Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей: ранняя диагностика осложнений, критерии выбора методов лечения, организация системы лечебно-профилактической помощи

Актуальность проблемы.

По современным представлениям проблема диагностики и лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса (ПМР) и его осложнений у детей, прежде всего рефлюкс-нефропатии (РН), остается одной из наиболее актуальных в детской урологии. Это обусловлено высокой частотой патологии, которая по данным различных авторов составляет от 35% до 66,4% среди больных с аномалиями и инфекцией мочевой системы (ИМС) (И.В. Аничкова, 1997; Schulman et al., 1993; Yen et al., 1999).

В большинстве случаев ПМР у детей протекает бессимптомно до присоединения ИМС, и нередко диагностируется поздно, в случае развития РН. По данным Goldraich et al. (1995) использование радиоизотопных исследований для диагностики РН предпочтительнее, чем экскреторная урография. Исследования, проведенные Merguerian et al. (1999) показали, что совпадения ультразвуковой диагностики и . радиоизотопных исследований с 99м технециум-димеркапто-сукциновой кислотой (ДМСА) достигают 100% в случае диффузных склеротических изменений, а при фокальных изменениях - это совпадение незначительное в связи с малой чувствительностью ультразвукового исследования. Gomes et al. (1994) показали, что чувствительность экскреторной урографии для диагностики склеротических изменений в почечной ткани у детей с ПМР составляет 60,2%, сонографии — 29,6%, а радиоизотопиого исследования с ДМСА — 96,9%. В связи с этим, важным является разработка новых методов ранней диагностики поражения почечной паренхимы у детей с ПМР.

Для диагностики поражения почечной паренхимы у больных с РН используется определение уровня экскреции с мочой белков и энзимурии. Однако, имеющиеся в литературе сведения в этом плане немногочисленны и противоречивы. Konda et al. (1997) предложили использовать мочевой уровень альфа-1 микроглобулина как предиктора риска снижения почечной функции у детей с РН даже при отсутствии значимой протеинурии. В то же время, Miyakita et al. (1994) показали высокую чувствительность активности 1Ч-ацетил-бета-В-глкжозаминидазы (НАГ) в моче, как маркера тубулярного повреждения у детей с высокими степенями ПМР и РН, подтвержденной нефросцинтиграфией. Эти исследования позволяют предположить возможность использования энзимурии и уровня экскреции отдельных белков с мочой для ранней диагностики поражения почек у пациентов с ПМР.

Изучение общих закономерностей функционирования циркадной организации здорового и больного организма является достаточно новым и перспективным направлением. Однако в литературе не освещены данные о возможности использования нарушений циркадного ритма экскреции веществ с мочой для ранней диагностики поражений почек и, в частности, РН.

В настоящее время все исследователи, занимающиеся изучением проблемы ПМР, считают его патологическим состоянием, требующим обязательной коррекции консервативными, либо оперативными методами. Вместе с тем, разное понимание патогенетических основ ПМР определяют разные точки зрения по вопросу лечения данного заболевания. До сих пор не выработаны четкие показания к оперативному лечению и не определена его тактика. Отсутствие единой тактики ведения больных с этой патологией обусловлено с одной стороны возможностью спонтанной регрессии ПМР, с другой - одновременным высоким риском развития РН. Данные литературы об эффективности тех или иных методов лечения (консервативного и разных техник оперативного) ПМР противоречивы (Ш.Т. Салимов, 1992; М.Б. СальманаД996; И.В. Аничкова, 1997; Jones et al, 1993; Craig et al, 2000; von Vigier et al., 2002). Международное изучение проблемы ПМР у детей не выявило на протяжении 5 лет наблюдения за детьми с высоким уровнем ПМР различий при использовании медикаментозного или хирургического методов терапии (Schulman et al., 1993).

Несколько иные результаты были получены Matsuo et al. (1994). Авторы показали, что у детей с врожденным ПМР, выявленным до 1 года, немедленное проведение хирургического лечения уменьшало прогрессирование РН, а появление новых рубцов было значительно реже (14,3%) по сравнению с детьми, которым проводилось отсроченное оперативное лечение (48,6%) или консервативная терапия (38,5%). Поэтому дальнейшее изучение проблемы эффективности различных методов терапии ПМР, особенно с позиций формирования РН, является весьма актуальной проблемой.

