Рецидивы припадков в течение эпилепсии

Рокотянская, Елена Михайловна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Рецидивы припадков в течение эпилепсии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Рокотянская, Елена Михайловна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Рецидивы припадков в течение эпилепсии

На правах рукописи

Рокотянская Елена Михайловна

Рецидивы припадков в течение эпилепсии

14.01.11 - «Нервные болезни» (медицинские науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

1 2 мдр 2С72

Москва-2012

005012089

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель:

член-корр. РАМН РФ, заслуженный деятель науки РФ,

д.м.н., профессор Карлов Владимир Алексеевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Авакян Гагик Норайрович

Доктор медицинских наук, профессор Воробьева Ольга Владимировна

Ведущая организация: ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Защита состоится _ 2012г в часов на заседании

диссертационного совета ДМ 208.041.04 при ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России по адресу: г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр.1

Почтовый адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного Медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан_2012года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент

Т.Ю.Хохлова

Общая характеристика работы. Актуальность проблемы.

Эпилепсия является тяжелым хроническим заболеванием, с выраженным стигматизирующим воздействием в первую очередь за счет ведущего клинического симптома заболевания - припадка. (Карлов В.А., Хабибова А.О.,1997; Harden C.L. et al, 2007; Jacoby A., 2008; Ahmad M., 2011). Рецидив припадка для пациента влечет целый ряд последствий разного плана - социальных, психологических, медицинских и фармакоэкономических (Карлов В.А., 2010; Авакян Г.Н., 2008; Sillanpää М., Schmidt D., 2006).

Вплоть до 70-х г прошлого века считалось, что эпилепсия обладает пессимистическим прогнозом для достижения ремиссии. Это мнение изменилось в связи с прогрессом в развитии нейронаук и введением в клиническую практику новых противоэпилептических препаратов. Большинство исследователей, изучая прогноз эпилепсии, важное место отводят достижению ремиссии, тогда как рецидивам придается второстепенное значение, хотя в действительности ремиссия и рецидивы являются единой комплексной проблемой, отражая этапы течения эпилепсии. Во многих случаях рассматривается относительно короткий временной интервал, без учета того, что это хроническое заболевание, в котором периоды ремиссий и рецидивы чередуются, и это изменяет результаты.

В исследованиях последних десятилетий направленных на изучение рецидивов, всегда имелись некие рамки, а именно: в контексте отмены фармакотерапии (Verrotti А., 2003; Specchio L.M., Beghi Е., 2004; Löscher W., Schmidt D., 2005; Camfield P., Camfield. 2008; Hixson J. D., 2010); конкретных форм эпилепсии (Миронов М.Б., 2005; Котов A.C., 2010); в

определенных возрастных групп (Shirmar S., Berg А.Т., 1990, 1996; Verrotti

A., 2000); в контексте исследования фармакорезистентности (Callaghan

B.С.et al, 2007; Schiller Y., Najjar Y., 2008). Таким образом, до настоящего времени не проанализирована вероятность рецидивов за длительный период заболевания в общей когорте пациентов не имеющей вышеуказанных ограничений. Данные о факторах непосредственно определяющих вероятность рецидива носят противоречивый характер; также четко не определены критерии, позволяющие прогнозировать риск следующего рецидива.

Цель исследования.

Установление значения рецидива эпилептического припадка у больных эпилепсией для определения диагноза заболевания, прогноза течения заболевания и терапии. Задачи исследования.

1. Установить доминирующий фактор, определяющий вероятность рецидива.

2. Выявить существующие взаимоотношения между продолжительностью ремиссии и вероятностью рецидива.

3. Определить корреляции между факторами риска рецидивов и результатами ЭЭГ- исследования для последующего прогноза.

Научная новизна исследования.

Впервые в отечественной практике проведено исследование рецидивов при эпилепсии с учетом нозологической сущности эпилепсии согласно новому определению Международной Противоэпилептической Лиги (2005): «эпилепсия - заболевание мозга, характеризующееся стойким предрасположением к генерированию эпилептических припадков и нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния. Дефиниция эпилепсии требует появления,

по меньшей мере, одного эпилептического припадка». Таким образом, проведенное исследование не имело ограничений в выборе форм, возраста дебюта, продолжительности заболевания.

Осуществлен сравнительный анализ между пациентами, у которых ремиссия не прерывалась, и теми, у которых произошел рецидив.

Произведено исследование причин рецидивов и факторов, имеющих непосредственное значение в их происхождении с последующим прогнозом.

Практическая значимость работы.

Результаты работы, основанные на комплексном анализе, позволяют утверждать, что рецидивы могут произойти на любом этапе течения ремиссии.

Любой рецидив в течение эпилепсии должен расцениваться как драматическое событие для больного, а для врача, как событие, представляющее диагностическую, прогностическую и терапевтическую сущность.

Вопреки противоречивости прогностического значения сохраняющихся эпилептиформных паттернов ЭЭГ, полученные данные свидетельствуют об их диагностической значимости. Прогнозировать степень риска рецидива можно, опираясь на результаты электроэнцефалографии, поскольку в данной работе показано, что при клиникоэлектроэнцефалографической ремиссии вероятность рецидива достоверно меньше, чем, при только клинической ремиссии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Вероятность рецидива при длительном течении заболевания не увеличивается, но и не убывает, сохраняясь на всем периоде ремиссии.

2. Основные факторы, определяющие возможность рецидива заболевания, заложены в его базовой характеристике (тип течения заболевания), однако, использование этого критерия затруднено, поскольку градация, принятая в практике клинициста, не имеет серьезного научного обоснования. Следовательно, прогностическое значение этого критерия носит вероятностный характер.

3. Отличие пациентов с рецидивами (основной группы) от контрольной (без рецидивов) по сути, заключается только в количественных критериях: у пациентов контрольной группы длительность заболевания меньше, чем у пациентов основной группы. Следовательно, деление течения заболевания с этой точки зрения на благоприятное и неблагоприятное представляется весьма условным. Внедрение в практику:

Результаты исследования используются в лечебно-практической работе медицинского центра «Невро-Мед» и неврологических отделений ГКБ №6 г. Москвы; а также внедрены в учебный процесс и в лекционные курсы на кафедре нервных болезней лечебного факультета МГМСУ. Личный вклад.

В процессе работы автором лично было проведено обследование 111 пациентов с эпилепсией, включающее анализ жалоб, данных анамнеза, оценку неврологического статуса, данных электроэнцефалографического исследования с последующим динамическим наблюдением. Анализ полученных клинико-инструментальных данных, статистическая обработка результатов с последующим обсуждением, их сравнение с данными литературы, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно. Апробация работы.

Апробация диссертационной работы проведена на заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета МГМСУ 09.11.2011г.

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, методическую часть с описанием материалов и методов исследования, 2 главы собственных исследований с анализом и обсуждением результатов, заключение, выводы, практические рекомендации, библиографический указатель. В диссертации приведены 24 таблицы и 18 рисунков, 4 клинических примера. Библиографический указатель включает 348 источников, из них 95 отечественных и 253 зарубежных.

Исследование было проведено на кафедре нервных болезней лечебного факультета МГМСУ (зав. кафедрой - заслуженный врач России, д.м.н. профессор Стулин И.Д.), отбор пациентов осуществлялся на базе медицинского центра «Невро-Мед» (руководитель центра - доктор Белкина А.К.).

Автор выражает глубокую благодарность и признательность научному руководителю - член-корреспонденту РАМН, заслуженному деятелю науки РФ, д.м.н., профессору В.А. Карлову за повседневную неоценимую помощь в планировании организации исследования и оформлении полученных результатов. Автор благодарит заведующего кафедрой медицинской статистики 1МГМУ доктора физико-математических наук профессора А.Н. Герасимова за обучение основам статистического анализа. Автор искренне признателен сотрудникам кафедры д.м.н. Жидковой И.А. и к.м.н. Коваленко Г.А. и всему коллективу кафедры за консультативную помощь в выполнении работы.

Материалы и методы исследования.

В исследовании принимали участие 111 человек, из них 55 мужчин (49,5%) и 56 (50,5%) женщин, наблюдавшихся в медицинском центре «Невро-Мед». Критериями включения больных в исследование были: мужчины и женщины старше 18 лет с установленным диагнозом

эпилепсии, противоэпилептическим лечением в виде моно - или политерапии с возникновением рецидива после периода медикаментозной, а в некоторых случаях и спонтанной ремиссии. Сроки ремиссии, которые считались адекватными, составляли не менее 6 месяцев с момента последнего приступа, что включает около 6 обычных для пациента межприступных интервалов (это отвечает рекомендациям МПЭЛ и позволяет на этапе отбора исключать пациентов с меньшими сроками ремиссий при развивающейся толерантности к препаратам -«медовый месяц»). Возобновление приступов после полугодового промежутка рассматривалось как рецидив. Критериями исключения являлись отсутствие в анамнезе данных о ремиссии, наличие выраженных изменений психики (в том числе и альтернативного психоза, или дисфории), эпилептические энцефалопатии, псевдоэпилептический характер приступов, наличие значимой соматической патологии.

Основная группа представлена 77 пациентами, у которых имелся один или несколько рецидивов в течение заболевания, группа контроля состояла из 34 человек.

Основная группа была сформирована посредством отбора пациента из анализа 368 медицинских карт, что составляет часть базы данных мед/центра «Невро-Мед» за период 2004 - 2007гг в электронном виде, сформированную, по ключевому слову «ремиссия». В дальнейшем из них отбирались те больные, в анамнезе которых имелся рецидив - 88 человек. Пациенты, которых удалось найти, были опрошены телефонным анкетированием либо же посредством e-mail; унифицированная анкета, направленная на детальное изучение особенностей течения заболевания и обстоятельств рецидивов, состояла из 33 вопросов. В последующем все пациенты приглашались на повторные консультации. Таким образом, по программе ретроспективно - проспективного обследования было проведено 45 человек. По программе проспективного обследования

наблюдалось 32 пациента с текущим рецидивом (за период 2010- 2011 г). Все пациенты из группы контроля наблюдались ретроспективно-проспективно. Группа контроля формировалась по принципу отсутствия рецидива в течение заболевания.

Исходя из задач, поставленных в данной работе, использовался комплекс клинических, электрофизиологических и нейрорадиологических методов исследования. Клинический метод состоял в изучении акушерского анамнеза, неонатального и последующих периодов младенчества, детства и взрослой жизни с акцентом на анализ самого течения заболевания, а именно: характера и продолжительности ремиссии, предшествующей рецидиву, изучения факторов провокации рецидива, изменения характера приступов, объема дальнейшей фармакотерапии. Диагноз устанавливался в соответствии с Международной классификацией эпилепсии 1989г, поскольку классификация, предложенная Международной Противоэпилептической Лигой (МПЭЛ) в 2001 году имеет рекомендательное значение. Исследовали неврологический статус больных. Оценка когнитивных функций проводилось по диагностической схеме, используемой в амбулаторной сети с исследованием речевых функций, письма, чтения, памяти, внимания, мышления.

Лабораторно-функциональная диагностика включала: общие и биохимические анализы мочи и крови, определение концентрации антиэпилептических препаратов в плазме крови, рутинную ЭЭГ и/или видео-ЭЭГ мониторинг; рентгеновскую компьютерную томографию (КТ) и/или магнитно-резонансную томографию (МРТ) с целью выявления структурной патологии головного мозга и исключения текущего органического церебрального процесса. ЭЭГ с выполнением провокационных проб проводилась всем пациентам с эпилепсией, и в

большинстве случаев выполнялось на оборудовании Grass Telefactor USA в медицинском центре «Невро-Мед» при помощи 32 канального компьютерного электроэнцефалографа с использованием 21 канала по международной системе отведений «10-20» с применением дополнительных полиграфических каналов: ЭКГ. При оценке данных ЭЭГ использовались унифицированные понятия и критерии в соответствии с классификацией Международной федерации электрофизиологических обществ и клинической физиологии (IFSECN).

Статистическая обработка данных.

