Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Ревматоидный артрит: растворимые рецепторы интерлейкина-2 и интерлейкин-6 при различных клинических вариантах болезни и их динамика при раздельной и комбинированной терапии метотрексатом и сандиммуном

На правах рукописи

МЕДВЕДЕВ Алексей Николаевич

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: РАСТВОРИМЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ИНТЕРЛЕЙКИНА-2 И ИНТЕРЛЕЙКИН-6 ПРИ РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ

ВАРИАНТАХ БОЛЕЗНИ И ИХ ДИНАМИКА ПРИ РАЗДЕЛЬНОЙ И КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ МЕТОТРЕКСАТОМ И САНДИММУНОМ

14.09.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ярославль, 1996

Работа выполнена в Ярославской государственной медицинской академии

Научные консультанты: доктор медицинских наук,

профессор Н.И. Коршунов, доктор медицинских наук, профессор Е.Л. Насонов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.Я. Бобылев, доктор медицинских наук, профессор А.И. Сперанский, доктор медицинских наук, профессор В .П. Крикунов.

Ведущее учреждение: Российский государственный

медицинский университет.

Защита состоится "_"_ 1996 г.

в_ч. на заседании Диссертационного Совета К.084.82.01

в Ярославской государственной медицинской академии по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан "_"_ 1996г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, профессор A.A. Зотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Социальное значение ревматоидного артрита (РА), как хронического прогрессирующего инвалидизирую-щего заболевания общеизвестно ( Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1089. ), а исследования последних лет, свидетельствующие об увеличении смертности среди этих больных ( Балабанова P.M., 1990. ) и подтверждающие серьезность исходов болезни, несмотря на имеющиеся достижения в краткосрочных исследованиях ( Баракат В.Х., 1991. ), подчеркивают актуальность проблемы.

Среди ревматических заболеваний в делом, и заболеваний суставов а частности, РА занимает особое место и, очевидно, не в силу наиболее высокой его распространенности (остеоартроз встречается гораздо чаще), а в силу того, что это уникальная клиническая модель иммунного воспаления, на которой наиболее успешно изучаются как закономерности иммунопатологического процесса и воспалительной реакции, так и пути воздействия на них. Не случайно в большинстве периодических ревматологических изданий проблема РА по-прежнему занимает ведущее место.

В последние годы внимание многих исследователей, как теоретиков - патофизиологов, иммунологов, так и клиницистов - ревматологов сконцентрировано на изучении механизмов клеточных реакций и процессов межклеточного взаимодействия при воспалении. Раскрытие механизмов этого взаимодействия, существенным звеном которого является функционирование "цитокиновой сети", поможет более глубоко понять не только процесс развития болезни, в частности, РА, но и природу ее гетерогенности - механизмы становления различных клинических (клинико-иммунологических)

вариантов PA - от легких, олигоартикулярных форм до тяжелых системных генерализованных проявлений с васкулитом и висцеро-паткяыи. Кроме того, изучение процессов межклеточного взаимодействия иммунокомпетентных клеток, биологически активных веществ, играющих существенную роль в этом взаимодействии, поможет реализовать перспективы фармакотерапии, открывшиеся перед нами в последнее время. Речь идет об использовании синтетических препаратов с антицитокиновым действием и специфических иммунотропных препаратов, включающих интерлейкины, их растворимые рецепторы и антагонисты, антитела к рецепторным структурам основных иммунокомпетентных клеток. (Horneff at al., 1981, Moreland et al„ 1093. Rankin et al., 1994. Wendling et al., 1994 ).

Однако, на пути познания этих механизмов развития иммунного воспаления, которое характерно для РА, встает ряд методических и методологических трудностей. Например, само уже ставшее признанным понятие "цитокиновоя сеть" требует комплексного "системного" подхода к се изучению. Вместе с тем, принимая необходимость этого системного подхода, и том числе п на высоком (органи-змеином) уровне, мы понимаем, что на современном этапе ваших возможностей подобные исследования чрезвычайно трудны для пополнения, даже при объединении усилий нескольких хорошо оснащенных научных центров. Изучение фрагментов этой системы, например, роли отдельных цитокинов в развитии РА - вто может быть более узкая, но более реальная и очень важная на сегодняшний день задача, решение которой позволит приблизиться к пониманию сути патологического процесса и более правильному клиническому его осмыслению. Кроме того, намечающийся пересмотр некоторых принципиальных позиций в терапии РА, этого, по выра-

4

жению Т. Bitter (1994) "незлокачественного лимфопролифератив-иого заболевания", заключающийся в ревизии привычной терапевтической "пирамиды" и назначении более ранней агрессивной терапии, в том числе с одновременным использованием нескольких базисных средств, заставляет исследователей обратить внимание не только на клинический эффект подобной терапии (кстати, он тоже пока еще недостаточно изучен), но и на те изменения, которые происходят под влиянием »того лечения в важнейших патогенетических звеньях болезни и, прежде всего, на уровне межклеточного взаимодействия в ''цптокнновой сети".

Цель исследования.

Оценить роль важнейших представителей цитокннов, относящихся к классу "иммупорегуляторных" (растворимые рецепторы интерлейкина-2 - IL-2R) п "лровоспалительных" (интерлейкии-б -IL-Q), в развитии различных клинических вариантов РА и клиническую эффективность раздельной и комбинированной терапии базисными средствами • метотрексатом и сандяммуном, с учетом их влияния на активность указанных цитокинов.

Задачи исследования:

1. Изучить сывороточную концентрацию IL-2R у больных РА с различной длительностью болезни, степенью активности, стадией процесса, с наличием и отсутствием серопозитивности по ревматоидному фактору (РФ), а также системных проявлений болезни;

2. Изучать сывороточную концентрацию 11.-6 у больных РА в зависимости от указанных выше вариантов болезни;

3. Методами многомерной статистики (интеркорреляционный и многофакторный анализ) изучить взаимосвязи ряда клинических и иммунологических характеристик болезни в группах пациентов с различной степенью активности РА, а также принимающих и не принимающих глюкокортикоиды;

4. Оценить клиническую эффективность трехмесячного лечения больных РА нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), и с подключением базисных препаратов "ыетотрек-сат" и "сандиммун" раздельно и в комбинации;

б. Изучить динамику сывороточной концентрации 1Ь-2К и 1Ь-6 в процессе лечения НПВС, метотрексатом, сандиммуном и комбинацией метотрексат + сандиммун.

Научная нопнзна.

Впервые изучена сывороточная концентрация 11,-211 н 1Ь-6 при различных клинических вариантах болезни, связанных с различной активностью процесса, стадией болезни, ее длительностью, наличием серопозитивности н различных системных поражений. Установлено, что продукция этих цитокиноа тесно связана друг с другом (что обуславливает содружественные изменения в функционирующей "цитокиновой сети") и определяет, главным образом, такое понятие, как "активность" болезни. При этом более выраженные н четкие изменения 11.-211 подтверждают его роль, как первичного, "иммунорегуляторного", по отношению к "провоспалитель-ному" 1Ь-6, в иммунном воспалительном процессе у больных РА. Впервые методом многофакторного анализа установлены основные

6

ведущие варианты констелляций клииико-иммунологических по-' казателей, включая 1Ь-2К и 1Ь-6, у больных РА; при этом выделены особенности этих констелляций, характерные для той или иной степени активности болезни. В работе оценена клиническая эффективность раздельного и комбинированного применения сандиммуна и метотрексата и впервые показано их существенное влияние на уровень изучаемых цитокинов - 1Ь-2Е п 11,-6.

Практическая значимость.

Изучение роли II.-2й и 11,-6 в развитии РА показало, что концентрация этих цитокинов в крови является той характеристикой активности ревматоидного процесса, которая может быть использована н качестве одного из критериев для определения ее степени, а динамика указанных показателей - одним ио критериев эффективности проводимой тераанн. Установлено, что при наличии висцери-тов уровень концентрации цитокинов в определенной мере свидетельствует о характере патологических изменений (преимущественно воспалительные или преимущественно дистрофические). Показана более высокая клиническая эффективность сандиммуна и метотрексата по сравнению с лечением НПВС. Обоснована и показана целесообразность комбинированного применения сандиммуна и метотрексата.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Концентрация 1Ь-2Н и И.-6 в крови больных РА отражает клинический вариант и, в первую очередь, степень активности патологического процесса.

2. Определенные констелляции клаиико-кммунологических показателей характеризуют клинический вариант РА.

