Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Резервные пути лечения хронической недостаточности кровообращения (клинико-экспериментальное исследование)

РГ О ОД ... 4 МАР 1!Л!В

На правах рукописи

БОЙЦОВ Сергей Анатольевич

РЕЗЕРВНЫЕ ПУТИ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ

(клинико-эксперимеитальное исследование) 14.00.06 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт- Петербург 1996

Диссертация выполнена в Военно-медицинской академии

Научные консультанты:

доктор медицинских наук профессор Ю.Л.Шевченко доктор медицинских наук профессор В.П.Андрианов

Официальные оппоненты: академик РАМН В. А. Алмазов доктор медицинских наук профессор С.Б.Шустов доктор медицинских наук В.М.Емельяненко

Ведущая организация:

Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н.Бурденко

Защита диссертации состоится часов

на заседании диссертационного совета Д 106.03.02 в Военно-медицинской академии (194175, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).

Автореферат разослан " 'гл^Ор&А41996 г.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Новицкий В.А.

Актуальность проблемы. Хроническая недостаточность кровообращения, несмотря на достижения медикаментозной терапии и кардиохирургии последних десятилетий, по-прежнему существенно снижает качество жизни таких больных и остается одной из ведущих причин смерти. По данным Института клинической кардиологии им. А.Л.Мяс-никова СБеленков Ю.Н.,1993] у больных с тяжёлой ХНК годичная летальность составила 407., 3-х годичная - 73%. Исследования, проведённые О.А.Хрусталёвым (1995), показали, что у больных с различными стадиями хронической недостаточности кровообращения на фоне ревматических пороков сердца 5-летняя летальность составила 26,17..

В США в 1985 году насчитывалось более 2,5 млн. больных с ХНК, ежегодно умирало около 200 tfuc. пациентов, а шанс прожить 5 лет после появления признаков ХНК имели только 507. больных CG11-lem R.F.,1990].

Частота ХНК за последние 20 лет в связи с увеличением продолжительности жизни более чем удвоилась [Малая Л.Т.,1994]. В США в 1955 году ХНК послужила причиной смерти у 50 тыс. человек, а в 1988 году - уже у 270 тыс. [Zancetti А. ,19943.

По данным 34-летнего Фремингемского исследования CKannel W. В.,1989] частота ХНК неуклонно повышается с возрастом - от 1% лиц в возрасте 50-59 лет до 107. в возрасте 80-89 лет. Для медицинской службы ВС РФ после вступления в 1993 году в действие Закона РФ "О статусе военнослужащих" в связи со значительным "постарением" обслуживаемого контингента проблема ХНК приобрела особую значимость. В настоящее время 55Х больных в лечебных учреждений Министерства Обороны составляют офицеры запаса, члены их семей и семей кадровых офицеров, вдовы высших и старших офицеров. При этом среди них преобладают лица старше 60 лет [Чиж И.М.,1995].

Одним из основных успехов медицины конца XX века является несомненный прогресс в лечении ХНК, достигнутый благодаря внедрению в практику целого ряда новых препаратов [Чазов Е.И.,1993]. Тем не менее, по данным многоцентрового исследования V-He FTI

- г -

смертность больных с ХНК при использовании самых современных лекарственных средств остаётся очень высокой и через 1 год составила 12,1 X, через 2 года 25,6% и через 3 года 36,27.. [Cohn J.N.,1987].

Высокая и, несмотря на достигнутые успехи в лечении, продолжающая возрастать значимость ХНК в общей структуре смертности, а также повышение её роли в снижении качества жизни больных, свидетельствуют о необходимости продолжения поиска новых подходов к терапии ХНК.

Цель исследования - оценить роль тканевой гипоксии в патогенезе различных стадий хронической недостаточности кровообращения и разработать пути её лечения посредством метаболической коррекции.

Задачи исследования:

1.Разработать методику интегральной оценки качества жизни больных с ХНК и определить клинико-социальное значение различных стадий ХНК.

2.На основании анализа литературных и собственных данных выделить основные звенья патогенеза ХНК, изучить изменение их значимости и роли ведущих адаптационно-компенсаторных механизмов в формировании клинической картины IIA-111 стадий на фоне современной традиционной терапии и определить место тканевой гипоксии в этих взаимоотношениях.

3.Изучить механизмы снижения физической работоспособности у мужчин 40-44 лет, здоровых и больных с ХНК IA и 1Б.

4.Разработать методы стабилизации состояния больных с ХНК IIA-III стадий посредством метаболической коррекции тканевой гипоксии.

5.Доказать повышение уровня физической работоспособности у мужчин 40-44 лет здоровых и больных с XHK-IA и 1Б при коррекции нарушений тканевого метаболизма.

6.Разработать и изготовить модель бескатетерного искусственного аортального клапана, вводимого к сердцу через периферические сосуды в целях длительной коррекции тканевой гипоксии при ХНК III стадии, развившейся на фоне аортальной регургитации III степени.

7.Провести испытания бескатетерного искусственного аортального клапана в условиях стенда и на животных.

Научная новизна исследования.

1. Впервые определено клинико-социальное значение различных стадий ХНК.

стадий ХНК.

2.Показана роль тканевой гипоксии, как одного из ведущих факторов патогенеза, в формировании клинической картины ХНК различных стадий, что послужило основанием представить ХНК как гемо-динамическую гипоксию тканей.

3.Доказана возможность стабилизации состояния больных с выраженными формами ХНК посредством купирования гипоксии тканей без усиления инотропной стимуляции миокарда, имеющей кардиоповреждаю-щий эффект.

4. Разработаны способы продолжительного повышения физической работоспособности у военнослужащих старше 40 лет, здоровых и больных с ХНК I стадии.

5.Показана возможность коррекции недостаточности аортального клапана (регургитация III степени), приводящая к развитию ХНК III стадии, с помощью зндоваскулярной имплантации бескатетерного искусственного клапана сердца.

Теоретическая и практическая значимость работы.

1.Показано изменение значимости основных звеньев патогенеза ХНК и роли ведущих адаптационно-компенсаторных механизмов в формировании клинической картины IIA-III стадий на фоне современной традиционной терапии и определено место тканевой гипоксии в этих взаимоотношениях.

2.Разработаны методы стабилизации состояния больных с ХНК IIA-III стадий посредством метаболической коррекции тканевой гипоксии.

3.Изучены механизмы снижения физической работоспособности у мужчин 40-44 лет, здоровых и больных с ХНК IA и 1Б.

4.Разработаны методы повышения физической работоспособности у мужчин 40-44 лет здоровых и больных с XHK-IA и 1Б посредством метаболической коррекции тканевой гипоксии.

5.Определены медико-технические требования, разработана технология и изготовлена модель бескатетерного искусственного аортального клапана, вводимого к сердцу через периферические сосуды в целях длительной коррекции тканевой гипоксии при ХНК III стадии, развившейся на фоне аортальной регургитации III степени.

6.Проведены испытания бескатетерного искусственного аорталь-

ного клапана в условиях стенда и на животных.

Положения, выносимые на 8ащиту:

1. Хроническая недостаточность кровообращения - это постоянная или транзиторная, системная или регионарная гемодинамическая гипоксия тканей в результате снижения производительности сердечно-сосудистой системы в делом или в отдельных регионах при неспособности кардиадьных, сосудистых и экстракардиальных адаптационно-компенсаторных механизмов обеспечивать адекватный метаболическим потребностям тканей системный или регионарный кровоток.

2.Клин'ико-социальное значение ХНК IIA-III стадий заключается в снижении качества жизни больных. Клиническая картина -ХНК IIA-III стадий в основном определяется комбинацией 4-х факторов патогенеза: снижением насосной способности сердца, неадекватными насосной способности сердца пост- и преднагрузкой и гипоксией тканей. При ХНК IIA ведущим звеном патогенеза является неадекватное насосной способности сердца повышение постнагрузки. При ХНК IIB резко возрастают значения снижения насосной способности сердца и гипоксии тканей. На III стадии ХНК гипоксия тканей занимает доминирующее значение в формировании клинической картины.

3.Клинико-социальное значение XHK-I заключается в снижении физической работоспособности. Общий механизм снижения физической работоспособности у мужчин 40-44 лет. имеющих ХНК-IA и ХНК-1Б на фоне ИБС и ГБ заключается в усугублении возрастных нарушений энергопродукции вследствие транзиторной циркуляторной гипоксии тканей.

4.Стабилизация состояния больных с ХНК ПБ-Ш стадий возможна без усиления инотропной стимуляции миокарда путём коррекции гипоксии тканей непосредственно - с помощью специфических антиги-поксантов и её следствий - через стимуляцию метаболических адаптационно-компенсаторных механизмов актопротекторами. Качество жизни больных с ХНК IIA стадии стойко повышается при купировании следствий гипоксии тканей посредством стимуляции метаболических адаптационно-компенсаторных механизмов с помощью милдроната.

5.Повышение физической работоспособности у мужчин 40-44 лет, здоровых и больных с XHK-I стадии возможно путём стимуляции метаболических адаптационно-компенсаторных механизмов в тканях посредством применения бемитила при ХНК IA и милдроната при ХНК IB.

6.Клиническая картина XHK-III, развившаяся на фоне аортальной регургитации III степени обусловлена в первую очередь неадекватной насосной способности сердца преднагрузкой и гипоксией тканей. Компенсация гемодинамических расстройств в целях длительной коррекции гипоксии тканей возможна посредством эндоваскулярной имплантации бескатетерного искусственного аортального клапана.

