Автореферат и диссертация по медицине (14.00.35) на тему:Результаты лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей эндоскопическим методом

На правах рукописи

ЛЕВАНДОВСКИЙ Александр Борисович

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПУЗЫРНО-МОЧЕТОЧНИКОВОГО РЕФЛЮКСА У ДЕТЕЙ ЭНДОСКОПИЧЕСКИМ МЕТОДОМ

14.00.35 Детская хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2007 год

003068114

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Осипов Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ткачук Владимир Николаевич доктор медицинских наук, профессор Караваева Светлана Александровна

Ведущая организация -

Федеральное государственное учреждение «Московский Научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 19 марта 2007 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.087.02 в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии Росздраза» (194100 г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии Росздрава» по адресу: 194100 г. Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16.

Автореферат диссертации разослан февраля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.087.02

доктор медицинских наук, профессор Мазур ЕЗ.Г.

Актуальность исследования

В структуре хирургической патологии мочевыделительной системы у детей, обследованных по поводу инфекции мочевыделительной системы, значительное место (29% - 50%) занимает пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) - ретроградный заброс мочи из мочевого пузыря в верхние мочевыво-дящие пути [Chertin В., Caluwe D., Puri P., 2003; Macedo C.S., Bastos H.D., R¡-yuzo M.C, 2003; Matsumoto F. et a!., 2003]. Являясь, нередко, тяжёлым пороком развития, приводящим без лечения к вторичному сморщиванию почки, ПМР остаётся предметом актуальных дискуссий, поиска новых и усовершенствования существующих методов его коррекции. За последние 5 лет ни одна конференция по детской урологии, как в России, так и за рубежом, не прошла без обсуждения вопросов лечения детей, страдающих этим заболеванием. На сегодняшний день разработано большое количество различных способов хирургической коррекции ПМР. Однако за счёт внедрения высокотехнологичных методов лечения отмечается тенденция к минимизации травматичности анти-рефлюксных операций, уменьшению числа осложнений и рецидивов. Эндоскопическое моделирование уретеровезикального соустья путём имплантации объёмообразующего материала - хорошо известный метод устранения ПМР [Lendvay T.S., 2006; Puri P. et al., 2006; Serrano-Durba A. et al., 2006]. В некоторых странах, например, в США, он является «Чашей Святого Грааля» в лечении рефлюкса как минимальная инвазивная альтернатива открытым операциям или длительному консервативному лечению антибактериальными препаратами и уросептиками [Jung С. et al., 2007; Keating М.А., 2005; Yu R.N., Jones E.A., Roth D.R., 2006; Schlüssel R., 2004]. Только в журнале The Journal of Urology® Американской Урологической Ассоциации за 2006 год опубликовано 23 статьи по вопросам диагностики и терапии ПМР, в 17 из них сообщалось об эндоскопическом лечении. Несмотря на большое разнообразие используемых пластических материалов, в зарубежной литературе нет публикаций, в которых бы приводились результаты применения полиакриламидного геля (ПААГ) для этого способа лечения. В России отсутствуют работы, отражающие многолетний опыт коррекции ПМР эндоскопическим методом.

Среди проводимых исследований, учёными иногда предпринимаются попытки объяснения некоторых факторов, влияющих на исходы лечения. Нередко результаты носят описательный характер, а выводы - характер мнений. Однако в последние годы происходит переход от описательной медицины и медицины различных школ к доказательной медицине - evidence based medicine [Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., 2004; Demede D. et al., 2006]. Вершиной медико-биологических исследований становится моделирование показателей состояния многомерных систем в зависимости от воздействующих на них факторов. Это позволяет врачам прогнозировать развитие болезней и их исходы. Дети, страдающие ПМР, представляют собой сложные стохастические системы [Григорьев С.Г. и др., 2003], испытывая одновременное воздействие множества управляемых (контролируемых) и случайных признаков. Поэтому становится очевидным необходимость системного подхода к выявлению факторов, значимо влияющих на результаты лечения ПМР с целью его прогнозирования. До настоящего времени ни в отечественной, ни в зарубежной литературе не были представлены многофакторные исследования результатов эндоскопической коррекции ПМР и интеллектуальные системы их

прогноза. Решению этих проблем на основе строго научных доказанных данных посвящена настоящая диссертационная работа.

Цель работы - улучшить результаты лечения детей, страдающих ПМР.

Задачи

1. Разработать протокол ведения и базу данных, отражающие параметры состояния здоровья детей, которым проводится малоинвазивное хирургическое лечение ПМР эндоскопическим методом.

2. Определить и обосновать сроки, необходимые для проведения рентгенологического контроля после эндоскопической пластической операции на уретеровезикальном соустье с использованием полиакриламидного геля.

3. Изучить эффективность выполняемых операций. Выяснить целесообразность этапного эндоскопического лечения.

4. Выявить факторы, влияющие на результаты лечения. Аргументировать обнаруженные взаимосвязи с учётом современных принципов доказательной медицины. Оценить значимость, силу, устойчивость влияния факторов риска на исходы лечения. Наглядно представить результаты этого анализа.

5. Построить математическую модель, позволяющую прогнозировать эффективность эндопластической операции у детей, страдающих ПМР. Интегрировать её в доступную компьютерную программу. Оценить качество согласия прогноза с реальными клиническими данными по специфическим критериям.

6. Исследовать функции почек у детей до и после применения эндоскопического способа коррекции ПМР, основываясь на данных радиоизотопной ре-носцинтиграфии.

7. Изучить результаты гистологических исследований тканей мочевого пузыря и мочеточника, окружающих имплантат, при безуспешных эндоскопических операциях.

Научная новизна, вклад автора в науку

Автором впервые в отечественной и зарубежной литературе на большом клиническом материале, 987 операций, с учётом принципов доказательной медицины изучены результаты малоинвазивного хирургического лечения детей, страдающих ПМР. Проанализирована эффективность эндоскопических пластик уретеровезикального соустья полиакриламидным гелем, выполненных за 11-ти летний период.

Используя многомерные методы статистического анализа медицинских процессов и систем, выявлены факторы, влияющие на результаты проводимых операций. Пересмотрены старые знания об этих факторах.

Доказана целесообразность этапного эндоскопического лечения при рецидивах ПМР. Выведены закономерности их возникновения.

Определены сроки послеоперационного наблюдения за пациентами, сроки необходимых контрольных рентгенологических обследований.

Введены в научный оборот новые, ранее неизвестные факты о прогнозировании результатов эндоскопических операций с помощью интеллектуальных диагностических систем по значениям влияющих признаков -предикторов.

Впервые изучено функциональное состояние почек у детей по данным динамической реносцинтиграфии до и после выполнения эндоскопических операций.

Практическая ценность, вклад автора в практику

В исследовании получены результаты, которые позволяют:

• Расширить представления о доказательствах эффективности лечения ПМР у детей эндоскопическим методом;

• Снизить количество рецидивов рефлюкса после эндопластических операций;

• Контролировать факторы, от которых зависит эффективность лечения;

• Прогнозировать результаты операции по формулам, внедрённым в компьютерную программу;

• Осуществлять правильный отбор пациентов, страдающих ПМР, для лечения эндоскопическим методом;

• Выполнять рентгенологические обследования после операции в сроки, когда диагностирование рецидива рефлюкса наиболее вероятно;

• Повысить знания, необходимые для составления информированного согласия пациента на лечение, об эффективности, малой инвазивно-сти планируемой хирургической коррекции ПМР, изменениях со стороны роста и функции почек;

• Предложенный автором протокол лечения пациентов с ПМР, электронные матрицы и база данных являются основой:

а) организации сведений обо всех пролеченных детях в единой системе,

б) характеристики клинической картины заболевания каждого ребёнка,

в) оценки хода проводимого лечения,

г) изучения результатов операций,

д) проведения динамических статистических расчётов.

Результаты исследований отражены в руководстве «Эндоскопическое лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей», рекомендованном Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России для системы послевузовского профессионального образования врачей педиатров.

Рекомендации, разработанные автором, применяются при подготовке и повышении квалификации врачей педиатров, детских хирургов, урологов, а также при обучении студентов в Санкт-Петербургских учреждениях высшего профессионального образования: Государственной педиатрической медицинской академии Росздрава, Государственном медицинском Университете им. академика И.П. Павлова.

Положения, выносимые на защиту

1. Эндоскопическая пластика уретеровезикального соустья полиакрила-мидным гелем - эффективный малоинвазивный метод лечения детей, страдающих ПМР.

2. Рентгенологический контроль, выполненный в ближайшем послеоперационном периоде после эндоскопического лечения ПМР, не является достоверным. Клинически значимый срок первого контрольного обследования составляет 3 месяца.

3. Факторами, влияющими на результаты эндопластической операции, являются: возраст пациента при первых симптомах патологии мочевой системы; возраст выявления ПМР; возраст на момент операции; степень рефлюкса; ло-

кализация устья мочеточника; функциональное состояние мочевого пузыря; время от начала заболевания до выполнения операции; объём вводимого им-плантата; реимплантация мочеточника, предшествующая эндоскопическому лечению.