Результаты исследования заносили в базу данных, созданную на персональном компьютере IBM PC/AT. Достоверность различий частот по подгруппам определяли при помощи критерия хи-квадрат (для таблиц 2x2 в точном решении Фишера). Для определения достоверности различия распределения числовых переменных по подгруппам использовали непараметрические методы - критерии Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни. Достоверным считались различия при уровне значимости р<0,05. Анализ распределения промежутка времени до срыва ремиссии определяли при помощи выживаемости по Каплану Майеру. Факторы риска для рецидива оценивались при помощи регрессии Кокса. Определение прогноза осуществлялось с применением дисперсионного анализа. В качестве пакета статистических программ использовалась SPSS for windows (SPSS Inc), версии 11,5.

(Данные представлены в виде М ± о, где М - среднее арифметическое, с-среднеквадратичное отклонение). Результаты исследования и обсуждение.

Тендерный состав групп: основной- 42 женщины и 35 мужчин, контрольной - 14 женщин и 21 мужчина; достоверных различий в частотах по подгруппам не выявлено.

Распределение среди пациентов по формам заболевания в основной группе: 34 пациента с симптоматической, 29 с криптогенной и 14 человек с идиопатической эпилепсией. Соотношение в контрольной группе: 15 пациентов - с симптоматической эпилепсией, 10 - с криптогенной, 9 - с идиопатической; различия недостоверны.

Средний возраст пациентов основной группы на момент исследования составлял 33,31±11,39 лет, в контрольной группе пациенты были несколько моложе 28,38±7,20 лет. Возраст пациентов к моменту заболевания варьировал от 18 до 82 лет, в среднем, 36,9 ± 13,7 лет. При сравнении распределения по возрасту пациентов к моменту исследования, были обнаружены достоверные различия между группами (р^ 0,02).

Годы

Рис. 1. Сравнительное распределение всех больных по возрасту к моменту исследования. Как следует из представленного рисунка, в основной группе наибольшее количество пациентов находилось в возрасте от 25 до 29 лет.

В контрольной группе возраст пациента к моменту наблюдения в большинстве случаев варьировал в пределах от 20 до 24 лет.

Средний возраст пациента к дебюту заболевания в основной группе составил 13,72±8,22 лет, в контрольной группе - 16,65±7,85; различия недостоверны. Среди когорты исследуемых больных минимальный возраст пациентов к моменту начала заболевания составил полгода, а максимальный - сорок девять лет, амплитуда разброса показателей составила сорок восемь лет.

Длительность заболевания в основной группе составила в среднем 19,57±9,12 лет, в контрольной группе соответственно 11,62±5,86 лет. Амплитуда продолжительности заболевания среди пациентов обеих групп была от двух до пятидесяти трех лет. Различия по критерию длительности заболевания высокодостоверны с уровнем р < 0,001.

Сравнительная диаграмма распределения всей когорты пациентов по длительности заболевания

до 5 5-9 10-14 16-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-4* 45-« 50-54 годы

I огоктррПЬНгЧ-: носновная I

Рис.2. Сравнительное распределение всех пациентов по длительности заболевания. Рисунок позволяет сравнить длительность заболевания среди обеих групп пациентов: в основной группе доминирует продолжительность заболевания от 15 до 24 лет, и даже имеется доля пациентов, которые

страдают эпилепсией в течение более 40 лет. Соотношение в контрольной группе (без рецидива) иное: у большинства пациентов длительность заболевания составляет от 5 до 9 лет, и менее всего пациентов, у которых продолжительность заболевания достигает 25-29 лет. Полученные результаты наводят на мысль, что на наличие или отсутствие рецидива прямым образом влияет длительность заболевания: при длительном течении заболевания рецидивы являются правилом.

Среднее арифметическое полного время наблюдения (с момента лечения в «Невро-Мед») в основной группе составило 10,16±4,99 лет, в контрольной группе 9,59±4,26 лет; различия недостоверны. В целом диапазон длительности наблюдения находился в пределах от первичного посещения (следовательно, несколько месяцев) до двадцати одного года.

Все пациенты контрольной группы имели только одну ремиссию (что соответствует заявленным условиям отбора контрольной группы -безрецидивность). Среди пациентов основной группы большое количество (31 человек) имели две ремиссии, у 29 больных была одна ремиссия, у 14 человек имелось три ремиссии, у трех из них было четыре ремиссии. У большинства пациентов основной группы (53,2%) был один рецидив, у 33,8% - два рецидива, у 9,1 % было три рецидива, у 3,9%- четыре и более рецидива; в расчет принимались первые три рецидива, что позволяло сделать вывод о течении заболевания (ремитирующее или иное).

Оценка характера приступов проводилась, в конечном счете, не к началу заболевания, а на момент установления диагноза в медицинском центре «Невро-Мед», что, безусловно, суммировало клиническую картину припадков. Во-первых, это позволило избежать многих недоразумений связанных с временными характеристиками, поскольку длительность заболевания у каждого пациента даже внутри группы сильно различалась,

не говоря уже о межгрупповом сравнении. Во-вторых, первичная документация пациентов с длительным анамнезом заболевания, обратившихся в «Невро-мед» впервые, зачастую содержала ограниченный объем информации: подтверждался сам факт судорог, и достаточно редко имелось определение типа первого приступа и описание клинических особенностей течения заболевания на ранних этапах, что заметно снижало анализ исходных данных в основной группе. Таким образом, в основной группе доминировали первично-генерализованные приступы - 44 пациента, у 32 имелась вторичная генерализация, только у 1- приступы были парциальными. В контрольной группе у 20 пациентов приступы были первично генерализованными, у 13 - носили вторично-генерализованный характер; различия недостоверны.

Циркадные ритмы пациентов основной группы: 57- совы, 13-жаворонки, 7-голуби; контрольная группа: совы - 24, жаворонки - 5, голуби -5; различия недостоверны

Наследственная предрасположенность к эпилепсии у близких родственников была выявлена только у 10 человек из основной группы, и у 3 человека из контрольной, что составляет 11,6% от количества всех пациентов, участвующих в исследовании. Это скорее свидетельствует о плохой осведомленности о собственном генеалогическом древе, нежели чем представляют истинное состояние проблемы; различия недостоверны.

Распределение припадков по циркадным ритмам в основной группе было следующим: приступы бодрствования - у 47 человек, пробуждения -у 13, иное (то есть отмечалась либо асинхрония приступов, либо же они случались в период засыпания) - у 10, сна - у 7. В контрольной группе прослеживалась схожая тенденция: припадки бодрствования - у 19 пациентов, пробуждения - у 6, иные - у 5, сна - у 4-х; различия

недостоверны.

Поскольку перед нами стояла задача проанализировать заболевание за длительный период, нами был выделен критерий тип течения заболевания. При проведении сравнительного межгруппового анализа по этому признаку выявлены высокодостоверные различия с р < 0,001. Однако полученные данные неоднозначны, поскольку дефиниция «типа течения» эпилепсии априори отсутствует в МПЭЛ. Общепринятая классификация Р.Клуап и Д.\У.8апс1ег (2004г), базируется на оценке нейробиологического процесса у истоков заболевания и включает три разновидности, а именно: течение 1)со спонтанной ремиссией, 2)с медикаментозной ремиссией; 3)с продолжающимися, несмотря на лечение, приступами; что не отвечает основному критерию отбора в нашей работе - наличию рецидива. Это позволило выйти за пределы вышеуказанной рубрификации. Было выделено пять соответствующих групп, на основании, прежде всего клинических данных (частота приступов, ответ на проводимое лечение, количество рецидивов). Таким образом, о благоприятном течении мы говорили в случае безрецидивности или при единственном имеющемся рецидиве. Ремитирующее течение было выделено в случае, если наблюдалось два и более рецидива. Отдельно была выделена подгруппа со склонностью к серийному или статусному течению. Поскольку, развитие серий припадков, как правило, отягощает прогноз заболевания, то эта разновидность рассматривалась как пограничное с неблагоприятным, или способное стать таковым течение заболевания, которое, однако, не соответствовало бы критериям фармакорезистентности. В группу с фармакорезистентным течением пациенты относились в том случае, если комбинация из двух адекватно применяемых препаратов в максимально переносимых дозах была неэффективна. Это состояние

оценивалось на момент исследования. К последней группе - с ремиттирующим течением и со склонностью к серийности пациенты были отнесены в случае, если в анамнезе имелись серии приступов, а количество рецидивов превышало два.

Однако критерий «тип течения» не может считаться исходно независимым, поскольку для пациента, впервые достигшего медикаментозной ремиссии, дальнейшее течение заболевания на данном этапе развития эпилептологии не может быть предугадано. Соотношение типов течения эпилепсии в основной подгруппе было представлено так: 20(~26%) человек-с благоприятным течением, с ремиттирующим-27(~35%), с серийным-12(~ 16%), ФРЭ-8(~10%), ремитирующие и со склонностью к серийности - 10(~13%). Основная доля пациентов из группы контроля были с благоприятным течением (=91%), и лишь у ~9% была выявлена склонность к серийности.

Для выявления возможного влияния проводимой терапии на риск первого рецидива все используемые комбинации препаратов были сведены к четырем подгруппам: 1-я - (пациенты получавшие фармакотерапию с использованием вальпроатов); 2-я- (вальпроаты + карбамазепин, или же какой-либо из старых препаратов плюс карбамазепин, либо же карбамазепин в качестве монотерапии), 3-я со «старыми» препаратами( фенобарбитал, бензонал, фенитоин, суксилеп); 4 подгруппа- с новыми препаратами (топирамат, окскарбазепин, ламотриджин, левитирацетам).

Таблица 1. Межгрупповое сравнение по группам используемых препаратов.

Группы препаратов Основная группа Контрольная группа Всего

С использованием ДК 27 14 41

С использованием ФЛ 24 8 32

С использованием 19 4 23

старых препаратов

С использованием 1 7 8

новых препаратов

Различия достоверны с р = 0,002 за счет группы «с использованием новых препаратов»; если ее не учитывать, то различия недостоверны. Нюанс в том, что из-за разницы в длительности заболевания, первая ремиссия в основной группе была достигнута в то время, когда новые препараты только вводились в употребление, и пациенты принимали их как препараты дополнительного ряда с базовыми (согласно рекомендациям МПЭЛ). Это отразилось при подсчете частот. Пациенты же контрольной группы принимали новые препараты уже в качестве монотерапии.

Таблица 2. Сравнение по качественной характеристике первой ремиссии между обеими группами.

группа Всего

контрольная основная

Ремиссия 1)клиническая 4 30 34

2)клинико-ЭЭГ 22 29 52

3)неуточнено 8 18 26

Всего 34 77 111

Различия достоверны с р <0,01 ¡.Если вариант с неуточненной формой не учитывать, то различие в частоте клинической и клинико-ЭЭГ форм будет достоверны с р=0,0015.

Среди основных факторов провокации рецидива, наиболеее значимым явились нарушение общего- 31,5% и медикаментозного режима-32,4%. Доля сочетания эндо-и экзогенных факторов составила 12,2%, инфекции и обострения соматических заболевнаий - 5,4%; беременности и стресса - 2,7%; пубертата, как провоцирующего агента-лишь 1,4% случаев, невыясненной причина рецидива осталась в 8,1% случаев. Следует признать это деление весьма условным, поскольку вероятнее всего в действительности факторы провокации рецидива экзо-эндогенно обусловленны, что объясняет столь значительные расхождения литературных данных по этому вопросу.

Для оценки прогноза болезни проведен анализ выживаемости и влияющих на нее факторов по методу Кар1ап-Ма1ег и при помощи регрессии Кокса. Широко используясь в зарубежной практике, в нашей стране метод Кар1ап-Ма1ег еще не столь хорошо известен неврологам. Востребованность этого метода при изучении исхода какого либо события сложно переоценить. Непременным условием метода Кар1ап-Ма1ег является задание конечных точек исследования, а самым основным критерием выступает «время до события», которое в нашем случае было подсчитано как продолжительность первой ремиссии, для группы с рецидивами - до момента рецидива, для контрольной группы (без рецидива) время с момента наступления ремиссии до начала обследования. Преимущества метода заключается в том, что при анализе частоты рецидивов в отдельных подгруппах больных с эпилепсией и поиска связей факта рецидива с другими данными, возможна методическая ошибка, обусловленная тем, что больные из разных подгрупп находятся под наблюдением разное время. По этой причине рецидивы могут быть следствием просто большей длительности наблюдения. За счет того, что

метод Каплана - Майера позволяет отследить события, «привязывая» их к определенному времени, и тем самым, систематизируя, эта ошибка нивелируется. При анализе выживаемости по Каплану - Майеру помимо корректного выделения факторов риска также определяются «критические» периоды для исследуемого события.

