между фенотипическими и генотипическими изменениями гемостаза у женщин с синдромом поликистозных яичников и метаболическим синдромом.
4. Установить прогностически наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии у женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников.
5. Обосновать принципы применения противотромботической терапии при ведении женщин с метаболическим синдромом, синдромом поликистозных яичников.
Научная новизна работы
В результате проведенного исследования впервые разработаны принципы применения противотромботической терапии при ведении женщин с метаболическим синдромом, синдромом поликистозных яичников и тромбофилией (антифосфолипидный синдром и генетические формы тромбофилии). Впервые изучен спектр и частота циркуляции антифосфолипидных антител и антифосфолипидного синдрома, а также генетических форм тромбофилии у женщин с метаболическим синдромом, синдромом поликистозных яичников. Установлена роль мультигенной формы тромбофилии, а также генетической, формы гипофибринолиза в результате полиморфизма гена PAI-1 4G/5G; полиморфизма гена АПФ I/D; полиморфизма гена t-PA, как прогностически наиболее неблагоприятных форм с точки зрения развития синдрома потери плода, включая ранние преэмбрионические потери, у женщин с метаболическим синдромом и синдромом ПОЛИКИСТОЗНЫХ яичников.
Проведенное исследование показало высокую эффективность антикоагулянтной терапии в подготовке пациенток с синдромом поликистозных яичников, метаболическим синдромом к лапароскопической операции каутеризации или клиновидной резекции яичников, что способствовало существенному снижению риска развития тромботических и тромбоэмболических осложнений в пред- и послеоперационном периоде.
Практическая значимость
Проведенное нами исследование позволило высказать новый взгляд на патогенез бесплодия с точки зрения патогенетической роли тромбофилии (приобретенной и генетической) и генетически детерминированного гипофибринолиза у женщин с метаболическим синдромом и синдромом ПОЛИКИСТОЗНЫХ яичников.
Установлены прогностически наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии с точки зрения развития синдрома потери плода, включая ранние преэмбрионические потери, у женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников.
Разработан патогенетически обоснованный алгоритм ведения пред- и послеоперационного периода в случае проведения лапароскопической операции - каутеризация яичников или клиновидной резекции яичников.
Разработанные принципы ведения женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников включают не только необходимость скрининга на наличие скрытой тромбофилии, но и, учитывая «тромбофилическую составляющую» бесплодия, проведение патогенетически обоснованной профилактики с применением низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов с целью восстановления их репродуктивного здоровья.
Положения, выносимые на защиту
1. У женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников сочетание мультигенной тромбофилии с циркуляцией антифосфолипидных антител является фактором риска тромботических осложнений, а также может объяснять синдром потери плода и повторные неудачи ЭКО в анамнезе.
2. Наличие генетически детерминированного гипофибринолиза, а также сочетание генетических и приобретенной форм тромбофилии у женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников является фактором высокого риска тромбозов и тромбоэмболий при проведении любого вида оперативного вмешательства.
3. У женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников профилактика низкомолекулярным гепарином при проведении операций снижает уровень маркеров тромбофилии и риск тромботических и тромбоэмболических осложнений.
Внедрение результатов работы в практику Полученные данные внедрены в практику Медицинского Женского Центра, родильного дома № 4 г. Москвы и родильного дома ГКБ № 67 г. Москвы.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей родильного дома городской клинической больницы № 67 г. Москвы.
Структура и объем работы
Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое значение выявления антифосфолипидных антител и генетических форм тромбофилии при ведении женщин с синдромом поликистозных яичников и метаболическим синдромом"
ВЫВОДЫ:
1. У женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников практически в 100% случаев выявляется либо мультигенная (сочетание разнообразных генетических дефектов с системе гемостаза), либо комбинированная формы тромбофилии (сочетание генетических и приобретенной форм тромбофилии), что является фактором повышенного риска макро- и микротромбозов и нарушения микроциркуляции.
2. В общей структуре генетических форм тромбофилии у женщин с метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников превалировал полиморфизм ингибитора активатора плазминогена - 1 ("675 4G/5G" гена PAI-1) в 92% случаев, из них в 50 % случаев - гомозиготная форма мутации гена PAI-1 (4G/4G), что обуславливает эндогенный гипофибринолиз.