3. Целесообразно как раздельное, так и сочетаннов использование базисных средств • саядиммуна и метотрексата у больных РА.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на:

— заседаниях Ярославского научного терапевтического общества (1993, 1994 гг.),

— научно-практических конференциях Ярославской областной клинической больницы (1993, 1994 и 1996 гг.),

— симпозиуме ревматологов России "Медикаментозное лечение больных ревматоидным артритом" (Ярославль, 1993),

— научно-практической конференции "Современные проблемы ревматологии" (Ярославль, 1994),

— II и III Российских национальных конгрессах "Человек а лекарство" (Москва, 1996, 1996),

— симпозиуме "Сандиымун в лечении аутоиммунных заболеваний" (Москва, 1996)

—■ IX Европейском симпозиуме ревматологов (Мадрид, 1996).

Внедрение результатов работы.

Рекомендации но комбинированной терапии больных ревматоидным артритом метотрексатом и сандиммуном внедрены в практику Ярославского областного ревматологического центра, клинику Института ревматологии РАМН, лечебные учреждение г. Ярославля и области.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на факультете специализации и усовершенствования врачей Ярославской медицинской академии на циклах "Клиническая ревматология", "Современные вопросы терапии", "Избранные вопросы терапии для руководителей интернов", а также на кафедре ревматологии Московской медицинской академии им. Й.М. Сеченова и курсе ревматологии Российской академии последипломного образования.

По материалам диссертации опубликовано 14 работ.

Объев* п структура диссертации.

Диссертация изложена па 211 страницах машинописи и состоит из введения, пяти глав, включающих материалы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (73 отечественных и 378 иностранных источника). Робота иллюстрирована 67 таблицами и 37 рисунками.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнялась на протяжении 1092-1996 гг. на кафедре терапии факультета усовершенствования врачей Ярославской медицинской академии и ревматологического отделения областной клинической больницы.

Для решения задач, поставленных в работе, были обследованы и находились под наблюдением 155 больных достоверным ревматоидным артритом. Диагноз ставился коллегиально на основании критериев АРА (пересмотр 1987г.) и окончательно верифицировался в дальнейшем в процессе динамического наблюдения в областном рев-

матологическом центре, Большинство пациентов составляли женщины (87,1% ) в возрасте от 40 до 60 лет (56,3% ), что подтверждает общеизвестные факты о большей распространенности заболевания среди женщин и лиц зрелого возраста.

О длительности болезни дает представление табл. 1.

Таблица I.

Распределение больных по длнтелыюсти РА

Кол-«о больных до 1 года 1-3 лет 4-10 лет более 10 лет Всего

Абс. число 23 30 70 32 155

е- 14.8 19,4 45,2 20,6 100

Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 2. Как видно из данной таблицы, в исследование были включены больные с различными клиническими данными. Мы отдаем себе отчет в известной субъективности, когда оцениваем конкретных больных в соответствии с определенными рубриками классификации болезни, касается ли это характера течения болезни, или степени функциональной недостаточности суставов. Но, прежде всего, »то касается трактовки больных РА, как больных с системными проявлениями. Использование специальных дополнительных методик, направленных на выявление системных поражений (радиологические, ехокардиоскопические и др.), как известно, может существенно увеличить частоту диагностирования висцернтов. Мы старались быть предельно критичными в трактовке втих данных. В наших исследованиях число лиц с системными поражениями соста-

Таблица 2.

Клиническая характеристика РЛ

Наличие

ревматоидного фактора по Течение Активность Стадия ФНС

латекс-тесту -

РФ+ РФ- МП БП 1 2 3 1-2 3-4 1 2 3

РА, олигоартрит - 5 5 - - 4 1 2 3 1 4 -

РА, полиартрит 96 17 95 18 37 39 37 55 58 39 71 3

РА с системными проявлениями 31 4 29 6 4 16 15 19 16 9 25 1

РА в комбинации с ревматизмом - 2 • 2 - - 2 - 2 - - 2 -

Всего 127 28 131 24 41 61 53 78 77 49 102 4

вило 35 (22,6 %). Характеристика атих поражений представлена в таблице 3.

Таблицз 3.

Системные проявления у больных РА

п %

22, в

14,8

12,3

Полинейропатия....................... .............12 7,7

0,6

13,6

4,6

Поражение легких.................... ................2 1,3

Анемия (НЪ<100 г/л)................ 21,0

Безусловно, ряд системных проявлений болезни сочетался, и налицо были уже множественные поражения в виде лихорадки, кардита и ыефропатии, лихорадки и дигитального артериита и т.д.

Некоторые исследователи рассматривают и умеренную гипохром-ную анемию, как проявление системности РА. Вместе с тем, находя определенную логику в этой точке зрения, мы считаем, что анемия является прежде всего лабораторным отражением (как, например, СОЭ) активности воспалительного процесса, и вынос ее нами отдельной строкой в табл. 3 достаточно условен.

Согласно задачам исследования, 118 больных РА исследованы в

динамике в процессе лечения. Все они получали НПВС, кроме того, 43 больным был назначен метотрексат (7,6 мг/нед.), 15 — санднммун (2,5 — 3,0 мг/кг/сут.), 12 — сандяммун в комбинации с метотрексатом. 48 пациентов получали только НПВС (контрольная группа). После назначения бависного средства за больными велось наблюдение в течение трех месяцев, всего три обследования (исходное, через 1 и 3 месяца). В эти сроки на основании клинических и лабораторных данных проводилась обобщенная оценка результатов лечения.

Обязательным условием отбора Сольных являлось наличие явной клинико-лабораторной активности болезни, что позволяло контролировать динамику основных проявлений заболевания при применении исследуемых баэиспых препаратов. Второе условие отбора — отсутствие терапии длительно действующими средствами в течение не менее 12 месяцев до начала настоящего исследования.

Все пациенты РА обследованы принятыми в ревматологии (артрологии) клиническими, лабораторными, рентгенологическими и другими инструментальными методиками. Клиническое исследование включало, в частности, балльную оценку боли, продолжительности утренней скованности, определение суставного индекса и числа воспаленных суставов, а также функциональные способности суставов с помощью теста Lee. При необходимости больным проводились дополнительные (ультрасовографические, томографические, эндоскопические и др.) исследования. Оценка иммунологического статуса включала:

— количественное определение Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров (методами розеткообразования);

— определение фагоцитарной активности клеток крови (процент

13

фагоцитирующих клеток); .

— определение содержания иммуноглобулинов основных классов А, С, М в сыворотке крови (метод радиальной диффузии по Манчини);

— определение ревматоидного фактора латекс-тестом по методике А.И. Сперанского;

-— определение концентрации С-РБ твердофазным иммуи»ферментным методом с нспольоованием реактивов формулы "Оако" (Дания); '

— определение содержания ЦИК турбидиметрическим п твердофазным иммунофермеитным методами;

— определение изотнпов ревматоидных факторов (1ЦМ-РФ, РФ) иммунофермеитным методом с использованием п качестве аи-тлгена, сорбированного на твердой фазе, кроличьего 1дО (ФРГ);

— определение сывороточной концентрации 11,-211 и 11,-6 им-муноферыентпьш методом с использованием наборов РгесЛс1й фирмы Оепгуте (США).

Для обработки полученных данных применялись следующие статистические методы:

1) вариационно-статистический анализ с применением критерия г - Стыодента для определения достоверности разности средних, имеющих неодинаковое число вариантов;

2) корреляционный анализ по сгруппированным данным для смешанных рядов;

8) непараметрическве методы (определение критерия хп-квадрат, точный метод Фищера);

4) интеркорреляционвый в многофакторный анализы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

В результате изучения сывороточной концентрации 1Ь-2Н и 1Ь-6 у больных РА было установлено, что она существенно выше, чем у лиц контрольной группы (табл.4).

Таблица

Концентрация 11.-21* и И.-6 в контрольной группе н у больных РА

п Контроль п РА

11.-21* 34 1 257 + 352, 4 128 2421,72 + 280,35*

Н.-6 31 26,1 + 6,02 119 40,5 + 6,6*

*р <0,01.

Несомненно это свидетельствует о роли этих биологически активных веществ в патогенезе болезни, в становлении РА. Но, очевидно, эта роль неоднозначна при различных его клинических (клинико-иммунологических) вариантах.