Анализ безрецидивности

Логарифм функции безрецидивности

Ь СеП5ие<1

ГипсОп

Г Сепвогей

Продолжитегъность ремиссии в годах

Продолжительность ремиссии в годах

Рис.3.и 4. Анализ безрецидивности по Каплану - Майеру (по аналогии с анализом выживаемости) и логарифм функции безрецидивности.

Мы видим, что функция, представленная на графике положительная и убывающая, более всего соответствующая экспоненте. Для доказательства, что это экспонента, произведем логарифмирование. Проведенный анализ подтверждает, что логарифм безрецидивности после окончания некоторого защищенного периода продолжительностью в 2-3 года с момента достижения ремиссии, зависит от времени линейно, т.е. сама безрецидивность зависит экспоненциально (рис. 3 и 4). Таким образом, мы убеждаемся, что кроме «защищенного» периода, все остальное время вероятность рецидива эпилептического припадка

примерно одинакова для отдельных больных и не зависит от времени ремиссии.

Теоретическая основа метода регрессии Кокса (модели пропорциональных рисков) заключается в построение риска наступления какого-либо события как функции, зависящей от времени, и оценка влияния каждой из независимых переменных на этот риск. Таким образом, получаемая функция от времени измеряет правдоподобие наступления события в самом ближайшем будущем для тех, кто еще находится в группе риска.

В качестве независимых переменных выступали пол, циркадность хроноритмов пациентов, распределение припадков по типу сон/бодрствование, тип припадков, факторы провокации, лекарственный фактор, форма эпилепсии и тип течения. Только тип течения заболевания достиг уровня статистической значимости в своем влиянии на риск развития рецидива - (р<0,05).

Соотношение типа течения и в оемен^до ^рецидива

Годы

Рис.5. Соотношение между типами течения заболевания и временем до рецидива.

Согласно проведенному анализу мы видим, что при благоприятном течении заболевания длительность ремиссии больше.

Таблица 3. Медиана длительности безрецидивного периода в зависимости от типа течения заболевания

Тип течения Медиана 95% доверительный интервал

благоприятный 14 9,827 18,173

ремиттирующий 5 3,642 6,356

склонный к серийности и статусам в анамнезе 8 6,451 9,549

фармакорезистентный 4 1,987 6,01

сочетающий ремиссии и склонный к серийности 6 3,078 8,922

Из таблицы видно, что при разном типе течения заболевания скорость выхода из ремиссии разная. На основании полученных результатов о форме распределения длительности безрецидивных периодов близким к экспоненциальным, для каждого варианта течения получаем, что оценка вероятности отсутствия рецидива за время Т можно просчитать по формуле Т = 2 'Мс).

Нами подсчитана вероятность пятилетней безрецидивной жизни, т.к. было установлено, что единственный фактор среди прочих, который имел статистически достоверное значение с использованием однофакторного дисперсионного анализа - это характер ремиссии. Проанализированы все пациенты из обеих групп по признаку наличия/отсутствия рецидива в

течение пяти лет с момента начала заболевания, с различными характеристиками ремиссий. При этом пациентов только с клинической ремиссией, не имевших рецидива за первые пять лет заболевания было выявлено 24 из 32, а с клинико-электроэнцефалографической ремиссией было выявлено 47 из 51. Полученные результаты свидетельствуют о том, что если у пациента ремиссия клиническая, то в течение 5 ближайших лет вероятность безрецидивной жизни будет составлять - 75 % (24:32), а если она клинико-электроэнцефалографическая (т.е. полная), то вероятность безрецидивного периода составляет 92,2% (47:51). Различие в наличии пятилетнего безрецидивного периода в группах с только клинической и с полной ремиссией (клинико-ЭЭГ ремиссией) достоверно достигает уровня статистической значимости (р = 0,026).

Таблица 4 Вероятность пятилетнего безрецидивного периода в зависимости от критерия качественная характеристика ремиссии

Качественная характеристика 1-й ремиссии

клиническая клинико-ЭЭГ неуточнено всего

был рецидив в первые 5 лет с момента начала заболевания 8 4 1 13

5 лет без рецидива 24 47 24 95

всего 32 51 25 108

вероятность 5- летнего безрецидивного периода 75,0% 92,2% 96,0% 88,0%

Выводы:

1. Вероятность рецидива припадка у больных эпилепсией не зависит от продолжительности ремиссии и не имеет «критических» периодов для развития.

2. Главным отличием основной группы пациентов (с рецидивами) от контрольной группы (не имеющей рецидивов) с высокой достоверностью является только длительность заболевания (р < 0,0001).

3. Ни один из предполагаемых факторов, а именно, экзо-или эндогенная провокация приступов, тендерные различия, хроноритмы пациентов, циркадность и характер припадков, наследственная отягощенность, изменения при нейровизуализации, фактор фармакотерапии не оказывают достоверного влияния на вероятность рецидива (р >0,05). Только критерий «тип течения заболевания» достиг уровня статистической значимости (р <0,05).

4. Подтверждено, что клинико-электроэнцефалографическая ремиссия более надежный прогностический признак, чем только клиническая ремиссия (р =0,026).

5. Исследование может служить доказательством правомочности обеих дефиниций эпилепсии, данных МПЭЛ в 1989 и 2005гг., но в различных сферах их использования: соответственно - медико-социальное и биологически-сущностное.

Практические рекомендации

1. Пациент, перенесший даже один неспровоцированный эпилептический припадок должен расцениваться, как потенциально больной эпилепсией человек. И это надо учитывать в рекомендациях при выборе профессии, а также с точки зрения всех сторон социального функционирования индивидуума.

2. Вопрос о продолжительности фармакотерапии при достижении стойкой медикаментозной ремиссии должен решаться в пользу сохранения

лечения в случаях, если возобновление припадка создает существенную угрозу здоровью пациента, других лиц или социальному благополучию пациента.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Карлов В.А., Рокотянская Е.М. Факторы провокации рецидивов в течение эпилепсии //. Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2011. - Т. 111.- N 5, вып. 2: Эпилепсия. - С. 18-22

2 Карлов В. А., Рокотянская Е. М., Герасимов А. Н. Статистический анализ возникновения рецидивов при эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. - 2011. - Т. 111.- N 10, вып. 2: Эпилепсия. - С. 84-87

3 Карлов В. А., Рокотянская Е. М., Коваленко Г.А. К вопросу о рецидивах у взрослых больных с эпилепсией // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2011. - том 3.-1>} 2. - С. 22-27

4 Карлов В. А., Рокотянская Е. М., Проблема припадков при эпилепсии: причины, последствия, профилактика (научный обзор) // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии 2011.- N 9.- С. 61-67.

5 Рокотянская Е.М. Частота факторов провокации рецидивов в течение эпилепсии. Труды XII восточно-европейской конференции: «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» 2011г.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 1088. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Рокотянская, Елена Михайловна :: 2012 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.5

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.1. Проблемы рецидивов в контексте течения заболевания.10

1.1.2. Ремиссия: - дефиниция, характеристики, общий уровень спонтанных и медикаментозных ремиссий, устойчивость, факторы риска.13

1.1.3. Фармакорезистентность как основной фактор неуспеха в лечении эпилепсии, корреляция с рецидивами, факторы прогноза.17

1.1.4. Рецидивы - актуальность проблемы, частота, факторы высокого риска рецидива. Общий уровень рецидивов после отмены лекарственной терапии.20

1.2. Факторы провокации рецидивов: (эндогенные и экзогенные).24

1.3.Удержание на терапии, сравнительная оценка по базовым и новым , препаратам.40

1.4. Врачебная тактика при рецидивах.41

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Организация исследования.44

2.2. Методы исследования.46

2.4. Статистический анализ.

2.3. Клиническая характеристика обследуемых больных.47

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Сравнительный анализ данных по количественным критериям.60

3.2. Сравнительный анализ данных по качественным критериям.65

4.АНАЛИЗ БЕЗРЕЦИДИВНОСТИ, ФАКТОРЫ РИСКА РЕЦИДИВА, ПРОГНОЗ БЕЗРЕЦИДИВНОЙ ЖИЗНИ.93

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Рокотянская, Елена Михайловна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Эпилепсия является тяжелым хроническим заболеванием, с выраженным стигматизирующим воздействием в первую очередь за счет ведущего клинического симптома заболевания -припадка (Карлов В.А., Хабибова А.О.Д997; Harden C.L. et al, 2007; Jacoby A.,2008; Ahmad M., 2011). Проблема рецидива припадка для пациента влечет целый ряд последствий разного плана - психологических, социальных, медицинских и фармакоэкономических (Карлов В.А., 2010; Sillanpää M., Schmidt D., 2006). Невзирая на то, что эпилепсия упоминается со времен Гиппократа (500лет до н э.), а трактаты по ее изучению датированы 2 веком н.э., пессимистическим прогноз достижения ремиссии оставался вплоть до 70-х гг. прошлого века. Это претерпело определенные изменения с прогрессом в развитии нейронаук и введением в клиническую практику новых противоэпилептических препаратов. Рецидивы как неблагоприятное событие в течение эпилепсии изучены недостаточно, поскольку, внимание исследователей больше сосредоточено на вопросах достижения ремиссии; при этом, зачастую упускается из виду то, что и ремиссия и рецидивы являются единой комплексной проблемой, отражая этапы течения эпилепсии. В литературных источниках содержится анализ причин рецидива после отмены препаратов (Verrotti А., 2003; Specchio L.M., Beghi Е., 2004; Löscher W., Schmidt D., 2005; Camfield P., Camfield. 2008; Hixson J. D., 2010; Ramos-Lizana J. et al, 2010), .либо же с точки зрения различных форм эпилепсии (Миронов М.Б.,2005; Котов A.C.,2010), либо возрастного критерия, в частности эпилепсия у детей и взрослых (Shinnar S.,Berg А.Т, 1990,1996; Verrotti А., 2000; Ramos-Lizana J. et al, 2010). Во многих случаях рассматривается относительно короткий временной интервал, хотя в дальнейшем результаты могут меняться. Также имеется ряд работ, направленных на выявление вероятности ремиссии и рецидивов при такой обширной проблеме как фармакорезистентность (Callaghan B.C.et al,2007; Schiller Y., Najjar Y., 2008). Выполнено большое количество исследований, посвященных выявлению предикторов плохого прогноза (т.е. высокого риска рецидивов), среди которых определенной вехой стали данные Р. Клуап, М.1. ВгосНе (2000). Таким образом, до настоящего времени не проанализирована вероятность рецидивов за длительный период заболевания в общей когорте пациентов без смещения в сторону изучения какой-либо одной формы заболевания. Данные о факторах, непосредственно определяющих вероятность рецидива, носят противоречивый характер; также четко не определены критерии, позволяющие прогнозировать риск следующего рецидива.

Нами предпринят анализ факторов, в действительности оказывающих влияние на рецидивы, прослежена вероятность рецидива в течение длительного промежутка времени и дана оценка того, какой именно критерий может являться предиктором рецидива.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Установление значения рецидива эпилептического припадка у больных эпилепсией для определения диагноза заболевания, прогноза течения заболевания и терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Установить доминирующий фактор, определяющий вероятность рецидива.

2. Выявить существующие взаимоотношения между продолжительностью ремиссии и вероятностью рецидива.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ:

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Вопреки противоречивости прогностического значения сохраняющихся эпилептиформных паттернов ЭЭГ, полученные данные свидетельствуют об их диагностической значимости. Прогнозировать риск рецидива можно, опираясь на результаты электроэнцефалографии, поскольку в данной работе показано, что при клиникоэлектроэнцефалографической ремиссии вероятность рецидива меньше, чем, если ремиссия только клиническая.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1) Вероятность рецидива при длительном течении заболевания не увеличивается, но и не убывает, сохраняясь на всем периоде ремиссии.

2)Основные факторы, определяющие возможность рецидива заболевания, заложены в его базовой характеристике (тип течения заболевания), однако, использование этого критерия затруднено, поскольку градация, принятая в практике клинициста, не имеет серьезного научного обоснования. Следовательно, прогностическое значение этого критерия носит вероятностный характер.