3. Циркуляция АФА у 40 % женщин с СГЖЯ и метаболическим синдромом в сочетании с генетической формой гипофибринолиза (полиморфизм гена PAI-1 «675 4G/5G», полиморфизм гена АПФ I/D, полиморфизм гена t-PA, полиморфизм гена фибриногена) является прогностически наиболее неблагоприятным фактором по развитию тромбозов и тромбоэмболий, а также может объяснять синдром потери плода, повторные неудачи ЭКО и бесплодие в анамнезе.
4. Комбинированная форма тромбофилии (сочетание мультигенной формы тромбофилии и циркуляции АФА) обнаружено в 40% случаев, при этом циркуляция АФА встречалась в 50% случаев, циркуляция волчаночного антикоагулянта -в 16% случаев, повышение концентрации антител к аннексину V встречалось в 30% случаев, к кофактору протромбина - в 25% случаев, к (3-2 гликопротеину - в 25% случаев, что является фактором риска тромбоэмболических осложнений.
5. Реальная тромбофилия (положительные тесты на молекулярные маркеры тромбинемии и фибринообразования- ТАТ, D- димер) была выявлена у женщин с СПКЯ и МС в 100 % случаев. В большинстве случаев реальная тромбофилия носила слабовыраженный характер.
6. Своевременно начатая противотромботическая профилактика фраксипарином в пред- и послеоперационном периоде при проведении лапароскопической каутеризации или клиновидной резекции яичников, позволила избежать тромботических и тромбоэмболических осложнений у всех пациенток.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В процессе ведения женщин с синдромом поликистозных яичников и метаболическим синдромом необходимо обследование на наличие скрытой тромбофилии (приобретенная и генетические формы), поскольку это позволит оптимизировать принципы ведения этих женщин и избежать тромботических и тромбоэмболических осложнений.
2. Для функциональной оценки реальной тромбофилии необходимо определение уровня маркеров тромбинемии и фибринообразования (комплексы ТАТ и Д-димер).
3. У женщин с СПКЯ и метаболическим синдромом, готовящихся к плановому оперативному вмешательству, профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений должна начинаться с момента выявления тромбофилии, отменяться за 24 часа до операции и продолжаться через 8 часов после нее в течение 10 суток путем назначения препаратов НМГ, в частности, фраксипарина в дозе 0,3 мл, один раз в сутки подкожно под контролем маркеров тромбинемии и фибринообразования (ТАТ и Д-димер).
4. В период подготовки женщин с СПКЯ и метаболическим синдромом к планируемой беременности необходимо учитывать наличие скрытой тромбофилии и проводить дифференцированную противотромботическую профилактику с использованием низкомолекулярного гепарина, антиоксидантов, поливитаминов с целью оптимизации ведения беременности.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Пшеничникова, Татьяна Борисовна
1. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. -М.: «Ньюдиамед». -2001.- 285 с.
2. Бурлев В.А, Аванесян Н.С., Гаспаров А.С. и соавт. Инсулинорезистентность у пациенток с синдромом поликистозных яичников.// Проблемы репродукции. 2000.- N.2- с. 5-10.
3. Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией: Дисс. . д-ра мед. наук. М., 2004.
4. Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Макацария А.Д. Молекулярные механизмы тромбофилии как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности // Материалы VI Российского Форума «Мать и Дитя».-Москва, 2004.-С.29-30
5. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике // Акуш. и гин. 1999. №2. С. 37-41.
6. Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению.// Русский медицинский журнал. 2001. -N. 2. - с. 56 - 60.
7. Власов С.В., Яковлева Н.В., Кравченко А.И. Лечение привычного невынашивания беременности аутоиммунного генеза. // Интернет. Rambler. 2003. Июнь.
8. Гаспаров А.С. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных с СПКЯ: Дисс. . д-ра мед. наук. М., 1996. - 274 с.
9. Ю.Геворкян М.А. Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья уженщин с синдромом поликистозных яичников: Дисс. . д-ра мед. наук. -М., 2001.
10. Гениевская М. Г., Макацария А. Д. Антитела к фосфолипидам и невынашивание // Вестн. Росс, ассоц. Акуш. Гин. 2000. №1. С. 44-49.
11. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с АФС.// Дис., канд. мед. наук. М.2000.
12. З.Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Крюков Н.Н. Ожирение и МС. Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение. Самара.: «Парус». - 2000. - 159 с.
13. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. Современные аспекты патогенеза инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников и возможности ее коррекция у женщин с избыточной массой тела (обзор литературы). // Проблемы репродукции. 2000.- N.3 - с. 21-27.