4. Прогноз эффективности эндопластики уретеровезикального соустья по-лиакриламидным гелем может быть дан на основе расчётов по предложенным интеллектуальным диагностическим системам.

5. Лечение ПМР эндоскопическим методом позволяет предотвратить про-грессирование рефлюкс-ассоциированного поражения почек: функции почек не изменяются статистически значимо в динамике после применения эндоскопического способа коррекции ПМР.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были доложены автором лично, обсуждены, оценены на конференциях и конгрессах, имеющих Всероссийский и международный статус:

■ Юбилейной научной конференции молодых учёных северо-западного региона, посвящённой 60-летию Российской Академии медицинских наук (г. Санкт-Петербург, 2004 г.);

■ Первом съезде амбулаторных хирургов Российской Федерации (г. Санкт-Петербург, 2004 г.);

■ VI научно-практической конференции с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения» (г. Санкт-Петербург, 2004 г.);

■ Хирургическом обществе им. Н.И. Пирогова (секция хирургических болезней детского возраста № 407,2004 г.);

• VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2005 г.);

■ I международном молодёжном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (г. Санкт-Петербург, 2005 г.);

■ Конференции педиатров-нефрологов и урологов Северо-Западного Федерального Округа, посвящённой 70-летию со дня рождения академика А.В. Папаяна (г. Санкт-Петербург, 2006 г.);

■ Международной конференции, посвящённой 50-летию медицинской кибернетики и информатика в России «Информационные и телемедицинские технологии в охране здоровья» ITTHC 2005 (г. Москва, 2005 г.)

Доклады на всех конгрессах и конференциях подтверждены сертификатами.

Предварительная экспертиза диссертации проведена в ноябре 2006 г. на кафедре урологии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии Росздрава».

Публикации

Основной материал диссертации автор опубликовал в 28 научных трудах, 7 из которых вышли в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией.

Наиболее значимые работы приведены в конце автореферата.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 233 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиографического списка (326 публикаций, из которых 194 - иностранные). Включает 87 таблиц, 36 рисунков. Диссертация в полном объёме доступна в интернете: http://www.endoscopic.narod.ru.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материалы и методы. Документальные источники данных

Объектами исследования явились дети, которым было проведено лечение ПМР эндоскопическим методом путём создания болюса имплантационного материала в подслизистом отделе устья мочеточника. Для анализа результатов лечения разработана информационно-статистическая база данных (программа Microsoft Access, 2002), в которую вносились данные о каждом пациенте, проведённом лечении, его результатах согласно разработанному протоколу. Электронная форма базы данных опубликована автором диссертации в интернете. На январь 2007 года проведено лечение 738 больных, которые поступали в клинику СПбГПМА со всей территории России и стран СНГ. Первичная информация о пациентах регистрировалась проспективно с 1.11.2003 и ретроспективно к первой операции 11 декабря 1996 года, когда в первом хирургическом отделении СПбГПМА впервые применён ПААГ для эндопластики уретеровезикального соустья [Патент 2161446 РФ, 1997; Свидетельство 7848 РФ, 1997]. На основе базы данных формировались вторичные документальные источники - матрицы наблюдений. Полные оригиналы матриц опубликованы в интернете. Данные, полученные в результате динамических исследований (контрольные обследования после операции), фиксировались в электронных таблицах (программа Microsoft® Excel, 2002). Вся совокупность показателей каждой эндоскопической операции (единица наблюдения) разделена на качественные и количественные клинические, лабораторно-инструменталь-ные признаки-причины (факторы) и признаки-отклики (результативные признаки) на воздействия факторов. Факторы измерялись во всех типах статистических шкал. Признаки-отклики - в ординальной и номинальной шкалах. Таким образом, предметом исследования являлись результаты лечения детей, страдающих ПМР, с учётом воздействующих на них факторов.

В итоговую матрицу наблюдений из базы данных была включена информация о 987 эндоскопических операциях у 508 детей. Это все операции, результаты которых известны на момент данного анализа.

2. Методика оперативного вмешательства

Хирургическое лечение выполнялось в операционной или цистоскопиче-ском кабинете. Метод анестезии - общая. В мочевой пузырь вводили цистоскоп, диаметром не менее 10 Fr, позволяющим проводить инъекционную гибкую эндоскопическую иглу через рабочий канал цистоскопа. Осуществляя подачу раствора фурацилина (1:5000), проводили цистоскопию. Иглу, заполненную полиакриламидным гелем, подводили к устью патологичного мочеточника, в типичных случаях - между его ножками (сходящиеся мышцы Белла и Мерсье) в положении 6 часов циферблата. Выполняли прокол слизистой, вводя иглу на глубину около 1 см (длину металлического наконечника иглы) под острым углом к задней стенке внутрипузырной части мочеточника (в рыхлое

пространство между его подслизистой частью и детрузором). Затем противоположный конец иглы соединяли с инсулиновым шприцем, наполненным биополимером. Визуально контролируя область УВС, медленно вводили препарат (рис. 1).

Рис. 1. Схема классической эндопластики уретеровёзикального соустья при ПМР. (По Atala A., Keating М.А. с изм.: Vesicoureteral reflux and megaureter. -Campbell's Urology, 7th ed. Philadelphia, p. 1893, 1998). 1 - устье мочеточника, 2 - эндоскопическая игла, 3 - имплантат, 4 - рыхлое пространство между слизистой оболочкой и детрузором, 5 - щелевидное устье мочеточника. Усиление давления в шприце достигалось использованием механического инжектора. В ходе операции достигали образования болюса имплантата в форме вулкана. Для её коррекции в ряде случаев требовалось введение материала из дополнительных мест инъекций. В результате пластики устье перемещалось на вершину образующегося болюса и смыкалось, принимая ще-левидную форму. Происходило незначительное увеличение внутрипузырной протяженности мочеточника, образовывался упор для его задней стенки. После осмотра области имплантации мочевой пузырь опорожняли, и на этом операция завершалась. В диссертации приведены фотографии реальных этапов эндопластики.

3. Статистические методы

В диссертации использованы два типа статистических техник - описательная (descriptive) и доказательная (inferential). Для изучения различий методу группами, связей между переменными, оценки перспективности использования признаков в диагностических системах применялись одномерные и двумерные непараметрические методы. Проверка гипотезы о происхождении групп, сформированных по качественному признаку, из одной и той же популяции, проводилась на основе построения таблиц сопряжённости наблюдаемых и ожидаемых частот. Применялись критерий Pearson Chi-square, метод максимального правдоподобия, с указанием числа степеней свободы DF и

рассчитанного уровня значимости р. В случаях неустойчивости критерия Chi-square использовались: метод Monte-Carlo, поправка Yates, двусторонний Fisher exact test. При анализе ассоциаций вычислялись количественные индикаторы силы сопряжённости: коэффициент Pearson (С) с учётом его максимального и нормированного значений, Cramer's V&S, Phi, Somers'D, Gamma у. Сравнение независимых групп по количественному признаку осуществлялось при помощи непараметрического критерия Mann - Whitney U-test (для двух групп), дисперсионного рангового метода ANOVA Kruskal-Wallis H-test (для трёх групп). Изучение структуры номинативных контролируемых факторов и их оцифровка осуществлялась с помощью анализа соответствий. Для одновременного анализа нескольких переменных и моделирования результативных признаков применялись многомерные методы (дисперсионный, логистический регрессионный). При построении диагностических систем учитывались положения комитета STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy) о надёжности исследований диагностических тестов. В исследовании альфа-уровень принимался равным 1%. В случаях отклонения нулевых гипотез об однородности, о независимости признаков, рассчитывалась вероятность правильного их отклонения (статистическая мощность). При отсутствии статистически значимых различий рассчитывалась вероятность ошибочного принятия нулевых гипотез. Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакетов STATISTICA® 7.0.61.0 (StatSoft®, Inc., USA), SPSS® 14.0 (SPSS®, Inc., USA), NCSS® 2004 & PASS® 2005 v. 2005.01.21 (J. Hintze, USA).

Все алгоритмы статистического анализа данных проведены автором лично.

4. Результаты эндоскопической пластической операции на уретеро-везикальном соустье

При изучении эффективности эндоскопической операции учитывалось:

1) отсутствие рефлюкса при всех контрольных обследованиях;

2) сохранение ПМР при микционной цистоуретрографии на любом сроке после операции. Если при первом контроле рефлюкс отсутствовал, но был выявлен при любом из следующих обследований, то такой результат также регистрировался в данной группе.

Относительная частота выздоровлений составила 56,3% и принадлежала 95% доверительному интервалу [52,6%; 60,1%]. Представлены все известные результаты операций, выполненных в период 11.12.1996-27.12.2004 (таб. 1).