Реализация и внедрение результатов работы, апробация и публикация материалов исследования.

Полученные теоретические результаты и практические рекомендации положительно оценены и внедрены в научную и лечебную практику кафедры военно-морской и общей терапии, Всероссийского центра экологической медицины, НИИ скорой помощи имени Ю.Ю.Джанелидзе (Санкт-Петербург).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Всесоюзном симпозиуме по экспериментальной и сердечно-сосудистой хирургии (г. Суздаль, 1991), на II Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (г.С-Петербург, 1993), на Всероссийской конференции "Кардиология: успехи, проблемы и задачи" (г.С-Петербург, 1993), на конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения" (ВмедА, 1995), на заседании Санкт-Петербургского Кардиологического общества (1995), на комиссии МЗ и МП PS по инструментам, приборам и аппаратам, применяемым для искусственного кровообращения в сердечно-сосудистой хирургии (1991).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст изложен на 332 листах, иллюстрирован 39 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы содержит 395 источников, из них 203 иностранных авторов.

Материал и методы исследований.

В исследование было включено 312 человек: 267 мужчин (из них военнослужащих - офицеров, мичманов и прапорщиков - 131, военных пенсионеров - 31) и 45 женщин. Членов семей военнослужащих среди мужчин и женщин - 36. Средний возраст составил 47,5±10,8 года. Все обследованные в зависимости от стадии ХНК и варианта проводимой терапии были разделены на 22 группы.

Формирование групп 14 - 22 в целях выявления здоровых лиц и верификации диагнозов ДИБС, HKIA; ИБС СН1ФК, НК1Б; ГБ-I, HKIA И ГБ-П, НК1Б среди мужчин в возрастном диапазоне 40 - 44 лет осуществлялось на предварительном этапе по алгоритму, который был разработан на основе принципа диагностики доклинической стадии ИБС (ДИБС), изложенного в диссертации Емельяненко В.М. (1994) и диагностики начальных (IA и 1Б) стадий ХНК [Мухарлямов Н.М., 1978). Обследование по алгоритму проведено 269 мужчинам в возрасте 40-44 лет. 146 человек были исключены из дальнейшего исследования из-за несоответствия критериям формирования групп, включавших здоровых лиц и больных с начальной стадией ХНК. Таким образом, всего в процессе работы, включая её предварительный этап формирования групп, обследовано 458 человек.

Комплекс методов исследования предусматривал возможность оценки:

- выраженности ХНК в баллах (по специально разработанной шкале);

- качества жизни в баллах (по специально разработанной для больных с ХНК методике).

- уровня физической работоспособности (показатели циклической спировелоэргометрии: УОгмакс - максимальное потребление кислорода, WpeB - мощность велоэргометрической нагрузки в момент её реверса при достижении УОгмакс, а также fpeB, Гмакс, fBbix - частота сердечных сокращений на реверсе циклической велоэргометрической нагрузки, её максимальное значение и в момент окончания нагрузки соответственно). При оценке уровня работоспособности исследования осуществлялись дважды. В первый раз проводилось фоновое исследование, а на второй день спировелоэргометрия осуществлялась через два часа после приёма 2,0 г олифена per os. Пробу с олифеном проводили для выявления скрытых нарушений энергопродукции;

- насосной способности сердца (ФВ - фракция выброса);

- преднагрузки (КДОлж - конечный диастолический объём и КДДлж - конечное диастолическое давление левого желудочка);

- постнагрузки (ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление и АДср - среднее артериальное давление);

- выраженности гипоксии тканей по прямым (ИПК - индекс потребления кислорода, л/п - соотношение концетраций лактата и пиру-

вата в крови) и косвенным, с помощью показателей интенсивности ПОЛ, признакам (МДАин - малоновый диальдегид и ДК - диеновые конъюгаты);

- кардиальных адаптационно-компенсаторных механизмов (ИВ -индекс Верагута, ФИС - длительность фазы изометрического сокращения левого желудочка на этапах велоэргометрической нагрузки, E/A, Е/Ан, ACCLle, АССНен - показатели трансмитрального кровотока в покое и после приёма нитроглицерина);

- сосудистых адаптационно-компенсаторных механизмов (КДОлж, КДДлж, ОПСС, АДср);

- экстракардиальных адаптационно-компенсаторных механизмов (по степени напряжённости симпатадреналовой системы с помощью "индекса напряжения" - ИН);

- состояния метаболических адаптационно-компенсаторных механизмов в покое (КТЭК - коэффициент экстракции кислорода тканями, показатели ферментативного звена антиоксидантной системы: активность каталазы, СОД - супероксиддисмутазы, ГП - глютатионперокси-дазы) и при спировелозргометрической нагрузке (УОгап и УОганп -величины анаэробного порога, Тиб - время "изокапнического буфери-рования", S - скорость перераспределения взаимоотношений между аэробным и анаэробным механизмами энергопродукции в процессе "выхода" из циклической велоэргометрической нагрузки).

Испытания по оценке эффективности работы бескатетерного искусственного клапана сердца (БИКС), разработанного для лечения развившейся на фоне аортальной регургитации ХНК III стадии, посредством эндоваскулярной длительной коррекции аортальной недостаточности проводились на гидродинамическом стенде ЕИпатов П.В.,1992). Стенд максимально близко моделирует анатомическую структуру аортального клапана, обеспечивает пульсационные движения аортального клапана и аорты, близкие к естественным и позволяет задавать изменение основных параметров "гемодинамики" (ЧСС,УО,МО,АД) в широких пределах, достаточных для моделирования различных гемодинамических ситуаций, наблюдаемых у больных с аортальной недостаточностью.

Испытания БИКС на механическую прочность осуществлялись на стенде ускоренных испытаний СУИ-23 (НПО "Гранит", С-Петербург).

Техника имплантации БИКС в рабочую позицию отрабатывалась на трупах людей.

Надёжность фиксации БИКС, влияние его присутствия на развитие тромбоэмболических и воспалительных осложнений и косвенным образом создание помехи механической работе сердца оценивались в экспериментах по имплантации клапана 3-м собакам.

Результаты собственных исследований.

Результаты исследований показали, что клинико-социальное значение различных стадий ХНК не одинаково. Достоверное снижение качества жизни, оцениваемого с помощью интегрального показателя К, происходит на IIA-III стадиях ХНК (табл.1). Клинико-социальное значение ХНК IA и 1Б стадий, развивающихся на фоне ДИБС, ИБС, ГБ1 и ГБП, заключается в снижении физической работоспособности (табл.2 и 3).

В связи с наличием различий в клинико-социальном значении ХНК начальных стадий (IA и 1Б) и ХНК клинически выраженных стадий (IIA, IIB, III) при их коррекции выдвигаются разные задачи. В процессе лечения клинически выраженных стадий преследуется цель повышения качества и продления жизни больных. Коррекция начальных стадий ХНК может рассматриваться как реализация задачи повышения физической работоспособности при наличии в этом насущной необходимости.

На стадии XHK-I в условиях физического покоя достоверно роль факторов патогенеза в формировании клинической картины хронической недостаточности кровообращения в силу незначительности её проявления определить не удаётся (табл.4). На стадиях II и III стадиях недостаточности кровообращения результаты исследований свидетельствуют о высокой значимости гипоксических изменений (по показателям л/п и ДК) в органах и тканях в формировании картины ХНК как до, так и после традиционного лечения (табл.4).

В таблице 4 показано, что на стадии ХНК-IIA до лечения основная роль в формировании клинической картины принадлежит неадекватной для насосной способности сердца постнагрузке (по показателю ОПСС), в меньшей степени выражена значимость неадекватной преднагрузки (КДО) и гипоксии тканей (ДК). После современного традиционного курса терапии степень неадекватности постнагрузки (ОПСС) и преднагрузки (КДО) уменьшается и на этом фоне происходит относительное возрастание роли гипоксии тканей (ДК) в формировании клинических проявлений. Поскольку стабилизация состояния

Динамика выраженности клинических признаков хронической недостаточности кровообращения и показателей качества жизни у больных с различными стадиями ХНК на фоне традиционной терапии.

Таблица 1.

Номер группы Стадия ХНК Балльная оценка ХНК Показатель качества жизни (К)

А Б А Б А Б В

1 1Б 1Б 6±3 5±2 - (8±3) -(3±3) -(5+2)

2 IIA IIA 15±3 6+1* 87±8 42+7* 55+5*

3 IIB IIB 28+3 16±2* 133±7 92+Э* 101+6*

4 III III 52±4 35 ±4* 208 ±6 162+11* 182+6*

5 III (AH III) III 53±4 46±3 23б±10 198+8 216+7*

Примечание: А - до лечения;

Б - срззу после 10-дневного курса терапии; В - через 35 дней после окончания курса; * - рАБ или рАВ < Q.05; ** - рАБ ИЛИ рАВ < 0.01;

АН III - ХНК, развившаяся на фоне аортальной регур-гитации III степени.

Результаты спировелоэргометрии у здоровых мужчин разных возрастных групп и больных с ХНК 1А и 1Б стадий до и после приема олифена.