14. Громыко Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений. // Проблемы репродукции, 1997.-№4.- с. 13-18.
15. Демидова Т.Ю. Ожирение — основа МС // Лечащий врач.— 2002.— № 5,—С. 15—19.
16. П.Доброхотова Ю.Э., Сухих Г. Т., Очан Т.Б., Файзуллин Л.З., Джобава Э.М. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности // Российский Вестник акушера гинеколога. 2004. Т.4. №З.С.1Ы5.
17. Зимин Ю.В. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и артериальная гипертензия// Кардиология. 1996. - №11. - С. 81-91.
18. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическое и клиническое значения синдрома инсулинорезистентности или МС Х.//Кардиология.-1998.- № 6.-С.71-82.
19. Карпенко Л.В., Егорова А.Е. Антифосфолипидный синдром в генезе невынашивания беременности. // Проб. Репрод. 2002. Т. 8. №4. С. 37-40.
20. Клиническая эндокринология / Под редакцией Н.Т. Старковой. М.: 2002.-с. 423-441.
21. Майоров А.Ю.Оценка функциональной активности инсулинового аппарата, периферической чувствительности и кинетики глюкозыу больных с впервые выявленным инсулиннезависимым сахарным диабетом: Дис. . канд. Мед. НаукМ. 1996, 156 с.
22. Макаров О.В., Озолиня JI.A. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии. М., 1998, 262с.
23. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кухаркина О.Б. Восстановление репродуктивного здоровья у больных с синдромом поликистозных яичников.// Акушерство и гинекология. 2002.- №.2.- с. 18-21.
24. Манухин И.Б., Геворкян М.А. и соавт. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников.// Проблемы репродукции. -1999.-N.4- с. 7-13.
25. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: Медицинское информационное агентство.-2001.-с. 132- 151, 193-196.
26. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром М.: «РУССО», 2000.373 стр.
27. Макацария А.Д. Тромбофилия и беременность. // Вест. Рос. Ассоц. акушер, и гинекол., -№1.- 1994.-С.76-85.
28. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М.: «Триада-Х». -2005.-c.216.
29. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромботические состояния в акушерской практике.2001, Москва, 705с.
30. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: «Триада-Х». - 2003. - с. 185-188, 798812.
31. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологиию// РМЖ-№1 .-2006.-c.2-10.
32. Макацария А.Д., Гениевская М.Г. Тромбофилия и синдром потери плода. Вестник РАМН. 2001. №1. С. 35-40.
33. Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», 1999г, с.90-93.
34. Мамедов М. Н. Компоненты МС у больных с артериальной гипертонией. Дисс. . к. м. н. М. - 1997. - 100 с.
35. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией: Дис. . канд. мед. наук. М.- 2002.
36. Матвеева Т.Е., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. и соавт. Основные принципы ведения беременности у женщин с синдромом потери плода и тромбофилией в анамнезе.// Акушерство и гинекология. 2003.- №.4.- с. 2630.
37. Мишиева Н. Г., Назаренко Т. А., Фанченко Н. Д. Диагностика и лечение гиперинсулинемии у больных с синдромом поликистозных яичников. // Акушерство и гинекология. 2002.- №.2.- с. 21- 25
38. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром: диагностика и дифференцированный подход к лечению. // Медицина. Качество жизни. 2005, №3(10). Стр. 28-33.
39. Ожирение. Руководство для врачей. / Под редакцией Белякова Н.А., Мазурова В.И. СПб.: Издательский дом СПбМАПО. - 2003. - с. 96-119, 219-234.
40. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы).// Проблемы репродукции. 1999. -№. 3. - с. 6-16.
41. Пищулин А.А., Карпова Е.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром. // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9.- №. 2.-с. 93 -98.
42. Прилепская, В.Н., Гогаева Е.В. Ожирение у женщин в различные возрастные периоды. // Гинекология, 2002, т. 4, №1.
43. Репродуктивная эндокринология. / Под редакцией С. Иена и Р. Даффе. Пер. с англ. М.: 1998.-Т. 1.-е. 171-173, 197-201.
44. Руководство по эндокринной гинекологии. / Под редакцией Е.М. Вихляевой. — М.: Медицинское информационное агентство. — 2002. с. 360395.
45. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия.// Акушерство и гинекология, 2000 -№3 - с.3-5.