3)Отличие пациентов с рецидивами (основной группы) от контрольной (без рецидивов) по сути, заключается только в количественных критериях: у пациентов контрольной группы длительность заболевания меньше, чем у пациентов основной группы. Следовательно, деление течения заболевания с этой точки зрения на благоприятное и неблагоприятное представляется весьма условным.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ: Результаты исследования используются в лечебно-практической работе неврологических отделений ГКБ №6 г. Москвы и медицинского центра «Невро-Мед»; а также внедрены в учебный процесс и в лекционные курсы на кафедре нервных болезней лечебного факультета МГМСУ.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ:

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ.

По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, методическую часть с описанием материалов и методов исследования, 2 главы собственных исследований с анализом и обсуждением результатов, заключение, выводы, практические рекомендации, библиографический указатель. В диссертации приведены 24 таблицы и 18 рисунков, 4 клинических примера. Библиографический указатель включает 348 источников, из них 95 отечественных и 253 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Рецидивы припадков в течение эпилепсии"

ВЫВОДЫ:

1 .Вероятность рецидива припадка у больных эпилепсией не зависит от продолжительности ремиссии и не имеет «критических» периодов для развития.

2.Главным отличием основной группы пациентов (с рецидивами) от контрольной группы (не имеющей рецидивов) с высокой достоверностью является только длительность заболевания (р < 0,001).

3.Ни один из предполагаемых факторов, а именно, экзо-или эндогенная провокация приступов, тендерные различия, хроноритмы пациентов, циркадность и характер припадков, наследственная отягощенность, изменения при нейровизуализации, фактор фармакотерапии не оказывают достоверного влияния на вероятность рецидива (р >0,05). Только критерий «тип течения заболевания» достиг уровня статистической значимости (р<0,05).

4.Подтверждено, что клинико-электроэнцефалографическая ремиссия более надежный прогностический признак, чем только клиническая ремиссия (р= 0,026).

5.Исследование может служить доказательством правомочности обеих дефиниций эпилепсии, данных МПЭЛ в 1989 и 2005гг., но в различных сферах их использования: соответственно - медико-социальное и биологически-сущностное.

Практические рекомендации

2. Вопрос о продолжительности фармакотерапии при достижении стойкой медикаментозной ремиссии должен решаться в пользу сохранения лечения в случаях, если возобновление припадка создает существенную угрозу здоровью пациента, других лиц или социальному благополучию пациента.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Рокотянская, Елена Михайловна

1. Авакян Г.Н. Денисова С. В. Клинико-нейрофизиологические особенности сезонных изменений при эпилепсии. Русский медицинский журнал, 2008; 16( 6) 366-371

2. Аванцини Дж. Толерантность, возникающая при длительной противоэпилептической терапии. Эпилептология в медицине XXI века / Под. Ред. Е.ИГусева, А.Б., Гехт. Москва 2009,399—406.

3. Антонюк М.В. Дифференцированный подход к диагностике и лечению эпилепсии у женщин в климактерии : автореферат дис. . канд мед наук : Москва, 2009, 23 с. :

4. Белоусова ЕД. Комплаентность детей и подростков, страдающих эпилепсией. Эпилептология в медицине XXI века / Под. Ред. Е.И Гусева, А.Б., Гехт. Москва 2009,465—472.

5. Белоусова ЕД. Трудности дифференциальной диагностики эпилепсии. Российский вестник перинатологии и педиатрии, №6, 2006, С13

6. Броди М. Течение и рациональная терапия эпилепсии Междунар. неврол. журн. 2005: 4: 72-83.

7. Власов П.Н., Дубенко А.Е. Эффективная противоэпилептическая терапия: ремиссия или выздоровление?//Здоров'я Украти 2007;11:1:43—45.

8. Власов П.Н. Антонюк М.В., Гаспарян НД. Эпилепсия и менопауза. Эпилептология в медицине XXI века / Под. Ред. Е.И Гусева, А.Б., Гехт. Москва 2009,423-432.

9. Власов П.Н. Эпилепсия у женщин: клинические, электрофизиологические, гормональные и терапевтические аспекты. Автореф докт дисс.- Мое мед академия им. И.М. Сеченова. 2001, 48 с

10. Власов П. Н., Шагрова Е. В., Орехова Н. В Эффективность и переносимость терапии эпилепсии при вынужденной замене противоэпилептических препаратов. Журн Лечащий врач 2007;8: 76-77

11. Воронкова КВ., Пылаева O.A. Изменения высших психических функций под воздействием антиэпилептических препаратов у больных эпилепсией.// Журнал Психиатрия и психофармакотер 2004; 6:1.

12. Генералов В.О., Федин А.И., Садыков Т.Р., Мишнякова Л.П., Казакова Ю.В. Клинико-нейрофизиологические особенности эпилепсии у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Вестник РГМУ. 2009;5:45-48.

13. Гехт А.Б. Начало и окончание противоэпилептической терапии у взрослых. Диагностика, лечение, социальные аспекты эпилепсии: материалы Междунар. конф. СПб., 2006. С. 126-134.

14. Гехт А.Б. Эпидемиология и фармакоэкономические аспекты эпилепсии Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005;(105): 8: 63-65 выставить адекватно ссылки

15. Гехт А.Б., Меликян Э.Г., Дзугаева Ф.К. и др. Фармакотерапия эпилепсии у больных пожилого возраста. Журн неврол и психиат 2001; 101: 6: 45—53.

16. Глейзер М.А. Состояние вегетативной нервной системы и биохимической системы катехоламинов при височной эпилепсии: Дис. . канд. мед. наук. М 1989.

17. Голодец Р.Г. Проблема психических расстройств экзогенно-органической природы Ж Актуальные проблемы психиатрии М. 1981-64-67.

18. Громов С.А. Контролируемая эпилепсия. Клиника, диагностика, лечение. СПб.: ИИЦ "Балтика", 2004.

19. Гусев Е. И., Белоусов Ю. Б., Гехт А. Б. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. СПб.: Речь.- 2000. - 201 с.

20. Гузева В.И, Гузева В.В, Гузева О.В. Эпилепсия и гормональный статус у детей Конференция с международным участием Санкт-Петербург, ILAE-СЕА, 23-25 мая 2011 года

21. Дамбиноеа С.А., Савинов А.Ю., Городинский А.И. Создание иммунодиагностикума для раннего выявления эпилепсии. Современнные направления создания медицинских диагностикумов. М., 1990. С. 19.

22. Дрепа О.И. Эпилепсия у лиц мужского пола в пубертатном периоде: Дис. . канд. мед. наук. М1999.

23. Дубенко, А.Е. Применение брендовых и венерических противоэпилептических препаратов Нейро news; 2008: 3: 13-18.

24. Железнова Е.В. Нейроэндокринный аспект эпилепсии у женщин в работах последних двух десятилетий. Журн неврол и псшиат 2005;2:59—64.

25. Жентон П. Парадоксальное усугубление приступов у больных эпилепсией. Эпилепсия— диагностика, лечение, социальные аспекты: междунар. конф. М., 2005. С. 139-142.

26. Жидкова И.А. Влияние эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье женщины: автореферат дис. . доктора мед наук : Москва, 2010, 50 с. :

27. Эенков JI.P. Фармакорезистентные эпилепсии. М.: «MEDnpecc-информ»,2003. 207 с.

28. Иоханнессен С.И., Иоханнессен С Фармакокинетические изменения в популяции особых групп пациентов и взаимодействия между ПЭП и другими препаратам. Эпилептология в медицине XXI века / Под. Ред. Е.И Гусева, А.Б., Гехт. Москва 2009,349-358.

29. Калинш В.В. Эпилепсия как нейропсихиатрическая проблема Журнал Психиатрия и психофармакотерапия Приложение Consilium Medicum 6;1:2004.

30. Калинин В.В, Якунина А.В., Повереннова И.Е., Куров М.В. Современные подходы к достижению ремиссии при эпилепсии Медицинский альманах 2010 2(11): 35-38.

31. Кальвиайнен Р. Влияние противоэпилептических препаратов на когнитивные функции и поведение при эпилепсии. Эпилептология в медицине XXI века/Под. Ред. Е.ИГусева, А.Б., Гехт. Москва 2009, 199-204

32. Канарейкина И.Л. Особенности клинических проявлений и лечения больных с алкогольными судорожными синдромами. Автореф дис. . канд мед наук : М., 2008.-26 с.

33. Карлов В. А., Петрухин А. С. Эпилепсия у подростков Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2002; 9: 9-13.

34. Карлов В.А. Эпилепсия M Медицина 1990г-336с.

35. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых, эюенщин и мужчин M Медицина 2010- 720с.

36. Карлов В.А. Ожерельева Ю. В. Эпилепсия с генерализованными судорожными припадками пробуждения (эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими припадками "вокруг сна") Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2008; 108: 4:12-18.

37. Карлов В.А., Хабибова А.О. Качество жизни больных эпилепсией. В сб.: Современные методы диагностики, лечения эпилепсии. Смоленск, 1997: 76.

38. Карлов, В. А., Власов П.Н. Эффективность кеппры в составе комплексной терапии при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2005; 105: 7: 38-44.

39. Карлов, В. А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2004; 104: 8: 28-34.

40. Карлов, В.А. Теплышова А. М, Андреева О. В. Возможности ранней идентификации медикаментозно-резистентной эпилепсии Неврологический вестник им.В.М.Бехтерева. 2004;36: Уг: 35-39.

41. Карлов В.А. Фармакорезистентность и толерантность при эпилепсии Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2008;108:10:75—80.

42. Карлов В.А., Фрейдкова Н.В., Жидкова H.A., Поленова Ю.М., Русанова JI.B. Оценка эффективности топирамата при длительной терапии эпилепсии-сент 2011 (в печати).

43. Карлов В.А. Сущность эпилепсии. Конференция, посвященная памяти академика Л. О. Бадаляна сент 2011 (в печати)

44. Кожокару А.Б. Психофизическое и интеллектуальное развитие детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией автореферат дис. . канд мед наук : Москва, 2009 26 с. :

45. Коридзе М.Н. Влияние искусственного прерывания беременности на функциональное состояние стероидпродуцирующих эндокринных желез и на симпатико-адреналовую систему Акуш. и гин. 1988. 2. 62-64.

46. Коротких М.Ю., Зенков JI.P. Факторы фармакорезистентности эпилепсии у детей. Неврол журн 2004; 6: 1-8.

47. Котов A.C. Течение и прогноз симптоматических и криптогенных парциальных эпилепсий у взрослых Автореферат дис канд мед наук. M 2010 с49

48. Котов A.C., Рудакова И.Г., Котов C.B. Роль провоцирующих факторов в развитии эпилептических приступов Эпилептология в медицине XXI века/ Под. Ред. Е.ИГусева, А.Б., Гехт. Москва 2009,89-103

49. Кочетков Я. А К проблеме психических нарушений после аборта (обзор литературы) Пробл. репродукции. 2009;2: 24-29.

50. Крыжановский Т.Н., Глебов Р.И. Гормоны и эпилептическая активность. Журн. невропатол. и психиатр. 1984; 84:6:930-936

51. Лебедева A.B. Фармакорезистентные эпилепсии Автореф дис док. мед наук M2007.

52. Jlunamoea JI.B. Иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией. Российская эпилептология в современном мире материалы конгресса с международным участием, СПб:, 2010. 101 с. 4-30.

53. Литовченко Т.А.Лечение эпилепсии у пожилых больных с сопутствующей соматической патологией//Международный неврологический журнал 4(4) 2005 Cl34-140

54. Лусникова И.В. Клинические и нейро-иммунологические аспекты фармакорезистентной эпилепсии Автореф дис канд. мед наук M2008, 33с

55. Материалы первого заседания Экспертного Совета по применению трилептала(окскарбазепина) в терапии фокальных форм эпилепсии у детей Москва 27 июня 2008г с 1-17

56. Миронов М.Б. Факторы риска и частота рецидивов у больных юношескими формами идиопатической генерализованной эпилепсии автореферат дис. канд. мед. наук : М., 2005. -25 с.