Цель работы. Разработать систему ранней диагностики, профилактики и метафилактики пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей на основании выявления частоты, факторов риска формирования и прогрессирования, а так же особенностей клинического течения и степени нарушения функционального состояния почек для снижения частоты развития хронической почечной недостаточности и инвалидизации.

Задачи исследования

1. Установить частоту, факторы риска формирования пузырно-мочеточникового рефлюкса, а также частоту и характер осложнений у детей в урологической клинике на основании ретроспективных и проспективных исследований.

2. Определить функциональное состояние почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и выявить частоту развития рефлкжс-нефропатии.

3. Определить значение энзимурии, микроальбуминурии, миоглобинурии, уровня ретинолсвязывающего белка в моче, радиоизотопных, ультразвуковых и рентгенологических исследований для ранней диагностики поражений почечной ткани у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.

4. Выявить особенности клинического течения и дальнейшей эволюции пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей при консервативной терапии и различных вариантах хирургической коррекции.

5. Обосновать принципы организации лечебно-профилактической помощи детям с пузырно-мочеточниковым рефлюксом для ранней диагностики, первичной и вторичной профилактики поражения почек.

Научная новизна

Наиболее высокий риск формирования первичного ПМР установлен у детей из семей с отягощенной наследственностью по аномалиям органов мочевой системы (ОМС), особенно при первичном ПМР у других членов семьи.

Доказано, что наибольший риск развития рефлюкс-нефропатии наблюдается у детей с первичным ПМР высоких степеней, особенно при наличии врожденных аномалий почек и рецидивирующей инфекции мочевой системы.

Впервые в детской урологии показано, что наиболее высоко чувствительным тестом для диагностики рефлюкс-нефропатии и динамического наблюдения за больными с ПМР, является определение активности гамма-глютамилтранспептидазы в моче и уровня-микроальбуминурии.

Показано, что наиболее тяжелые функциональные нарушения, наблюдались у детей с первичным двухсторонним ПМР на фоне аномалии почек с рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей. Именно у этих детей чаще наблюдалась ранняя фаза хронической почечной" недостаточности, а при дальнейшем наблюдении развивалась ее терминальная стадия.

Впервые показано, что у детей с ПМР имеет место нарушение суточного ритма ацидификации мочи, экскреции неорганических фосфатов, микроальбумина и миоглобина с развитием десинхронизации между отдельными функциональными параметрами.

Доказано, что у пациентов с первичным ПМР частота рецидивов ИМС реже в случае оперативного или эндоскопического варианта терапии по сравнению с консервативным. При вторичном ПМР преимуществ от типа терапии не выявлено в ближайший и отдаленный период наблюдения.

Установлено, что у части больных, несмотря на положительный эффект от терапии в виде снижения частоты рецидивирования ИМС и исчезновения ПМР, продолжается воспалительный и склеротический процессы с медленно прогрессирующим снижением функции почек.

Практическая значимость

Раннее обследование детей из семей с отягощенной наследственностью по аномалиям ОМС, особенно при наличии первичного ПМР в семье, позволит детским урологам-андрологам и нефрологам своевременно выявлять пузырно-мочеточниковый рефлюкс и проводить необходимую терапию.

В комплексное обследование детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом рекомендовано включать определение активности гамма-глютамилтранспептидазы и уровня микроальбумина в моче, суточного ритма ацидификации мочи, экскреции неорганических фосфатов, микроальбумина и миоглобина с мочой с целью диагностики рефлюкс-нефропатии на ранних этапах ее развития и динамического наблюдения за больными с ПМР.

Детям с первичным ПМР высоких степеней предложено проводить оперативное или эндоскопическое лечение с последующей уросептической терапией, а при вторичном ПМР - консервативную терапию, особенно при невысоких степенях, что позволит снизить частоту формирования рефлюкс-нефропатии.