46. Саидова Р.А., Семенова Ю.И., Макацария А.Д. Основные принципы гормональной коррекции эндокринных нарушений при невынашивании беременности в первом триместре. М.: 2004. - 28 с.
47. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. М.: «МЕДпресс-информ». - 2004. - с. 139-153, 155-158, 274-275, 285-330.
48. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. М.: «Русфармамед». -1995.-426 с.
49. Серов В.П., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве.-М.-1987.-288 с.
50. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: «Триада -X».-2002.-с. 150-152.
51. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность // М. «Триада-Х». 2004. 208с.
52. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: Медицинское информационное агентство. - 2000. - с. 188- 206.
53. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Синдром поликистозных яичников: факты, теории, гипотезы.// Фарматека.-2003.- №.11- с.8-19.
54. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: «MEDIA MEDIC А».- 2004.- 163 с.
55. Чернуха Г.Е., Перова Н.В., Валуева Л.Г., Ананьев Е.В., Аметов А.С. Особенности липидного спектра крови у больных с синдромом поликистозных яичников.//Проблемы репродукции.-2003.-№ 1.- с.34-39.
56. Шаргородская А.В., Пищулин А.А., Мельниченко Г.А. Синдром поликистозных яичников в возрастном аспекте (обзор литературы). // Проблемы репродукции. 2003. - Т.9. - №. 1. - с. 28-33.
57. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников: роль инсулинорезистентности и ее коррекция. Петрозаводск: «ИнтелТек». - 2004. -50 с.
58. Шилин Д.Е. Синдром гиперандрогении у женщин с различными формами нарушений репродуктивной системы: Автореф. дисс. . канд. мед. наук; М.- 1990.
59. Эндокринные заболевания и синдромы. Вирилизм./ Под редакцией М.С. Бирюковой. -М.: «Знание -М»,- 2000.-е. 89- 112.
60. ААСЕ Position Statement on Insulin Resistance Syndrome. ACE Guidelines for Glycemic Control // Endocrine Practice, 2003, Vol. 9, Suppl. 1, P. 7-19.
61. Alessi MC, PeriettiF, Morange P. et al. Production of plasminogen activator inhibitor 1 by human adipose tissue: possible link between visceral fat accumulation and vascular disease. Diabetes 1997. May; 46(5): 860-7.
62. Alonso A, Soto I, Urgelles MF et al. Acquired and inherited thrombophilia in women with unexplained fetal losses. // Am J Obstet Gynecol 2002 Nov; 187(5): 1337-42
63. Alving B. Update on recognition and management of patients with acquired or inherited hypercoagulability. // Compr Ther. 1998 Jun-Jul;24(6-7):302-9.
64. Andersen P. Hypercoagulability and reduced fibrinolysis in hyperlipidemia: relationship to the metabolic cardiovascular syndrome. // J Cardiovasc Pharmacol. 1992;20 Suppl 8:S29-31.
65. Andersen P, Seljeflot I, Abdelnoor M et al. Increased insulin sensitivity and fibrinolytic capacity after dietary intervention in obese women with polycystic ovary syndrome.//Metabolism. 1995 May;44(5):611-6.
66. Atiomo WU, Fox R., Condon JE. Et al. Raised plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) is not an independent risk factor in the polycystic ovary syndrome (PCOS).// Clin Endocrinol (Oxf). 2000 Apr;52(4):487-92.
67. Atiomo WU, Bates SA et al. The plasminogen activator system in women with polycystic ovary syndrome.//Fertil Steril. 1998 Feb;69(2):236-41.
68. Balletshofer BM, Rittig K, Enderle MD et al. Endothelial dysfunction is detectable in young normotensive first-degree relatives of subjects with type 2 diabetes in association with insulin resistance. // Circulation. 2000 Apr 18;101(15):1780-4.
69. Banfi C, Mussoni L, Tremoli E PAI-1, the primary plasmatic inhibitor of fibrinolysis. Physiopathologic role and molecular mechanisms. // Minerva Endocrinol. 2002 Sep;27(3):181-91.
70. Barbieri R.L et 1. Hyperandrogenism, Insulin resistance and acantosis nigricans syndrome: a common endocrinopathy with distinct pathophysiologic features. Am J Obstet Gynecol 1983; 147:90.
71. Bare SN., Polca R., Balogh I., Ajzner E. Factor V Leiden as a risk factor for miscarriage and reduced fertility. // J. Obstet. Gynecol. 2000. May; Vol.40(2): P. 186-190.