Номер группы, возр. Диагноз, стадия ХНК УОг макс, мл/мин/кг V02 ап. мл/мин/кг УОг анп. мл/мин/кг Тиб, с Ирев. ВТ

А В А Б А Б А Б А Б

12 30-34 Здоровые, НК 0 39.5 ±1.2 39.1 ±1.2 30.0 ±1.2 32.1 ±1.3 35.4 ±1.3 37.1 ±1.1 120.2 ±3.5 161.1 ±3.3 151.2 ±2.2 160.3 ±2.8

13 35-39 Здоровые, НК 0 38.9 ±1.2 37.8 ±1.3 29.7 ±1.1 32.3 ±1.2 35.6 ±1.3 37.0 ±1.0 120.5 ±2.1 160.1 ±3.9 151.3 ±2.2 161.2 ±2.8

14 40-44 Здоровые. НК 0 34.6 ±1.5 34.1 ±1.3 23.8 ±1.2 30.0 ±1.1* 30.41 ±1.4 32.1 ±1.3 135.3 ±3.2 89.3 ±3.9* 141.5 ±2.2 158.7 ±2.3*

15 40-44 ДИБС, НК 1А 30.2 ±1.3 31.3 ±1.4 20.7 ±1.2 25.7 ±1.1* 27.8 ±1.2 29.1 ±1.2 105.4 ±2.6 77.4 ±4.9* 122.3 ±2.5 133.1 ±2.1*

17 40-44 ГБ I. НК 1А 28.5 ±1.3 28.9 ±1.2 21.1 ±1.1 25.9 ±1.0* 24.5 ±1.7 26.9 ±1.3 108.2 ±4.6 81.2 ±5.3* 124.4 ±2.3 139.3 ±2.2*

' 19 40-44 ИБС, НК 1Б 26.3 ±1.4 26.8 ±1.2 17.1 ±1.2 23.1 ±1.1* 22.1 ±1.2 25.1 ±1.3 98.3 ±2.4 70.3 ±7.4* 113.1 ±2.2 128.3 ±2.3*

21 40-44 ГБ II, НК 1Б 25.1 ±1.3 25.0 ±1.2 17.1 ±1.9 21.9 ±1.0* 23.1 ±1.2 23.8 ±1.7 100.3 ±4.1 71.1 ±3.8* 113.2 ±2.2 129.3 ±2.1*

Примечание: А - до приема олифена;

Б - после приема олифена; - рАБ < 0.05;

Результаты исследования реакции частоты сердечных сокращений на циклическую велоэргометрическую нагрузку у здоровых мужчин разных возрастных групп и больных с ХНК 1А и 1Б стадии до и после приема олифена.

Группа, воар. Диагноз -стадия ХНК Грев..с * ^макс..с * ^ВЫХ. с ^ Б, вт/с

А Б А В А Б А Б А Б

12 30-34 Здоровые, НК 0 1.25 ±0.07 1.21 ±0.08 2.81 ±0.02 2.75 ±0.03 2.97 ±0.03 2.87 ±0.05 1.90 ±0.03 1.87 ±0.02 134.5 ±3.2 118.1 ±3.0*

13 35-39 Здоровые, НК 0 1.21 ±0.04 1.17 ±0.05 2.85 ±0.02 2.78 ±0.05 2.97 ±0.05 2.92 ±0.04 1.92 ±0.03 1.88 ±0.03 138.3 ±3.0 125.1 ±2.5я

14 40-44 Здоровые, НК 0 1.21 ±0.04 1.13 ±0.05 2.75 ±0.02 2.55 ±0.04 2.97 ±0.03 2.76 ±0.04 2.00 ±0.03 1.83 ±0.03 151.3 ±3.1 135.6 ±2.5

15 40-44 ДИБС, НК 1А 1.33 ±0.05 1.25 ±0.03 2.67 ±0.03 2.63 ±0.05 2.83 ±0.03 2.81 ±0.02 2.05 ±0.05 1.92 ±0.04 166.7 ±2.5 150.2 ±2.7*

17 40-44 ГБ I, НК 1А 1.37 ±0.04 1.21 ±0.05 2.65 ±0.03 2.58 ±0.05 2.82 ±0.05 2.82 ±0.06 2.06 ±0.03 1.92 ±0.04 163.5 ±3.0 150.3 ±2.4

19 40-44 ИБС, НК 1Б 1.28 ±0.02 1.17 ±0.02 2.51 ±0.03 2.47 ±0.02 2.81 ±0.03 2.98 ±0.04 2.05 ±0.03 1.92 ±0.03 175.1 ±3.1 160.1 ±3.0*

21 40-44 ГБ 11, НК 1Б 1.33 ±0.03 1.22 ±0.03 2.47 ±0.02 2.51 ±0.02 2.80 ±0.05 2.96 ±0.02 2.08 ±0.03 1.98 ±0.05 177.9 ±3.0 160.7 ±3.1*

Примечание: А - до приема олифена;

Б - после приема олифена; - рАБ < 0.05;

больных с ХНК ПА стадии осуществляется, как правило, без усиления инотропной поддержки миокарда, значимость насосной способности сердца (ФВ) меняется мало.

Нагрузка на признаки (показатели) основных факторов патогенеза в формировании клинической картины (в балльной оценке) у больных с различными стадиями ХНК до и после традиционного лечения (по результатам факторного анализа МГК).

Таблица 4.

Номер группы Стадия ХНК Величина г для:

ФВ кдо ОПСС Л/п ДК

1 НК 1Б -0.19 -0.06 0.20 0.18 0.57 0.51 0.07 0.12 0.48 0.47

2 НК IIA -0.41 -0.38 0.76* 0.65 0.94* 0.91* 0.52 0.18 0.71 0.78

3 НК ПБ -0.79* 0.66 0.72* 0.81* 0.71*

-0.72" 0.62 0.73* 0.85* 0.71

4 НК III -0.71* 0.60 0.77* 0.92* 0.16

-0.75* 0.58 0.75 0.91* 0.25

5 НК III (АН III) -0.78* 0.92* • 0.31 0.87* 0.15

-0.71* 0.91* 0.27 0.85* 0.21

до лечения после лечения ;

* - значимость достоверна , р < 0.05;

АН III - ХНК, развившаяся на фоне аортальной регургитации I степени.

На стадиях ХНК IIB и III как до, так и после лечения в формировании клинической картины преобладает значимость фактора гипоксии тканей (л/п). Несколько меньшая роль принадлежит снижению насосной способности сердца (ФВ) и неадекватной ей постнагрузке (ОПСС).

Как показано в таблице 5, у больных с ХНК-НА стадии положительная динамика в клинической картине на фоне проводимой традиционной терапии соответствовала наибольшим изменениям со стороны двух адаптационно-компенсаторных механизмов. Согласно полученным в исследовании данным имело место статистически значимое снижение активности симпатической нервной системы (ИН) и уменьшение постнагрузки (ОПСС). Несмотря на сохранение к окончанию курса лечения явлений "окислительного стресса" (косвенное проявление гипоксии тканей по показателю ДК), адекватной реакции метаболических адаптационно- компенсаторных механизмов (КТЭК, СОД, каталаза, ГП) не выявлено.

В положительной динамике клинической картины ХНК-11Б, как свидетельствуют результаты проведённых исследований, основное значение принадлежит повышению напряжённости кардиальных адаптационно-компенсаторных механизмов через посредство инотропной стимуляции сократительной способности миокарда (ИВ). Статистически достоверным является снижение постнагрузки (ОПСС) и преднагрузки (КДО). Роль уменьшения активности симпатической нервной системы (ИН) недостоверна. Реакция метаболических адаптационно-компенсаторных механизмов оказалась статистически незначимой, но в отличие от ХНК-IIA вместо снижения напряжённости наблюдается некоторая активизация работы отдельных ферментативных звеньев антиокси-дантной системы (СОД, каталазы, ГП) и повышение экстракции кисло-' рода тканями (КТЭК).

В лечении ХНК-III, в соответствии с результатами исследований (табл.5), основная роль принадлежит также повышению контрак-тильности миокарда (ИВ), снижению постнагрузки (ОПСС) и преднагрузки КДО). Более существенна, чем при ХНК-ПБ, но не достоверна значимость снижения напряжённости симпатической нервной системы (ИН). По-видимому, вследствие глубоких гипоксических нарушений и явления выраженной антиоксидантной недостаточности, отсутствует реальное значение метаболических адаптационно-компенсаторных ме-

Диапазон и направление динамики показателей адаптационно-компенсаторных механизмов у больных с различными стадиями ХНК на фоне современной традиционной терапии (в X).

Таблица 5.

Показатели Группа N 2 (ХНК IIA) Группа N 3 (ХНК 11Б) Группа N 4 (ХНК III) Группа N 5 (ХНК III, АН III)

ив + 6 + 24 + 10 + 7

кдо - 13 - 18 - 9 - 10

ОПСС - 25 - 21 - 15 - 12

ин ' - 32 - 12 - 3 + 3

КТЭК - 5 0 - 1 0

сод - 5 + 12 - 2 + 5

Каталаза - 6 + 4 + 1 + 1

ГП - 7 + 5 + 2 + 1

(+) - напряжение адаптационно-компенсаторных механизмов (-) - снижение напряжения адаптационно-компенсаторных механизмов

ханизмов на этой стадии ХНК.

Представленные данные свидетельствуют о том. что средства современной традиционной терапии воздействуют как факторы активации по отношению к кардиальным адаптационно-компенсаторным механизмам через посредство стимуляции инотропной функции сердечными гликоэидами.