Таблица 1

Результаты эндопластической операц ии на уретеровезикальном сегменте

I Результаты 1 Частоты Степень ПМР Всего

1 Il S m 1 IV 1 V

Выздоровление абсолютные 42 117 167 j 59 I 6 391

относительные, % 76,4 66,5 57,0 j 38,8 I 33,3 -

из всех выздоровлений 10,7 29,9 42,7 15,1 j 1,5 100,0

из всех операций 6,1 16,9 24,1 I 8,5 j 0,9 56,3

Сохранение ПМР абсолютные 13 59 126 I 93 I 12 303

относительные, % 23,6 J 33,5 43,0 I 61,2 I 66,7 1 -

из всех рецидивов 4,3 I 19,5 1 41,6 I 30,7 Ц 4,0 | 100,0

из всех операций 1,9 8,5 I 18,2 1 13,4 1 1,7 1 43,7 1

Всего абсолютные 55 176 I 293 I 152 ! 18 j 694

относительные, % 7,9 25,4 j 42,2 I 21,9 I 2,6 | 100,0 i

5. Сроки рентгенологического контроля

Для обоснования сроков обследования сравнены частоты дихотомического признака (выздоровление / сохранение ПМР) в двух зависимых группах наблюдений: 1) результат в первую неделю после операции: абсолютная частота выздоровления только в данной группе равна 68, а всего в этой группе выздоровление наступило в 172 случаях - 84,3% из 204 парных наблюдений, для которых такое исследование проводилось; 2) результат не ранее трёх месяцев после операции: обследование, при котором впервые выявлен реф-люкс, либо впервые диагностировано выздоровление; абсолютная частота выздоровления только в данной группе равна 3, а всего в этой группе 107 выздоровлений - 52,5% из 204 (таб. 2). Медиана сроков обследования в этой фуппе (193 наблюдения из 204) составила 7,2 мес., 25-й процентиль - 6 мес., 75-й -12 месяцев.

Абсолютные частоты результатов операции в группах по срокам обследования (парные наблюдения)

Таблица 2

На 3-10 день « Не ранее 3 месяцев (медиана 7,2 мес.)

' Сохранение ПМР Выздоровление

i Сохранение ПМР I 29 3

Выздоровление 68 [ 104

Таблица позволяет заключить, что доля ложноотрицательных рентгенологических обследований в ближайшем послеоперационном периоде составляет 70% с 95% ДИ [60% - 79%]. Проверена нулевая гипотеза об отсутствии различий между группами в отношении частоты выздоровления. Она отклонена - установлено статистически значимое различие: McNemar Chi-square (В/С) = 57,69, р < 0,0001. Статистическая мощность этого исследования (McNemar Test Power Analysis) составила 100% (доля отсутствия рефлюкса только в первой группе 0,333; только во второй группе - 0,014). Построен 100,0% доверительный интервал для разности относительных частот (А) в представленных двух связанных группах: [- 0,44; - 0,20]. Таким образом, со 100% уверенностью можно утвермедать, что существуют различия относительных частот выявления рефлюкса в данных группах. Учитывая большую долю ложноотрицательных заключений, далее был проведён детальный статистический анализ всех сроков контрольных обследований и установлено, что диагностический значимый срок первого обследования составил (медиана) - 3 месяца после операции.

6. Признаки, взаимосвязанные с результатами эндопластики На данном этапе исследования рассматривался вопрос о статистической взаимосвязи результата эндопластики уретеровезикального сегмента с восемнадцатью предполагаемыми факторами. Проанализирована матрица наблюдений с соотношением рефлюксирующих единиц (строк) и признаков (столбцов) как 694 * 18. Уровень значимости менее 0,01 был установлен для 9 факторов, среди которых: возраст пациента при первых симптомах патологии мочевой системы (р = 0,005); возраст выявления ПМР (р < 0,0001); локализация устья мочеточника (р < 0,0001); время от начала заболевания до выполнения операции (р = 0,009), объём вводимого имплантата (р = 0,004); реим-плантация мочеточника, предшествующая ЭЛ (р = 0,002). Примеры выявления предикторов прогноза результата операции:

Степень ПМР. Проведена проверка нулевой статистической гипотезы (Н0) о независимости результата операции от степени рефлюкса. Она отклонена, принята альтернативная гипотеза (Hi): признаки обнаружили обратную ассоциацию. Все возможные сочетания взаимоисключающих значений анализируемых переменных представлены в таб. 1. Pearson Chi-square = 39,22, DF = 4, р < 0,0001. Причём, основываясь на точном двустороннем методе Monte-Carlo, с вероятностью 99% мы можем утверждать, что истинное значение рассчитанного уровня значимости р лежит в пределах [0,000; 0,000]. Мощность теста (Chi-Square Test Power Analysis) составила 99,8%. Величина выявленной связи порядковых признаков у = - 0,361. Кроме того, на 99% мы можем быть уверены, что истинное значение этой связи во всей генеральной совокупности принадлежит интервалу [- 0,27; - 0,44]. Таким образом, обнаружена статистически значимая взаимосвязь; чем выше степень ПМР, тем хуже результат эндоскопической коррекции УВС.

Возраст ребёнка на момент проведения эндоскопической операции. Сформулирована и проверена гипотеза об отсутствии различий результатов операции по . этому признаку. Статистики и ранги для этих независимых групп представлены в таб. 3. Установлено статистически значимое различие функций распределения групп по этому признаку. Mann - Whitney U-test р < 0,0001. Статистическая мощность исследования составила 99,9%.

Таблица 3

Результаты Статистики

1 | 2| 3 | 4 I 5 6 7 S 8 9

Выздоровление 391 j 3,9 Î 7,0 Î 10,4 0,2 16,3 6,3 I 8,0 382,1

Сохранение ПМР 303 J 2,7 I 5,0 I 8,0 | 0,2 16,1 4,6 1 5,8 302,9

Примечания: 1 - количество наблюдений; 2 - 25-й процентиль; 3 - медиана; 4 - 75-й процентиль; 5 - минимум; 6 - максимум; 7, 8 - границы 95% ДИ для медианы; 9- средний ранг.

Точный тест Monte-Carlo также показал статистическую значимость менее 0,0001 с 99% ДИ [0,000; 0,000]. Значение коэффициента корреляции р (Spearman Rank R) = 0,20, р < 0,0001. Причём с доверительной вероятностью 95% можно утверждать, что истинное его значение принадлежит интервалу [0,12; 0,27]. Наглядно установленную взаимосвязь можно увидеть на рис. 2. На данной диаграмме Box & Whisker plot отражены значение центра распределения возраста детей, выздоровевших после одной инъекции ПААГ - 7 лет, и медиана возраста детей, у которых рефпюкс сохранялся - 5 лет.

Таким образом, с вероятностью 99,9% мы можем быть уверены в достоверности вывода о том, что возраст ребёнка влияет на результаты операции: чем младше ребёнок, тем труднее его вылечить эндоскопическим методом и больше вероятность того, что потребуется повторная пластическая операция. Чтобы применить этот вывод к пациенту конкретного возраста, рассчитаны отношения шансов (Odds Ratio, OR) сохранения ПМР после операции у детей различных возрастных групп. Наибольшее значение этой величины наблюдалось при сравнении группы детей, медиана возраста которых составила 3,8 лет - 95% ДИ медианы [3,3; 4,0], с группой детей от 7,0 до 16,3 года (медиана 10,3 года, 95% ДИ [10,0; 10,8]). Шансы сохранения ПМР в 2,5 раза больше у детей, возраст которых на момент операции - до 7 лет, OR = 2,5 [1,8; 3,4].

RR Медиана И 25% - 75% Щ Минимум-Максимум

Рис. 2. Центральные тенденции и меры рассеяния возраста детей в группах выздоровления (1) и сохранения ПМР (0).

Рефлекторная активность и стабильность детрузора мочевого пузыря. При изучении данного предиктора вначале выяснялась взаимосвязь наличия патологии этой функции мочевого пузыря с сохранением ПМР после операции. Характеристики результатов лечения по этому фактору представлены в таб. 4. Сформулирована гипотеза Н0 о независимости указанных двух признаков. Статистический анализ позволил её отклонить и принять гипотезу об ассоциированности признаков: Pearson Chi-square = 15,71, DF = 1, р < 0,0001. Чувствительность теста составила 91,7%. Точный двусторонний Fisher test: р < 0,0001. Это доказательство подтверждено построением доверительного интервала для отношения шансов: Odds Ratio = 2,0 (95% ДИ: 1,43; 2,90).