57. Михайлов В.А. Стигматизация, качество жизни и реабилитация больных эпилепсией. Эпилептология в медицине XXI века/ Под. Ред. Е.И Гусева, А.Б., Гехт. Москва 2009, 61-76

58. Михайлов, В. А. Качество жизни, стигматизация и восстановительная терапия больных эпилепсией: клинический и психосоциальный аспекты : автореферат дис. доктора медицинских наук Санкт-Петербург, 2008 52 е.:

59. Морозова, О. С. Влияние современных антиэпилептических препаратов на качество жизни больных эпилепсией: дисс . канд. мед наук : Москва, 2009 151 с. :

60. Мухин К.Ю. Височная эпилепсия. Эпилептология детского возраста: Руководство для врачей. Под. ред. А. С. Петрухина. М: Медицина 2000.

61. Мухин К.Ю., Петрухин A.C. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. — М: Арт-Бизнес-Центр, 2000 319с.

62. Мухин К.Ю., Тысячина М.Д., Миронов М.Б., Петрухин A.C. Применение трилептала в монотерапии эпилепсии у детей и молодых взрослых Русский журнал детской неврологии. 2007; .2: 3: 29—38.

63. Мухин К.Ю., Тысячина М.Д., Миронов М.Б., Пилия C.B., Петрухин A.C. Кеппра в монотерапии эпилепсии: электро-клиническая эффективность и переносимость Русский журнал детской неврологии 2007;.2; 3:14—23.

64. Орехова Н.В. «Эффективность и фармакоэкономические аспекты вынужденной смены терапии препаратами вальпроевой кислоты». МГМСУ Росздрава. Материалы XXX Юбилейной итоговой конференции молодых учёных. 2008, 237-238

65. Протокол ведения больных эпилепсией «Эпилепсия» разработан под руководством Директора Департамента развития медицинской помощи и курортного дела Минздравсоцразвития РФ P.A. Хальфина РГМУ(Гусев Е.И.,

66. Перукка Э. Современная стратегия фармакотерапии эпилепсии. Эпилептология в медицине XXI века / Под. Ред. Е.И Гусева, А.Б., Гехт. Москва 2009,359-381.

67. Перукка Э. Усугубление приступов на фоне противоэпилептических препаратов Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2005; 105 (9): 61-64.

68. Перукка Э. Фармакотерапия эпилепсии у женщин Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова2005;105(11)60-62.

69. Петрухин A.C., Пылаева O.A., Воронкова К.В. Аггравация эпилептических приступов под влиянием антиэпилептических препаратов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2005;105: 66-70.

70. Помогаева М.В. Циркулирующие иммунные комплексы в динамике эпилептического статуса и серийных эпилептических припадков: Дис. . канд. мед. наук. М1987.

71. Прусаков В.Ф., Уткузова М.А., Белоусова М.В., Сивкова С.Н. Эпилепсия у детей: течение, прогноз и вопросы реабилитации Практическая медицина. 2009;38: 27-30.

72. Пятницкая ИН. Карлов В.А. Элконин Б.Л. Терапевтические и неврологические проявления алкоголизма М1977,128 с

73. Рогачева Т. А. Закономерности становления и течения ремиссии при эпилепсии. Автореф дисс. докт. мед. наук. М., 2006; 22

74. Рудакова, И.Г. Морозова О.С, Котов A.C. Влияние современных противоэпилептических препаратов на качество жизни больных эпилепсией/ И.Г. Рудакова, //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2008. -Т. 108, № (Прилож.З"Эпилепсия"). - С. 36-40.

75. Стрелец И.В., И.Уткин. Неотложные состояния при хроническом алкоголизме Conslium medicum (Психиатрия и психофармакотерапия)2001; 3.(3).

76. Темин П.А., Никанорова М.Ю. Диагностика и лечение эпилепсий у детей. М: Можайск-Терра 1997;

77. Теплышова A.M. Клинико-нейрофизиологический анализ медикаментозно-резистентной парциальной эпилепсии: Дис. канд. мед. наук. M2004.

78. Томсон Т. Лечение эпилепсии при беременности. Эпилептология в медицине XXI века /Под. Ред. Е.ИГусева, А.Б., Гехт. Москва 2009,407—421.

79. Тринка Э. Индивидуализация фармакотерапии эпилепсии. Эпилептология в медицине XXI века / Под. Ред. Е.И Гусева, А.Б., Гехт. Москва 2009,433— 450.

80. Усачева Е.Л. Фармакорезистентные эпилепсии у детей. Клинико— нейрофизиологическое исследование. Автореферат дис. .докт. мед.наук. М., 2009

81. Усюкина М. В. Варианты течения эпилепсии/ Под Ред. И. И. Кутько, П.Т.Петрюка. Харьков, 1996. Т. 3. 364-365.

82. Федин А.И. Старых Е.В. Лекарственное взаимодействие при лечении эпилепсии. Эпилептология в медицине XXI века / Под. Ред. Е.И Гусева, А.Б., Гехт. Москва 2009,317-332.

83. Хабибова А. О. Качество жизни взрослых больных парциальной эпилепсией: Дис. канд. мед. наук. M1998.

84. Шалькевич Л.В Фармакорезистентность эпилепсий детского возраста: причины формирования и пути преодоления Сб.науч./ Под ред. Г.ЯХулупа, Г.Г.Шанько.- Мн.: Харвест, 2006. С. 126-136.

85. Шершевер А. С., Соколова Е. В., Сулимое A.B. Срыв ремиссии у больных эпилепсией при смене оригинальных антиэпилептических препаратов на генерики. Клиническая эпилептология 2007; 1, 10-12

86. Юръев К. Л.Медикаментозное лечение эпилепсии у взрослых пациентов: обзор доказательных клинических рекомендаций Украшсъкий медичний часопис№4(42) VII- VIII2004 г.

87. Яковлева Ю.А. Формирование психических нарушений при эпилепсии Журнал Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Бехтерева 2007 N2- С16-18.

88. Aarli, J. A. Epilepsy and the immune system. Arch. Neurol. 2000; 57, 1689— 1692

89. Abbasi F., Krumholz A., Kittner S.J., Langenberg P. Effect of menopause on seizures in women with epilepsy. Epilepsia 1999;40:205-10.

90. Ahmad M. Epilepsy: Stigma and Management Current Research in Neuroscience 2011;1:1:1 —14

91. Aktekin В., Dogan E.A., Oguz Y, et al. Withdrawal of antiepileptic drugs in adult patients free of seizures for 4 years: a prospective study. Epilepsy Behav. 2006;8:616-619.

92. Alldredge B.K. Seizure risk associated with psychotropic drugs: clinical and pharmacokinetic considerations. Neurology. 1999;53(5 Suppl 2): 68-75.

93. Altunbasak S., Artar O., Burgut R., Yildiztas D. Relapse risk analysis after drug withdrawal in epileptic children with uncomplicated seizures Seizures 1999; 8(7):384-9.

94. Ames, F.R. and Cridland S. 1986. Anticonvulsant effect of cannabidiol. S.Afr.Med.J. 69:14

95. Annegers J.F., Hauser W.A., Elveback L.R. Remission of seizures and relapse in patients with epilepsy. Epilepsia1979; 20(6):729-737.

96. Annegers J.F., Hauser W.A., Coan S.P., Rocca W.A. A population-based study of seizures after traumatic brain injuries.N Engl J Med 1998;338:20-24.

97. Andermann, F., Duh, M. S., Gosselin, A. & Paradis, P. E. Compulsory generic switching of antiepileptic drugs: high switchback rates to branded compounds compared with other drug classes. Epilepsia 2007; 48: 464-469

98. Arpino C., Brescianini S., Robert E.,Castilla E.E., Cocchi G., Cornel M.C., de Vigan C., Lancaster P.A., Merlob P., Sumiyoshi Y., Zampino G., Renzi C., Rosano

99. A., Mastroiacovo P. Teratogenic effects of antiepileptic drugs: use of an International Database on Malformations and Drug Exposure (MADRE). Epilepsia. 2000;41(ll):1436-43.

100. Artama M., Auvinen A., Raudaskoski T., Isojarvi I., Isojarvi J. Antiepileptic drug use of women with epilepsy and congenital malformations in offspring. Neurology, 2005; 64:1874-1878.

101. Arts W.F.M., Geerts A.T., Brouwer O.F. et al. The early prognosis of epilepsy in childhood: the prediction of a poor outcome. Epilepsia 1999; 40: 726-734.

102. Avanzini, G. Is Tolerance to Antiepileptic Drugs Clinically Relevant? Epilepsia 2006, 47:1285-1287

103. Avoni P., Riva R., Tinuper P. Prognosis of epilepsies in antiepileptic drugs discontinuation. Epilepsia 1996; 37(Suppl 4): 58-9.

104. Baker G.A. Assessment of quality of life in people with epilepsy: some practical implications. Epilepsia 2001; 42: Suppl 3: 66-69.

105. Bandstra N. F., Camfield C. S., Camfield P.R. Stigma of Epilepsy 2008; 35 ( 4) 436-40.

106. Bazil C.W. Epilepsy: Generic substitution: are antiepileptic drugs different? Nature Reviews Neurology (November 2009) 5, 587-588

107. Beck-Mannagetta G., JanzD., HoffmeisterU., G Beck-Mannagetta et al, (eds). Genetics of the epilepsies. Berlin, Deutschland: Springer Verlag, 1989:119-126.

108. Beghi E. AED discontinuation may not be dangerous in seizure-free patients. J Neural Transm. 2011;118(2):187-91.

109. Beghi E., Garattini L., Ricci E. et al. EPICOS Group Direct cost of medical management of epilepsy among adults in Italy: a prospective cost-of-illness study (EPICOS). Epilepsia 2004; 45:

110. Beghi E. Treating epilepsy across its different stages. Ther Adv Neurol Disord. 2010 Mar;3(2):85-92.

111. Beghi M., Savica R., Beghi E., Nobili A., Garattini L. Utilization and costs of antiepileptic drugs in the elderly: still an unsolved issue. Drugs Aging.2009;26(2):157-68.

112. Berg A.T. Seizure Risk with Vaccination Epilepsy Curr. January2002; 2(1):15-16.

113. Berg A.T., Lin J., Ebrahimi N., Testa F.M., Levy S.R., Shinnar S. Modeling remission and relapse in pediatric epilepsy: application of a Markov process. Epilepsy Research 2004; 60: 31-40.

114. Berg A.T., Shinnar S., Levy S.R., Testa F.M., Smith-Rapaport S., Beckerman B, Ebrahimi N. Two-Year Remission and Subsequent Relapse in Children with Newly Diagnosed Epilepsy Epilepsy 2001; 42:12 1553-1562.

115. Berg A.T., Shinnar S., Levy S.R., Testa F.M., Smith-Rapaport S., Beckerman B. Early development of intractable epilepsy in children: a prospective study. Neurology. 2001; 56:1445-1452.

116. Berg A.T., Langfitt J., Shinnar S., Vickrey B.G., Sperling M.R., Walczak T., Bazil C., Pacia S. V., Spencer S.S. How long does it take for partial epilepsy to become intractable? Neurology 2003; 60:186-190.

117. Berg A.T., Vickrey B.G., Testa F.M., et al. How long does it take for epilepsy to become intractable? A prospective investigation. Ann Neurol 2006; 60:73-79.

118. Berg A.T., Shinnar S. Relapse following discontinuation of antiepileptic drugs: a meta-analysis. Neurology 1994; 44: 601—8.

119. Berg A.T., Shinnar S. Do seizures beget seizures? An assessment of the clinical evidence in humans. J. Clin. Neurophysiol. 1997 Mar; 14(2): 102-10.

120. Berg A.T., Shinnar S., Levy S.R. et al. Early development of intractable epilepsy in children. A prospective study. Neurology 2001; 56:1445-1452.

121. Bergey, G. K. Initial treatment of epilepsy: special issues in treating the elderly. Neurology 2004, 23, S40-S48.

122. Betts T, Crawford P. Women and Epilepsy. London, UK: Martin Dunitz, 1998: pp.27-8.

123. Brandt C., Bethmann K., Gastens A.M., Loscher W. The multidrug transporter hypothesis of drug resistance in epilepsy: proof-of-principle in a rat model of temporal lobe epilepsy. Neurobiol Dis.2006; 24:202-211.

124. Brust J.C.M Alcohol and Illicit Drugs Abstract from the26 th International Epilepsy Congress Paris, France, August 28 th — September 1st 2005

125. Bromfield, E. B., Dworetzky, B. A., Wyszynski, D. F., Smith, C. R., Baldwin, E. J. and Holmes, L. B. Valproate teratogenicity and epilepsy syndrome. Epilepsia, 2008; 49:2122-2124.