Установлен закономерный рост концентрации 1Ь-2П и 11,-6 с нарастанием активности процесса (табл. 5), причем, он идет параллельно росту трех важнейших показателен активности (рис. 1): 1) показателю, отражающему диспротеинемию- величине СОЭ; 2) показателю индукция белков острой фазы- величине С-РБ и 3) показателю интенсивности (относительно специфичного для РА) анти-телообразования- величине РФ класса Рост этих показателей с увеличением активности закономерен, но не "синхронен". И хотя средние величины концентрации 1Ь-2Е и 1Ь-6 статистически достоверно (р <0,01) различаются друг от друга в каждой из трех групп активности, средняя величина их при минимальной активности не

боа-

500

400 •

300 -

200 •

10Э-

II

III

Рис. 1. Рост величины (в %) 1Ь2К, 1Ы>, СОЭ, С-РБ и 1еМ РФ с нарастанием стевеии активности.

Таблица 3.

Концентрация JL-2R н IL-8 у больных РА с различной степенью активности

п I степень п 11 степень п III степень

IL-2R 39 1162 ±74,3 47 1877 ±50,9* 42 3291 ± 146,3"

IL-G 32 22,2 ±2,82 45 39,5 + 2,74* 42 92,6 + 5,70"

СОЭ 41 14,8 ±0,63 61 29,1 ±0,45* 53 49,5 ± 0,90*

С-РБ 41 12,5 ± 1,79 43 47,6 ± 5,47* 41 76,9 ± 6,74*

IgM-РФ 41 193 ±38,9 44 232 + 41,1 39 321 ±44,2'

*р < 0,05,

** р < 0,001 по сравнению с меньшей активностью.

отличается от нормы, больше того, хотя и недостоверно, но она даже несколько ниже величины в контрольной группе. По-видимому, в некоторых исследованиях, з которых был установлен сниженный уровень IL-2R, преобладали подобные пациенты. И даже пусть не Сниженное, но нормальное содержание указанных цито-кппов в условиях хронического перспстпрующего воспалительного

процесса с минимальной активностью позволяет предположить два

t

возможных объяснения этого явления.

Во-первых, нормальная концентрация IL-2R и IL-б в плазме крови еще не означает отсутствия их повышенной продукции в синовии, наоборот, скорее, так оно и есть, учитывая данные литературы ( Franke et al., 1005., Ulfgfren et al., 1995.), ведь концентрация клеток продуцентов этих веществ- клеток лимфомоноцитарного ряда и их тканевых форм • максимальна в органе-мишени синовии, и до определенного момента (до какого-то "предела") общая системная цитокиновая сеть в организме (судя по данным анализа крови) сба-

лансирована и не отражает локальных процессов.

Во-вторых, возможно, что больные РА (точнее их иммуноком-петентные и другие клетки) исходно более чувствительны к антигенной стимуляции или они приобретают это свойство в процессе болезни. При первой степени активности ато может проявляться тем, что даже при казалось бы, нормальном (а может даже чуть сниженном ) функционировании цитокиновой сети взаимодействие клеток продолжается, хотя и не столь бурно, но достаточно активно для того, чтобы продолжался рост и дифференциация клеток, продукция энзимов и других биологически активных веществ, ведущих к деструктивным процессам и пусть не столь ярким, но все же заметным клиническим проявлениям, свойственным минимальной активности. Достаточно "синхронна" (если считать точкой отсчета наиболее общепринятый показатель - величину СОЭ) с нарастанием степени активности болезни величина С-РБ, определяемая иммуноферменткьш методом. А вот содержание IgM-РФ, хотя и растет, но это нарастание от степени к степени недостоверно. Возможно, что величина сывороточного IgM-РФ лимитируется фиксацией его в тканях в составе иммунных комплексов.

Корреляционный анализ подтвердил тесную связь величин IL-2R и IL-6 с клиническими и лабораторными показателями активности (величиной СО&, С-РВ, ЦИК, IgA, IgG, гемоглобина, интенсивностью артралгий и утренней скованностью, числом воспаленных суставов, суставным индексом, суставным счетом и тестом Lee), при этом несколько большее количество значимых связей IL-2R с этими клинико-лабораторными параметрами по сравнению с IL-6, по-видимому, означает его большую информативность как показателя активности (рис. 2). Логично предположить, что воз-

18

Рис. 2. Корреляционные связи 1Ь-2К и 11.-6 с некоторыми клиническими н лабораторными показателями (жирны чертя - р < 0,001; топки одинарная - р < 0,01, пунктирная - р < 0,05).

действие 1Ь-2 как "регуляторного" иигерлейкпна и, соответственно, способность к его адекватному восприятию (рецепции) первичны по отношению к включению 1Ь-С в воспалительном процессе и Солее тесно связано с составляющими понятия "активность" процесса. Нам не удалось установить прямой связи содержания цито-кинов с количеством Т-лимфоцитов хелпериой и суцрессорной суб-нопуляций, так же как и с общим содержанием лейкоцитов, Т и В-лимфоцитов. В то же время обратим внимание ш> то, что рост цнто-килевой активности происходил в условиях изменения (увеличения) соотношения Тх/с, которое при первой степени активности почти в 3 раза превышало норму и составляло б, б ± 0,83 (р<0,001), а при второй и третьей - в четыре и более раз, соответственно, 0,8 ± 1,79 и 8,6 1,54 (р<0,001). Следовательно, налицо относительная активация хелпериой субпопуляции, которая и являлась ключевым звеном в межклеточной кооперации иммунного воспали» тельного процесса и основным первичным источником цятокниов.

Полученные нами данные не всегда и но полностью соответствуют некоторым данным литерьтуры. Так, Н. КгШкоа и соавт. ( 1995), исследуя уровень 1Ь-0 ие получили корреляции сывороточной концентрации 11.-8 с индексом Ричи, СОЭ и С-РВ. У нае констатирована такая связь, хотя и меньшая в сравнении с 1Ь-2И. Поэтому мы настаиваем на той точке зрения, что клинические проявления болезни прямо связаны с некоторыми лабораторными показателями ее активности (в том числе с концентрацией 1Ь-2В и 1Ь-6). Другое дело, может ли в реальной работе активность интар-лейкинов быть каким-то диагностическим и прогностическим маркером у больных РА? Обсуждая этот вопрос применительно к раннему РА, Н.Ног^гасЬе! и соавт. (1995 ) указывают, что хотя боль-

20

ныв о высоким уровнем 1Ь-6 ассоциируются с более тяжелым артритом, органиоаадя функционирования комплексной разветвленной цитокиновой сети Лимитирует диагностическую и прогностическую значимость пх определения у пациента. Мы разделяем подобное осторожное высказывание, однако, считаем, что с накоплением опыта и возможностью комплексного определения "цитоки-нового профиля " мы будем делать »то увереннее, особенно при интерпретации динамических исследований. Во всяком случае, это возможно уже сегодня при наличия соответствующих условий.

Бели с таким понятием как "активность" процесса в целом связано повышение концентрации изучаемых цитскинов, и это понятно и не противоречит большинству имеющихся литературных дан-пых, то связь стадии болезни, степени рентгенологических изменений, о уровнем 1Ь-2Н и 11.-3 далеко но однозначна (табл. в).

Тйблиш» 6.

Концентрация 11,-211 я 11.-6 у больных РА при различии* стадиях болезни

--- п 1 -2 п 3-4

78 2338+ 123,1 50 2258 + 168,5

1Ь-б 73 62,6 ¿5,15 46 56,8 ± 6,23

Увеличение стадии болезни не сопровождается увеличением 1Ь-2Я и 11,-6. Более того, как видно по таблицы, последние даже несколько снижаются. Особенно это наглядно в отношении 11,-21*, если мы сравним больных с 1 - 2 и 3 • 4 стадиями болезни в пределах только одной, первой степени активности. В этом случае мы

Таблица 7.