Таблица 4

Результаты операции в зависимости от

Результаты Частоты Нейрогенная дисфункция Всего

Нет Есть

Выздоровление абсолютные 145 167 312

относительные, % 66,8 49,7

Сохранение ПМР абсолютные 72 169 241

относительные, % 33,2 50,3 -

Всего абсолютные 217 336 553

относительные, % I 39,2 60,8 100,0

Как показали расчёты, при наличии нейрогенной дисфункции шанс того, что потребуется повторная операция в два раза больше, чем при её отсутствии (С вероятностью 95% больше в 1,4 - 2,9 раза). Мера взаимосвязи ср = - 0,17, причём с вероятностью 99% можно утверждать, что её истинное значение находится в интервале [- 0,09; - 0,25]. Учитывая, что наличие нейрогенной дисфункции ухудшает результаты, проведён более глубокий анализ этого влия-

ния. Изучена роль различных патологических состояний детрузора (всего 7 градаций) в возникновении рецидива заболевания. Исследование показало, что данный категориальный признак ассоциирован с исходом оперативного вмешательства: Likelihood Ratio = 32,79, DF = 6, р < 0,0001, величина взаимосвязи Cramer's V = 0,243. Разведочный анализ структуры фактора (Correspondence analysis) позволил перейти от многомерных данных к оптимальной фуппировке с минимальной размерностью 3 и ранжировать градации фактора по результатам лечения от лучшего к худшему: 1 - группа норморефлекторно-го мочевого пузыря, 2 - группа нейрогенных дисфункций по функционально необструктивному типу с пониженным внутрипузырным давлением, 3 - группа нейрогенных дисфункций по функционально обструктивному типу с повышенным внутрипузырным давлением.

Таким образом, используя доказательную статистическую технику, были подготовлены данные для реализации моделирования прогноза эндоскопической пластики уретеровезикального соустья.

7. Прогнозирование результатов эндоскопической операции

На данном этапе исследования установлено, какие из факторов, рассмотренных выше, имеют решающее значение для прогнозирования. Для разработки интеллектуальных систем прогноза применён многомерный метод логистического регрессионного анализа. При моделировании использовался метод прямой селекции, пошагового введения факторов, ранжирующий их в соответствии с вкладом в модель. В зависимости от числа рефлюксирующих единиц и числа включённых факторов выведено несколько десятков формул прогноза. Из статистически значимых моделей (ошибка гипердиагностики принималась равной 0,001) выбрана та, которая обеспечивала наибольший процент принятия безошибочных решений, как по отношению к истинно рецидивам, так и истинно выздоровлениям. Далее представлен фрагмент исследования, который демонстрирует лишь основные результаты итоговых вариантов. Уровень значимости для включения и исключения факторов в систему принимался таким, чтобы рассчитанный уровень значимости критерия согласия Chi-Square для каждого фактора по окончании пошаговой процедуры не превышал р £ 0,01. Из 694 наблюдений для построения формулы отобрано 371 (53,5%). Остальные наблюдения (46,5%) не полностью характеризовались всеми предложенными факторами, из них 138 использовались для экзаменационной выборки после исключения наименее существенных для прогноза факторов. Уровень зависимого качественного бинарного признака - исход эндоскопической операции - выздоровление (1) представлен 211 случаем (56,9% из 371) и не имел значимого различия с группой выздоровления во всех наблюдениях (56,3% из 694): р = 0,850. Как показал анализ, наибольшее значение для прогноза имел предиктор - локализация устья мочеточника в пределах одной стороны мочевого пузыря. Также мощное влияние оказывал возраст пациента на момент проведения операции, введённый на втором шаге, затем контролируемый фактор рефлекторной активности мочевого пузыря. Все эти предикторы обладали уровнем значимости менее 0,0001. Важным предиктором являлась степень рефлюкса (р = 0,001). Общий вид модели представлен формулой (1). Данная формула внедрена в доступную компьютерную программу Microsoft Excel, что позволяет избежать сложных расчётов. Файл и клинические примеры использования опубликованы в интернете.

р 1 + ехр С0О+/51Х1 + £2X2 +/?зХз + ^4X4)' где А) - константа 3,574; Х^ - вариант локализации устья мочеточника (код 1 -типичное положение, либо латерализация, 2 - высокая и низкая эктопия, выраженная латеропозиция, 3 - дивертикулярная и шеечная эктопии), Хг - возраст ребёнка на момент проведения операции; Х3 - тип рефлекторной активности и стабильности детрузора мочевого пузыря (код 1 - норморефлектор-ный, 2 - гипо- и арефлекторный, 3 - гиперрефлекгорный, нестабильный гипо-рефлекгорный ); Х4- степень ПМР (1 - 5), /3-, - /34 - коэффициенты регрессии для каждого из предикторов XI (- 1,559; + 0,142; - 0,632; - 0,454), р - вероятность выздоровления, при значении р > 0,5 прогнозируется выздоровление, при значении р < 0,5 даётся прогноз рецидива заболевания. Разработанная система является статистически значимой: СЫ-Эчиаге = 102,01, ОР = 4, р < 0,0001. Проведена проверка её работоспособности. Классификация результатов, полученная с помощью многомерного анализа по данным обучающей информации, и сопоставление этой классификации с наблюдаемой клинически по данным «золотого стандарта» диагностики ПМР -микционной цистоуретрографии приведены в таб. 5.

Таблица 5

Соответствие результатов операции интеллектуальной системы прогноза «золотому стандарту» диагностики

Группы объектов РезУльтаты классификации по данным I обучающей выборки интеллектуальной системы I

Выздоровление

Из таблицы следует, что в группе выздоровления система обеспечивала совпадение прогнозируемого результата с реальным в 73,5% случаев (диагностическая специфичность, Specificity), а способность системы выявить рецидив рефлюкса - полнота правила (диагностическая чувствительность, Sensitivity) составила 76,3%. Процент правильной переклассификации - критерий согласия распределения клинических наблюдений по отдельным уровням результатов операции и прогноза на основе уравнения регрессии - Concordant = 74,7% с 95% ДИ [69,9%; 79,0%]. С целью дополнительной оценки качества полученной модели вычислены следующие операционные характеристики нового диагностического метода: прогностическая ценность отрицательного ответа - 80,3%; прогностическая ценность положительного ответа -68,5%; ошибка первого рода - 23,7%; ошибка второго рода - 26,5%. Общая оценка согласия модели и реальных данных оценивалась с использованием критерия Hosmer and Lemeshow Goodness-of-Fit Test Statistic = 12,493, DF = 8, p = 0,131: гипотеза об отсутствии различий не отклонена. В итоговое уравнение не включены факторы, наименее существенные для предсказания: наличие предыдущей реимплантации мочеточника, объём вводимого имплантата, длительность операции, пол ребёнка. Residual Chi-Square = 7,722 with 4 DF (p = 0,102).

8. Результаты эндоскопического метода лечения. Эффективность

Учтены результаты лечения детей, которые, согласно базе данных, пролечены в период 11.12.1996 - 11.07.2005. Частота выздоровлений после двукратной эндопластики составила 81,4% (512 выздоровлений из 629) и принадлежала 95% доверительному интервалу [78,1%; 84,4%].

При анализе общей эффективности ЭЛ регистрировались следующие показатели: А). Отсутствие рефлюкса при всех контрольных обследованиях: а) после одной эндопластики (423), б) после двух эндопластик (89), в) после трёх эндопластик (21). Б). Рецидив рефлюкса на любом сроке обследования: а) после трёх эндопластик (21) - 6 детей наблюдались и лечились консервативно, из них 2-е выздоровлением; 3 детям проведена четвёртая эндопластика с одним выздоровлением; 1 - выполнена реимплантация мочеточника, 11 -операция 1_юЬ-Огедо!г; б) после эндопластики устья, расположенного в дивертикуле (5 наблюдений); в) после эндопластики устья, расположенного в шейке мочевого пузыря (10 наблюдений); г) рецидив после попытки эндопластики реимплантированного уретеровезикального соустья (однократной с последующей открытой антирефлюксной операцией - 2 случая, двукратной - 1, трёхкратной - 2); д) неудачи, связанные с аномальным ходом интрамурально-го отдела мочеточника (2 мочеточника); е) рецидив ПМР в почку со значительным снижением её функции (5 единиц); ж) отторжение имплантата - 1 наблюдение.

Учтены все известные результаты - 582 наблюдения (таб. 6). Общая частота выздоровления составила 91,6%. С доверительной вероятностью 95% эффективность эндоскопического метода лечения находилась в интервале [89%; 93,7%].

Таблица 6

Результаты эндоскопического метода лечения

Из 49 наблюдений, зарегистрированных как рецидив, только в 24 случаях эндопластика проводилась три раза. Остальные 25 наблюдений - это рецидивы рефлюкса после одно- и двукратной эндопластики, которые включены в результаты метода лечения по причине заранее прогнозируемой неудачи. Дети с таким заболеванием оперировались открытым способом до проведения второй или третьей эндопластики.

Эффективность методики при исключении случаев заранее прогнозируемой неудачи составила 94,8% (527 выздоровлений из 556 операций) и с доверительной вероятностью 95% принадлежала интервалу [92,6%; 96,5%].