72. Barker DJ, Hales CN, Fall CH, et al. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth. //Diabetologia. 1993 Jan;36(l):62-7.
73. Bastard JP, Pieroni L, Hainque B. Relationship between plasma plasminogen activator inhibitor 1 and insulin resistance. Diabetes Metab Res Rev. 2000 May-Jun; 16(3): 192-201.
74. Belosi C., Giuliani M. et al. Diagnosis of polycystic ovary syndrome.// Minerva Ginecol 2004; 56: 7-13/
75. Bertina R.M. Molecular risk factors for thrombosis. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999,-Vol. 82,-N2.-p. 601-610.
76. Bjorntorp P. Coronary disease and obesity. //Medicographia. 1991, Vol.13, Nl.-P. 45-47.
77. Bjorntorp P. Neuroendocrine abnormalities in human obesity. // Metabolism 1995, №. 132, p. 12-24.
78. Boekholdt S. Peters RJ, de Maat MP et al. Interaction between a genetic variant of the platelet fibrinogen receptor and fibrinogen levels in determining the risk of cardiovascular events. // Am Heart J 2004 Jan; 147(1): 181-6.
79. Bostom A.G., Lathrop L. Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease: prevalence, etiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes. // Kidney International. 1997. Vol. 51. №1. P. 10-20.
80. Botella Llusia J. Metabolic syndrome X in women. // An R Acad Nac Med 2000;117(2):317-27;
81. Bovill EG, Hasstedt SJ, Leppert MF, et al. Hereditary thrombophilia as a model for multigenic disease. // Thromb Haemost. 1999 Aug;82(2):662-6.
82. Bhatia V. Insulin resistance in polycystic ovarian disease. : South Med J 2005Sep;98(9):903-10
83. Brenner B. Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications—Yes. // J Thromb Haemost 2003 Oct; l(10):2070-2.
84. Brenner B. Inherited thrombophilia and fetal loss. // Curr Opin Hematol. 2000 Sep;7(5):290-5.
85. Brenner В. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. -Vol. 82. -N 2. p. 634-641.
86. Brenner B. Thrombophilia and pregnancy.// Clin Adv Hematol Oncol 2003 Jun;l(6):351 -5.
87. Brenner В., Sarig G., Wetner Z., Younis J., Blumenfeld Z., Lanir N. Thrombophilic polymorphisms in women with fetal loss. // Thromb. Mac. 1999; p. 82: 6-9.
88. Brunzell JD, Hokanson JE. Dyslipidemia of central obesity and insulin resistance. Diabetes Care. 1999, №.22, C10-C13.
89. Carmassi F., De Negri F. et al. Insulin resistance causes impaired vasodilation and hypofibrinolysis in young women with polycystic ovary syndrome. Thromb Res. 2005;116(3):207-14
90. Carmina E. Diagnosis of polycystic ovary syndrome: from NIH criteria to ESHRE-ASRM guidelines.//Minerva Ginecol 2004;56:1-6.
91. Carp H, Dardik R, Lubetsky A et al. Prevalence of circulating procoagulant microparticles in women with recurrent miscarriage: a case-controlled study. // HumReprod. 2004 Jan;19(l): 191-5.
92. Carp H, Dolitzky M, Inbal A. Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia. // J Thromb Haemost 2003 Mar;l(3):433-8.
93. Cheathman B. et al. Insulin action and the insulin signaling network. // EndocrRev 1995;16:117-142.
94. Colman-Brochu S. Deep vein thrombosis in pregnancy. MCN Am J Matern Child Nurs. 2004 May-Jun;29(3): 186-92.
95. Conarcl J, Horellou MH, Samama MM. Inherited thrombophilia and gestational venous thromboembolism. // Semin Thromb Hemost. 2003 Apr;29(2): 131-42.
96. Cranclall DL, Quinet EM, Morgan GA, et al. Synthesis and secretion of plasminogen activator inhibitor-1 by human preadipocytes. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Sep;84(9):3222-7.
97. Dahlback B. Resistance to activated protein С caused by the factor V R506Q mutation is a common risk factor for venous thrombosis. // Thromb. Haemost., 1997; 78: p. 483.
98. Dawson S, Hamsten A, Wiman B, Henney A, Humphries S. Genetic variation al the plasminogen activator inhibitor-I locus is associated with altered levels of plasma plasminogen activator inhibitor-1 activity. //Arterioscl Thromb 1991, №.11, p. 183-190.