Концентрация IL-2R, IL-6 и IgM-РФ у больных РЛ с первой степенью активности ори различных стадиях болегии

—-¿if** n 1 - 2 n 3 - 4

IL-2R 22 1339,9 ±98,8* 17 964,6 ± 79.3

IL-6 17 23,8 ¿3,8 15 20,1+4,9

IgM-РФ 22 321.1 i 43,2* 17 200,0 + 27,8

•р < 0,05

констатировали, что концентрация IL-2R при яиных деструктивных процессах в костной ткани существенно ниже, чем без таковых (табл. 7), С другой стороны, если оценивать не средние величины, а число больных с эрозивным артритом при нормальной концентрации IL-6, умеренном (до 60 аr/ил) а значительном (до 120 пг/мл) ее повышении, то окажется, что это число прогрессивно нарастает (рис. 3). Последний фант лзгко интерпретируется с точки зрения имеющихся литературных данных о неблагоприятном воздействии IL-6 на суставной хрящ и кость ( Flrcotcln et el., I960., Llena et al., 1996, Tomura, et al., 1988). Но почему соаыояша и противоположная тенденция: снижение уровня иоучоаыых цито-кинов на эрозивных далеко зашедших стадиях процесса? В качестве объяснения мы можем предложить следующее:

1. При деструктивных стадиях болезни с большим "стажем" возможно влияние снижающейся активности, которое может доминировать . Установлено, что далее группа (точнее подгруппа) с минимальной активностью неоднородна по активности. И в огой подгруппе, где доминировали 3-4 стадии, чаще встречались более

35 %

50 %

П%

Рнс.З. Количество больных (з %) с эрозивным артритом в группах с нормальным (А), умеренный (В) и значительным (С) увеличением концентрации 11.-0.

низкие цифры СОЭ, и существенно ниже были татры IgM-РФ.

2. Возможно несоответствие продукции цитокиноо и их рецепторов. Так, IL-6 может иметь двойное ("бн-еффект") действие па IL O • не реагирующие клетки в присутствии пли отсутствии sIL-GR. В частности, увеличение IL-0 без соответствующего количества sIL-CR может не оказать того деструктивного влпшшя па некоторые ткани, которое свойственно атому цитокнну. Так, T.Tamura и соавт. ( 1688 )сообщили, что лишь вместе взятые IL-б и cIL-GR индуцировали образование остеокластов в культуре клеток костной ткани, в то время как раздельно взятые они такого влияния ие оказывали. Точно также установлено, что пролиферация синовиальных фибробластов, полученных от больных РА, возможна только при кооперации IL-6+IL-6R.

3. Под влиянием IL-б возможно повышение синтеза тканевых ингибиторов ыеталлопротеиназы (Wendling et al., 1094) и уменьшение продукции агрессивных, классических "про воспалительных" IL-1 и TNF-альфа ( Schindler et al., 1990. ). Такой нивелирующий вффект IL-6 в воспалительном процессе, может в отдельных случаях, по-видимому, препятствовать деструктивным изменениям.

Во всяком случае, на основании полученных нами данных мы не можем сегодня говорить с уверенностью, как ото представлено в ряде публикаций, и как мы думали ранее, что высокие а низкие цифры IL-6 однозначно могут свидетельствовать о наличии пли отсутствии деструктивных изменений, пли быть мерилом степени их выраженности.

Возможно, что уровень цытокипов о связи с деструктивными изменениями каким-то образом связан и с временными факторами • возрастом и продолжительностью болезни. Анализ концентрации

24

IL-2R п IL-б о разных группах больных в оаапсимости от длительности болезни показал их полный "параллелизм" и выявил тенденцию, заключающуюся в падении уровня цитокннов в ближайшие годы по сравнению о дебютом болезни, а затем (спустя 10 и более лет) новым ростом их активности (рис. 4). Это соответствует клиническим наблюдениям, когда констатируются варианты болезни, характеризующиеся скачком прогрессировали« РА после ряда лет относительно благоприятного течения (спонтанного или контролируемого терапией).

Не получено нами существенных различий по концентрации цитокинов у серопозитивпых и серонегатпвных больных, и хотя теоретически такал связь отнюдь не исключена (ведь установлены же корреляция IL-2R и IL-8 с содержанием IgM-РФ), все же, очевидно, мы должны исходить в первую очередь из того, что цитокины-показатолп неспецифпческого воспалительного процесса, и серопо-зитивность или серонегатнвность в атом отношении менее существенны. Так, IL-6 выступает при любом воспалении как индуктор продукции острофазовых белков, но указывая на высокую активность процесса, он отнюдь не указывает на его природу. Так, не установлено существенных различий уровня IL-б в синовиальной жидкости между серопоэитивнын п серонегативным РА, между спондилоартритом и кристаллической артропатней ( Grillet et al., 1995. ).

Активность ревматоидного процесса часто ассоциируется с понятием "системность" процесса. Вместе с тем, мы не нашли ожидаемой прямой связи среднего уровня IL-2R н IL-6 с наличием или отсутствием системных поражений. В то же время различные системные проявления сопровождались различными тенденциями

Рис. 4. Сывороточные концентрации IL-2R и IL-C у больных РЛ а зависимости от длительности болезни.

2G

в концентрации цитокинов. Так, при наличии амилоидоза и подкожных геморрагий не установлено ни одного случая высокого значения 1Ь-2К и 11.-6, что позволяет предполагать доминирование не собственно воспалительных , а дистрофических изменений. При дигитальном артериите, синдроме Рейно - этих симптомах, сопровождающих ревматоидный васкулит , а также при наличии ревматоидных узелков выявилась совершенно другая картина- у большинства этих пациентов были крайне высокие цифры 11,-211 и 1Ь-б (рис. 5). Наши данные согласуются в известной мере с данными М.Ноопеу и соавт. (1995), касающимися ювенильного хронического артрита. Последние авторы, обнаружив различия и профиле цитокинов и острофазовых белков, предполагают различные патогенетические механизмы при полиартикулярном и системном вариантах ювенильного хронического артрита, причем онн отмечают большую роль 1Ь-6 для развития его системных проявлении.

Таким образом, наши данные не только подтверждают положение, высказанное в ряде работ ( АгепА ei а]., 1990 ) о том, что вовлечение цитокиновой сети уже не подлежит дискуссии, но и конкретизируют роль важнейших представителей этой сети - 1Ь-2Я и 1Ь-6 в становлении некоторых клинических вариантов болезни.

Множество различных клинико- лабораторных (клинико-имму-нологичеких) характеристик болезни, в том числе изучаемые нами 1Ь-2К и 11,-6, тесно связаны друг с другом. Эти множественные связи определяют организацию функционирующей системы, где в качестве системы выступает ревматоидный процесс, а в качестве ее элементов - указанные клинико- лабораторные параметры. При этом разные варианты болезни (например, та или иная степень активно-

А

В

РА без РУ РА с РУ

4 %- 13 %

ТА без РУ РА с РУ

8 % 21 %

Рис. 5. Количество больных (в %) с очень высокими концентрациями 1Ь-2К (А) и 1Ь-6 (В) при РА с отсутствием и наличием ревматоидных узелков (РУ).

сти) характеризуются своим набором связей (механизмы системы функционируют по-своему, с характерными, присущими только этому варианту особенностями). Изучая эти связи с помощью многофакторного анализа, основанного на интеркорреляционных взаимоотношениях элементов системы, и, выделяя констелляции связей (новые факторы), мы фактически анализируем конкретные патогенетические механизмы, участвующие в становлении какого-либо варианта болезни. Многофакторный анализ проведен на основе 26 элементов, отражающих некоторые клинические признаки, временные факторы (возраст, продолжительность болезни) и состояние клеточного и гуморального иммунитета в группах больных РА с различной степенью активности болезни, а также в группах пациентов, принимающих и но принимающих глюкокортикоиды.

В качестве элементов корреляционной матрицы были взяты:

1. длительность болезни; 2. рентгенологическая стадия РА; 3. уровень гемоглобина; 4. количество эритроцитов; 5. СОЭ; 6. количество ЦИК; 7. суставной индекс; 8. суставной счёт; 9. индекс тяжести РА; 10. количество тромбоцитов; 11. количество лейкоцитов; 12. количество Т- лимфоцитов; 13. количество В-лимфоцитов; 14. количество Т-супрессоров; 15. количество Т-хелперов; 16. соотношение Тх/Тс; 17. показатель фагоцитоза; 18. количество лимфоцитов; 19. количество моноцитов; 20. количество нейтрофилов; 21. С-РБ; 22.1гМ-РФ; 23.1#А-РФ; 24. концентрация 1Ь- 2К в сыворотке крови; 25. концентрация 1Ь-б в сыворотке крови. Значимые корреляционные связи элементов системы при различной степени активности представлены на рис. 6, 7 и 8.