126. Blume W.T. Adverse antiepileptic drug effects. Epilepsy Curr, 2010 Jan; 10(1): 11-2.

127. Blume W.T. Derry P. A. Stigma and its Neurological and Psychological Effects in Epilepsy. 2008; 35 (4) :403-4.

128. Blume W. T. Interpreting Seizure Counts After Temporal Lobectomy: Not Just One-Two-Three Epilepsy Curr. 2011 Mar-Apr; 11(2): 52-53.

129. Callaghan B.C., Anand K., Hesdorffer D., Hauser W.A., French J.A. Likelihood of seizure remission in an adult population with refractory epilepsy. Ann Neurol. 2007;62(4):382.

130. Callaghan B., Schlesinger M., Rodemer W., Pollard J., Hesdorffer D., Hauser W.A. and French J. Remission and relapse in a drug-resistant epilepsy population followed prospectively. Epilepsia, 2011; 52: 619-626.

131. Camfield C.S., Camfield P.R., Veugelers P.J. Death in children with epilepsy: a population-based study. Lancet. 2002 Jun 1; 359(9321):1891-5.

132. Camfield P., Camfield C. When is it safe to discontinue AED treatment Epilepsia 2008; 49 (9):25-28.

133. Camfield P.R., Camfield C.S., Gordon K., Dooley J.M. If a first antiepileptic drug fails to control a child's epilepsy, what are the chances of success with the next drug? J. Pediatr.1997;131:821-824.

134. Caviedes B.E., Herranz J.L. Seizure recurrence and risk factors after withdrawal of chronic antiepileptic therapy in children. Seizure; 1998 Apr;7(2): 107-14.

135. Crawford P. M. Managing Epilepsy in Women of Childbearing Age Drug Safety., 2009 32(4):293-30

136. Crawford P. M. Epilepsy and pregnancy. Seizure. 2002 Apr; 11 (I) A:212-9.

137. Chadda R. Devaud LL. Sex differences in effects of mild chronic stress on seizure risk and GABAA receptors in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004;78:495-504.

138. Chadwick D. Starting and Stopping Treatment for Seizures and Epilepsy. Epilepsia, 2006; 47:58-61.

139. Chen Y.H., Chiou H.Y., Lin H.C., Lin H.L. Affect of seizures during gestation on pregnancy outcomes in women with epilepsy. Arch Neurol. 2009 ;66 (8):979-84.

140. Chung S. Comparative retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs Seizure.2007;16 (4):296-304.

141. Choi, H., Heiman, G., Pandis, D., Cantero, J., Resor, S. R., Gilliam, F. G. and Hauser, W. A. (2008), Seizure remission and relapse in adults with intractable epilepsy: A cohort study. Epilepsia, 49:1440-1445.

142. Consroe, P.F. et al. Anticonvulsant nature of marijuana smoking. J.A.M.A. , 1975; 234: 306-307

143. Cramer J. A., Mintzer S., Wheless J., Mattson R. H. Adverse effects of antiepileptic drugs: a brief overview of important issues., Expert Review of Neurotherapeutics 2010;10: 6, 885-891

144. De la Court, A., Breteler, M. M. B., Meinardi, H., Hauser, W. A. and Hofman, A. (1996), Prevalence of Epilepsy in the Elderly: The Rotterdam Study. Epilepsia, 37: 141-147.

145. Del Felice A., Beghi E., Boero G., La Neve A., Bogliun G., De Palo A., Specchio L.M. Early versus late remission in a cohort of patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia. 2010 Jan;51(1):37-42.

146. Deckers C.L.P. Overtreatment in adults with epilepsy. Epilepsy Res 2002; 52: 43—52.

147. Diamantopoulos N., Crumrine P.K., The Effect of Puberty on the Course of Epilepsy Arch Neurol. 1986;43(9):873-876.

148. Duh M.S., Paradis P.E., Latremouille-Viau D., Greenberg P.E., Lee S.P., Durkin M.B., Wan G.J., Rupnow M.F., LeLorier J. The risks and costs of multiple-generic substitution of topiramate. Neurology. 2009 Jun 16; 72(24):2122-9.

149. Duh M.S., Andermann F., Paradis P.E., Weiner J., Manjunath R., Cremieux P. Y. The economic consequences of generic substitution for antiepileptic drugs in a public payer setting: the case oflamotrigine. Dis Manag. 2007; 10(4):216-225.

150. Ettinger A.B., Reed M, Goldberg JF, Hirschfeld RM. Prevalence of bipolar symptoms in epilepsy vs. other chronic health disorders.Neurology.2005; 65:535— 540.

151. Ettinger A.B., Reed M, Cramer J; Depression and comorbidity in community-based patients with epilepsy or asthma. Neurology. 2004 Sep 28; 63(6):1008-14.

152. Elger C.E., Schmidt D. Modern management of epilepsy: A practical approach. Epilepsy & Behavior 2008; 12: 501-539

153. Elger C.E. Pharmacoresistance: Modern concept and basic data derived from human brain tissue. Epilepsia 2003; 44: Suppl 5: 9-15

154. Ellison J.M., Gelwan E., Ogletree J. Complex partial seizure symptoms affected by marijuana abuse. Clin. Psychiatry1990;51:439-40.

155. Fauser S., Huppertz H.J., Bast T. et al. Clinical characteristics in focal cortical dysplasia: a retrospective evaluation in a series of 120 patients. Brain 2006; 129: Pt 7:1907—1916.

156. French J.A., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs. Neurology 2004;62:1261-1273.

157. Forsgren, L., Hauser, W. A., Olafsson, E., Sander, J. W. A. S., Sillanpaa, M. and Tomson, T., Mortality of Epilepsy in Developed Countries: A Review. Epilepsia, 2005;46:18-27

158. Forsgren L. Epidemiology and prognosis of Epilepsy and its Treatment. In Shorvon S et al (eds) The Treatment of Epilepsy,) Second edition ed. Blackwell Science2004:21-42.

159. Forsgren L., Beghi E., Oun A., Sillanpaa M. The epidemiology of epilepsy in Europe a systematic review. Eur J Neurol 2005; 12: 245-253.

160. Fuller-Thomson E., Brennenstuhl S. The association between depression and epilepsy in a nationally representative sample Epilepsia 50, 5,1051—1058, May 2009

161. Fuchs E., Flugge G., Czeh B. Remodeling of neuronal networks by sir ess. Front Biosci.2006;11:2746-2758.

162. Gidal B. E. , Toms on T. Debate: Substitution of generic drugs in epilepsy: Is there cause for concern? Epilepsia 2008; 49: 56-62

163. Gordon, E. and Devinsky, O. Alcohol and Marijuana: Effects on Epilepsy and Use by Patients with Epilepsy. Epilepsia, 2001; 42:1266-1272

164. Hauser W.A., Rich S.S., Lee J.R., Annegers J.F., Anderson V.E. Risk of recurrent seizures after two unprovoked seizures.N. Engl. J. Med. 1998;338:429— 434.

165. Hauser W.A., Annegers J.F., Rocca W.A. Descriptive epidemiology of epilepsy: contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota. Mayo Clin Proc 1996; 71: 6: 576-586

166. Hauser W. Epidemiology of seizures in the elderly. Seizures and epilepsy in the elderly / W. A. Rowan, R. Ramsey (red.). — Butterworth-Heine-mann, Boston MA, 1997: 7-20.

167. Hauser W. A., Rich S. S., Lee J.R.J, Annegers J.F., Anderson V. E., Risk of Recurrent Seizures after Two Unprovoked Seizures N Engl J Med 1998; 338:429434

168. Hughes J.R. Alcohol withdrawal seizures Epilepsy Behav. 2009; 15(2):92-7.

169. Harden C.L. Affect of seizures during gestation on pregnancy outcomes in women with epilepsy. Epilepsy Curr. 2010;10(2):40-1.

170. Harden C.L. et al The effect of seizure severity on quality of life in epilepsy Epilepsy & Behavior.2007; 11: 208-211

171. Harden C.L., Pulver M.C., Ravdin L., Jacobs A.R. The effect of menopause and perimenopause on the course of epilepsy. Epilepsia. 1999;40(10):1402-7.

172. Haut S.R., Hall C.B., Masur J., Lipton R.B. Seizure occurrence: precipitants and prediction. Neurology.2007;69:1905-1920.

173. Heinemann, U., Draguhn, A., Ficker, E., Stabel, J. and Zhang, C. L., Strategies for the Development of Drugs for Pharmacoresistant Epilepsies. Epilepsia!994, 35,10-21.

174. Helde G., Vedeld L., and Brodtkorb E. Seizure precipitation in uncontrolled epilepsy Abstracts from the 7th European Congress on Epileptology Helsinki, Finland, 2-6 July 2006

175. Hitiris N., Mohanraj R., Norrie J., Sills G.J., Brodie M.J. Predictors of pharmacoresistant epilepsy. Epilepsy Res. 2007;75(2):192-196.

176. Hixson J.D. Stopping antiepileptic drugs: when and why? Curr Treat Options Neurol. 2010 Sep; 12(5):434-42

177. Hofstra W.A., Gordijn M.C., van Hemert-van der Poel J.C., van der Palen J., De Weerd A. W. Chronotypes and subjective sleep parameters in epilepsy patients: a large questionnaire study. Chronobiol Int. 2010 Jul;27(6):1271-86.

178. Holmes L.B., Harvey E.A., Coull B.A. et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med 2001; 344:1132-1138.

179. Isojarvi J. et al. Effect of epilepsy and antiepileptic drugs onmale reproductive health. Neurol 2004; 62: 247-253.

180. Isojarvi J. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: antiepileptic drug related mechanisms. Seizure 2008;17:2:111—119.

181. Jacoby A., Buck D., Baker G., McNamee P., Graham-Jones S., Chadwick D . Uptake and costs of care for epilepsy: findings from a U.K. regional study. Epilepsia 1998; 39:776-786.

182. Jacoby, A., G.A. Baker, N. Steen, P. Potts and T.W. Chadwick, 1996. The clinical course of epilepsy and its psychological correlates: Findings from a U.K. community study. Epilepsia, 37:148-161.

183. Jacoby, A., Stigma, epilepsy and quality of life. Epilepsy Behav., 2002 Dec;3(6S2): 10-20

184. Jacoby, A., Epilepsy and stigma: An update and critical review. Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 2008; 8: 339-344.

185. Jallon P. Prognosis of epilepsies. John Libbey Eurotext, 2003 Montrouge, France.

186. Jobst B.C., Holmes G.L. Prescribing antiepileptic drugs: should patient be switched on the basis of cost, CNS Drugs, 2004, 18: 617-628.

187. Joels M., Karst H, Krugers H.J., Lucassen P.J. Chronic stress: implications for neuronal morphology, function and neurogenesis. Front Neuroendocrinol. 2007;28:72-96.

188. Joels, M. Stress, the hippocampus, and epilepsy. Epilepsia,2009; 50:586-597.

189. Johannessen S.I. Johannessen C. Antiepileptic Drug Interactions Principles and Clinical Implications Curr Neuropharmacol.2010;8(3): 254-267.

190. Kalviainen R., Tomson T. Optimizing treatment of epilepsy during pregnancy Neurology. 2006 26;67(12 Suppl 4):59-63.

191. Kanner, A. M. Depression and Epilepsy: A New Perspective on Two Closely Related Disorders. Epilepsy Currents 2006,6:141—146.

192. Kellet M.N., Smoth D.F., Baker G.A., Chadwick D. W. Quality of life after epilepsy surgery J-Neurol-Neurosurg-Osyhiatry. 1997; 63(1): 52-8.

193. Klein P., van Passel-Clark L., Pezzullo J.C. Onset of epilepsy at the time of menarche. Neurology. 2003;60:495-497.

194. Koppel B. S., Samkoff L. and Daras M., Relation of Cocaine Use to Seizures and Epilepsy. Epilepsia, 1996; 37:875-878.

195. Krämer, G. Epilepsy in the elderly: some clinical and pharmacotherapeutic aspects. Epilepsia 2001, 42 (Suppl. 3), 55-59.