Рекомендовано длительное диспансерное наблюдение за детьми с РН независимо от исчезновения ПМР и длительности ремиссии инфекции мочевой системы, учитывая высокий риск прогрессирования склеротических процессов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее высокий риск формирования первичного ПМР отмечается у детей из семей с отягощенной наследственностью по аномалиям органов мочевой системы (ОМС), особенно при первичном ПМР у других членов семьи.

2. У детей с ПМР важна ранняя диагностика рефлюкс-нефропатии. Наиболее чувствительными тестами являются статическая нефросцинтиграфия и определение активности в моче ферментов и, прежде всего, гамма-глютамилтранспептидазы, или микроальбуминурии.

3. Использование маркеров высокого риска снижения функции почек и формирования ХПН позволяют выделять группы детей с прогрессирующим течением рефлюкс-нефропатии и проводить дифференцированную терапию. Детям с первичным ПМР высоких степеней проводить оперативное или эндоскопическое лечение с последующей уросептической терапией, а при вторичном ПМР - консервативную терапию, особенно при невысоких степенях, что позволит снизить частоту формирования рефлюкс-нефропатии.

4. Эффективность оперативной, эндоскопической и консервативной терапии отличается у детей с первичным и вторичным ПМР, а так же зависит от степени ПМР. При первичном ПМР частота рецидивов ИМС реже в случае оперативного или эндоскопического варианта терапии по сравнению с консервативным. При вторичном ПМР преимуществ от типа терапии не выявлено в ближайший и отдаленный период наблюдения. У детей с высокими степенями ПМР частота рецидивов ИМС выше. Частота сохранения ПМР ниже в ближайший и отдаленный период у детей после эндоскопического лечения, чем после консервативного.

5. Разработанная система ранней диагностики ПМР у детей и алгоритм ведения пациентов с ПМР позволяют повысить эффективность терапии, рано выявить осложнения, в том числе формирование рефлюкс-нефропатии, и уменьшить темпы прогрессирования заболевания.

Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы урологического отделения Детской республиканской клинической больницы (г.Махачкала) и отделения нефрологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава, о чем имеются акты внедрения, а так же используются в учебном процессе на кафедре детской хирургии ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия ФАЗ СР».

Апробация результатов работы

Материалы работы доложены на научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии», г. Москва (2003), III Конгрессе детских нефрологов России, г.Санкт-Петербург (2003), Втором Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», г. Москва (2003), Третьем Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», г. Москва (2004), Межкафедральной научной конференции ГОУ ВПО «Дагестанская госмедакадемия ФАЗ СР» г.Махачкала (2005), на заседаниях Дагестанского научного общества хирургов им. Р.П.Аскерханова.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 25 научные работы, из них 4 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для опубликования материалов докторских диссертаций: Российский вестник перинатологии и педиатрии, Вопросы современной педиатрии, Нефрология и диализ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 232 страницах машинописного текста, иллюстрирована 60 рисунками, содержит 53 таблицы, 4 схемы, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования» и 3 глав собственных исследований с их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 177 источников, в том числе 63 отечественных и 113 зарубежных авторов.

выводы

1. Ведущими факторами риска формирования аномалии уретеровезикального соустья (врожденного пузырно-мочеточникового рефлюкса) является наличие аномалий органов мочевой системы в семье, особенно первичного пузырно-мочеточникового рефлюкса у других членов семьи, ОРВИ у матери в первом триместре беременности. Первичный пузырно-мочеточниковый рефлюкс чаще наблюдается у лиц мужского пола, с гипоплазией почек и уретерогидронефрозом.

2. Наибольший риск развития рефлюкс-нефропатии установлен у детей с первичным пузырно-мочеточниковым рефлюксом высоких степеней, особенно при наличии врожденных аномалий почек и рецидивирующей инфекцией мочевой системы.

3. Статическая нефросцинтиграфия с ДМСА имеет наибольшую чувствительность для диагностики рефлюкс-нефропатии по сравнению с другими методами исследования - урографией и, особенно, ультразвуковым исследованием.

