Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Критерии ранней диагностики и прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей и оптимизация лечения

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Федеральное государственное бюджетное учреждение Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии

и4^01450489 На правах рукописи

ЛЕПАЕВА ТАТЬЯНА ВИКТОРОВНА

КРИТЕРИИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ РЕФЛЮКС-НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙ И

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ

14.01.08 - педиатрия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

Заслуженный врач Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Длин В.В.

Доктор медицинских наук, профессор Казанская И.В.

Москва - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений..........................................................................4

Введение..........................................................................................5

1. Обзор литературы.........................................................................12

1.1 .Пузырно-мочеточниковый рефлюкс, особенности течения в детском

возрасте................................................................................. 12

1.2.Рефлюкс-нефропатия у детей и факторы ее прогрессирования............ 18

1.3.Митохондриальные нарушения у детей с нефропатиями.....................38

1.4.Современные принципы терапии рефлюкс-нефропатии.......................40

2. Методы исследования и характеристика групп обследуемых детей........43

2.1. Методы исследования................................................................43

2.1.1. Общее клиническое, лабораторное и функциональное обследование

2.1.2. Специальные методы...........................................................45

2.2. Характеристика групп обследуемых детей.......................................52

2.3. Статистическая обработка результатов...........................................60

Собственные результаты

3. Частота рефлюкс-нефропатии и клинико-функциональное состояние почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом............................61

3.1. Частота и степень рефлюкс-нефропатии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом........................................................61

3.2. Состояние функции почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией..............................................................67

3.3. Характер экскреции белка и микроальбумина с мочой у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией........................74

3.4. Частота артериальной гипертензии и характер нарушений циркадного ритма артериального давления у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией...............................................82

3.5. Характер нарушений клеточной биоэнергетики у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией........................90

3.6. Динамика рефлюкс-нефропатии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом...............................................................................95

4. Особенности эволюции рефлюкс-нефропатии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом на консервативной терапии и после эндоскопической коррекции рефлюкса.................................................120

4.1. Динамика поражения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом на консервативной терапии и после эндоскопической коррекции рефлюкса..................................................................120

4.2. Динамика клинических и функциональных нарушений при различной тактике терапии пузырно-мочеточниковым рефлюксом у детей............140

4.3. Характер течения инфекции мочевой системы у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом на консервативной терапии и после эндоскопической коррекции рефлюкса...........................................144

4.4. Частота артериальной гипертензии и характер нарушений циркадного ритма у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом при различной тактики терапии........................................................................152

4.5. Динамика протеинурии и микроальбуминурии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом на консервативной терапии и после эндоскопической коррекции рефлюкса...........................................162

5. Эффективность терапии ингибиторов ангиотензинпревращающего

фермента у детей с рефлюкс-нефропатии..............................................175

8.3аключение...................................................................................205

9. Выводы.......................................................................................219

10. Практические рекомендации.........................................................221

11. Список литературы.......................................................................222

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия;

АД - артериальное давление;

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент;

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II;

ВПР - внутрипочечный рефлюкс;

а-ГФДГ - а-глицерофосфатдегидрогеназа;

гдг - глутаматдегидрогеназа;

ДАД - диастолическое артериальное давление;

ДМСА - димеркапто-сукциновая кислота;

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего

фермента;

ИВ - индекс времени (гипертензии);

ИИЗ - индекс интегрального захвата;

ИМС - инфекция мочевой системы;

ИП - индекс площади (гипертензии);

КЭК - клиренс эндогенного креатинина;

лдг - лактат-дегидрогеназа;

МА - микроальбумин;

МА/Сг - микроальбумин к креатинину мочи;

МАР - малые аномалии развития;

ндмп - нейрогенная дисфункция мочевого пузыря;

нсг - нефросцинтиграфия;

ОМС - органы мочевой системы;

ПН - парциальные нарушения функций почек;

ПМР - пузырно-мочеточниковый рефлюкс;

ПУ - протеинурия;

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система;

РН - рефлюкс-нефропатия;

САД - систолическое артериальное давление;

сдг - сукцинатдегидрогеназа;

СИ - суточный индекс артериального давления;

СКФ - скорость клубочковой фильтрации;

СМАД - суточное мониторирование артериального

давления;

тк - титруемые кислоты;

УЗИ - ультразвуковое исследование;

ФСГС - фокально-сегментарный гломерулосклероз;

ХБП - хроническая болезнь почек;

хпн - хроническая почечная недостаточность;

члс - чашечно-лоханочная система;

ЭХО-КГ - эхо-кардиография.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы пузырно-мочеточникового рефлюкса обусловлена высокой распространенностью данной патологии (среди детей с инфекцией мочевой системы встречается в 35-66,4% случаев) с развитием фокального нефросклероза (рефлюкс-нефропатии) с одной стороны, а с другой - отсутствием единой точки зрения на ведение этих больных.