По отношению к сосудистым (пред- и постнагрузка) и основным экстракардиальным (симпатическая нервная и ренин-ангиотензин-аль-достероновая системы) современные средства лечения (ингибиторы АПФ, периферические вазодилататоры, бета-адреноблокаторы и мочегонные) действуют как факторы снижающие выраженность их реакции. Значимой реакции со стороны метаболических адаптационно-компенсаторных механизмов, таких как способность утилизации кислорода тканями и активность ферментативного звена АОС не обнаружено, за исключением снижения напряжённости АОС при ХНК ПА на фоне современной традиционной терапии, не обнаружено.

Полученные данные позволяют ХНК представить как постоянную или транзиторную, системную или регионарную гемодинамическую гипоксию тканей в результате снижения производительности сердечно-сосудистой системы в целом или в отдельных регионах при неспособности кардиальных, сосудистых и экстракардиальных адаптационно-компенсаторных механизмов обеспечивать адекватный метаболическим потребностям тканей системный или регионарный кровоток.

Производительность сердечно-сосудистой системы, снижение которой является причиной развития гипоксии при ХНК,определяется в основном сердечным выбросом и периферическим сосудистым сопротивлением [Вгаип*а1с1 Е. ,1976). При этом, сердечный выброс является функцией трёх главных переменных: преднагрузки, насосной способности сердца и постнагрузки, которая в основном зависит опять же от периферического сосудистого сопротивления [Вгаип«а1с1 Е. ,1995). То есть, снижение производительности сердечно-сосудистой системы можно рассматривать не в качестве самостоятельного, а в качестве результирующего фактора патогенеза ХНК. В связи с этим, с учётом фактора гипоксии тканей, схема взаимоотношений основных звеньев патогенеза ХНК может быть представлена так, как это изображено на схеме 1.

Патогенез хронической недостаточности кровообращения.

Схема 1.

Лечение ХНК, рассматриваемое как коррекция гипоксии тканей, на современном этапе развития фармакологии может реализоваться по нескольким путям. В качестве первого пути может рассматриваться прямая коррекция гипоксии с помощью специфических антигипоксан-тов, например амтизола и олифена. Второй и третий пути связаны с вмешательством в работу метаболических адаптационно-компенсаторных механизмов. Второй путь лечения может реализоваться через посредство оптимизации механизмов аэробной и анаэробной энергопродукции в условиях гипоксии на фоне применения препаратов нового класса - актопротекторов (бемитил, томерэол). В качестве третьего пути лечения может рассматриваться восстановление баланса между интенсивностью перекисного окисления липидов и активностью анти-

оксидантной системы.

С учётом особенностей метаболических изменений для лечения ХНК-IIA перспективным является метаболический путь коррекции "окислительного стресса" посредством назначения экзогенных анти-оксидантов, обладающих способностью оптимизировать механизмы энергопродукции в условиях гипоксии. Препаратом, обладающим такими свойствами является милдронат [Кошельская O.A. ,1991, Сахарчук И.И. и соавт. 1989].

Для лечения ХНК I1Б-III стадий могут рассматриваться два пути метаболической коррекции:

- купирование гипоксии посредством назначения прямых антиги-поксантов олифена и амтизола;

- стимуляция энергопродукции и ферментативного звена АОС с помощью актопротектора томерзола.

Результаты исследования показали, что применение мшдроната в комплексном лечении больных с ХНК IIA стадии способствует большему повышению показателя качества их жизни в сравнении с контрольной группой на 50Z. Полученные данные позволяют объяснить действие милдроната его способностью оптимизировать деятельность метаболических адаптационно-компенсаторных механизмов за счёт увеличения кислородтранспортной способности крови посредством снижения метгемоглобинобразования у больных получающих нитраты, а также благодаря наличию антиоксидантных и актопротекторных свойств у данного препарата.

Стабилизация состояния и повышение качества жизни больных с ХНК IIB стадии возможно без повышения инотропной стимуляции миокарда посредством применения антигипоксантов олифена и амтизола. В таблице 6 показано, что в группах больных, которые продолжали получать терапию догоспитального этапа, включавшую поддерживающую дозу пероральных сердечных гликозидов, в комбинации с внутривенным назначением олифена в дозе 2 мг/кг веса на 10 дней или на такой же срок амтизола внутривенно в дозе 4 мг/кг, выраженность клиники ХНК и показатель качества жизни К изменялись в той же степени и в те же сроки , что и у больных, проходивших курс традиционной терапии. Основой курса традиционной терапии являлось внутривенное введение строфантина в дозе 0,002 мг/кг/сутки при сохранении остальных позиций догоспитального лечения.

Изменение клинических признаков хронической недостаточности кровообращения и показателей качества жизни у больных с ХНК-ПБ стадии на фоне традиционной терапии и применения олифена и амтизола.

Таблица 6.

Номер группы Стадия ХНК Балльная оценка ХНК Показатель качества жизни (К)

А Б А Б А Б В

3 (трад. тер.) ПБ ПБ 28±3 16+2* 133+7 92+8* 101+6*

7 (оли-фен) ПБ ПБ 32+4 17+3" 140+8 95±7* 108+5*

8 (амти-зол) ПБ \ ПБ 31+3 15+3* 137+7 93+7* 110+5*

Примечание: А ' - до лечения;

Б - через 10 дней от начала лечения; В - через 35 дней после курса лечения; * - рАБ и рАВ < 0,05.

Стабилизация состояния больных с ХНК ПБ стадии при применении олифена происходит, по-видимому, без прямого вмешательства в функционирование метаболических адаптационно-компенсаторных механизмов, благодаря способности данного препарата выступать в качестве искусственной "редокс-системы" СКостюшов Е.В.,1994] и тем самым уменьшать потребность в кислороде тканей, находящихся в состоянии гипоксии. В таблице 7 продемонстрировано достоверное

Изменение показателей гемодинамики и метаболизма тканей у больных с ХНК ПБ стадии на фоне традиционного лечения и применения олифена и амтизола.

Показатели Группа 3 (Традиционное лечение) Груш ( ОЛИ( 1а 7 >ен ) Группа 8 ( амтизол )

А Б А Б А Б

СИ, „ л/мин/м^ 2.1+0.2 2.8+0.1" 2.1±0.2 2.4±0.2 2.2±0.2 2.5±0.2

ж, г 41.7±2.9 59.1+2.8" 40.2+2.1 48.1±2.3 42.1±2.3 47.9+2.5

КДО, мл 138.4±3.9 120.8±3.2* 140.2±3.3 122.1+3.1" 135.1±4.4 115.2±2.1*

ОПСС, _ ДИН'с-см а 2310 ± 89 1830 ± 36" 2190 ± 76 1810 ± 25* 2390 + 75 1930 ± 30*

НТК, МЛ/МИН '\Г 415 ± 11 475 + 11" 410 + 10 440 + 9 420 + 12 445 ±10

ипк. мл/мин * М 124 ± 3 140 ± 3" 120 ± 3 105 ± 3* 119 + 4 121 ± 3

КТЭК, 7. 28.4+1.3 28.2+1.4 29.1±1.2 24.2+1.1" 28.7+1.1 27.3±1.1

л/п, отн.ед. 18.1±1.3 15.8+1.5 19.3+1.1 13.1±1.2* 19.0±1.1 13.5±1.1*

Примечание: А - до лечения;

В - через 10 дней от начала лечения; * - рАБ < 0.05;

снижение выраженности гипоксии по показателю д/п при уменьшении индекса потребления кислорода и отсутствии динамики со стороны величины ФВ.

У больных с ХНК IIB стадии стабилизация состояния при применении амтизола, как показали проведённые исследования, происходит за счёт вмешательства в работу метаболических адаптационно-компенсаторных механизмов и, в первую очередь, по-видимому, благодаря свойству данного препарата повышать энергопродуцирующую способность клеток в тканях, находящихся в состоянии гипоксии, без увеличения их потребности в кислороде. В пользу такого механизма действия свидетельствует значимое уменьшение выраженности гипоксии тканей (по показателю л/п) при отсутствии достоверного увеличения параметров ФВ и ИПК (таблица 7).

Получены данные, свидетельствующие, что стабилизация состояния и повышение качества жизни больных с ХНК III стадии возможно без повышения инотропной стимуляции миокарда посредством применения антигипоксанта олифена и актопротектора томерзола. В таблице 8 представлены результаты, свидетельствующие о том, что в группах больных; которые продолжали получать терапию догоспитального этапа, включавшую поддерживающую дозу пероральных сердечных гликози-дов, в комбинации с в/в назначением олифена в дозе 2 мг/кг веса на 10 дней или на такой же срок томерзола в/м в дозе 1,2 мг/кг, выраженность клиники ХНК и показатель качества жизни К изменялись в той же степени и в те же сроки , что и у больных, проходивших курс традиционной терапии. Основой курса традиционной терапии являлось в/в назначение строфантина в дозе 0,002 мг/кг/сутки при сохранении остальных позиций догоспитального лечения.

В случае применения олифена у этих больных, так же как и в случае лечения ХНК IIB стадии, по-видимому, активизации роли метаболических адаптационно-компенсаторных механизмов не происходит. Явления гипоксии уменьшаются, благодаря способности данного препарата снижать потребность в кислороде тканей. В таблице 9 продемонстрировано статистически значимое снижение выраженности гипоксии по показателю л/п при уменьшении индекса потребления кислорода и отсутствии изменений насосной способности сердца (16).