Рис.6 отражает значимые связи между элементами корреляционной матрицы в группе больных с первой степенью активности процесса. Этих связей достаточно много, чтобы понять, насколько сложен баланс клинике- иммунологического гомеостаза, насколько сложны регуляторные процессы клеточно-гуморального взаимодействия и связанных с ними клинических проявлений. Как известно, иытерлейкины- ключевые элементы этой регуляции. Мы видим, однако, что 1Л.-2К и 11.-6 тесно связаны прежде всего не с количественным содержанием различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток, а с напряженностью гуморального иммунитета — продукцией циркулирующих иммунных комплексов и ревматоидных факторов различных классов. Кроме того, и 1Ь-2К и П.-6 прямо связаны с продукцией С-реактивного протеина. Обратная связь 11,-211 со стадией процесса означает повышение содержания рецепторов этого ивтерлейкина, который относится к "регуляторным" цитокинам, на более ранних доэрозивных стадиях болезни.

Анализируя интеркорреляционные связи важнейших клинике-лабораторных показателей у больных РА при второй степени активности процесса (рис, 7), можно выделить как общие, так и некоторые отличительные черты в сравнении с первой степенью активности. Прежде всего, те интерлейкииы, которые находятся в центре нашего внимания- 11,-21* и 11,-6 более как бы "автономны" и, не считая тесной прямой связи друг с другом, связаны лишь с двумя элементами- количеством лейкоцитов (1Ь-2К) и продукцией С-РБ (1Ь-6). Элементы "блока" показателей гуморального иммунитета (^М-РФ, ^А-РФ и ЦИК) не связаны друг с другом. 1дМ-РФ вообще

Сплошная толстая н тонкая линяя - прямая связь со значимостью р<0,001 и р<0,05; пунктирная толстая и тонкая линии - обратная связь со значимостью р<0,01 и р<0,03.

Рис. 7. Илтеркорреляционныс связи в группе больных РА со второй степенью активности.

а

Рис. 8. Интеркорреляционшле связи в группе больных РА с третьёЙстепепыо активности

ни с чем не связан, 1^А-РФ имеет прямую корреляционную связь с величиной СОЭ и обратную • с количеством В-лимфоцитов, а величина ЦИК — с индексом тяжести болезни и с количеством моноцитов. Индекс тяжести отчетливо связан с теми составляющими, которые дают представление о нем, как о важном интегральном показателе: помимо величины ЦИК, здесь прямые высокодостоверные связи с клиническими характеристиками (суставной индекс, суставной счет), со стадией процесса и его длительностью, а также с величиной лейкопении. Некоторые иммунокомпетентные клетки периферической крови также связаны между собой, как и при первой степени активности, но есть некоторые особенности: становится очевидной не только лимфоцитарно- нейтрофильная обратная связь, во и лимфоцнтарпо-моноцитарная.

Интеркорреляционные связи кливико- лабораторных показателей, характеризующие группу больных РА с третьей степенью активности процесса, представлены на рис. 8. Как а при первых двух степенях активности, здесь видны связи общепринятых лабораторных показателей активности (СОЭ,С-РБ) с выраженностью клинических проявлений суставного синдрома, а последних с индексом тяжести болезни, а также связи иммунокомпетентных клеток периферической крови между собой. Особенностью организации взаимодействия между указанными на рис. 8 элементами при третьей степени активности РА является корреляционная связь изучаемых нами 11,-21* и 1Ь-6 только с индексом тяжести. Таким образом, в данном случае содержание этих интерлейкинов является

отражением этого интегрального показателя. Последний связан, как

обычно, с длительностью п стадией болезпп. Несколько необычной

>

особенностью этой группы больных является отрицательная связь индекса тяжести и величины Г^М-РФ, то есть чем больше тяжесть процесса, тем меньше титр РФ. Однако одновременно констатируемая отрицательная связь 1дМ-РФ со стадией болезни и ее длитель-постью говорит о том, что более высокие титры 1(*М-РФ у данной категории больных паблюдалнсь чаще на доэрозпвных стадиях болезни и на более ранних этапах ее развития. Возможно, это не правило, а только особенность пациентов в данном исследовании, Особенностью корреляционных связей в группе больных с третьей степенью активности япляотся также зависимость продукции С-РБ от содержания Т-хелперов и Т-супрессоров и их соотношения,Чем больше Т-супрессоров, тем выше продукция С-РВ.

Многофакторный анализ уточняет роль взаимосвязей клинических, иммунологических и других характеристик болезни в становлении той или иной степени активности (табл. 8, 9, 10).

Отметим, что 11*-2К и 1Ь-6- эти ключевые характеристики воспалительного процесса находятся в разных взаимоотношениях с клинико-нммунологическими параметрами РА. Почти всегда оба они входят в структуру вновь выделенных основных, главных факторов при описании любой степени активности, все же их место в каждом факторе и вклад самого фактора в формирование этой степени активности различны. Так, при первой степени активности и 11-211 и 11г0. связанные с уровнем С-РВ (белком острой фазы), почти полностью определяют структуру первого фактора, вклад которого составляет 16,2 % (табл. 8). При второй степени активно-

35г

Т»блицд в.

Факторный «шиша первой степени актизаост РА.

ф&К' тора Обозначение Факторный вес Структура

1 Фактор АКТИВНОСТИ цнтоки- 16,2 % 1СА-РФ.............. + 0,76

вов, индуцирующей про- + 0,72

дукцию белков острой фазы .+ о,во

В РФ класса 1цА. + 0,04

2 Фактор хелперной активно- 18,2 % + 0,01

сти на более ранних, доэро- .+ 0,80

•ивных стадиях болезни.

Стадия РА ........ .- 0,40

8 Фактор лимфоцатарно- 11,7% Лимфоциты......'. .+ 0,90

ивйтрофильЕой диссопда- .+ 0,41

ции (лимфоцитврной реак-

ции).

4 Фактор тяжести болезни, 11,1% Индекс тяжести.. + 0,71

ыязавный о изменением ев + 0,71

активности в предала* + 0.62

первой степени. + 0,80

- 0,70

б Фактор выраженности кли- 7,6% Сусгввцой счёт.,.. + 0.92

нических проявлений бо- Суставной индекс + 0,86

лезни на доэроаивных ста- + 0,40

диях заболевания. .- 0,20

Стадия РА......... . -0,24

в Фактор сохранения (интен- е,в% Эритроциты........ .+ 0,81

сификации) зритропоэза + 0,78

при блокаде моноритар- ЦИК................. + 0,33

ной реакции. Фагоцитоз ......... + 0,28

Лимфоциты ....... + 0,25

Т-хелперы......... - 0,21

Длительность РА - 0,37

Моноциты......... - 0,7В

стп 11г2П входит о структуру первого, второго п пятого фактора,

по уже не как главный определяющий их влемент, а как связан-

т

пый о другими более существенными для втих факторов елемента-мп (табл. 0). 1Ь-0 а формировании структуры главных факторов при второй степени активности вовсе не участвует (I?), что лишний раз подтверждает более важную роль 1Ь-2К, и, видимо, первичность изменений 1Ь-2Н по отношению к 11,-6, когда речь идет о формировании активности. При третьей степени активности 1Ь-2И п Пгб, связанные с индексом тяжести болезни, определяют структуру четгертого фактора, но вклад »того важного фактора в формирование высокой активности болезни уже меньше - всего 8% (табл. 10).

Точно также пнтеркорреляцнонпый и многофакторный анализ и зависимости от наличия пли отсутствия гормонотерапии выявил различную организацию связей клппнко-лабораториых (клинпко-пммуиологнческпх) признаков болезни в втпх группах пациентов. В обеих группах больных роль 1Ь-2Е а 1Ь-б ведущая и определяет структуру первого фактора, факторный вес которого 23,7% п 25,6%, соответственно. Различно между группами, разделенными по признаку использопания глюкокортякопдов (ГК) а другом: у не принимающих ГК больных в структуру ряда факторов входит 1дМ-РФ, в то время как у принимающих ГК больных большая роль принадлежит 1дА-РФ, который связац с 1Ь-2Г1 и 1Ь-6, и входит в структуру первого фактора. Выявленные различия при многофак-торпом анализе лишний раз подтверждают патогенетическую гетерогенность РА.

Роль цптокинов в воспалительном процессе закономерно влечет ва собой попытки оценивать эффект лечения с точки зрения дина-

Таблица 9

Факторный анализ второй степени актшшост» РЛ.