Проведено сопоставление результатов эндоскопического метода коррекции ПМР у детей после одной, двух и трех пластических операций (связанные группы наблюдений), таб. 7.

Таблица 7

Результаты метода лечения в зависимости от числа эндопластик

Результаты Число эндопластик

1 2 3

Выздоровление 423 512 533

Рецидив 159 70 49

Согласно статистическому анализу данной таблицы, повторные эндоскопические коррекции приводят к большему числу выздоровлений: Cochran Q = 186,02; DF = 2, р< 0,0001.

9. Факторы, влияющие на результаты лечения

Проведён анализ матрицы наблюдений с соотношением рефлкжсирующих единиц (строк) и признаков (столбцов) как 754 х 25. Установлено, что из 9 признаков, статистически значимо влияющих на результаты однократной эндоскопической операции, только 2 фактора ассоциированы с результатами эндоскопического метода лечения. Это степень ПМР (Chi-square = 24,37, DF = 4, р < 0,0001, у = - 0,494) и локализация устья мочеточника (р < 0,0001, точный двусторонний тест Monte-Carlo). Статистически значимую взаимосвязь с числом эндопластик, необходимых для выздоровления, имели факторы: возраст пациента (р = 0,006, Kruskal-Wallis H-test) и степень ПМР (Cochran-Mantel-

Рис. 3. Зависимость числа эндопластик, необходимых для устранения ПМР (по оси У: 1 - 3), от степени ПМР (по оси X: 1 - 5).

На диаграмме показано, что для успешной коррекции рефлюкса преимущественно требовалось только одно оперативное вмешательство (пик поверхности), что соответствовало III степени заболевания. При I - III степени трёхкратно эндопластика проведена в единичных случаях (углубление поверхности). Это число лечений было более актуальным при IV - V степени. Коэффициент взаимосвязи, Somers' D (Y|X) = 0,12.

10. Функции почек на основе динамического исследования

Для оценки функционального состояния почек применяли динамическую реносцинтиграфию (РСГ). Детям внутривенно вводили радиофармпрепарат (РФП) гиппуран, меченный йодом 123 (J123), либо диэтилентриаминопентоаце-тат (ДТПА, пентатех), меченный технецием 99М (Тс9Эм). Динамический анализ реносцинтиграмм осуществлён в сроки, центральное значение которых (медиана) составило 3 года (35,3 месяца), 25-й процентиль - 2 года, 75-й - 5,5 лет. Максимальный срок - 9 лет (107 месяцев). Рассмотрено 65 случаев ПМР следующих степеней: I степень - 6, II - 15, III - 23, IV - 19, V - 2. Для оценки репрезентативности данной выборки проведено её сопоставление с общей выборкой, в которой функции почек по данным РСГ не изучены в динамике: 588 наблюдений с ПМР I степени - 54, II - 146, 111 - 247, IV - 119, V - 22. На основе критерия Mann-Whitney различий выборок не установлено: р = 0,416. В обеих группах медианы были равны 3, 95% ДИ медиан [3;3]. По способности почек накапливать РФП (показателю относительной секреторной активности, ОСА) до проведения ЭЛ и после, когда рефлюкс устранён, значимых различий не установлено: р = 0,240 (Wilcoxon matched pairs test). Значение медианы ОСА для 57 поражённых почек до ЭЛ и границы интерквартильного отрезка: 49% [32,6%; 55%]. После ЭЛ, когда ПМР устранён - 47% [27%; 55%]. Корреляция признаков - высокая, Ть = + 0,79, р < 0,0001 (Kendall). Для визуального исследования этой взаимосвязи построен двумерный график (рис. 4).

22,0

___12$_ ___

Рис. 4. Двумерная простая диаграмма рассеяния показателей относительной секреторной активности почек (Split Renal Function): по оси X полярной системы - данные до ЭЛ, по оси Y - данные после ЭЛ.

На диаграмме видно, что параметры способности почек накапливать препарат были близки к кривой, отражающей максимально возможную корреляцию. Тем самым, вклады почек в суммарную функцию до и после проведения ЭЛ имели сильную прямую взаимосвязь. При рассмотрении материалов более детально, отмечены единичные наблюдения, когда секреторная активность поражённой почки увеличивалась с 22% до 35% и с нуля до 12%. При оценке ка-нальцевой и гломерупярной функций статистически значимые различия также не найдены: р = 0,177. До эндоскопических операций время максимального накопления (медиана, 55 случаев) РФП поражёнными почками была равна 4 мин. [3; 6], а после устранения рефлкжса - 5 мин. [4; 7]. Корреляция значима: р = 0,004, Ть = + 0,27. Изменения эвакуаторной функции в динамике были статистически не значимыми: период полувыведения Time of 14 Мах до выполнения эндопластики (медиана 53 наблюдений) - 17 мин. [11,5; 27], после выздоровления - 18 мин. [14; 27], р = 0,475. При корреляционном анализе р = 0,007, Ть = + 0,26. Сравнение связанных групп по секреторной мощности почек показало, что функции распределения 49 парных показателей равны. До ЭЛ медиана составила 1,6 с интерквартильным размахом [1,5; 1,6], после ЭЛ - 1,6 [1,5; 1,6]. Корреляция по методу Kendall имела значение 0,30 и являлась статистически значимой, р = 0,002. Таким образом, используя один из самых тонких и точных методов определения раздельной и суммарной функции почек -радиоизотопную реносцинтиграфию - не обнаружено статистически значимого изменения показателей функций почек до и после применения эндоскопического способа коррекции ПМР.

ВЫВОДЫ

1. Эндоскопическая пластика устья мочеточника полиакриламидным гелем -эффективная мапоинвазивная хирургическая технология. Частота выздоровления после одного - трёх этапов лечения составляет 92% и принадлежит 95% доверительному интервалу 89% - 94%. Эффективность методики при исключении случаев заранее прогнозируемой неудачи равна 94,8% и находится в интервале 93% - 97%.

2. Цистоуретрография, проведённая в ранние сроки (первые 10 дней) после хирургического лечения пузырно-мочеточникового рефлкжса эндоскопическим методом малоинформативна. Вероятность ложноотрицательного результата составляет 70%. Клинически значимый срок первой цистографии - 3 месяца. При положительном результате операции необходимо провести три контрольных обследования в течение 4 лет.

3. Степень пузырно-мочеточникового рефлкжса и локализация устья мочеточника влияют на результаты эндоскопического метода лечения с достоверностью 100%. Чем выше степень рефлюкса, тем больше вероятность того, что потребуются повторные эндопластики для его устранения. При положении устья мочеточника в дивертикуле или шейке мочевого пузыря, а также при аномальном расположении после открытой хирургической операции шансы рецидива рефлюкса увеличиваются в 8 - 15 раз. Наличие нейрогенной дисфункции мочевого пузыря способствует рецидиву рефлюкса после эндопластической операции: шансы его возникновения в 2 раза больше по сравнению с норморефлекторным стабильным мочевым пузырём.

4. Чем старше пациент, тем лучше результаты лечения пузырно-мочеточни-кового рефлюкса эндоскопическим методом. Наличие удвоения рефлюкси-рующего мочеточника не влияет на результаты эндопластики с вероятностью ошибки 0%. Чем выше степень рефлюкса и диаметр устья мочеточника, тем больше требуется имплантата для эндоскопической пластики уре-теровезикапьного сегмента.

5. Прогнозирование результатов эндоскопической пластики уретеровезикапь-ного соустья полиакриламидным гелем основано на четырёх предикторах: возрасте ребёнка, функциональном состоянии мочевого пузыря, локализации устья мочеточника, степени рефлюкса, и осуществляется по формуле, представленной в доступной компьютерной программе.

6. Коррекция пузырно-мочеточникового рефлюкса эндоскопическим методом предотвращает прогрессивное снижение функции почки. При этом не отмечается статистически значимого восстановления её функциональной способности на протяжении 9-ти летнего наблюдения за пациентами.

7. При гистологическом изучении тканей уретеровезикального сегмента после эндопластических операций установлено, что вокруг полиакриламидного геля формируется соединительно-тканная псевдокапсула, состоящая из фибробластов и нескольких слоёв коллагеновых волокон с незначительной клеточной инфильтрацией лимфоцитами и плазмоцитами. Не обнаружено клеточного атипизма, гранулёматозных процессов, некрозов, дистрофии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все сведения о состоянии здоровья детей с ПМР, проводимом лечении и послеоперационном наблюдении необходимо регистрировать в электронной базе данных. Это современный способ хранения информации, который позволяет оценивать результаты операций, осуществлять динамический контроль и проводить статистические расчёты. В практике можно использовать базу, разработанную автором диссертации.

2. Эндоскопический метод коррекции ПМР, основанный на пластике уретеровезикального соустья полиакриламидным гелем, должен предлагаться как альтернатива хирургическому вмешательству открытым доступом или длительной антибактериальной терапии.