4. Наиболее высоко чувствительным тестом для диагностики рефлюкс-нефропатии является определение уровня гамма-глютамилтранспептидаза и микроальбуминурия. Для рефлюкс-нефропатии характерно повышение уровня гамма-глютамилтранспептидаза более 47,7 нмоль/с. мМ кр. и микроальбумина - более 19,1 мг/л при отсутствии признаков инфекции мочевой системы.

5. Установлена взаимосвязь функционального состояния почек, прежде всего функции дистального отдела нефрона и петли Генле и, в меньшей степени, проксимального отдела нефрона от тяжести пузырно-мочеточникового рефлюкса, двухстороннего пузырно-мочеточникового рефлюкса, аномалии почек и наличия инфекции мочевой системы. Наиболее тяжелые функциональные нарушения наблюдались у детей с первичным двухсторонним пузырно-мочеточниковым рефлюксом на фоне аномалии почек с рецидивирующей инфекцией мочевой системы. Именно у этих детей чаще наблюдалась ранняя фаза хронической почечной недостаточности, а при дальнейшем наблюдении развивалась терминальная хроническая почечная недостаточность. У больных с первичным двухсторонним пузырно-мочеточниковым рефлюксом на фоне аномалии почек с рецидивирующей инфекцией мочевой системы в 3,6 раза чаще, чем в общей группе больных (25,8% и 7,1%, соответственно) выявляется ранняя фаза хронической почечной недостаточности.

6. У детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом имеет место нарушение суточного ритма большинства изученных показателей с развитием десинхронизации между отдельными функциональными параметрами. Минимальные нарушения циркадного. ритма, установлены для объема мочи, удельного веса, аминоазота, креатинина. Более значимые нарушения обнаружены при анализе суточного ритма ацидификации мочи, экскреции неорганических фосфатов, микроальбумина и миоглобина.

7. Установлено, что более чем у 10% больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом, независимо от варианта терапии, при длительном наблюдении имеет место снижение функционального состояния почек, причем у 4% детей формируется хроническая почечная недостаточность. Прогрессирующее снижение почечных функций и формирование хронической почечной недостаточности характерно для пациентов с первичным, тяжелым (3-5 степень), чаще двухсторонним пузырно-мочеточниковым рефлюксом, с аномалиями почек.

8. Для детей с первичным пузырно-мочеточниковым рефлюксом более эффективным методом терапии является оперативное лечение или эндоскопическая коррекция с последующей длительной консервативной терапией. При вторичном пузырно-мочеточниковом рефлюксе преимуществ от типа терапии не выявлено в ближайший и отдаленный период. Поэтому в случае отсутствия признаков рефлюкс-нефропатии показана длительная консервативная терапия даже при высоких степенях рефлюкса.

9. Для раннего выявления пузырно-мочеточникового рефлюкса необходимо использовать селективный скрининг, включающий обследование детей, в семье, которых наблюдаются аномалии органов мочевой системы, особенно пузырно-мочеточниковый рефлюкс, а так же детей, матери которых перенесли ОРВИ в первом триместре беременности. Применение массового скрининга экономически и организационно нецелесообразно из-за низкой частоты выявления урологической патологии (0,86%) и, в том числе впервые выявленного пузырно-мочеточникового рефлюкса (0,61%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики рефлюкс-нефропатии и контроля за динамикой ее прогрессирования, наряду с проведением статической нефросцинтиграфии с DMSA рекомендуется определение уровня гамма-глютамилтранспептидазы и микроальбуминурии. Повышение уровня гамма-глютамил-транспептидазы более 47,7 нмоль/с. мМ кр. и микроальбумина более 19,1 мг/л в стадию ремиссии пиелонефрита, свидетельствует о развитии у больного с пузырно-мочеточниковым рефлюксом рефлюкс-нефропатии.

2. Для ранней диагностики рефлюкс-нефропатии в качестве дополнительного неинвазивного критерия, отражающего тяжесть поражения почечной ткани, рекомендуется применять суточный ритм экскреции неорганических фосфатов, микроальбумина и/или миоглобина с мочой.

3. Для первичной и вторичной профилактики ранней инвалидизации детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и предотвращения формирования хронической почечной недостаточности рекомендована система ранней диагностики пузырно-мочеточникового рефлюкса и алгоритм диагностики и лечения пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.