Лй фактора Обозначение Факторный пес Структура

1 Фактор выраженности 12,0% Суставной счет .. +0,7©

суставного синдрома. Суставной индекс +0,69

+0,62

Индекс тяжести . +0,52

1Ь-2К................. +0.49

Лейкоциты....... • 0,40

2 Фактор нейтрофилъно- 10,6% Нейтрофилы...... + 0,84

моноцитарной реакции. + 0,57

- 0,30

• 0,02

3 Фактор тяжести болезни. 0,0% Стадия РА......... + 0,88

обусловленный ее Длительность РА + 0,78

длительностью и наличием Индекс тяжести . + 0,69

деструктивных изменений + 0,46

костпой ткани. + 0,31

4 Фактор фагоцитоза и 8,7% + 0,65

хелперпой активности па + 0,04

ранних стадиях болезни. + 0,44

Т-хелпоры.......... + 0,24

СОЭ................... + 0,23

Длительность РА - 0,24

Т- супрессоры..... - 0,62

5 Фактор сохраненного 7,6% Гемоглобин......... + 0,88

эрнтроаоэза. + 0,87

Лейкоциты......... + 0,25

Т- лимфоциты..... + 0,23

Тромбоциты........ + 0,21

Т- супрессоры..... + 0,19

В- лимфоциты.... - 0,75

6 Фактор, определяющий 6,6% Т- хелперы......... .+ 0,88

интенсивность клеточных Т- лимфоциты.... + 0,84

иммунных реакций. .+ 0,26

Тромбоциты....... + 0,19

1йА-РФ.............. + 0,18

Ы1-РФ.............. .- 0,29

ТаЗлица 10.

Факторный анализ третьей степени активности РА.

М тора Обозначение Факторный вес Структура

1 Фактор тяжести болеоип, обусловленный ее длительностью и стадией. 14,2% Стадия РА............+ 0,73 Длительность РА..+ 0,66 Лейкоциты...........+ 0,56 Ипдекс тяжести... + 0,42

Фактор Т-лимфоцитов о доминированием Т-супрессороп. 11.0% Т-супрессоры........+ 0,83 Т- лимфоциты......+ 0,38 СРВ....................+ 0,38 1вА-РФ................+ 0,30 1йМ-РФ................- 0,30

3 Фактор тяжести болезни, обусловленный клинико-лаОораторной активностью процесса. 10.0% Суставной индекс. + 0,76 Суставной счет .... + 0,87 СОЭ.....................+ 0,63 Индекс тяжести... + 0,46 Моноциты............+ 0,33 18М-РФ................- 0,37 Гемоглобии..........- 0,44

4 Фактор тяжести болезни, сзяэшший с повышением активности цитокииов. 8,0% Индекс тяжести... + 0,51 СОЭ.....................+ 0,28 Длительность РА..+ 0,28 ЦИК....................+ 0,25 РФ-ХвМ................-0,24 Лейкоциты...........- 0,34

5 Фактор домппнровапия нейтрофильпой реакции 7,1% Нейтрофшш....... + 0,89 Моноциты............+ 0,38 Лейкоциты..........+ 0,28 Индекс'тяжести... + 0,21 Длительность РА..+ 0,20 Стадия РА............+ 0,20

0 Фактор домпинрования клеточных (Т-хелперов) реакций иммунитета. 0,4% Т-хелперы............+ 0,77 Т- лимфоциты.......+ 0,71 18М-РФ.................0,46 1ВА-РФ................- 0,45

мики их содержания под влиянием той пли иной терапии, а также использования антицитокиновых средств, таких как ыоноклональ-ные антитела х хелперной субпопуляции лимфоцитов (CD- 4+) (Choyet al.,1992, Hornefi et al.,1991., Moreland et al., 1998, Van der Lübbe et al.,1994, Wendling et al., 1994), ировоспилятельвым цитокинам, таким как TNF-альфа (Elliot et al., 1994, Kaaeama et al.,1995) или IL-G ( Olsen et al.,1987 ), а также к рецепторам pery-ляторных цитокннов - IL-2 (Kyle et al.,1989). Но в снижение цнго-киновой активности под влиянием известных НВПС, глюкокортп-кондов и базисных средств обращает на себя внимание, заставляя пересматривать механизмы действия (точки приложения) ряда ужо известных препаратов.

В последние годы происходит определенная ревизия взглядов, на известную лечебную тактику при РА. Новые направления в терапии еще достаточно дискуссионны и касаются трех моментов : 1) более раннее агрессивное начало лечения с использованием базисных средств ; 2) более раннее в длительное лечение глюкокор-тиколдамн в низких дозах; 8) использование комбинированной базисной терапии. Все эти моменты взаимосвязаны и могут быть объединены в одно положение, которое можно сформулировать, как более ранняя агрессивная терапия РА. Основанием к таким взглядам служит то, что несмотря на якобы имеющиеся достижения в краткосрочных исследованиях, исходы РА остаются весьма тяжелыми ( Pincus et al.,1988 ), а смертность увеличивается ( Plncus et al.,1988 ). Монотерапия многими базисными средствами оказывается недостаточно эффективной и по разным причинам {в том числе и из-за непереносимости) менее половины больных принимают

назначенные им базисные препараты болев двух лет и менее четверти- более пяти лет (Pincue et al.,1088, Wolfe et al.,1992.). Исключением из о то го правила является лишь метотрексат (Williams et al., 1906).

H. Williams (1995) указывает, что определенные ожидания ус-пена от комбинированной базисной терапии РА связаны у нас с успехами комбинированной терапии в онкология.

Нас интересовали прежде всего два препарата: метотрексат и сандиымун, метотрексат - как наиболее зарекомендовавшее эффективное в переносимое базисное сродство в терапия РА п сандиммун • как цитокпиовый ипгпбитор, хорошо аарекомендооавший себя в трансплантологи». Комбинация этих двух препаратов с разным механизмом действия, теоретически должна бы принести успех, с точки эрепил рассматриваемой выше перспективной концепции комбинированного базисного лечения больных РА. Оценивался ряд клинических и лабораторных показателей , а также пнтегральпый оффокт по трем градациям (отсутствие еффекта, некоторое улучшение, значительное улучшение) до п после одно- и трехмесячного лочеапя метотроксатом, сапднммуном и и к комбинацией, а также иествроадными противовоспалительными средствами.

Клиническая характеристика указаипм-x четырех групп больных, леченных различными препаратами представлена и таблице 11. Как видно пз этой таблицы, пациенты несущественно различались по таким времетшм характеристикам как возраст и продолжительность болеапп, однако, заметна некоторая разница в активности процесса п степени иммунных нарушений, позволяющая говорить о том, что больные, лочепиыэ только НПВС были "менее тяжелы-

ми". Дело в том, что любой клинический эксперимент (а изучение сравнительной эффективности лекарственных средств по сутн является таковым) имеет свои ограничения, прежде всего отическпа. Поэтому предпочтение в назначении современных цитостатнческпх препаратов было отдано прежде всего в относительно тяжелых и тяжелых случаях. Тем не менее, сравнительный анализ результатов терапии заслуживает внимания.

Таблиц* II.

Характеристика больных РА, леченных различными препаратами

НПВС МТ СМ МТ + СМ

п-48 п -43 п-15 п- 12

Активность I И 9 Э -

II 29 14 7 8

III . 8 20 5 4

Стадия 1 - 2 30 20 7 ' 7

3 - 4 18 23 8 5

Длительность РА ± 8,1 ±0,8 8,4±0,9 6,6*1,2 о.0*1,6

Возраст + 50,9*1,1 48,5*2,8 40,8*3,5 41,8*3,1

IgM-РФ ± 243,1*21,4 287,2*35,1 207,3*73,7 248,5*38,8

IgG ± 16,5*0,4 16,3±0,8 16,25*0,7 15,7*0,7

Принимающие ГК 10 14 5 7

Фактически почти по всем изученным параметрам в динамике: интенсивность боли и продолжительность утренней скованности, величина суставного индекса и теста Lee; содержание гемоглобина и С-РБ, величина СОЭ, IgG и IgM-РФ, а также концентрации IL-2R и IL-6 получены данные, свидетельствующие о преимуществах назначения базисных средств, прежде всего, сандиммуна и комбинированной терапии метотрексат + сандиммун. В качестве

42

иллюстрации приведем результаты влияния нашей терапии на суставной индекс, уровень интерлейкинов и общую оценку лечения.