3. После эндопластической операции детям необходимо выполнять контрольные рентгенологические обследования в отделениях/амбулаториях урологического профиля: первая микционная цистоуретрография должна быть рекомендована через 3 месяца после операции. Актуальным является активный вызов пациентов на обследование. Особенно в случаях высокой степени рефлюкса. При отсутствии признаков ПМР необходимо назначить повторную цистографию через 1 год или ранее в зависимости от жалоб пациента, а затем ещё через 2 года после повторной. Если данные сроки не соблюдены, то цистография должна быть проведена три раза в течение 4 лет после любой эндопластики с использованием полиакриламидного геля. Положительный результат операции, зафиксированный на всех указанных обследованиях, является основанием для снятия диспансерного наблюдения за ребёнком.

4. Детям с ПМР необходимо выполнять полное урологическое обследование, включая оценку рефлекторной активности и стабильности мочевого

пузыря. В случае выявления патологии, рекомендовать лечение согласно установленному типу дисфункции. Адекватная терапия нейрогенной дисфункции в послеоперационном периоде улучшает результаты ЭЛ.

5. Представленный малоинвазивный высокотехнологичный метод лечения может применяться в условиях стационара одного дня. Длительность операции составляет (медиана) 10 минут.

6. Минимальный объём геля, необходимый для коррекции ПМР, составляет 0,4 мл, медиана - 1 мл, максимальный в 99% случаев - не более 3,5 мл. Для коррекции рефлюкса высокой степени может потребоваться до 7,5 мл препарата. Перед введением эндоскопической иглы в рабочий канал цистоскопа нужно полностью заполнить её имплантатом.

7. При лечении детей до 7 лет следует обращать внимание, что шансы сохранения ПМР после первого этапа ЭЛ в 2,5 раза больше, чем у детей школьного возраста.

8. Не следует проводить ЭЛ при рефлюксе в мочеточник, устье которого локализуется в шейке мочевого пузыря или его дивертикуле.

9. При лечении детей, которым ранее выполнялась уретероцистонеостомия, необходимо помнить, что после эндоскопической операции существует высокий риск возникновения рецидива ПМР.

10. Если после одной пластики уретеровезикального соустья полиакрила-мидным гелем рефлюкс сохраняется, необходимо провести её повторно. При наличии ПМР после двух эндопластик определяются показания к третьему этапу коррекции. Но следует учитывать исключения, указанные выше. Повторные эндопластики можно выполнять сразу после выявления рецидива рефлюкса при соблюдении рекомендованных сроков контрольного обследования.

11. Не следует доверять мнению о более низкой эффективности эндоскопической операции при рефлюксе в удвоенную почку по сравнению с обычными случаями.

12. Для прогнозирования результатов эндоскопического метода лечения необходимо оценить локализацию устья мочеточника, функциональное состояние мочевого пузыря, степень ПМР, возраст ребёнка. Полученные значения данных факторов можно использовать для расчёта эффективности операции с помощью интеллектуальной диагностической системы.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих научных трудах:

1. Левандовский А.Б. Анализ результатов малоинвазивного хирургического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / А. Б. Левандовский, Д.А. Лебедев II Мед. акад. журнал. - 2004. - Т. 4, № 3. - С. 159-160.

2. Левандовский А.Б. Лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса эндоскопическим методом - альтернатива открытым операциям у детей / А.Б. Левандовский, Д.А. Лебедев, И.Б. Осипов // Стационарозамещ. технологии. Амбул. хирургия. - 2006. - Т. 21, № 1. - С. 30-33.

3. Левандовский А.Б. Анализ результатов эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / И.Б. Осипов, Д.А. Лебедев, А.Б. Левандовский II Современные технологии в педиатрии и детской хирур-

гии: Материалы III Рос. конгр. - М.: Медпрактика-М, 2004. - С. 570-571.

4. Левандовский А.Б. Выбор вида коррекции пузырно-мочеточникового реф-люкса у детей I И.Б. Осипов, Д.А. Лебедев, А.Б. Левандовский II Пленум Правления Российского общества урологов: Материалы. - Москва, 2005. -574 с.

5. Левандовский А.Б. Доказательная медицина молодому учёному / А.Б. Левандовский II Междунар. журнал мед. практики. - 2006. - № 2. - С. 23-24.

6. Левандовский А.Б. Лечение детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом эндоскопическим методом / И.Б. Осипов, Д.А. Лебедев, А.Б. Левандовский // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы IV Рос. конгр. - М.: Медпрактика-М, 2005. - С. 449.

7. Левандовский А.Б. Лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей методом эндоскопической пластики уретеровезикального соустья / А.Б. Левандовский, Д.А. Лебедев // Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2005: Сб. науч. статей Рос. Фед., посвящ. конф. им. акад. Б.С. Гракова. - Красноярск, 2005. - С. 142-148.

8. Левандовский А.Б. Малоинвазивное лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса после открытой хирургической модификации уретеровезикального соустья у детей / Д.А. Лебедев, А.Б. Левандовский П Мед. акад. журнал. - 2004. - Т.4, №3. - С. 158.

9. Левандовский А.Б. Малоинвазивное хирургическое лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса высокой степени у детей / Д.А. Лебедев, А.Б. Левандовский // Вестник Педиатр, академии. - 2004. - № 2. - С. 53-58.

10. Левандовский А.Б. Малоинвазивное хирургическое лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей раннего возраста / И.Б. Осипов, Д.А. Лебедев, А.Б. Левандовский // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы III Рос. конгр. - М.: Медпрактика-М, 2004. -С. 570.

11. Левандовский А.Б. Математическое моделирование прогноза эндопла-стики уретеровезикального соустья при пузырно-мочеточниковом реф-люксе у детей / А.Б. Левандовский, Д.А. Лебедев // Актуальные вопросы медицины и новые технологии - 2005: Сб. науч. статей Рос. Фед., посвящ. конф. им. акад. Б.С. Гракова. - Красноярск, 2005. - С. 148-155.

12. Левандовский А.Б. Математическая модель прогнозирования результатов эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / И.Б. Осипов, Д.А. Лебедев, А.Б. Левандовский Н Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы 111 Рос. конгр. - М.: Медпрактика-М, 2004. - С. 569-570.

13. Левандовский А.Б. Разведочный анализ структуры предикторов результата эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / А.Б. Левандовский, Д.А. Лебедев II Санкт-Петербургские научные чтения: Материалы VI науч.-практ. конф. с междунар. участием. - СПб.: СПбГМУ, 2004. - С. 147-148.

14. Левандовский А.Б. Регрессионное прогнозирование результатов малоин-вазивного хирургического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / А.Б. Левандовский, Д.А. Лебедев // Санкт-Петербургские научные чтения: Материалы VI науч.-практ. конф. с междунар. участием. - СПб.: СПбГМУ, 2004. - С. 146-147.

15. Левандовский A.B. Результаты лечения пузырно-мочеточникового реф-люкса у детей с позиций доказательной медицины / А. Б. Левандовский, Д.А. Лебедев // Санкт-Петербургские научные чтения: Материалы между-нар. молодёжного мед. конгр. - доп. изд. - СПб.: СПбГМУ, 2005. - С. 7.

16. Левандовский А.Б. Результаты эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса высокой степени у детей / И.Б. Осипов, Д.А. Лебедев, А.Б. Левандовский // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы III Рос. конгр. - М.: Медпрактика-М, 2004. -С. 571.

17. Левандовский А.Б. Статистическая модель прогнозирования результатов эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / И.Б. Осипов, А.Б. Левандовский, Д.А. Лебедев // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы IV Рос. конгр. - М.: Медпрактика-М, 2005. - С. 449-450.

18. Левандовский А.Б. Стационарозамещающие технологии в диагностике и лечении пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / И.Б. Осипов, Д.А. Лебедев, А.Б. Левандовский // Стационарозамещ. технологии Амбул. хирургия. - 2004. - Т. 16, № 4. - С. 162.

19. Левандовский А.Б. Структура факторов, влияющих на результаты эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / И.Б. Осипов, А.Б. Левандовский, Д.А. Лебедев П Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы V Рос. конгр. - М.: Оверлей, 2006.-С. 551.

20. Левандовский А.Б. Хирургическое лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей малоинвазивным методом / И.Б. Осипов, А.Б. Левандовский, Д.А. Лебедев II Вестник Рос. воен.-мед. акад. - 2005. - Т. 13, № 1.-С. 273.

21. Левандовский А.Б. Эндоскопическое лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / И.Б. Осипов, Д.А. Лебедев, А.Б. Левандовский // Здравоохранение и мед. техника. - 2005. - № 6 (20). - С. 49-50.

22. Левандовский А.Б. Эндоскопическое лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей: результаты 8-летнего опыта / И.Б. Осипов, Д.А. Лебедев, А.Б. Левандовский // Вестник Педиатр, академии. - 2006. - № 4. - С. 76-83.