99. De Pergola G, Pannacciulli N. Coagulation and fibrinolysis abnormalities in obesity. // J Endocrinol Invest. 2002 Nov;25(10):899-904.
100. DeFronzo R, Ferrannini E. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible lor NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardio-vascular disease. // Diabetes Care. 1991, Vol. 4, № 3, p. 173-194.
101. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. // N Engl J Med 1996, Vol. 334, № 15, p. 952-957.
102. Despres JP, Marette A. Relation of components of insulin resistance syndrome to coronary disease risk// Curr. Opin. Lipid. -1994,Vol.5, P. 274-289.
103. De Vries J.I., Dekker G.A., Huijgens P.C., Jakobs C., Blomberg B.M., van Geijn H.P. Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in complicated pregnancies // Br. J. Obstet. Gynecol. 1997.Vol. 104.P. 1248-1254.
104. Dhindsa G., Bhatia R. et all. Insulin resistance, insulin sensitization and inflammation in polycystic ovarian syndrome.// J Postgrad Med. 2004 Apr-Jun;50(2): 140-4.
105. Diamanti-Kandarakis E., Bergiele A. The influence of obesity on hyperandrogenism and infertility in the female. // Obes Rev. 2001 Nov;2(4):231-8.
106. Diamanti-Kandaralcis E, Palioniko G. et al. The prevalence of 4G5G polymorphism of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene in polycystic ovarian syndrome and its association with plasma PAI-1 levels.// Eur J Endocrinol. 2004 Jun;150(6):793-8.
107. Diamond M.P. Webster B.W. et al. Human follicular fluid insulin concentrations. //J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:990-992.
108. Dimova EY, Samoylenko A, Kietzmann T. Oxidative stress and hypoxia: implications for plasminogen activator inhibitor-1 expression. // Antioxid Redox Signal. 2004 Aug;6(4):777-91
109. Dossenbach-Glaninger A, van Trotsenburg M et al. Elevated coagulation factor VIII and the risk for recurrent early pregnancy loss. // J Thromb Haemost 2004 Apr;9I(4):694-9.
110. Dossenbach-Glaninger A, van Trotsenburg M, Dossenbach M et al. Plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G polymorphism and coagulation factor XIII Val34Leu polymorphism: impaired fibrinolysis and early pregnancy loss. // Clin Chem 2003 Jul;49(7): 1081-6.
111. Dunaif A. et al. Profound peripheral insulin resistance independent of obesity in polycystic ovary syndrome. // Diabetes. 1989, Vol. 38, p. 1165 1174.
112. Dunaif A. et al Exessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and skeletal muscle. A potential mechanism for insulin resistence in polycystic ovary syndrome/ J Clin Invest 1995; 96: 801-810
113. Dunaif A. et al. The polycystic Ovary Syndrome. Blaclcwell Scientific, Cambridge. MA. 1992
114. Dunaif A. Polycystic Ovary Syndrome and obesity. In: Byorntorp P., Brodoff B.N. (eds) Obesity J.B. Lippincott Co., Philadelphiya, 1992;594-605.
115. Eckel Robert H. Obesity: mechanisms and clinical management. -Philadelphia.: LIPPINCOTT WILLIAMS AND WILKINS. 2003, p.378-398
116. El dor A. Thrombophilia, Thrombosis and Pregnancy. // Thromb Haemost 2001; 86: 104-11.
117. Eriksson P, Reynisdottir S, Lonnqvist F, Stemme V, Hamsten A. Arner P. Adipose tissue secretion of plasminogen activator inhibitor-1 in non-obese and obese individuals. //Diabetologia 1998, № 41, p. 65-71.
118. Ferrannini E, Haffner SM, Mitchell BD et al. Hyperinsulinemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. // Diabetologia. 1991, №. 34, p. 416-422.
119. Ginsberg J.S. Thromboembolism and pregnancy. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. -N 2. - p. 620-626.
120. Glueck CJ, Kupferminc MJ, Fontaine RN, et al. Genetic hypofibrinolysis in complicated pregnancies. // Obstet Gynecol. 2001 Jan; 97(l):44-8.
121. Glueck CJ, Wang P et all. Pregnancy loss, polycystic ovary syndrome, thrombophilia, hypofibrinolysis, enoxaparin, metformin.// Clin Appl Thromb Hemost. 2004 Oct; 10(4):323-34
122. Glucck CJ, Awadalla SG, Phillips H, Polycystic ovary syndrome, infertility, familial thrombophilia, familial hypofibrinolysis, recurrent loss of in vitro fertilized embryos, and miscarriage.//Fertil Steril. 2000 Aug;74(2):394-7.