Суставной индекс не просто отражает субъективное ощущение боли пациентом; это уже пусть относительно, но стандартизованная количественная оценка болезненности каждого сустава, в сумме дающая тот показатель, которым сегодня пользуются многие исследователи, оценивая эффект лечения. Данные динамики суставного индекса представлены в табл. 12.

Таблица 12.

Динамика суставного индекса у больных РА в процессе лечения

НПВС МТ СМ МГ+СМ

п=48 п=43 п=15 п=12

при 21,9+0,99 26,4+1,39 26,7+2,36 29,3+2,18

поступлении

через 1 месяц 16,2+1,02* 18,1+1,10* 16,0+1,31* 17,4+1,50*

через 3 месяца 14,6+0,65 14,6+0,55** 14,0+0,63 13,4+1,15**

* р < 0,05 •* <0,01

Как видно из таблицы, средняя величина суставного индекса, исходно различная в разных группах (наиболее высокая в "тяжелой" группе больных, леченных комбинацией метотрексата и сан-диммуна) с течением времени снижалась с различной скоростью и спустя три месяца существенно не различалась. Однако, примем во внимание, что в среднем суставной индекс через три месяца снизился у лиц, получавших только НПВС на 33,4 %, получавших метотрексат- на 44,6 %, леченных сандиммуном- на 47,5 %, а комбинацией метотрексата и сандиммуна- на 54,3% . При этом в пер-

вой группе больных констатировано три случая отрицательной динамики суставного индекса, что составило 6,8 %; во второй группе отмечен один такой случай (2,3 %), а у больных, лоченных сап-диммуном и его комбинацией с метотрексатом, подобного ухудшения со стороны опорно-двигательного аппарата, заключающегося в увеличении суставного индекса, не зарегистрировано. Если обратиться вновь к непараметрической статистике, то становится очевидной разница в эффекте лечения (применительно к суставному индексу) при использовании различных медикаментозных средств. Используя точный метод Фишера, установлено (рис. 9), что число лиц со значительным снижением (более 50 %) величины суставного индекса в процессе лечения достоверно выше в четвертой группе (где применялась комбинация метотрсксат+сандиммун) по сравнению со всемц другими предыдущими группами соответственно: (Ртмф-1- 0,001; Ртмф-2- 0,015; Ртмф-3 - 0,05.) Установлено также достаточно высокое практически достоверное различие (Ртмф- 0,053) между больными леченными только НПВС и только метотрексатом. Таким образом, результаты данного анализа свидетельствуют о том, что использование комбинации ыетотрексата и сандпммуна оказывает наиболее сильное влияние на динамику важнейшего показателя активности воспалительного процесса в суставах- суставной индекс.

Данные по динамике 1Ь-2В представлены в табл.13, из которой видно, что концентрация 11.-211 снижается во всех группах больных, Ьднако, даже к концу трехмесячного лечения снижение средней величины 11.-211 у больных, принимавших только НПВС, недостоверно. При других видах медикаментозного лечения оно су-

во - •

■ .

V- ■

Г -/ УГГ

у У У У 1 У! У

у У У У А '

у У У У 1 /1 У

у У У У А '

у У У У 1 У! У

у / У У А '

у У У У л ✓

у У У У

у У У У Уг^

у У У У У\ У

У У У У * /1 ✓

У У У У /\ У

У У у У Л'

■ У л /

У У

/ ✓

/ у

/ X

у у у

у /

у у

у у у у

у у у у

нггос

п«Мв

ИРГ в-41

СИ »-«

мт+см

п»12

Рае. 9. Число лиц с существенным (> 50%} и несущественным (< 50 %) снижением суставного индекса у больных РА в процессе лечения.

Таблица 13.

Динамика концентрации Н.-2К у больных РА в процессе лечения

НПВС МТ СМ МТ+СМ

п=48 п=43 п*15 п-12

при поступлении 2179+91,5 2506+163,7 2264+168,4 2209+260,3

через 1 мссяц 1498+109,7 1710+100,5' 1415+132,8* 1418+171,1*

через 3 месяца 1825+141,1 1262+89,2* * 926+129,9** 843+57,6***

• р < 0,05 < 0,01 *** <0,001

щественно (р <0,05), при этом наибольшее снижение регистрирует- . ся в группе больных, леченных сандиммуном.

Отметим также, что у части больных первой группы (у 8 из 48 -16,7%) к концу трехмесячного лечения НЦВС- регистрировалось увеличение концентрации 1Ь-2Л по сравнению с исходной величиной. Подобного явления не отмечено ни у кого из тех, кто лечился метотрексатом и (или) сандиммуном. Динамика концентрации 1Ь-6 в процессе лечения в целом повторяет динамику 1Ь-2И (табл.14). Достоверное снижение уровня П.-6 отмечено во всех группах к концу трехмесячного лечения. Степень снижения наибольшая в группе больных, получавших сандиммув (на 64 % от исходного уровня) и сандиммун одновременно с метотрексатом (63 %); далее идет группа больных, леченных метотрексатом (57%), и, наконец, менее всего снизилась концентрация 11.-6 у лиц, лечившихся только НПВС ( в среднем на 48 %).

После трех месяцев лечения у 7 больных первой группы (15,6%) зарегистрировано повышение содержания 1Ь-6 по сравнению с ис-

Таблица 14.

Динамика концентрация 1Ь-в у больных РЛ в процессе лечения.

*

НПВС МТ СМ МТ+СМ

п-48 п-33 п-15 п-12

при 55,0+5,71 60,0+7,50 62,8+6,18 59,1+6,75

поступлении

через 1 месяц 43,1+5,80 48,2+6,18 •31,8+6,03* 36,2+4 *

через 3 месяца 28,6+6,42' 29,7+3.60* 22,5+4,23** 22,0+3,7! **

* р < 0,05 •* <0,01

ходным уровнем. Б группе лпц, получавших метотрексат, отмечен один подобный случай (23%). Один такой случай имел место среди лиц, лечившихся комбинацией мототрексат+сандиммун (8,3%). Ни у одного больного, лечившегося сандиммуном повышения концентрации 11.-0 до уровня выше исходного, отмечено не было.

Как указывалось выше, общая оценка эффекта лечения проводилась по трем градациям: 1) без эффекта, 2) улучшение, 3) значительное улучшение, хотя в ряде случаев мы вычленяли из первой градации случаи не просто "без эффекта", а "ухудшение". Эти данные суммированы в табл. 16 и 16.

Иа таблицы 10 видно, что клинический эффект нарастает с течением времени, и спустя месяц после начала лечения активного ревматоидного артрита говорить о наступлении ремиссии или хотя бы достаточно глубоком подавления воспалительного процесса не всегда представляется возможным. Уже спустя месяц мы можем оценивать сравнительный эффект различных методов медикамен-

Таблица 15.

Рсаультаты одномесячного лечения больных РА

вид медикаментозного лечения п 1. без аффекта 2. улучшение 3, значительное улучшение

НПВС 48 И (22,9%) 27 (56,3%) 10 (20,8%)

МТ 43 6 (14,0 50 18(41,9%) 19 (44,1%)

СМ 15 1 (6,7 %) 6 (40,0%) 8 (53,3%)

мт+см 12 1 (8,3 %) 7 (58,3%) 5(41,6%)

тозного лечения, отдав предпочтение использованию наряду с НПВС метотрексату, сандимыуну пли их сочетанию. Однако, нас в большей мере интересуют более отдаленные результаты: обратимся к табл.10, отражающей клиническую еффективность трехмесячного применения укапанных лекарственных средств.