196. Krämer G, Steinhoff BJ, Feucht M, Pfajflin M, May TW. Experience with generic drugs in epilepsy patients: an electronic survey of members of the German, Austrian and Swiss branches of the ILAE.Epilepsia. 2007;48:609-611.

197. Kwan, P., Sander, J. W. The natural history of epilepsy: an epidemiological view. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004;75:1376-1381

198. Kwan P.,Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 342:314-319.

199. Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug Epilepsia. 2001. Vol. 42.P. 1255-1260.

200. Lai M.C., Holmes G.L., Lee K.H.Jang S.N., Wang C.A., Wu C.L., Tiao M.M., Hsieh C.S., Lee C.H., Huang L.T. Effect of neonatal isolation on outcome following neonatal seizures in rats — the role of corticosterone. 2006 Epilepsy Res 68:123-136.

201. Lancman, M. Psychosis andperi-ictal confusional states. 1999 Neurology; 53: S33-S38.

202. Lazarowski A, Czornyj L, Lubienieki F, Girardi E, Vazquez S and D'Giano C: ABC Transporters during Epilepsy and Mechanisms Underlying Multidrug Resistance in Refractory Epilepsy. Epilepsia; (2007): 48(S5): 140-149

203. LaFrance, W. C. and Devinsky, O. (2004), The Treatment of Nonepileptic Seizures: Historical Perspectives and Future Directions. Epilepsia, 45:15-21

204. Lehtimaki KA, Keranen T, Huhtala H, Hurme M, Ollikainen J,Honkaniemi J, Palmio J et ah: Regulation of IL-6 system in cerebrospinal fluid and serum compartments by seizures: the effect of seizure type and duration. J Neuroimmunol, 2004, 152, 121-125.

205. Levite M., Ganor Y. Autoantibodies to glutamate receptors can damage the brain in epilepsy, systemic lupus erythematosus and encephalitis. Expert Rev Neurother. 2008 Jul;8(7): 1141-60.

206. LeLorier J., Duh M.S., Paradis P.E., Lefebvre P., Weiner J., Manjunath R., Sheehy O. Clinical consequences of generic substitution of lamotrigine for patients with epilepsy.Neurology2008;27:2179-2186.

207. Leppik, I. E. Issues in the treatment of epilepsy. Epilepsia 2001, 42 Suppl 4, 16.

208. Lhatoo S.D., Sander J. W. Stopping drug therapy in epilepsy. Curr. Pharm Des. 2000;6:861-863.

209. L6scher W, Potschka H. Role of drug efflux transporters in the brain for drug disposition and treatment of brain diseases. Prog Neurobiol. 2005;76:22-76.

210. Löscher W, Potschka H. Drug resistance in brain diseases and the role of drug efflux transporters. Nat Rev Neurosci 2005; 6:591—602.

211. Löscher W, Schmidt D. New horizons in the development of antiepileptic drugs: the search for new targets. A conference review. Epilepsy Res 2004;60:159-77.

212. Löscher, W. and Schmidt, D., Experimental and Clinical Evidence for Loss of Effect (Tolerance) during Prolonged Treatment with Antiepileptic Drugs. Epilepsia 2006, 47:1253-1284.

213. Lossius M.I., Hessen E., Mowinckel P., Stavern K., Erikssen J., Gulbrandsen P., Gjerstad L. Consequences of antiepileptic drug withdrawal: a randomized, double-blind study (Akershus Study) Epilepsia, 2008;49(3), 455-63

214. Luef G.J. Epilepsy and sexuality. Seizure 2008;17:2:127—130.

215. Lucassen P. J., Heine V.M., Muller M.B., Van Der Beek E.M., Wiegant V.M., De Kloet E.R., Joels M., Fuchs E., Swaab D.F., Czeh B. Stress, depression and hippocampal apoptosis. CNS Neurol Disord Drug Targets 2006; 5:531—546.

216. MacDonald B.K., Johnson A.L., Goodridge D.M. et al. Factors predicting prognosis of epilepsy after presentation with seizures. Ann Neurol 2000; 48: 833841.

217. Manjunath R., Davis K.L., Candrilli S.D., Ettinger A.B. Association of antiepileptic drug non adherence with risk of seizures in adults with epilepsy. Epilepsy & Behavior 2009; 14(2): 372-8.

218. Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M., Appleton R. et al. The SAN AD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblended randomised controlled trial. 2007. 369

219. McEwen B. S. Estrogen Actions Throughout the Brain, Recent Prog. Horm. Res., 2002; 57: 357-384.

220. McLaughlin D.P., Pachana N.A., & McFarland K. Stigma, seizure frequency and quality of life: The impact of epilepsy in late adulthood. Seizure 2008; 17(3):281-287.

221. Meador K.J., Baker G.A., Finnell R.H., Kalayjian L.A., Liporace J.D., Loring D.W., Mawer G., Pennell P.B., Smith J.C., Wolff M.C.; NEAD Study Group. In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations. Neurology 2006;67:407-412.

222. Meador K.J. Effects of in utero antiepileptic drug exposure. Epilepsy Curr. 2008 Nov-Dec;8(6): 143-7.

223. Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group Randomised study of antiepileptic drug withdrawal in patients in remission. Lancet. 1991;337:1175-1180.

224. Miller J.W.How dangerous is epilepsy? Epilepsy Curr. 2011 May; 11(3):84-5.

225. Morrell M.J. Epilepsy in women. Am Fam Phys 2002;66:1489—1494.

226. Morrell M.J., Hamdy S.F., Seale C.J. et al. Self reported reproduction in history of women with epilepsy: puberty onset and effect of menarene and menstrual cycle on seizures. Neurology 1988; 50: 448

227. Morrell M.J., Hamdy S.F., Seale C.G., SpringerE.A. Self-reported reproductive history in women with epilepsy: puberty onset and effects of menarche and menstrual cycle on seizures. Neurology. 1998;50(Suppl. 4):A448.

228. McMicken D., Liss J.L. Alcohol-related seizures. Emerg Med Clin North Am 2011; 29(1): 117-24

229. Mensah S.A.,Beavis J.M., Thapar A.K., Kerr M. The presence and clinical implications of depression in a community population of adults with epilepsy. Epilepsy Behav 2006;8:213-219.

230. Mikkonen K et al. Serum androgen levels and testicular structure during pubertal maturation in male subjects with epilepsy. Epilepsia 2004; 45: 769-776.

231. Mlodzikowska-Albrecht J., Steinborn B., Zarowski M. Cytokines, epilepsy and epileptic drugs—is there a mutual influence? Pharmacol Rep.2007;59(2):129-38.

232. Mohanraj R., Brodie M.J. Measuring the efficacy of antiepileptic drugs Seizure 2003; 12 : 413-443.

233. Mohanraj R., Brodie M.J. Pharmacological outcome in early diagnosed epilepsy Epilepsy Behav. 2005 May;6(3):382-7. seizure. 2005 JuI;14(5):318-23.

234. Mohanraj R., Brodie M.J. Outcomes in newly diagnosed localization-related epilepsies. Seizure. 2005 Jul; 14(5):318-23.

235. Morrow J., Russell A., Guthrie E., et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: prospective study from the UK epilepsy and pregnancy register. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2006; 77: 193-198.

236. Morrow J.L, Craig J.J. Anti-epileptic drugs in pregnancy: current safety and other issues. Expert. Opin. Pharmacother. 2003;4 : 445—456.

237. Nakken K.O., Solaas M.H., Kjeldsen M.J., Friis M.L., Pellock J.M., Corey L.A. Which seizure-precipitating factors do patients with epilepsy most frequently report? Epilepsy Behav.2005;6: 85-89.

238. Nicoletti A., Sofia V., Vitale G., Bonelli S.I., Bejarano V, Bartalesi F., Tran D.S., Preux P.M., Zappia M., Bartoloni A.The Natural History of Epilepsy: Spontaneous Remission and mortality. Epilepsia 2009;50(10):2199—2206

239. Olafsson E., Ludvigsson P., Gudmundsson G., Hesdorffer D., Kjartansson O., Hauser W.A. Incidence of unprovoked seizures and epilepsy in Iceland and assessment of the epilepsy classification: aprospective study. Lancet Neurol. 2005; 4:627-634.

240. Pack A.M. Therapy insight: clinical management of pregnant women with epilepsy. Nat Clin Pract Neurol .2006;2:190-199.

241. Paizanis E., Kelai S., Renoir T., Hamon M., Lanfumey L. Life-long hippocampal neurogenesis: environmental, pharmacological and neurochemical modulations. Neurochem Res.2007;32:1762-1771.

242. Panayiotopoulos C.P. The Epilepsies: Seizures, Syndromes and Management. 2005. Bladon. Medical Publishing .54lp.

243. Patsalos P.N., Frôscher W., Pisani F., van Rijn C.M. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia. 2002 Apr;43(4):365-85.

244. Patsalos P.N., Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurol. 2003 Aug;2(8):473-81.

245. Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs.Br J Clin Pharmacol 2006;, 61:246-255.

246. Perucca E. Pharmacoresistance in epilepsy: how should it be defined? CNS Drugs 1998;10:171-9.

247. Perucca E. Birth defects after prenatal exposure to antiepileptic drugs. Lancet Neurol2005; 4:781-786.

248. Pericic D., Jazvinscak M., Svob D., Mirkovic K. Swim stress alters the behavioural response of mice to GABA-related and some GABA-unrelated convulsants. Epilepsy Res. 2001; 43:145-152.

249. Peltola J, Peltola M., Auvinen A., , Raitanen J., Fallah M., Keranen T. Retention rates of new antiepileptic drugs in localization-related epilepsy: a single-center study Acta Neurologica Scandinavica 2009 ;119: 1: 55-60

250. Pennell P.B. The Devil Is in the Details: Not All AED-Associated Major Congenital Malformations Are Equal. Epilepsy Curr. 2011 May;ll(3):79-81.

251. Pennell P.B. Hormonal aspects of epilepsy. Neurol Clin. 2009 Nov;27(4):941-65.

252. Pennell P.B., Thompson P. Gender-specific psychosocial impact of living with epilepsy. Epilepsy Behav. 2009 Jun;15(Suppl l):20-5.

253. Pennell P.B. AES annual course: evidence used to treat women with epilepsy. Epilepsia (2005) 2006 47; 1:46-53.

254. Placencia M., Sander J. W.A.S., Roman M., Madera A., Crespo G., Cascante S., Shorvon S.D. The characteristics of epilepsy in a largely untreated population in rural Ecuador. J Neurol Neursurg Psychiatry. 1994;57: 320-235.

255. Privitera M.D. Generic Antiepileptic Drugs: Current Controversies and Future Directions Epilepsy Curr.2008;8(5): 113-117.

256. Ranganathan L.N., Ramaratnam S. Rapid versus slow withdrawal of antiepileptic drugs. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2.

257. Rattya J, et al. Reproductive effects of valproate, carbamazepine, and xcarbazepine in men with epilepsy. Neurology 2001; 56: 31-36.

258. Rathlev N.K., Ulrich A.S., Delanty N.,D'Onofrio G.Alcohol-related seizures The Journal of Emergency Medicine2006:31(2)157—163,

259. Rainesalo S., Peltola J., Auvinen A., Keranen T. Retention rate of oxcarbazepine monotherapy in an unselected population of adult epileptics. Seizure. 2005 Jan; 14(1):72-4.

260. Ramos-Lizana J., Aguirre-Rodriguez J., Aguilera-Lopez P., Cassinello-Garcia E. Recurrence risk after withdrawal of antiepileptic drugs in children with epilepsy: a prospective study. Eur JPaediatr Neurol. 2010 Mar; 14(2): 116-24.

261. Rajna, P., Solyom, A., Mezofi, L., & Vargyai, E. Are there real unprovoked/unprecipitatedseizures? Medical Hypotheses, 2008 ;71(6): 851-857.

262. Reddy D.S., Rogawski M.A. Stress-induced deoxycorticosterone-derived neurosteroids modulate GABAa receptor function and seizure susceptibility.J Neurosci.2002;22:3795-3805.

263. Reddy D.S. Physiological role of adrenal deoxycorticosterone-derived neuroactive steroids in stress-sensitive conditions.Neuroscience.2006; 138:911— 920.