Стабилизация состояния больных с ХНК III стадии при применении томерзола происходит, по всей вероятности, за счёт метаболических адаптационно-компенсаторных механизмов и. в первую оче-

- 21 -

Изменение клинических признаков хронической недостаточности кровообращения и показателей качества жизни у больных с ХНК III стадии на фоне традиционной терапии и применения олифена и томерзола.

Таблица 8.

Номер группы Стадия ХНК Балльная оценка ХНК Показатель качества жизни (К)

А Б А Б А Е В

4 (трэд, тер.) III III 52+4 35±4* 208±6 162+11* 182+6*

5 (трад. тер.) III AHIII III AHIII 53+4 4б±3 226+10 193+8 216+7

9 (оли-фен) III III 54±4 33±4* 209+7 166+10* 187+6*

10 (томе-рзол) III III 52+5 32±4* 209+5 160+10 188+5*

11 (оли-фен) III AHIII III AHIII 55±4 43+3 224+10 195+7 210+8

Примечание: А - до лечения;

Б - через 10 дней от начала лечения; В - через 35 дней от момента окончания лечения; * - рАБ или рАВ < 0.05;

АН III - ХНК-III, развившаяся на фоне аортальной ре-гургитации III степени.

редь, благодаря способности данного препарата повышать экстракцию кислорода тканями на фоне активации синтеза энергопродуцирующих систем (табл.9). Нельзя также исключить позитивную роль повышения активности ключевых энзимов ферментативного звена ДОС: СОД, ката-лазы и ГП (табл.10).

Установлено, что снижение физической работоспособности у мужчин 40-44 лет, происходит не только при наличии у них ХНК IA или 1Б стадии, но и у здоровых 40-44-летних мужчин в сравнении с 30-39 летними (табл. 2 и 3).

Причиной снижения физической работоспособности у здоровых мужчин 40-44 лет, как свидетельствуют полученные данные, является возрастное ухудшение эффективности энергопродукции на фоне сужения адаптационных резервов сердечно-сосудистой системы, что подтверждается данными циклической спировелоэргометрии (табл. 2 и 3). Ведущим адаптационным механизмом поддержания физической работоспособности у здоровых мужчин 40-44 лет согласно результатам исследования служит более ранняя активация анаэробного пути энергопродукции (табл.2).

Обший механизм снижения физической работоспособности у мужчин 40-44 лет для XHK-IA и ХНК-1Б на фоне ИБС и ГБ, как показали исследования, состоит в усугублении возрастных нарушений энергопродукции вследствие транзиторной циркуляторной гипоксии тканей обусловленной диастолической и систолической дисфункцией левого желудочка (табл.11 и 12). При ХНК 1Б косвенные признаки гипоксии тканей (по факту активации ПОЛ) обнаруживаются в состоянии покоя (табл.13).

Как показали исследования, однократный приём 2,0 г олифена per os позволяет добиться кратковременного повышения физической работоспособности у мужчин 40-44 лет, здоровых и больных с ХНК I стадии (табл.2 и 3). Одновременно, тест с пероральным приёмом олифена в случае его применения у мужчин старше 40 лет, показал возможность диагностики сниженной физической работоспособности, а значит и ХНК. Поскольку олифен проявляет своё действие тем лучше, чем больше выражена гипоксия тканей Шерепеч Н.Б. и соавт.1993] повышения физической работоспособности после приёма 2,0 г олифена можно расценивать как следствие компенсации гипоксии тканей на фоне ХНК.

Для долговременного повышения физической работоспособности у

Изменение показателей гемодинамики и метаболизма тканей у больных с ХНК III стадии на фоне традиционного лечения и применения олифена и томерзола.

Таблица 9.

Показатели Группа 4 (Традиционное лечение) Группа 5, АН III (Трац. лечение) Группа 9 ( олифен ) Группа 10 ( томерзол ) Группа 11, АН III (олифен)

А Б А Б А Б А Б А Б

СИ, „ л/мин/м^ 1.9 ±0.1 ±0.1 2.5 ±0.2 2.9 ±0.1 1.9 ±0.1 2.1 ±0.2 2.0 ±0.1 2.2 ±0.1 2.2 ±0.3 2.3 ±0.3

ФВ, %. 34.8 ±3.1 42.1 ±2.4 43.1 ±2.4 46.1 ±2.7 35.3 ±3.0 39.7 ±2.9 35.3 ±3.0 39.1 ±2.7 40.1 ±1.9 43.0 ±2.1

КДО, МЛ 171.4 ±8.6 155.4 ±4.9 210.1 ±4.1 190.1 ±4.7" 173.8 ±7.9 157.2 ±4.4 178.1 ±7.5 152.0 ±4.4 215.1 ±7.6 193.0 ±4.4

ОПСС, ДИН'С-см э 2473 ± 92 2092 „ ± 46 921 ± 21 810 ± 22 2529 ± 76 2110 ± 81* 2319 ± 42 2071 , ± 78 1026 ± 40 802 ± 31*

итк, МЛ/МИН'м 326 ± 10 371 ± 9 320 ± 12 358 ± 12 321 ± 11 335 ± 10 337 ± 10 344 ± 11 307 ± 10 309 ± 7

ИПК, „ МЛ/МИН"м 102 ± 4 115 ± 3* 108 ± 4 110 ± 4 107 ± 3 97 , ± 3 111 ± 3 128 ± 4 98 ± 3 94 ± 3

КТЭК, % 31.1 ±1.4 30.7 ±1.3 31.9 ±1.3 31.4 ±1.2 33.9 ±1.1 29.0 ±1.1* 33.1 ±0.6 35.9м ±0.7* 31.9 ±1.3 30.9 ±1.3

л/п, отн.ед. 26.1 ±1.3 20.6 ±1.5 28.2 ±1.4 24.6 ±1.5 25.9. ±1.1 19.9 ±1.2 23.9 ±1.2 17.9 ±1.1 28.9 ±1.8 25.3 ±1.5

Примечание: А - до лечения;

Б - через 10 дней от начала лечения; - рАБ < 0.05;

АН III - ХНК-III, развившаяся на фоне аортальной ре-гургитадии III степени.

Изменение показателей ПОЛ и ДОС у больных с ХНК III стадии на фоне традиционного лечения и применения олифена и томерзола.

Показатели Группа 4 (Традиционное лечение) Группа 5 (Традиционное лечение) Группа 9 ( олифен ) Группа 10 ( томерзол ) Группа 11 ( олифен )

А Б А Б А Б А Б А Б

Ж. ммоль/мл 0.44 ±0.03 0.44 ±0.02 0.45 ±0.04 0.46 ±0.04 0.44 ±0.03 0.38 ±0.03 0.44 ±0.02 0.39 ±0.03 0.45 ±0.02 0.43 ±0.03

МДА ин. ммоль/мл плазмы 14.3 ±1.1 15.1 ±1.2 14.9 ±1.2 14.7 ±1.3 12.5 ±1.0 12.1 ±0.5 12.9 ±0.4 12.1 ±0.6 13.7 ±1.1 13.8 ±1.2

СОД, у.е./мг/НЬ 0.55 ±0.09 0.52 ±0.02 1.52 ±0.10 1.55 ±0.10 1.51 ±0.02 1.55 ±0.02 0.50 ±0.05 1.74 ±0.05* 1.51 ±0.03 1.62 ±0.03

Каталаза, Е240/мин 0.30 ±0.02 0.31 ±0.03 0.32 ±0.02 0.33 ±0.03 0.31 ±0.03 0.35 ±0.02 0.22 ±0.02 0.34 ±0.02* 0.28 ±0.03 0.29 ±0.02

гп, Е340/30мин 0.15 ±0.02 0.19 ±0.02 0.17 ±0.02 0.18 ±0.01 0.18 ±0.02 0.21 ±0.02 0.15 ±0.01 0.22 ±0.02* 0.15 ±0.02 0.18 ±0.03

Примечание: А - до лечения;

В - через 10 дней от начала лечения; - рАБ < 0.05;

Показатели состояния центральной и периферической гемодинамики у здоровых военнослужащих разных возрастных групп и больных с ХНК 1А и 1Б стадии.

Номер группы Диагноз -стадия ХНК ФИС, с (в покое) ФИСН с И % ОТ ФИС ФИС„1 с И 7. от ФИС КДДлж. мм рт.ст. (в покое) КЖлжн, мм рт.ст. АДср., мм рт.ст. • АДср. н.. 'мм рт. СТ.