23. Левандовский А.Б. Эффективность малоинвазивного хирургического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / А.Б. Левандовский, Д.А. Лебедев // Мед. акад. журн. -2004. - Т. 4, № 3. - С. 160-161.

24. Levandovsky A.B. Correction of vesicoureteral reflux by endoscopic polyacri-lamid injection / I.B. Osipov, D.A. Lebedev, A.B. Levandovsky, A.I. Osipov, E.V. Sosnin, M.V. Lifanova // World Congress of Pediatric Surgery. - Zagreb, 2004.-A. 274.-P. 39.

25. Levandovsky A.B. Our experience in endoscopic treatment of vesico-ureteral reflux in children / I.B. Osipov, DA Lebedev, E.V. Sosnin, A.I. Osipov, A.B. Levandovsky, M.V. Lifanova, V.Y. Startsev // Arch. Ital. Urol. Androl. - 2005. -Vol. 77, N 3. - P. 146-148.

Левандовский, А. Б. Результаты лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей эндоскопическим методом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. Б. Левандовский; С.-Петерб. гос. педиатр, мед. акад. -СПб., 2007.-23 с.

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 года

Подписано в печать 22.01.2007. Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 13.

Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2. Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА

Актуальность исследования

В структуре хирургической патологии мочевыделительной системы у детей, обследованных по поводу инфекции мочевыделительной системы, значительное место (29% - 50%) занимает пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) -ретроградный заброс мочи из мочевого пузыря в верхние мочевыводящие пути [Chertin В., Caluwe D., Puri P., 2003; Macedo C.S., Bastos H.D., Riyuzo M.C, 2003; Matsumoto F. et al., 2003]. Являясь, нередко, тяжёлым пороком развития, приводящим без лечения к вторичному сморщиванию почки, ПМР остаётся предметом актуальных дискуссий, поиска новых и усовершенствования существующих методов его коррекции. За последние 5 лет ни одна конференция по детской урологии, как в России, так и за рубежом, не прошла без обсуждения вопросов лечения детей, страдающих этим заболеванием. На сегодняшний день разработано большое количество различных способов хирургической коррекции ПМР. Однако за счёт внедрения высокотехнологичных методов лечения отмечается тенденция к минимизации травматичности антирефлюксных операций, уменьшению числа осложнений и рецидивов. Эндоскопическое моделирование уретеровезикального соустья путём имплантации объёмообразующего материала - хорошо известный метод устранения ПМР [Lendvay T.S., 2006; Puri P. et al., 2006; Serrano-Durba A. et al., 2006]. В некоторых странах, например, в США, он является «Чашей Святого Грааля» в лечении рефлюкса как минимальная инвазивная альтернатива открытым операциям или длительному консервативному лечению антибактериальными препаратами и уросептиками [Jung С. et al., 2007; Keating М.А., 2005; Yu R.N., Jones E.A., Roth D.R., 2006; Schlussel R., 2004]. Только в журнале The Journal of Urology® Американской Урологической Ассоциации за 2006 год опубликовано 23 статьи по вопросам диагностики и терапии ПМР, в 17 из них сообщалось об эндоскопическом лечении. Несмотря на большое разнообразие используемых пластических материалов, в зарубежной литературе нет публикаций, в которых бы приводились результаты применения полиакриламидного геля (ПААГ) для этого способа лечения. В России отсутствуют работы, отражающие многолетний опыт коррекции ПМР эндоскопическим методом.

Среди проводимых исследований, учёными иногда предпринимаются попытки объяснения некоторых факторов, влияющих на исходы лечения. Нередко результаты носят описательный характер, а выводы - характер мнений. Однако в последние годы происходит переход от описательной медицины и медицины различных школ к доказательной медицине - evidence based medicine [Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., 2004; Demede D. et al., 2006]. Вершиной медико-биологических исследований становится моделирование показателей состояния многомерных систем в зависимости от воздействующих на них факторов. Это позволяет врачам прогнозировать развитие болезней и их исходы. Дети, страдающие ПМР, представляют собой сложные стохастические системы [Григорьев С.Г. и др., 2003], испытывая одновременное воздействие множества управляемых (контролируемых) и случайных признаков. Поэтому становится очевидным необходимость системного подхода к выявлению факторов, значимо влияющих на результаты лечения ПМР с целью его прогнозирования. До настоящего времени ни в отечественной, ни в зарубежной литературе не были представлены многофакторные исследования результатов эндоскопической коррекции ПМР и интеллектуальные системы их прогноза. Решению этих проблем на основе строго научных доказанных данных посвящена настоящая диссертационная работа.

Цель работы - улучшить результаты лечения детей, страдающих ПМР.

Задачи

1. Разработать протокол ведения и базу данных, отражающие параметры состояния здоровья детей, которым проводится малоинвазивное хирургическое лечение ПМР эндоскопическим методом.

2. Определить и обосновать сроки, необходимые для проведения рентгенологического контроля после эндоскопической пластической операции на уретеровезикальном соустье с использованием полиакриламидного геля.

3. Изучить эффективность выполняемых операций. Выяснить целесообразность этапного эндоскопического лечения.

4. Выявить факторы, влияющие на результаты лечения. Аргументировать обнаруженные взаимосвязи с учётом современных принципов evidence based medicine (доказательной медицины). Оценить значимость, силу, устойчивость влияния факторов риска на исходы лечения. Наглядно представить результаты этого анализа.

5. Построить математическую модель, позволяющую прогнозировать эффективность эндопластической операции у детей, страдающих ПМР. Интегрировать её в доступную компьютерную программу. Оценить качество согласия прогноза с реальными клиническими данными по специфическим критериям.

6. Исследовать функции почек у детей до и после применения эндоскопического способа коррекции ПМР, основываясь на данных радиоизотопной ренос-цинтиграфии.

7. Изучить результаты гистологических исследований тканей мочевого пузыря и мочеточника, окружающих имплантат, при безуспешных эндоскопических операциях.

Научная новизна, вклад автора в науку

Автором впервые в отечественной и зарубежной литературе на большом клиническом материале, 987 операций, с учётом принципов доказательной медицины изучены результаты малоинвазивного хирургического лечения детей, страдающих ПМР. Проанализирована эффективность эндоскопических пластик уретеровезикального соустья полиакриламидным гелем, выполненных за 11-ти летний период.

Используя многомерные методы статистического анализа медицинских процессов и систем, выявлены факторы, влияющие на результаты проводимых операций. Пересмотрены старые знания об этих факторах.

Доказана целесообразность этапного эндоскопического лечения при рецидивах ПМР. Выведены закономерности их возникновения.

Определены сроки послеоперационного наблюдения за пациентами, сроки контрольного рентгенологического обследования.

Введены в научный оборот новые, ранее неизвестные факты о прогнозировании результатов эндоскопических операций с помощью интеллектуальных диагностических систем по значениям влияющих признаков - предикторов.

Впервые изучено функциональное состояние почек у детей по данным динамической реносцинтиграфии до и после выполнения эндоскопических операций.

Практическая ценность, вклад автора в практику

В исследовании получены результаты, которые позволяют:

• Расширить представления о доказательствах эффективности лечения ПМР у детей эндоскопическим методом;

• Снизить количество рецидивов рефлюкса после эндопластических операций;

• Контролировать факторы, от которых зависит эффективность лечения;

• Прогнозировать результаты операции по формулам, внедрённым в компьютерную программу;

• Осуществлять правильный отбор пациентов, страдающих ПМР, для лечения эндоскопическим методом;

• Выполнять рентгенологические обследования после операции в сроки, когда появление рецидива рефлюкса наиболее вероятно;

• Повысить знания, необходимые для составления информированного согласия родителей, об эффективности, малой инвазивности планируемой хирургической коррекции ПМР и изменениях со стороны роста и функции почек;

• Предложенный автором протокол лечения пациентов с ПМР, электронные матрицы и база данных являются основой: а) организации сведений обо всех пролеченных детях в единой системе, б) характеристики клинической картины заболевания каждого ребёнка, в) оценки хода проводимого лечения, г) изучения результатов операций, д) проведения динамических статистических расчётов.

Результаты исследований отражены в руководстве «Эндоскопическое лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей», рекомендованном Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России для системы послевузовского профессионального образования врачей педиатров.

Рекомендации, разработанные автором, применяются при подготовке и повышении квалификации врачей педиатров, детских хирургов, урологов всей России, а также при обучении студентов в Санкт-Петербургских государственных учреждениях высшего профессионального образования: Педиатрической медицинской академии Росздрава, медицинском Университете им. академика И.П. Павлова, что подтверждено соответствующими актами о внедрении результатов диссертации.

Положения, выносимые на защиту

1. Эндоскопическая пластика уретеровезикального соустья полиакриламид-ным гелем - эффективный малоинвазивный метод лечения детей, страдающих ПМР.

2. Рентгенологический контроль, выполненный в ближайшем послеоперационном периоде после эндоскопического лечения ПМР не является достоверным. Клинически значимый срок первого контрольного обследования составляет 3 месяца.