Таблица 16

Результаты трехмесячного лечения больных РА

Вид медикаментозного лечения п 1. без эффекта 2. улучшение 3. значительное улучшение

НПВС 43 9 (18,7 %) ' 13 (27,1 %) 26 (54,2 %)

МТ 33 2 (4,6 %) 14(32,6 %) 27 (62,8 %)

см 15 0 3 (20,0 %) 12 (80%)

МТ+СМ 12 0 5 (41,6%) 7 (58,4 %)

Как видно, наихудшие результаты получены в первой группе, где почти у каждого пятого больного мы не отмечали существенного улучшения. Среди 9 больных, леченных НВПС, которые через

три месяца отнесены к градация "без вффекта", у четырех были признаки явного обострения (т.е. они могли бы быть квалифициро-

т

ваны как "ухудшение"), у четырех не было никакого улучшения, хотя нельзя было сказать, что стало хуже, а у одного пациента было несущественное (сомнительное) улучшение по субъективным данным. В группе лиц, леченных метогрексатом, из двух больных, результаты лечения которых была оценены, как "без эффекта", к концу третьего месяца у одного можно было констатировать несущественное улучшение, по ни сам больной, ни лечащий врач не были в этом твердо уверены. Наиболее демонстративные результаты зарегистрированы среди лиц, лечившихся сандяммуном. Трехмесячный прием препарата позволил добиться значительного улучшения у большинства больных. Ни в одном случае пи в третьей, ни в четвертой группах не зарегистрировано "отсутствия эффекта". При использовании четырехпольной таблицы и точного метода Фишера установлена достоверность более высокого эффекта по сравнению с первой группой (соотвесгвеино РтмфЗ-0,009 и Ртмф4~0,01б). Результаты в группе больпых с комбинированным лечением кажутся несколько более скромными, чем в третьей группе, но достаточно убедительными. Вторая группа (больные леченные метотрексатом) явно имеет лучшие результаты по сравнению с первой (X1 -8,4; р< 0,06). Не получено достоверной разницы между результатами лечения в третьей и четвертой группах, по сравнению со второй, хотя, как уже говорилось налицо очевидная тенденция к более высокой эффективности при использовании сандиммуна.

Таким образом, подавление активности ревматоидного процесса по данным клинических и лабораторных показателей, в том чис-

ле, по снижению концентрации 1Ь-2Е и 11,-0, указанными препаратами и их комбинацией, несомненно, демонстрируют необходимость более широкого их использования.

ВЫВОДЫ

1. Концентрация IL-2R и IL-6 у больных РА увеличивается с нарастанием степени активности болезни. Имеется существенная прямая корреляционная связь уровня этих интерлейкинов как с клиническими (интенсивность боли, продолжительность утренней скованности, суставной индекс, тест Lee), так и лабораторными (гемоглобин, СОЭ, IgG, IgM-РФ) показателями.

2. Между концентрациями IL-2R и IL-0 установлена высокая прямая корреляционная связь, которая свидетельствует об их тесном взаимодействии в функционирующей "цитокиновой" сети.

3. У IL-2R отмечено значительно большее количество значимых (достоверных) корреляционных связей с клинико-иммунологиче-скими показателями, по сравнению с 1L-6, что говорит о приоритетной роли IL-2, как "иммунорегуляторного" цитокина. В таком случае изменения концентрации IL-в у больных РА могут рассматриваться кок вторичные.

4. Среди больных РА с высоким уровнем IL-2R и IL-б значительно больше пациентов с деструктивными процессами в костной ткани. В то же время высокая концентрация IL-2K и IL-6 отражает не' стадию костной деструкции, а степень активности ревматоидного процесса, поэтому при 3-4 стадии РА высокая и низкая концентрация указанных цитокинов соответствует высокой и минимальной активности болезни.

6. У больных РА с системными проявлениями (дигитальный

артериит, сетчатое ливедо, полинейропатин, трофические язвы)

>

отмечена крайне высокая сывороточная концентрация 1Ь-2К и 1Ь-0. В то же вромп при амилоидозе зарегистрировано лишь умеренное повышение концентрации указанных цитокннов.

0. Для больных РА с разной степенью активности и наличием (отсутствием) глюкокортикондной терапии характерны присущие только им констелляции клинических и иммунологических параметров, выделяемых при многофакторном анализе и указывающих на различную степень участия клинико-нммунологических механизмов в становлении того или иного варианта болезни.

7. Раздельное ц сочотанное использование базисных средств (ме-тотрексата и сандиммунд) у вольных РА более эффективно по сравнению с лечением только нсстероидными противовоспалительными средствами. Клинический эффект наиболее отчетлив через три месяца от начала лечения,

8. В процесса трехмесячного лечения НПВС не достигнуто достоверного снижения концентрации 1Ь-2К и 1Ь-в в крови больных РА, в то время как при использовании базисных средств оно существенно. Наибольшая динамика активности изучаемых цитокннов отмечается при использовании сандиммуна и его комбинации с метотрексатом.

Практические рекомендации

1. У больных РА целесообразно определение сывороточной концентрации растворимых IL-2 рецепторов и IL-Ö:

а) для уточнения степени активности ревматоидного процесса,

б) для контроля ал эффективностью проводимой терапии.

2. В качестве базисной Терапии больных РА рекомендуется одновременный прием метотрексата и сандиммуна, как наиболее аффективной комбинации и с точки врения влияния на клиническую симптоматологию, и с точки зрения воздействия на уровень ннтер-ленкинов, индуцирующих воспалительную реакцию.

Список работ, опубликовании по теме диссертации

1. Коршунов H.H., Дормидонтов E.H., Баранова Э.Я., Парусова Н.И., Медведев А.Н.. Оценка эффективности лечения больных ревматоидным артритом // Клиническая фармакология и терапия. -1994 - М 1. - С. 74-78.

2. Медведев А.Н., Коршунов Н.И. Клиническое значение интер-лейкинов при ревматоидном артрите // Современные проблемы ревматологии. - Ярославль, 1S94 - С. 46.

3. Медведев А.Н., Коршунов Н.И., Баранов A.A. Ревматоидный артрит и интерлейкины // Новости медицины и фармации. - Ярин-вес'т медикал. - 1995 - № 1 -С. 39.

4. Медведев А.Н., Коршунов Н.И. Некоторые цитокины и ревматоидный артрит // Тез. II Российского конгресса "Человек и ле-кпрстпо". - Москва, 1995 - С. 151.

52

В. Медведев А.Н., Коршунов Н.И. Интерлейкнны при ревматоидном артрите // International congress on rehabilitation In medicine . • Сочи, 1906. - С. 78. '

в. Медведев А.Н., Коршунов Н.И., Насонов Е.Л., Варанов A.A. Сывороточный уровень интерлейкина-в при ревматоидном артрите // Клиническая ревматология. - 1996 -Ml.- С.12-14.

7. Медведев А.Н., Коршунов Н.И., Насонов E.J1. Сандиммун и некоторые цитокины у больных ревматоидным артритом // Тез III Российского конгресса "Человек и лекарство". - Москва, 1996. - С. 165.

О. Насонов Е.Л., Медведев А.Н., Коршунов Н.И. Некоторые цитокины у больных ревматоидным артритом при лечении метотрекса-том И Tea. Ш Российского конгресса "Человек и лекарство". -Москва, 1990. • С. 228.

9. Медведев А.Н., Коршунов Н.И., Насонов Е.Л., ШилкинаН.П., Баранов A.A. Сывороточный уровень растворимых интерлейкин-2 рецепторов у больных ревматоидным артритом Ц Терапевт, арх. -1698 - H 5 - С. 24-27.

10. Medvedev A.N., Itorshunov N.I., Nasonov E.L., Baranov A.A., Shilklna N.P. Circulating soluble lnterlelkln-2 receptor (eIL-2R) and lnterleikln-б (IL-в) levels In patiente with rheumatoid arthritis (RA) during cyclosporin A (CsA) and methotrexate (MT) // IX EÜLAR Symposium "Rheumatology in Europe". - Madrid, 7-10 October, 1098, -Abstract Book, Suppl. 1, vol 25. - e. 80.

11. Медведев A.H., Коршунов Н.И. Ревматоидный артрит: растворимые рецепторы интерлейкина-2 и интерлейкии-6 при различных клинических вариантах болезни // Ревматоидный артрит и другие ревматические ваболевания. - Ярославль, 1996. - С. 18-23.

12. Медведев А.Н., Коршунов Н.И. Эффективность терапии больных ревматоидным артритом при раздельном и сочетанном использовании метотрексата и циклоспорина А (сандиммуна) // Ревматоидный артрит и другие ревматические заболевания. • Ярославль, 1996. - С. 154-162.

13. Медведев А.Н., Коршунов Н.И., Насонов E.JI. Концентрация интерлей^ин-2 рецепторов и интерлеЙкина-6 в периферической крови у больных ревматоидным артритом // Актуальные вопросы диагностики и лечения системных заболеваний соединительной ткани. - Москва, 1996. • С. 87.

14. Медведев А.Н., Коршунов Н.И., Насонов E.JI., Баранов A.A., Шилкина Н.П. Влияние циклоспорина А (сандиммуна) на уровень растворимых интерлейкин-2 рецепторов при ревматоидном артрите И Терапевт, арх. - Принята в печать.