12 Здоровые, НК 0 0.038+0.003 0.019+0.002 50±5Х 0.032+0.003 82±57. 5.8±0.2 / 7.5±0.3 92.3±1.3 106.7±1.4

13 Здоровые, НК 0 0.040+0.002 0.019+0.002 54±3 7. 0.031±0.002 81 ±4* 5.7±0.1 6.3±0.5 93.5±1.5 106.3±1.7

14 Здоровые, НК 0 0.039+0.003 0.019+0.003 54±4* 0.032±0.002 82+5Х 6.1±0.2 12.0+0.6 Р14-13<0.05 95.8±1.8 110.3±1.9

15 ДИБС, НК 1А 0.041+0.002 0.020+0.003 49+57. 0.023±0.002 55±37. Р15-14<0.05 7.3±0.2 16.4±0.3 Р15-13<0.05 95.1+1.2 111.7±1.8

' 17 ГБ I, НК 1А 0.041±0.002 0.021+0.003 49+37. 0.029±0.002 70±5 7. Р17-14<0.05 9.3±0.2 18.1±0.2 Р17-15<0.05 Р17-13<0.05 113.1±1.4 Р17-14<0.05 Р17-15<0.05 124.9±1.5 Р17-15<0.05 Р17-14<0.05

19 ИБС, НК 1Б 0.045+0.003 0.018+0.002 51 ±57. 0.021±0.002 51±4Х Р19-14<0.05 8.3±0.2 18.1±0.2 Р19-15<0.05 Р19-13<0.05 102.1±1.3 110.7+2.3

21 ГБ II, НК 1Б 0.042±0.003 0.020±0.003 50±57. 0.021±0.002 50±37. Р21-14<0.05 10.3±0.3 19.0±0.2 Р21-17<0.05 120.3±1.2 Р21-17<0.05 Р17-19<0.05 145.9+2.0 Р21-19<0.05 Р21-17<0.05

Показатели трансмитрального кровотока по данным стрессдопплерэхокардиографии у адоровых мужчин разных возрастных групп и больных с ХНК 1А и 1Б стадий.

Таблица 12.

Номер группы Диагноз, стадия ХНК Е/А Е/Ан АССЫе, м/с2 АССЫен, м/с2

А В А Б

12 Здоровые, НК 0 1.56+0.12 1.3640.07 12.9+0.4 11.9±0.3

13 Здоровые, НК 0 1.52+0.14 1.38+0.08 12.2±0.4 11.4+0.3

14 Здоровые, НК 0 1.39+0.12 1.11±0.07 11.8+0.4 10.6+0.2

15 ДИБС, НК 1А 1.18+0.13 1.03+0.05 Р15-1Э<0.05 9.8+0.3 Р15-14<0.05 8.4+0.2* Р15-14<0.05

17 ГБ I, НК 1А 1.15±0.12 0.80±0.11 Р17-14<0.05 9.3+0.2 Р17-14<0.05 7.0+0.3* Р17-14<0.05 Р17-15<0.05

19 ИБС, НК 1Б 1.1510.10 0^80±0.07* 51±5Х 9.5+0.3 Р19-14<0.05 6.4+0.3* РЮ-15<0-05

21 ГБ II, НК 1Е 1.16+0.10 0.71+0.07* Р21-14<0.05 9.3+0.2 Р21-14<0.05 6.3+0.2* Р21-17<0.05

* - рАБ < 0.05

Состояние ПОЛ возрастных групп

и АОС у здоровых мужчин разных и больных с ХНК 1А и ХНК 1Б стадий.

Группа, возраст Диагноз, стадия ХНК ДК, ммоль/мл липидов МДА ин, ■ ммоль/мл плазмы СОД, у.е./мг/НЬ Каталаза, Е240/мин гп, Е340/30мин

12 30-34 Здоровые, НК 0 0.21±0.05 8.01±1.2 1.28±0.23 0.31±0.01 0.27±0.02

13 35-39 Здоровые. НК 0 0.21Ю.02 8.7±1.3 1.32±0.28 0.35±0.02 0.25±0.00

14 40-44 Здоровые, НК 0 0.28±0.02 7.6±1.3 1.21+0.22 0.28±0.03 0.26±0.03

15 40-44 ДИБС, НК 1А 0.29±0.04 8.4±1.2 1.31±0.12 0.31±0.02 0.28±0.03

17 40-44 ГБ I, НК 1А 0.28Ю.04 8.8±1.2 1.30±0.21 0.32±0.01 0.29±0.02

19 40-44 ИБС, НК 1Б 0.49±0.02 Р19-Ы <0.05 14.5±1.1 Раэ-ы <0.05 2.02±0.12 Р19-Ы <0.05 0.39+0.02 0.45±0.02 Раэ-ы <0.05

21 40-44 ГБ II, НК 1Б 0.47±0.01 Р21-Ы <0.05 14.1П.0 Р21-ы <0.05 1.91±0.13 Р21-Ы <0.05 0.38Ю.02 0.42±0.02 Р21-К <0.05

мужчин 40-44 лет, здоровых и больных XHK-IA на фоне ДИБС или доклинической стадии ИБС [Емельяненко В. М. ,1994] и ГБ-I перспективным представляется путь активации механизмов энергопродукции в тканях. Применение актопротектора бемитила в дозе 0,25 г два раза в сутки в течение 10 дней позволяет у 40-44 летних мужчин, здоровых и больных с ХНК IA стадии на фоне ДИБС и ГБ-I, повышать физическую работоспособность на 102 (по результатам циклической спи-ровелоэргометрии) с сохранением её уровня в течение недели за счёт оптимизации энергопродукции на фоне уменьшения напряжённости адаптационных механизмов сердечно-сосудистой системы.

При наличии задачи долговременного повышения физической работоспособности у мужчин, имеющих ХНК-1Б на фоне ИБС.СН1ФК (стенокардии напряжения I функционального класса) и ГБ-II перспективным может рассматриваться путь активации энергопродукции и подавления ПОЛ в комбинации с патогенетической терапией основного заболевания. Дополнение к традиционной патогенетической терапии ан-тиоксиданта милдроната, обладающего свойством оптимизации энергопродукции в тканях, в дозе 0,75 г в сутки при лечении ИБС.СН1ФК и ГВЦ с развитием ХНК 1Б стадии позволяет повышать у этих больных физическую работоспособность на 11% (по результатам циклической спировелоэргометрии) сохранением её уровня в течение недели.

Результаты исследования, представленные в таблицах 1 и 8 показали неэффективность консервативных методов (как традиционных, так и с применением антигипоксантов) для купирования глубоких ги-поксических изменений в тканях больных с ХНК III стадии, развившейся на фоне аортальной регургитации III степени.

В целях поиска пути долговременной стабилизации состояния больных с ХНК 111 стадии, развившейся на фоне аортальной регургитации III степени были предприняты попытки разработки, а также проведения испытаний на стенде и на животных бескатетерного искусственного клапана сердца (БИКС) для эндоваскулярной коррекции аортальной недостаточности.

Разработка клапана осуществлялась в соответствии со следующими медико-техническими требованиями:

1.БИКС в сложенном (упакованном) виде должен легко помещаться в элементе доставки (трубке с внутренним диаметром 3 мм).

2.После выведения из элемента доставки (трубки диаметром 3 мм) БИКС должен восстанавливать рабочую форму, обеспечивающую за- .

пирательную функцию клапана.

3.БИКС должен легко имплантироваться в рабочую позицию (задний некоронарный синус).

4.БИКС должен существенно или полностью снижать регургитацию крови.

5.Градиент систолического давления на БИКС не должен превышать значений, определённых требованиями ГОСТ.

6.БИКС не должен снижать коронарный кровоток.

7.БИКС должен иметь надёжную фиксацию.

8.БИКС не должен быть причиной тромбозмболических и других угрожающих жизни и снижению её качества осложнений.

9.БИКС не должен создавать помехи механической работе сердца.

10.Бикс должен быть механически прочной конструкцией.

Транспортировка БИКС в рабочую позицию может быть осуществлена с помощью элемента доставки (ЭД). Основные медико-технические требования к ЭД:

1.ЭД должен легко проходить через периферические сосуды (трубку диаметром 4 мм).

2. ЭД при наличии в нём БИКС должен легко проходить дугу аорты.

3. ЭД должен позволять транспортировку БИКС в задний (некоронарный) аортальный синус.

БИКС представлен на рис.1.

Рис.1. Бескатетерный искусственный клапан сердца. 1 - запирающая мембрана, 2 - опорное кольцо, 3 - соединительные лямки, 4 - фетровая манжетка, 5 - фиксирующие крючки, 6 -бородка крючков.

Запирающая мембрана имеет чашеобразную форму и выполнена из

2

гемосовместимого и тромборезистентного силурема. Чашеобразная форма мембраны обеспечивает "избыток ткани", который позволяет более надёжно перекрыть плоскость естественного патологически изменённого клапана, имеющую, как правило, очень сложный профиль. Толщина запирающей мембраны постепенно уменьшается от центра к периферии и составляет у центра 0,015 мм, у периферии 0,005 мм.

По диаметру мембраны проходит металлическое опорное кольцо диаметром на 4-5 мм меньше диаметра луковицы аорты. Кольцо выполнено из стальной нержавеющей проволоки диаметром 0,15 мм навитой в виде цилиндрической пружинки с наружным диаметром 0,8-1 мм и внутренним - 0,5-0,6 мм. Кольцо из такой пружинки обеспечивает запирающей мембране постоянную округлую форму и, в то же время, позволяет заправить её в просвет дистальной части катетера.

Фиксирующие крючки тоже изготовляются из стальной проволоки диметром 0,3 мм. Длина крючков около 10-12 мм, угол их расхождения 70-80 градусов. На конце каждого крючка имеется бородка, выполненная из стальной проволоки диметром 0,15 мм длиной 2-3 мм. Обе бородки, чтобы не препятствовать выдвижению клапана из катетера, расположены внутри угла, образованного крючками.