264. Ried S. Beck-Mannagetta G. Epilepsy, Pregnancy and the Child. Blackwell Science, 1996. P. 82p.

265. Rosciszewska D. Menopause in women and its effects on epilepsy. Neurol Neurochir Pol. 1978; 12(3):315-9.

266. Roste, L. S., Tauboll, E., Morkrid, L., Bjornenak, T., Scetre, E. R., Morland, T. and Gjerstad, L., Antiepileptic drugs alter reproductive endocrine hormones in men with epilepsy. European Journal of Neurology;2005:12:118-124.

267. Ruffman C., Boglium G., Beghi E. Expert Rev.neurotherapeutics 2006 6(4) 575-589

268. Salzberg M., Kumar G., Supit L., Jones N.C., Morris M.J., Rees S., O'Brien T.J. Early postnatal stress confers enduring vulnerability to limbic epileptogenesis. 2007Epilepsia 48:2079-2085.

269. Sander J. W. Some aspects of prognosis in the epilepsies: a review. Epilepsia 1993;34:1007-16.

270. Schiller Y., Najjar Y. Quantifying the response to antiepileptic drugs: effect of past treatment history. Neurology. 2008; 70(1):54.

271. Specht U. Compliance with antiepileptic drugs Nervenarzt. 2008; 79(6): 6628.

272. Sisodiya S.M. Current concepts of the biological bases of refractory epilepsy. Epilepsy Res 2006; 69: 235-236.

273. Sirven J., Sperling M.R., Wingerchuck D.M. Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy in remission.Cochrane Database of Systematic Reviews 2001;3:

274. Scott R. A. et al. The treatment of epilepsy in developing countries: where do wegofrom here? Bulletin of the WHO, 2001; 79(4): 344-351

275. Scharfman H.E., MacLusky N.J. The influence of gonadal hormones on neuronal excitability, seizures, and epilepsy in the female. Epilepsia. 2006;47:1423-1440

276. Schmidt D. : Drug treatment of epilepsy: Options and limitations. Epilepsy & Behavio 2009; 15:56-65

277. Schmidt D., Löscher W. Drug resistance in epilepsy: Putative neurobiologic and clinical mechanisms. Epilepsia 2005;46:858-877.

278. Schmidt D., Löscher W. Uncontrolled epilepsy following discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients: a review of current clinical experience. Acta Neurol Scand. 2005; 111:291-300.

279. Schmidt D., Löscher W. New developments in antiepileptic drug resistance: an integrative view. Epilepsy Curr 2009; 9:47-52.

280. Schmidt D, Baumgartner C, Loscher W. Seizure recurrence after planned discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients after epilepsy surgery: a review of current clinical experience.Epilepsia 2004;45:179-86.

281. Schmidt D. AED discontinuation may be dangerous for seizure-free patients Journal of neural transmission 2011;118(2): 183-186,

282. Schmidt D. Efficacy of New Antiepileptic Drugs Epilepsy Curr. 2011; 11(1): 9-11

283. Semah F., Picot M.C., Adam C., Broglin D., Arzimanoglou A., Bazin B., Cavalcanti D., Baulac M. Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology. 1998 Nov;51(5):1256-62.

284. Shorvon S. Handbook of epilepsy treatment. 2000Engel JJr, Pedley T, editors. Epilepsy: a comprehensive textbook, 2nd ed. Vols. 1—3.

285. Shorvon S.D. The epidemiology and treatment of chronic and refractory epilepsy. Epilepsia 1996;37:Suppl 2:S1-S3.

286. Shorvon S., Luciano A.L., Prognosis of chronic and newly diagnosed epilepsy: revisiting temporal aspects. Curr. Opin, Neurol.2007;20:208-212.

287. Shneker B.F., Cios J.S., Elliott J.O. Suicidality, depression screening, and antiepileptic drugs: reaction to the FDA alert. Neurology 2009; 72:987.

288. Shinnar S., Berg A.T., Moshe S.L., Petix M., Maytal J., Kang H., Goldensohn E.S., Haus er W.A. Risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure in childhood: a prospective study. Pediatrics 1990;85:1076-1085.

289. Shinnar S., Berg A.T., Moshe S.L., O'Dell C., Alemany M., Newstein D., Kang H., Goldensohn E.S., Haus er W.A. The risk of seizure recurrence after a first unprovoked afebrile seizure in childhood: an extended follow-up.Pediatrics 1996;98:216-22 5.

290. Sillanpää M., Shinnar S. Long-Term Mortality in Childhood-Onset Epilepsy N Engl J Med 2010;363:2522-2529.

291. Sillanpáá M., Schmidt D. Natural history of treated childhood-onset epilepsy: Prospective, long-term population-based study. Brain. 2006;129:617-624.

292. Sillanpaá M & Schmidt D Prognosis of seizure recurrence after stopping antiepileptic drugs in seizure-free patients: A long-term population-based study of childhood-onset epilepsy. Epilepsy Behav.2006;8:713-719.

293. Sillanpaa M, Schmidt D. Seizure clustering during drug treatment affects seizure outcome and mortality of childhood-onset epilepsy. Brain. 2008;131(4) :938-944.

294. Sillanpáa M, Schmidt D. Predicting antiepileptic drug response in children with epilepsy. Expert Rev Neurother. 2011 Jun;l 1(6):877-85; quiz 886.

295. Sillanpaa M., Jalava M., Kaleva O., et al. Long-term prognosis of seizures with onset in childhood. N Engl J Med, 338:1715—22.

296. Sirven J., Sperling M.R., WingerchuckD.M. Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy in remission The Cochrane Collaboration 2010

297. Smith D., Defalla B.A., Chadwick D.W. The misdiagnosis of epilepsy and the management of refractory epilepsy in a specialist clinic. QJM1999; 92:15-23

298. Sperling M.R., Schilling C.A., Glosser D., Tracy J.I., Asadi-Pooya A.A. Self-perception of seizure precipitants and their relation to anxiety level, depression, and health locus of control in epilepsy. Seizure;2008:17:302-307.

299. Spooner C.G., Berkovic S.F., Mitchell L.A. et al. New-onset temporal lobe epilepsy in children: lesion on MRI predicts poor seizure outcome. Neurology 2006; 67:12: 2147—2153.

300. Specchio L.M., Beghi E. Should antiepileptic drugs be withdrawn in seizurefree patients?CNS Drugs,2004; 18: 201-212.

301. Smith S.S., Woolley C.S. Cellular and molecular effects of steroid hormones on CNS excitability. Cleve Clin J Med. 2004;71(2):S4-S10.

302. Spector S., Cull C., Goldstein L.H. Seizure precipitants and perceived self-control of seizures in adults with poorly-controlled epilepsy. Epilepsy Res.2000;38:207-216.

303. Tan J.H., Wilder-Smith E., Lim E.C., Ong B.K. Frequency of provocative factors in epileptic patients admitted for seizures: a prospective study in Singapore. Seizure. 2005 Oct;14(7):464-9. Epub 2005 Aug 5.

304. Tellez- Zenteno J.F., Patten S.B., Jette N., et al. Psychiatric comorbidity in epilepsy: a population-based analysis. Epilepsia 2007;48:2336-44.

305. Tellez-Zenteno J.F.,Ronquillo L.H.,Wiebe S. Sudden unexpected death in epilepsy: evidence-based analysis of incidence and risk factors. Epilepsy Res.2005;65(l-2):101-15.

306. Tomson, 71, Walczak, 71, Sillanpaa, M. and Sander, J. W. A. S. Sudden Unexpected Death in Epilepsy: A Review of Incidence and Risk Factors. Epilepsia(2005), 46: 54-61.

307. Tomson 71, Hiilesmaa V. Epilepsy in pregnancy. BMJ. 2007;335(7623):769-73.

308. Tomson T., Battino D. Teratogenic effects of antiepileptic medications. Neurol Clin.2009;27(4):993-1002.

309. Tuan N.A., Tomson 71, Allebeck P., Chuc N.T.K., Cuong L.Q. The treatment gap of epilepsy in a rural district of Vietnam: A study from the EPIBA VI project. Epilepsia. 2009:2320-2323.

310. Vajda, F. J. E., Hitchcock, A. A., Graham, J., O'Brien, T. J., Lander, C. M. and Eadie, M. J., The teratogenic risk of antiepileptic drug polytherapy. Epilepsia(2010), 51:805-810

311. Vajda F.J., Hitchcock A., Graham J., Solinas C., O'Brien T.J., Lander C.M., Eadie M.J. Foetal malformations and seizure control: 52 months data of the Australian Pregnancy Registry. Eur. J. Neurol,2006;13:645—654.

312. Veiby G., Daltveit A. K.,. Engelsen B. A.,. Gilhus N. E. Pregnancy, delivery, and outcome for the child in maternal epilepsy EPILEPSIA 50, 9, 2009, 2130— 2139,

313. Vezzani A., French J., Bartfai T. & BaramT. Z. The role of inflammation in epilepsy Nature Reviews Neurology2011;7:31-40.

314. Verrot D., San-Marco M, Dravet C., Genton P., Disdier P., Bolla G., Harle J.R., Reynaud L., Weiller J. Prevalence and signification of antinuclear and anticardiolipin antibodies in patients with epilepsy. Am J Med. 1997 Jul;103(1) :33-7.

315. Verrotti A., Trotta D., Salladini C., Morgese G., Chiarelli F. Risk factors for recurrence of epilepsy and withdrawal of antiepileptic therapy: a practical approach. Ann Med. 2003;35(3):207-15.

316. Verrotti A., Morresi S., Cutarella R., Morgese G., Chiarelli F.Predictive value of EEG monitoring during drug withdrawal in children with cryptogenic partial epilepsy. Neurophysiol Clin. 2000 Aug;30(4):240-5.

317. Verrotti A, Morresi S, Basciani F, et al. Discontinuation of anticonvulsant therapy in children with partial epilepsy. Neurology.2000; 55:1393-1395.

318. Viinikainen, K., Heinonen, S., Eriksson, K. and Kalviainen, R., Community-based, Prospective, Controlled Study of Obstetric and Neonatal Outcome of 179 Pregnancies in Women with Epilepsy. Epilepsia, 2006 47:186-192.

319. Walia, K. S., Khan, E. A., Ko, D. H., Raza, S. S. and Khan, Y. N. (2004), Side Effects of Antiepileptics—A Review. Pain Practice, 4: 194—203.

320. Walczak T. Do antiepileptic drugs play a role in sudden unexpected death in epilepsy? Drug Saf2003;26:673-83.

321. Watts A.E. The natural history of untreated epilepsy in a rural community in Africa. Epilepsia. 1992;33:464-468.

322. Werhahn K.J. Epilepsy in the elderly Dtsch Arztebl Int. 2009; 106(9):135-142.

323. Widdess-Walsh P., Devinsky O. Antiepileptic drug resistance and tolerance in epilepsy Rev Neurol Dis. 2007 - V. 4(4)-P. 194-202.

324. Willie E. Surgical treatment of epilepsy in pediatric patients. Can. J. Neurological Sciens 2000 May;27(2): 106-10.

325. Wilner A.N. Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs: results of a survey Epilepsy & Bahavior, 2004

326. Wyszynski D.F., Nambisan M., Surve T., Alsdorf R.M., Smith C.R., Holmes L.B.; Antiepileptic Drug Pregnancy Registry. Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy. Neurology 2005;64:961-965.

327. Wolf P. Epileptic seizures and syndromes,- eds. P. Wolf 1994, London, John Libbey.

328. Wolk S., Weissman M. Women and depression: an update. In: J.M. Oldham, M.B. Riba (eds.). Review of psychiatry. Washington: American Psychiatric Press 1995;14:227-259.

329. Woolley C.S., Schwartzkroin P.A. Hormonal effects on the brain. Epilepsia. 1998;39(8):2-8.

330. Wong M. and Yamada K. A. Cyclosporine Induces Epileptiform Activity in an In Vitro Seizure Model Epilepsia 2000; 41 (3): 271-276.

331. Yerby M. S. Teratogenicity and antiepileptic drugs: potential mechanisms. Int Rev Neurobiol. 2008;83:181-204

332. Zhang N., Wei W., Mody /., Houser CR. Altered localization of GABA(A) receptor subunits on dentate granule cell dendrites influences tonic and phasic inhibition in a mouse model of epilepsy. J. Neurosci.2007;27:7520—7531.