У 3-4% детей с рефлюкс-нефропатией наблюдается прогрессирующее течение заболевания с развитием хронической почечной недостаточности. В то же время у взрослых хроническая почечная недостаточность, обусловленная рефлюкс-нефропатией, составляет до 10-11% [Молчанова Е.А. и соавт., 2004, 2011; Hari Р. et al., 2003]. Впервые прогрессирующее течение фокального нефросклероза было отмечено Hodson C.J. (1975, 1979), который выделил факторы, отражающие тяжесть заболевания и способствующие развитию и прогрессированию рефлюкс-нефропатии (высокие степени пузырно-мочеточникового рефлюкса, двусторонний процесс, появление персистирующей протеинурии более 1 г/24ч, развитие ренальной гипертензии). В дальнейших исследованиях были выделены факторы риска развития рефлюкс-нефропатии, такие как: мужской пол, ранний возраст ребенка, сочетание пузырно-мочеточникового рефлюкса с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, рецидивы инфекции мочевых путей. В исследованиях последних лет большое значение в формировании рефлюкс-нефропатии придается биологически активным соединениям (медиаторам воспаления, факторам роста, маркерам апоптоза и т.д.) [Паунова С.С., 2004, 2011; Fogo А., 2007; Lee HS., 2011], а также находит все большее подтверждение теория генетической предрасположенности к рефлюкс-нефропатии [Mezzano S. et al., 2000; Vats Ketal, 2006; Lundsedt A. et al., 2007]. Однако поиски маркеров развития и прогрессирования рефлюкс-нефропатии продолжаются, учитывая высокий риск развития гипертонии и ухудшения почечных функций.

Одним из ведущих неиммунных факторов прогрессирования поражения почек является артериальная гипертензия [Тареева И.Е., 1996, 2000], которая, по

данным разных исследований, развивается от 5 до 27% детей с рефлюкс-нефропатией. У взрослых, имеющих рефлюкс-нефропатию, распространенность артериальной гипертонии намного выше и в среднем составляет 50%, что отражает высокий риск развития гипертонии в любом возрасте. Но в ряде случаев артериальная гипертензия может длительно протекать субклинически. С другой стороны, по данным литературы, на ранних этапах развития артериальной гипертензии, прежде всего, нарушается суточный ритм артериального давления. В этих случаях оптимальным методом диагностики является суточное мониторирование артериального давления [Леонтьева И.В. и соавт., 2000; Бургал А., 2002; Цыгин А.Н. и соавт. 2011; Staessen J. et al. 1995; Lama G., 2003; Carcia-Donaire JA. et al. 2011]. Работы по изучению изменений циркадного ритма артериального давления у детей с рефлюкс-нефропатией единичны.

В 1982 г. В. Brenner et al. выдвинули новую гипотезу прогрессирования нефропатий с акцентом на гемодинамические процессы, происходящие в почке при потере клубочков при прогрессировании нефропатии с развитием состояния гиперфильтрации, повышением внутриклубочкового давления и, соответственно, усиленному проникновению белка в канальцы и повышению реабсорбции, что вызывает увеличение продукции медиаторов воспаления. Таким образом, предиктором прогрессирования оказывается нарастающая протеинурия [Кириллов В.И., 2012; Brenner В., 2003; Ardissini G. et al. 2004]. Однако почечные заболевания нередко имеют латентное течение, и уровень протеинурии не всегда отражает глубину поражения почечной ткани. Проведенные многочисленные исследования показали, что микроальбуминурия является более чувствительным маркером начинающихся изменений в почках, чем традиционная протеинурия, и нередко используется в качестве диагностического маркера на доклинической стадии нефропатий различного генеза [Аксенова М.Е., 1998; Приходина Л.С., 2001; Guder W.G. et al., 1997; Crowley S.D. et al., 2005].

В последние годы в медицине интенсивно развивается так называемое «метаболическое» направление, формируются представления о нарушении клеточного энергообмена в генезе самых разнообразных патологических

процессов [Клембовский А.И. и соавт., 1997, 2000; Белоусова И.С., 2005; Shapinra A.H.V., 1999; Ruggenetti Р. et al., 2006]. Перспективы дальнейшей разработки патогенеза рефлюкс-нефропатии, обусловленной расстройствами мочеиспускания, во многом связаны с исследованиями энергетического метаболизма гладкомышечных структур нижнего отдела мочевого тракта. Работ по изучению уровня активности клеточной биоэнергетики у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом в доступной литературе нами не найдено.

В настоящее время существуют противоречивые данные о тактике ведения детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Есть сторонники консервативной терапии, другие же авторы придерживаются тактики обязательного хирургического лечения всех пациентов [Mac Gregar М.Е. et al., 1975; Hodson C.I. et al., 1975; Puri О. et al., 1986; Le Due A. et al., 1987; Matsuo et al., 1994; Cooper C.S. et al. 2004; Hodson E.M. et al., 2007]. В последние десятилетия применяется эндоскопический метод коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса, позволяющий достичь хороших результатов в короткие сроки без оперативного вмешательства [Неменова A.A., 1991; Вишневский E.JI. и соавт., 1993; Frey Р. et al., 1992; Ander А.Н., 2006; Lakgren G., 2009, Hsieh M., 2010]. Однако окончательно не решены вопросы о длительности проведения консервативной терапии, о показаниях и сроках проведения эндоскопической коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса. В литературе отсутствуют данные о частоте развития и прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей после эндоскопической коррекции.