Фиксирующие крючки соединяются с запирающей мембраной посредством фетровой манжетки и соединительных лямок. Соединительные лямки изготовляются из хирургического шёлка. Их длина составляет около 15 мм, что примерно равно глубине аортального синуса и обеспечивает возможность расположения запирающей мембраны параллельно плоскости естественного аортального клапана.

Фетровая манжетка и соединительные лямки на всём протяжении покрыты тонким слоем силурема.

Элемент доставки состоит из катетера и толкателя (рис.2). Катетер выполнен из фторопласта Ф-4. Наружный его диаметр равняется 3.8 мм, внутренний - 3 мм. В дистальной своей части катетер повторяет форму дуги аорты, при этом нисходящая часть дуги катетера (ab на рис.2) смещена под углом примерно 30 градусов кзади от плоскости этой дуги. На расстоянии 5 см от дистального конца катетера имеется отверстие, позволяющее контролировать величину давления жидкости (крови) и тем самым определять место его нахождения - в желудочке или аорте.На проксимальном конце находится фиксатор толкателя и втулка для соединения с электроманометром.

Толкатель изготовлен из нержавеющей стали (12Х1810Т) с элект-.

о

Б

Рио.2. Элемент доставки клапана. А - катетер, Б - толкатель.

1 - отверстие для контроля величины давления, 2 - фиксатор толкателя и втулка для соединения с электроманометром, 3 - поршень толкателя, 4 - контрольные метки.

рохимической полировкой. Он представляет из себя проволочную струну диаметром 0.8 мм, повторяющую форму катетера. На дисталь-ном конце толкателя находится поршень диаметром 3,4 мм и длиной 5 мм. В проксимальной части на струне толкателя нанесены две метки. Совпадение дистальной метки с краем фиксатора толкателя свидетельствует о том, что поршень вплотную подошёл к клапану, а совпадение проксимальной метки о том, что клапан выведен из катетера.

Непосредственно перед введением в стерильных условиях клапан укладывается в ложе в дистальной части катетера. Через бедренную артерию под контролем рентгеноскопии дистальный конец катетера вводится в луковицу аорты. После того, как конец катетера упрётся в дно заднего (некоронарного) аортального синуса, к клапану подводится толкатель, с помощью которого клапан выводится из катетера. При этом крючки клапана втыкаются в место перехода стенки аорты в стенку левого желудочка в области заднего синуса а запирающая мембрана располагается в непосредственной близости от верхних краёв аортальных створок.

В систолу желудочка под напором крови мембрана легко поднимается, смещается к стенке аорты и не препятствует движению крови на периферию (рис.3). В период диастолы обратный ток крови опускает мембрану (рис.4), плотно прижимает её к верхним краям аортальных створок, проходное отверстие перекрывается и регургитация крови прекращается. Пролабированию мембраны в полость левого желудочка препятствует пружинное опорное кольцо.

Результаты испытаний на гидродинамическом стенде (табл.14), что бескатетерный искусственный клапан сердца при коррекции аортальной регургитации III степени без сочетания со стенозом имеет удовлетворительную запирательную функцию. При коррекции аортальной регургитации III степени в сочетании с умеренным стенозом БИКС имеет хорошую запирательную функцию, что обусловлено возможностью запирающей мембраны клапана при таком варианте порока опираться на естественные створки.

При моделировании в условиях стенда режима гидродинамики сходного по основным характеристикам с гемодинамикой у больных с ХНК 111 стадии на фоне аортальной регургитации 111 степени имплантация в аортальную позицию бескатетерного искусственного клапана сердца позволяет на 30-50% увеличить производительность сис-

Рис.3. Момент работы искусственного клапана сердца. Фаза систолы желудочков, клапан открыт.

1 - аорта в разрезе, 2 - стенка левого желудочка в разрезе, 3 - створки аортального клапана, 4 - фиксирующие крючки, 5 -опорное кольцо, 6 - запирающая мембрана.

Рис.3. Момент работы искусственного клапана сердца. Фаза диастолы желудочков, клапан закрыт.

1 - аорта в разрезе, 2 - стенка левого желудочка в разрезе, 3 - створки аортального клапана, 4 - фиксирующие крючки, 5 -опорное кольцо, 6 - запирающая мембрана.

Показатели гидродинамики ("гемодинамики") до и после коррекции недостаточности аортальных клапанов (АК-1, АК-2, ПАК) бескатетерным искусственным клапаном сердца (Х±х).

Показатели гидродинамики ("гемодинамики") АК-1 (Н++++, С-, пролабирование створок) АК-2 (Н++++, С+) ПАК (Н++++, С+)

А Б А Б А Б

1 2 3 4 5 6 7

ЧРЦ,ц/мин 90.0±0.1 90.0±0.1 90.0±0.1 90.0+0.1 90.0+0.1 90.0+0.1

УОнасоса, МЛ 150.0±0.5 150.0±0.5 150.0±0.5 150.0±0.5 150.0±0.5 150.0±0.5

УОполезн.. МЛ 51.1+0.2 65.8±0.2 70.5+0.2 105.6±0.2 76.5±0.2 105.0±0.2

Прирост УОполезн.. МЛ - 14.7+0.2 - 35.1±0.2 - 28.5±0.2

Регургитация за 1 цикл,мл 98.9±6.5 84.2Ю.5 79.5±0.5 44.4+0.5 73.5+0.5 35.0+0.5

Щдолжн. . Л 13.5±0.1 13.5±0.1 13.5±0.1 13.5±0.1 13.5±0.1 13.5±0.1

МОфакт..Л 4.б±0.1 5.9+0.1 6.3+0.1 9.5±0.1 6.9±0.0 9.5+0.1

Продолжение таблицы на следующей странице.

1 г 3 4 5 6 7

Прирост МОфакт..л - 1.3+0.1 - 3.2+0.1 - 2.6+0.1

Регургитация,л/мин 8.9±0.1 7.6±0.1 7.2+0.1 4.0+0.1 6.6+0.1 4.0±0.1

РегургитацияД 65.9±0.7 56.3+0.7 53.3+0.07 29.б±0.07 48.9±0.07 29.6±0.07

КК, мл/мин 125+1 140±2 120±1 135±1 135±1 145+1

ДР.мм рт. ст. - 3±1 - 3+1 - 3±1

ДХ определялась погрешностью метода измерения

темы (по показателю фактического МО).

При испытании на механическую прочность БИКС совершил 51 млн. рабочих циклов "открытие-закрытие", что соответствует продолжительности функционирования в 1 год при частоте 90 циклов в 1 мин. Макро- и микроскопическое исследование признаков механического разрушения не выявило.

Результаты по имплантации БИКС на трупах людей свидетельствуют об успешности этих попыток в 85% случаев при проведении манипуляции вслепую.

Для оценки надёжности фиксации БИКС, влияния его присутствия на,развитие тромбоэмболических и воспалительных осложнений проводились эксперименты на 3-х беспородных собаках (М 1,2 и 3) весом 16,18 и 20 кг. Животным под тиопенталовым наркозом с премедикаци-ей промедолом через левую наружную сонную артерию под контролем рентгенографии, артериального давления в аорте и ЭКГ были произведены имплантации БИКС. Наружную ветвь сонной артерии перевязывали, операционную рану ушивали наглухо. После выхода из наркоза собак помещали в клетку с обычным режимом прогулок и питания.

У собаки N 1 в течение 8 месяцев не было признаков нарушения работы аортального клапана. Аппетит и поведение сохранялись нормальными. Тромбоэмболических осложнений зафиксировано не было.

В конце 8-го месяца у собаки внезапно появились признаки острой аортальной недостаточности, и в течение 3-х суток собака погибла. На вскрытии обнаружен отрыв задней створки аортального клапана. Признаков воспалительных изменений со стороны других створок и интимы аорты в области аортального синуса не обнаружено. Две сохранившиеся створки были несколько уплотнены в результате механического воздействия БИКС. Сам искусственный клапан сердца был найден в ветвях левой бедренной артерии. На мембране клапана никаких наслоений не было. Крючки клапана не на всём протяжении покрыты тонкими плотными организованными тромботическими наслоениями.

Собака N 2 в течение года имела хороший аппетит, нормальное поведение. Признаков нарушения работы аортального клапана или сердечной деятельности в целом не было. Тромбоэмболические осложнения зафиксированы не были. Собака была усыплена и вскрыта через 12 месяцев после операции.

Искусственный клапан сердца находился в рабочей позиции:

фиксирующие крючки пронзали стенку аорты в области заднего синуса сразу над местом прикрепления створок естественного клапана, а запирающая мембрана лежала на его створках. В стенке аорты и в парааортальной клетчатке вокруг крючков имелось небольшое соединительнотканное уплотнение - результат местной воспалительной реакции на инородное тело. Признаков кровоизлияния не обнаружено. На запирающей мембране искусственного клапана наслоений не было. В месте контакта крючков с эндотелием отмечается уплотнение ткани диаметром 4 мм, выступающее в полость аорты. Створки естественного клапана были несколько уплотнены.

Собака N 3 прожила 25 месяцев после операции. В течение всего этого времени она также имела хороший аппетит и нормальные поведенческие реакции. Тромбоэмболические осложнения не наблюдались. Со стороны сердечно-сосудистой системы признаков нарушения работы не обнаруживалось. Собака была усыплена и вскрыта. Результаты вскрытия такие же, как и в случае с собакой N 2.

Выводы: 1.Клинико-социальное значение ХНК I стадии заключается в снижении физической работоспособности. Клинико-социальное значение ХНК II-III стадий заключается в снижении качества жизни Сольных.