123. Glucclc CJ, Wang P. et all .Plasminogen activator inhibitor activity: an independent risk factor for the high miscarriage rate during pregnancy in women with polycystic ovary syndrome.// Metabolism. 1999 Dec;48(12): 1589-95
124. Glucclc CJ, Aregawi D. et all.Idiopathic intracranial hypertension, polycystic-ovary syndrome, and thrombophilia.// J Lab Clin Med. 2005 Feb;145(2):72-82.
125. Glucclc CJ, Wang P et all.Poly cystic ovary syndrome, the G1691A factor V Leiden mutation, and plasminogen activator inhibitor activity: associations with recurrent pregnancy loss.//Metabolism. 2003 Dec;52(12): 1627-32.
126. Glucclc CJ, Iyengar S et all. Idiopathic intracranial hypertension: associations with coagulation disorders and polycystic-ovary syndrome.// J Lab Clin Med. 2003 Jul; 142(1 ):35-45.
127. Grant MB, Guay C, Marsh R. Insulin-like growth factor I stimulates proliferation, migration, and plasminogen activator release by human retinal pigment epithelial cells. // Curr Eye Res. 1990 Apr;9(4):323-35.
128. Guidelines on the investigation and management of thrombophilia. The British Committee of standards in Hematology // J. Clin Pathol. 1990.№43. 703-9.
129. Haemostasis and Thrombosis: Basis Principles and Clinical Practice. Ed. Robert W. Colman et al. Fourth Edition. 2001.
130. Heilmann L., von Tempelhoff G.F., Pollow K. Antiphospholipid syndrome in obstetrics. // Clin Appl Thromb Hemost., 2003;9:p. 143-150.
131. Higashiura K., Shimamoto K. Magnesium and insulin resistance. // Clin Calcium 2005 Feb;15(2):251-4.
132. Home AW, Alexander CI Recurrent miscarriage. // J Fam Plann Reprod Health Care. 2005 Apr;31(2): 103-7.
133. Haffher S.M. et 1. Decreased sex hormone-binding globulin predicts non-insulin -dependent diabetes mellitus in women but not in men.J Clin Endocrinol Metab 1993;77: 56-60
134. Kujovich J Thrombophilia and pregnancy complications. // Am J Obstet Gynecol 2004 Aug;191(2):412-24.
135. Kumeda Y., Inaba M. Metabolic syndrome and Magnesium. // Clin Calcium 2005 Nov; 15(11):97-104.
136. Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. // N Engl J Med. 1999 Jan 7;340(1 ):9-13.
137. Kutieh W.H. Antiphospholipid antibodies and reproduction // J. Reprod. Immunol. 1997. Vol. 35. P. 151-171.
138. ICutteh W.H., Yetman D.L., Chatilis S.J., Crain J. Effect of antiphospholipid antibodies in women undergoing in-vitro fertilization: role of heparin and aspirin. // Hum. Reprod. 1997. Jun. Vol. 12(6). P.l 171-1175.
139. Landin K, Tengborn L, Smith U. Elevated fibrinogen and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) in hypertension are related to metabolic risk factors for cardiovascular disease. // J Intern Med. 1990 Apr;227(4):273-8.
140. Legro R.S. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms/ Am J Obstet Gynecol 1998; Dec 179: 6: Pt 2: S101- S108
141. Levoith D., Werner H. et all Molecular and cellular aspects of the insulinlike grouth factor I receptor. Endocr Rev 1995; 16; 143-163.
142. Loigren P, van Harmelen V, Reynisdottir S. et al. Secretion of tumor necrosis factor-alpha shows a strong relationship to insulin-stimulated glucose transport in human adipose tissue. // Diabetes. 2000 May;49(5):688-92.
143. Loscalzo J. Oxidative stress in endothelial cell disfunction and thrombosis.// Pathophysiology of Haemostasis ans thrombosis J., 2002,- Vol.32. N 5-6.-h. 359-360.
144. Lowe G. D. O. Circulating inflammatory markers and risks of cardiovascular and non-cardiovascular disease. // J Thromb Haemost 2005; 3: 1618-27.