3. Факторами, влияющими на результаты эндопластической операции, являются: возраст пациента при первых симптомах патологии мочевой системы; возраст выявления ПМР; возраст на момент операции; степень рефлюкса; локализация устья мочеточника; функциональное состояние мочевого пузыря; время от начала заболевания до выполнения операции; объём вводимого имплантата; реимплантация мочеточника, предшествующая эндопластике уретерове-зикального соустья.

4. Прогноз эффективности эндоскопической пластики уретеровезикального соустья полиакриламидным гелем может быть дан на основе расчётов по предложенным интеллектуальным диагностическим системам.

5. Лечение ПМР эндоскопическим методом позволяет предотвратить про-грессирование рефлюкс-ассоциированного поражения почек: функции почек не изменяются статистически значимо в динамике после применения эндоскопического способа коррекции ПМР.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были доложены автором лично, обсуждены, оценены на конференциях и конгрессах, имеющих Всероссийский и международный статус:

Юбилейной научной конференции молодых учёных северо-западного региона, посвящённой 60-летию Российской Академии медицинских наук (г. Санкт-Петербург, 2004 г.);

Первом съезде амбулаторных хирургов Российской Федерации (г. Санкт-Петербург, 2004 г.);

VI научно-практической конференции с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения» (г. Санкт-Петербург, 2004 г.);

Хирургическом обществе им. Н.И. Пирогова (секция хирургических болезней детского возраста № 407, 2004 г.);

VII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2005 г.);

I международном молодёжном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (г. Санкт-Петербург, 2005 г.);

Конференции педиатров-нефрологов и урологов Северо-Западного Федерального Округа, посвящённой 70-летию со дня рождения академика

А.В, Папаяна (г. Санкт-Петербург, 2006 г.); Международной конференции, посвященной 50-летию медицинской кибернетики и информатики в России «Информационные и телемедицинские технологии в охране здоровья» ITTHC 2005 (г. Москва, 2005г.).

Доклады на всех конгрессах и конференциях подтверждены сертификатами.

Предварительная экспертиза диссертации проведена в ноябре 2006 г. на кафедре урологии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии Росздрава».

Публикации

Основной материал диссертации автор опубликовал в 28 научных трудах, 7 из которых вышли в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией. Названия работ приведены в библиографическом списке.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 233 страницах машинописного текста.

Состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиографического списка (326 публикаций, из которых 194 - иностранные). Включает 87 таблиц, 36 рисунков. Диссертация в полном объёме доступна в интернете: http://www.endoscopic.narod.ru.

ВЫВОДЫ

1. Эндоскопическая пластика устья мочеточника полиакриламидным гелем -эффективная малоинвазивная хирургическая технология. Частота выздоровления после одного - трёх этапов лечения составляет 92% и принадлежит 95% доверительному интервалу 89% - 94%. Эффективность методики при исключении случаев заранее прогнозируемой неудачи равна 94,8% и находится в интервале 93% - 97%.

2. Цистоуретрография, проведённая в ранние сроки (первые 10 дней) после хирургического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса эндоскопическим методом малоинформативна. Вероятность ложноотрицательного результата составляет 70%. Клинически значимый срок первой цистографии — 3 месяца. При положительном результате операции необходимо провести три контрольных обследования в течение 4 лет.

3. Степень пузырно-мочеточникового рефлюкса и локализация устья мочеточника влияют на результаты эндоскопического метода лечения с достоверностью 100%. Чем выше степень рефлюкса, тем больше вероятность того, что потребуются повторные эндопластики для его устранения. При положении устья мочеточника в дивертикуле или шейке мочевого пузыря, а также при аномальном расположении после открытой хирургической операции шансы рецидива рефлюкса увеличиваются в 8 - 15 раз. Наличие нейрогенной дисфункции мочевого пузыря способствует рецидиву рефлюкса после эндопла-стической операции: шансы его возникновения в 2 раза больше по сравнению с норморефлекторным стабильным мочевым пузырём.

4. Чем старше пациент, тем лучше результаты лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса эндоскопическим методом. Наличие удвоения рефлюксирующего мочеточника не влияет на результаты эндопластики с вероятностью ошибки 0%. Чем выше степень рефлюкса и диаметр устья мочеточника, тем больше требуется имплантата для эндоскопической пластики уретеровезикального сегмента.

5. Прогнозирование результатов эндоскопической пластики уретеровезикаль-ного соустья полиакриламидным гелем основано на четырёх предикторах: возрасте ребёнка, функциональном состоянии мочевого пузыря, локализации устья мочеточника, степени рефлюкса, и осуществляется по формуле, представленной в доступной компьютерной программе.

6. Коррекция пузырно-мочеточникового рефлюкса эндоскопическим методом предотвращает прогрессивное снижение функции почки. При этом не отмечается статистически значимого восстановления её функциональной способности на протяжении 9-ти летнего наблюдения за пациентами.

7. При гистологическом изучении тканей уретеровезикального сегмента после эндопластических операций установлено, что вокруг полиакриламидного геля формируется соединительно-тканная псевдокапсула, состоящая из фиб-робластов и нескольких слоёв коллагеновых волокон с незначительной клеточной инфильтрацией лимфоцитами и плазмоцитами. Не обнаружено клеточного атипизма, гранулёматозных процессов, некрозов, дистрофии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все сведения о состоянии здоровья детей с ПМР, проводимом лечении и послеоперационном наблюдении необходимо регистрировать в электронной базе данных. Это современный способ хранения информации, который позволяет оценивать результаты операций, осуществлять динамический контроль и проводить статистические расчёты. В практике можно использовать базу, разработанную автором диссертации (доступна для загрузки в интернете: www.endoscopic.narod.ru ).

2. Эндоскопический метод коррекции ПМР, основанный на пластике уретеровезикального соустья полиакриламидным гелем, должен предлагаться как альтернатива хирургическому вмешательству открытым доступом или длительной антибактериальной терапии.

3. После эндопластической операции детям необходимо выполнять контрольные рентгенологические обследования в отделениях/амбулаториях урологического профиля: первая микционная цистоуретрография должна быть рекомендована через 3 месяца после операции. Актуальным является активный вызов пациентов на обследование. Особенно в случаях высокой степени рефлюкса. При отсутствии признаков ПМР необходимо назначить повторную цистографию через 1 год или ранее в зависимости от жалоб пациента, а затем ещё через 2 года после повторной. Если данные сроки не соблюдены, то цистография должна быть проведена три раза в течение 4 лет после любой эндопластики с использованием полиакриламидного геля. Положительный результат операции, зафиксированный на всех указанных обследованиях, является основанием для снятия диспансерного наблюдения за ребёнком.

4. Детям с ПМР необходимо выполнять полное урологическое обследование, включая оценку рефлекторной активности и стабильности мочевого пузыря. В случае выявления патологии рекомендовать лечение согласно установленному типу дисфункции. Адекватная терапия нейрогенной дисфункции в послеоперационном периоде улучшает результаты ЭЛ.

5. Представленный малоинвазивный высокотехнологичный метод лечения может применяться в условиях стационара одного дня. Длительность операции составляет (медиана) 10 минут.

6. Минимальный объём геля, необходимый для коррекции ПМР, составляет 0,4 мл, медиана - 1 мл, максимальный в 99% случаев - не более 3,5 мл. Для коррекции рефлюкса высокой степени может потребоваться до 7,5 мл препарата. Перед введением эндоскопической иглы в рабочий канал цистоскопа нужно полностью заполнить её имплантатом.

7. При лечении детей до 7 лет следует обращать внимание, что шансы сохранения ПМР после первого этапа ЭЛ в 2,5 раза больше, чем у детей школьного возраста.

8. Не следует проводить ЭЛ при рефлюксе в мочеточник, устье которого локализуется в шейке мочевого пузыря или его дивертикуле.

9. При лечении детей, которым ранее выполнялась уретероцистонеостомия, необходимо помнить, что после эндоскопической операции существует высокий риск возникновения рецидива ПМР.

Ю.Если после одной пластики уретеровезикального соустья полиакриламид-ным гелем рефлюкс сохраняется, необходимо провести её повторно. При наличии ПМР после двух эндопластик определяются показания к третьему этапу коррекции. Но следует учитывать исключения, указанные выше. Повторные эндопластики можно выполнять сразу после выявления рецидива рефлюкса при соблюдении рекомендованных сроков контрольного обследования.

11.Не следует доверять мнению о более низкой эффективности эндоскопической операции при рефлюксе в удвоенную почку по сравнению с обычными случаями.

12.Для прогнозирования результатов эндоскопического метода лечения необходимо оценить локализацию устья мочеточника, функциональное состояние мочевого пузыря, степень ПМР, возраст ребёнка. Полученные значения данных факторов можно использовать для расчёта эффективности операции с помощью интеллектуальной диагностической системы.