Вышеизложенное послужило основой для проведения настоящего исследования и сформулировало его цель.

Цель работы: На основании клинико-лабораторных данных разработать критерии ранней диагностики и прогрессирования рефлюкс-нефропатии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом для обоснования дифференцированной терапии.

Задачи исследования:

1) Определить клинико-функциоиальные особенности рефлюкс-нефропатии и состояние клеточного энергообмена в зависимости от тяжести повреждения почечной ткани и степени пузырно-мочеточникового рефлюкса.

2) Выявить ранние маркеры почечного повреждения у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.

3) Разработать критерии прогрессировать рефлюкс-нефропатии и разработать алгоритм ведения больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.

4) Определить характер течения рефлюкс-нефропатии в зависимости от метода коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса.

5) Оценить терапевтическую эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в профилактике прогрессирования рефлюкс-нефропатии.

Научная новизна.

Установлено, что ведущими факторами риска прогрессирования рефлюкс-нефропатии являются нарастающая протеинурия, часто рецидивирующая инфекция мочевой системы, высокий уровень микроальбуминурии и стойкие и рецидивирующие формы пузырно-мочеточникового рефлюкса.

Микроальбуминурия у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом имеет диагностическое значение для раннего выявления рефлюкс-нефропатии и ее прогрессирования.

Повышенное артериальное давление определяется преимущественно у детей с выраженными степенями рефлюкс-нефропатии, чаще в ночное время, с преобладанием повышения систолического артериального давления, как днем, так и ночью. Более чем у половины детей, независимо от степени рефлюкс-нефропатии, выявлены патологические варианты циркадного ритма артериального давления, что отражает высокий риск последующего развития артериальной гипертензии.

У детей с прогрессирующим течением рефлюкс-нефропатии чаще и в более ранние сроки развивается артериальная гипертензия.

Установлена связь нарушений клеточной биоэнергетики в виде снижения активности а-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы и, особенно, нарушения уровня сукцинатдегидрогеназы в митохондриях лимфоцитов периферической крови со степенью выраженности пузырно-мочеточникового рефлюкса и степенью тяжести рефлюкс-нефропатии.

Доказано, что после эндоскопического и оперативного лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса прогрессирование рефлюкс-нефропатии наблюдается реже по сравнению с детьми, получавшими только консервативную терапию, независимо от тяжести пузырно-мочеточникового рефлюкса. Прогрессирование рефлюкс-нефропатии у детей на консервативной терапии обусловлено длительным сохранением стойкого или интермиттирующего пузырно-мочеточникового рефлюкса, рецидивами инфекции мочевой системы.

Научно обоснована и определена эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента для предупреждения прогрессирования рефлюкс-нефропатии. Установлено, что, наряду с коррекцией артериального давления, наблюдается антипротеинурический эффект, снижается уровень микроальбуминурии, и улучшаются показатели функционального состояния почек.

Практическая значимость.

Предложено в качестве раннего маркера повреждения почечной паренхимы у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом определять экскрецию микроальбумина с мочой.

В качестве маркеров прогрессирования рефлюкс-нефропатии предложены высокий уровень микроальбуминурии, нарастающая в динамике протеинурия, стойкие и рецидивирующие формы пузырно-мочеточникового рефлюкса независимо от степени, частые рецидивы инфекции мочевой системы.

Показано, что у детей на консервативной терапии чаще, чем после эндоскопической или оперативной коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса, наблюдается прогрессирующее течение рефлюкс-нефропатии, что обосновывает изменение лечебной тактики.

Для предупреждения прогрессирования рефлюкс-нефропатии предложена длительная терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента с использованием доз препарата выше среднетерапевтической, которую целесообразно назначать на стадии микроальбуминурии, независимо от степени повреждения почечной паренхимы.

Апробация результатов исследования.

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на II Российский конгрессе «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии» (Москва, 2002г); Международной нефрологической конференции (Берлин, 2003г); Научно-практическая конференции педиатров России "Фармакотерапия в педиатрии" (Москва, 2003г); III Конгрессе педиатров-нефрологов России (С-Петербург, 2003); XI Российский национальный конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2004); Конференции по детской нефрологии, посвященная 35-летию отделения наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ ПиДХ Росздрава (Москва, 2005); VI съезде научного общества нефрологов России (Москва, 2005); VII Конгрессе по детской нефрологии (в рамках VII Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии») (Москва, 2008г); VIII Конгрессе «Новые технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009); X Российском Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011 г).

Внедрение результатов диссертационной работы в практику.

Научные положения и практические рекомендации исследования внедрены в клиническую практику отделения наследственных и приобретенных болезней почек (заведующий - заслуженный врач Российской Федерации, д.м.н., профессор Длин В.В.) ФГБУ «Московский Н