145. JVIacut D, Micic D. et all. Cardiovascular risk in adolescent and young adult obese females with polycystic ovary syndrome (PCOS). //J Pediatr Endocrinol Metab. 2001; 14 Suppl 5:1353-59
146. Mavri A, Alessi MC, Juhan-Vague I. Hypofibrinolysis in the insulin resistance syndrome: implication in cardiovascular diseases. // J Intern Med. 2004 Apr;255(4):448-56.
147. Mertens I, Van Gaal LF. Visceral fat as a determinant of fibrinolysis and hemostasis. // Semin Vase Med 2005 Feb;5(l):48-55.
148. Mertens I, Verrijken A, Michiels JJ, et al. Among inflammation and coagulation markers, PAI-1 is a true component of the metabolic syndrome. // Int J Obes (Lond). 2006 Jan 3
149. Naeye RL. Maternal body weight and pregnancy outcome. // Am J Clin Nutr. 1990 Aug;52(2):273-9.
150. Nestler J. E. Editorial: Sex hormone-binding globulin: a marker for hyperinsulinemia and/ or insulin resistance? J Clin Endocrin Metab 1993;76: 273274
151. Nestler J. E. et al. Decrease in ovarian cytochrome P450cl7a activity and serum free testosterone after reduction n insulin secretion in women with polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1996; 335: 617-623.
152. ParJe-McDermott A, Pangilinan F, L Mills J, et al. A polymorphism in the MTHFD1 gene increases a mother's risk of having an unexplained second trimester pregnancy loss. // Mol Hum Reprod. 2005 Jul 28;
153. PeRisi В., Gambineri A. et al. Type 2 diabetes and the polycystic ovary sybdrome.// Minerva Ginecol 2004; 56: 41-51.
154. Raichel L, Sheiner E. Maternal obesity as a risk factor for complications in pregnancy, labor and pregnancy outcomes. // Harefuah. 2005 Feb;144(2):107-11, 150.
155. Reaven G, Lithell И, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities the role of insulin resistance and the sympatoadrenal system. // N Engl J Med. - 1996, № 334, p.374-381.
156. Reaven G.M.,Laws A Insulin Resistance. The Metabolic Syndrom X. HUMANA PRESS, 1999; 373. 15.1998 Clinical practice guidelines for the management of diabetes in Canada// CMAJ, 1998, 159(suppl.8), S1-S29.
157. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. //Diabetes. -1988, №37, p. 1595-1607.
158. Rote NS. Antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss. // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. Apr. Vol.35(4):394-401.
159. Sakkinen PA, Wahl P, Cushman'M, et al. Clustering of procoagulation, inflammation, and fibrinolysis variables with metabolic factors in insulin resistance syndrome. // Am J Epidemiol. 2000 Nov 15;152(10):897-907.
160. San Millan JL, Corton M, Villuendas G. et all. Association of the polycystic ovary syndrome with genomic variants related to insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and obesity.// J Clin Endocrinol Metab. 2004 Jun;89(6):2640-6.
161. Sills ES, Drews CD, Perloe M. et al. Absence of profound hyperinsulinism in polycystic ovary syndrome is associated with subtle elevations in the plasminogen activator inhibitor system.// Gynecol Endocrinol. 2003 Jun;17(3):23 1-7.
162. Skurk T, Hauner H Obesity and impaired fibrinolysis: role of adipose production of plasminogen activator inhibitor-1. // Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Nov;28( 11 ):1357-64.
163. Sobel BE.Insulin resistance and thrombosis: a cardiologist's view. //Am J Cardiol. 1999 Jul 8;84(1 A):37J-41J.
164. Tarknn I., Caturk Z. et all. The plasminogen activator system in young and lean women with polycystic ovary syndrome. //Endocr J. 2004 Oct;51(5):467-72.
165. Triplett D.A. Antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss. // Am Reprod immun. 20: 1989. P. 52-57.
166. Tsanadis G, Vartholomatos G. et al. Polycystic ovarian syndrome and thrombophilia.// Hum Reprod. 2002 Feb; 17(2):314-9.
167. Walch K., Grinm C. et all. A polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene promoter and the polycystic ovary syndrome.// Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Nov 1;123(1):77-81.
168. Yen and Jal'fes's Reproductive ' Endocrinology. Physiology, Pathophysiology and Clinical Management 5th Edition. ELSEVIER SAUNDERS.-Unated States of America.- 2004,- p.746.
169. Zhao J1 et all. Correlation between 4G and 5G genetypes distribution of plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphism in its promoter region with polycystic ovarian syndrome.// Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2005 Aug;40(8):528-31.