2.На стадии ХНК-IIA до лечения основная роль в формировании клинической картины принадлежит неадекватной для насосной способности сердца постнагрузке, в меньшей степени выражена значимость неадекватной преднагрузки и гипоксии тканей. После проведения традиционной терапии, направленной на кардиальные, сосудистые и зкстракардиальные адаптационно-компенсаторные механизмы, происходит относительное возрастание роли гипоксических изменений в тканях.

4.На стадиях ХНК IIB и III как до, так и после традиционного лечения, направленного на кардиальные, сосудистые и зкстракардиальные адаптационно-компенсаторные механизмы, в формировании клинической картины преобладает значимость фактора гипоксии тканей. Несколько меньшая роль принадлежит снижению насосной способности сердца и неадекватным ей постнагрузке и преднагрузке.

5.У мужчин 40-44 лет, имеющих XHK-IA на фоне ДИБС причинами снижения физической работоспособности являются снижение сократительной способности миокарда, диастолическая дисфункция левого

желудочка и снижение эффективности энергопродукции в тканях. При ХНК-1Б на фоне ИБС.СН1ФК в качестве причин снижения физической работоспособности выступают те же факторы плюс активация ПОЛ.

6.У мужчин 40-44 лет, имеющих XHK-IA на фоне ГБ-I, причинами снижения физической работоспособности являются диастолическая дисфункция левого желудочка, повышенная постнагрузка и снижение эффективности энергопродукции. При ХНК-1Б на фоне ГБ-П в качестве причин снижения физической работоспособности выступают те же факторы плюс снижение контрактильности миокарда и активация ПОЛ.

7.Причиной снижения физической работоспособности у здоровых мужчин 40-44 лет является возрастное ухудшение эффективности энергопродукции на фоне развития "относительной недостаточности кровообращения", вследствие сужения адаптационных резервов сердечно-сосудистой системы.

8.Воздействие на метаболические адаталтационно-компенсатор-ные механизмы в комплексном лечении больных с ХНК IIA с помощью милдроната позволяет достоверно повышать качество их жизни за счёт увеличения физической работоспособности.

9.Стабилизация состояния больных с ХНК ПБ-Ш стадий возможна без увеличения интенсивности инотропной стимуляции миокарда за счёт снижения гипоксии тканей посредством воздействия на метаболические адаптационно-компенсаторные механизмы препаратами оли-фен, амтизол и томерзол.

10.Повышение физической работоспособности у военнослужащих 40-44 лет, здоровых и больных XHK-IA на фоне ДИБС и ГБ-I возможно посредством активации механизмов энергопродукции в тканях с помощью актопротектора бемитила.

11.Повышение физической работоспособности у военнослужащих, имеющих ХНК-1Б на фоне ИБС. CHI Ж и ГБ-П возможно посредством активации энергопродукции и снижения интенсивности ПОЛ с помощью антиоксиданта милдроната в комбинации с патогенетической терапией основного заболевания.

12. Разработанный бескатетерный искусственный клапан сердца в условиях гидродинамического стенда увеличивает производительность сердечно-сосудистой системы на 30-50Z, что позволяет рассматривать долговременную эндоваскулярную коррекцию аортальной недостаточности как перспективный способ стабилизации состояния больных с ХНК 111 стадии, развившейся на фоне аортальной регургитации III

степени.

Практические рекомендации: 1.Шкала балльной оценки выраженности клинических признаков ХНК может быть рекомендована для использования в лечебной и научной работе для количественного определения эффективности методов лечения.

2.Опросник по оценке качества жизни может быть рекомендован для использования в лечебной и научной работе в целях оценки эффективности методов лечения.

3.Тест с однократным применением 2,0 г олифена per os при проведении нагрузочных проб у мужчин старше 40 лет, страдающих ДИБС, ИБС и'ГБ может быть рекомендован для диагностики ХНК I стадии по факту достоверного увеличения физической работоспособности.

4.Для срочного повышения физической работоспособности у мужчин старше 40 лет, страдающих ХНК I стадии рекомендуется однократный приём олифена в дозе 2,0 г per os.

5.Для долговременного повышения физической работоспособности у мужчин 40-44 лет, здоровых и больных XHK-IA на фоне ДИБС и Г,Б-1 рекомендуется курсовой приём бемитила в дозе 0,25 г два pa3g в сутки per os в течение 10 дней.

6.Для долговременного повышения физической работоспособности у мужчин, имеющих ХНК-1Б на фоне ИБС.СН1ФК и ГБ-11 рекомендуется курсовой приём милдроната в дозе 0,25 г три раза в сутки per os в течение 10 дней в комбинации с патогенетической терапией основного заболевания.

7. В целях повышения качества жизни у больных с ХНК ПА стадии в дополнение к патогенетической традиционной терапии рекомендуется курсовой приём милдроната в дозе 0,25 г три раза в сутки per os в течение 10 дней.

8.Для стабилизации состояния больных с ХНК ПБ стадии без усиления инотропной поддержки миокарда рекомендуется назначение курса олифена в дозе 2 мг/кг в сутки в/в в течение 10 дней или амтизола в дозе 4 мг/кг в сутки в/в в течение 10 дней.

9.Для стабилизации состояния больных с ХНК III стадии без усиления инотропной поддержки миокарда рекомендуется назначение курса олифена в дозе 2 мг/кг в сутки в/в в течение 10 дней Или томерзола в дозе 1,2 мг в сутки в/м (с предварительной инфильтра-

цией подкожной клетчатки 0.25Z раствором новокаина) в течение 10

дней.

Список работ, опубликованных по теме диссертации: 1.Искусственный клапан сердца. - Заявка на изобретение N 4909105 от 08.02.91. Положит, решение от 24.02.92 (соавт. Ипатов П.В.).

2. Искусственный клапан сердца. - Заявка на изобретение N 93-010423/14 от 1.03.93. Положит, решение от 20.02.95 (соавт. Ипатов П.В., Галич Н.П., Баранов Ю.И.).

3.Искусственный клапан сердца и устройство для его фиксации.

- Заявка на изобретение N 5832134 от 7.02.92. Положит, решение от 29.06.93 (соавт. Ипатов П.В.. Галич Н.П.).

4.Временная коррекция недостаточности аортального клапана с помощью запирающего элемента, вводимого в сердце на катетере // Экспериментальная сердечно-сосудистая хирургия: Мат.конф.

М.,1991. - С.159 - 160 (соавт. Ипатов П.В., Скорик В.И.).

5. Экспериментальное обоснование и первый клинический опыт использования искусственных аортальных клапанов на катетере // Материалы II Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов.

- СПб.,1993. - С.91 - 92 (соавт. Зорин А.Б., Ипатов П.В.).

6. Опыт эндоваскулярной установки лепесткового искусственного клапана в сердце у собак // Кардиология: успехи, проблемы и задачи: Мат.конф. - СПБ., 1993. - С.469 - 470 (соавт. Ипатов П.В.).

7.Опыты эндоваскулярной установки лепесткового бескатетерно-го клапана сердца в аортальную позицию у собак / ЦНИИ "Гранит". -СПб.: Б.И., 1993. - 20 с. (соавт. Ипатов П.В., Галич Н.П.).

8.Коррекция хронической недостаточности кровообращения у больных с нарушениями ритма сердца // Вестник аритмологии. 1995. - T.4.N 4. - С.19-20 (соавт. Андрианов В.П..Подлесов A.M.).

9.Состояние микроциркуляторного русла и ПОЛ у больных с начальными стадиями недостаточности кровообращения - ликвидаторов аварии на ЧАХ // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Мат.конф. - СПб.,1995. - С.272 - 273 (соавт. Никифоров A.M., Каташкова Г.Д.).

10.Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС с начальными стадиями хронической недостаточности кровообращения // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Мат.конф. - СПб.,1995. -

С.273 - 274 (соавг. Никифоров A.M., Каташкова Г.Д.).

И.Резервные пути коррекции хронической недостаточности кровообращения // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Мат.конф. - СПб.,1995. - С.312 - 313 (соавт. Андрианов В.П.).

12.Пути коррекции хронической недостаточности кровообращения у больных с нарушениями ритма сердца // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Мат.конф. - СПб.,1995. - С.314 - 315 (соавт. Андрианов В.П., Подлесов A.M.).

13.Опыт применения олифена для коррекции метаболических нарушений у больных с хронической недостаточностью кровообращения 11Б и 111 стадий // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Мат.конф. - СПб.,1995. - С.347 - 348 (соавт. Шалин И.М..Овчинников Ю.В.).

14.Оценка влияния лекарственных препаратов на качество жизни у больных с хронической недостаточностью кровообращения ПБ - III стадий // Актуальные вопросы военно-морской и клинической медицины: Мат.конф. - СПб. ,1995. - С.54 - 55 (соавт. Шалин И.М.).

15. Применение амтизола для лечения выраженных форм хронической недостаточности кровообращения // Актуальные вопросы военно-морской и клинической медицины: Мат.конф. - СПб.,1995. - С.55

- 56 (соавт. Шалин И.М.).

16.Применение олифена для лечения хронической недостаточности кровообращения ПБ - III стадий // Актуальные вопросы военно-морской и клинической медицины: Мат.конф. - СПб.,1995. - С.56

- 57 (соавт. Шалин И.М.).