Рецепторный статус эндометрия у женщин с различными формами бесплодия

Кострова, Екатерина Валериевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Рецепторный статус эндометрия у женщин с различными формами бесплодия

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кострова, Екатерина Валериевна Казань 2007 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Рецепторный статус эндометрия у женщин с различными формами бесплодия

На правах рукописи

Кострова Екатерина Валериевна

РЕЦЕПТОРНЫЙ СТАТУС ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ БЕСПЛОДИЯ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань 2007

003061511

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении «Институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук, доцент Самойлова Алла Владимировна Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Козлов Лев Александрович, кандидат медицинских наук, доцент Фаттахова Фарида Абдуловна

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «_»_2007 г.

в_ часов на заседании диссертационного Совета Д 208 033 01

при ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420212, г Казань, ул. Муштари, д.11)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420212, г Казань, ул Муштари, д11)

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинских наук, доцент

JI М Тухватуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Проблема нарушений репродуктивной функции человека является одной из актуальных в современной медицине и имеет важное социальное значение в связи с большой частотой бесплодных браков Актуальность проблемы диагностики и лечения бесплодия связана со значительной частотой этой патологии в России и тенденцией к ее увеличению во всем мире [Кулаков В И и др, 1999, 2005] Частота бесплодия в браке, по данным разных авторов, колеблется от 8 до 29% [Сметник В.П, Тумилович Л Г, 1999; Кулаков ВИ, Корнеева ИЕ, 2002, Кулаков В И, 2005]. Доля бесплодных браков на территории России колеблется от 8 до 17,5% и в настоящее время не имеет тенденции к снижению [Анохин J1В , Коновалов О Е , 1995, Селезнева ИЮ, 1999; Филиппов О.С., 1999; Гаврилова Л.В., 2002] Наиболее распространенными формами нарушения репродуктивной функции у женщин являются трубно-перитонеальная (36-40%), эндокринная (18-40%), а также бесплодие, обусловленное наружным генитальным эндометриозом (1,3-33%) [Устинкина Т.И, 1990; Гилязутдинова 3 Ш, Гилязутдинов И А., 1993; Феськов AM., 1999; Кулаков В.И, Корнеева И.Е. 2002; Роузвиа С.К, 2004; Кулаков В И , 2003,2005] Эндометрий играет важную роль в процессе имплантации Биологическое своеобразие эндометрия состоит в том, что он обладает способностью не только к циклическому обновлению всего клеточного состава, но и к определенному реагированию на все изменения гормонального статуса на уровне целого организма [Серебров А И., 1968, Бохман Я В. и др 1979, Kistner R, 1976]

Структурная и функциональная зрелость эндометрия формируется во время менструального цикла в условиях динамических колебаний уровня стероидных гормонов яичников - эстрогенов и прогестерона [Oehler М К et al, 2000] Нормальное развитие эндометрия и его изменения в течение лютеиновой фазы менструального цикла являются жизненно важными для успешной имплантации и наступления

беременности [Тихомиров А Л., Лубнин ДМ, 2003, Novak Е., Wodroof J., 1979].

В настоящее время доказано, что решающую роль в имплантации играют не столько абсолютное содержание стероидных гормонов, действующих на ткани-мишени органов репродуктивной системы, и морфологическая структура эндометрия, сколько его рецептивность, т.е количество функционально полноценных рецепторов ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам [Бассалык Л С., 1987; Левченко Р.Г и др , 1989, Побединский Н.М., 2000, Яманова М.В. и др , 2003; Гузов И И.; Mertens Н J М М. et al., 2001]

Исследования последних лет показывают, что чувствительность эндометрия к стероидным гормонам, т.е. состояние рецепторного аппарата эндометрия, также имеет большое значение в развитии гиперпластических процессов эндометрия [Умаханова М.М., 1997; Краснопольский В.И и др., 2005; Bergeron С et al., 1988; Lindahl В., Willen R., 1998; Huang S.I., Cheng L, 1999]. Уровень половых стероидных гормонов не определяет чувствительности эндометрия к гормональной терапии. Клиническую значимость имеют рецепторы стероидных гормонов [Баянова Л Р., 1997; Мгдесян К.К., 2002, Макаров О В. и др., 2003]

Актуальность проблемы, а также неизученность экспрессии рецепторов стероидных гормонов при различных формах бесплодия, согласно данным специальной литературы послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: выявить особенности экспрессии рецепторов стероидных гормонов эндометрия у женщин с различными формами бесплодия Задачи исследования:

1. Изучить экспрессию рецепторов стероидных гормонов эндометрия при различных формах бесплодия трубно-перитонеальном, эндокринном бесплодии с нарушением менструального цикла в виде опсоменореи и гипергонадотропной аменорее

2. Провести сравнительный анализ показателей экспрессии рецепторов стероидных гормонов обследованных групп пациенток

3 Исследовать влияние гормональных и негормональных факторов на уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов

4 Разработать рекомендации по терапии, направленной на восстановление репродуктивной функции на основании полученных данных

гипергонадотропной аменореей. Изучена взаимосвязь между уровнем половых стероидов, морфологической структурой эндометрия и экспрессией стероидных рецепторов эндометрия В исследовании впервые применен метод количественной оценки экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона с помощью компьютерной программы анализа изображений Sigma Scan Pro 5 .

Практическая значимость. Результаты исследования позволяют провести комплексную оценку состояния эндометрия женщин с различными формами бесплодия с учетом их гормонального статуса Полученные в ходе исследования данные дают возможность предложить рекомендации по ведению женщин с различными формами бесплодия, дополняющие общепринятые схемы лечения, а также обеспечивающие более дифференцированный подход к терапии нарушений репродуктивной функции

вспомогательными репродуктивными технологиями

Результаты работы также используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии ГОУ «Институт усовершенствования врачей» и ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университет им И Н. Ульянова»

Апробация работы и публикации. Результаты исследования изложены в тезисах докладов 6-й Поволжской научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Современные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины» (Волгоград, 2000), доложены на научной конференции «Некоторые вопросы теоретической и клинической медицины» (Саранск, 2005), научной конференции «Современные технологии в медицине» (Чебоксары, 2005), опубликованы в материалах XV международной научно-практической конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Чебоксары, 2005), первого международного конгресса по репродуктивной медицине (Москва, 2006). Основные положения диссертационной работы доложены на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 Казанской государственной медицинской академии, кафедры акушерства и гинекологии №2 Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2007). По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, двух глав собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа иллюстрирована 51 рисунком и 7 таблицами Список литературы включает 120 отечественных и 116 зарубежных источников Основные положения, выносимые на защиту: 1. У пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием при регулярном двухфазном менструальном цикле наблюдается недостаточная экспрессия прогестероновых рецепторов эндометрия в фазу секреции

2 Для пациенток с эндокринным бесплодием с нарушением менструального цикла в виде опсоменореи характерны снижение экспрессии эстрогеновых рецепторов в фазу пролиферации и повышение экспрессии прогестероновых рецепторов на протяжении всего менструального цикла

3. Гиперпластические процессы эндометрия у пациенток с эндокринным бесплодием с нарушением менструального цикла в виде опсоменореи характеризуются выраженной экспрессией прогестероновых рецепторов.

4 При гипергонадотропной аменорее сохранена экспрессия эстрогеновых и резко снижена экспрессия прогестероновых рецепторов эндометрия

5. Существует зависимость экспрессии рецепторов стероидных гормонов от уровня половых стероидов в периферической крови.

6. При наличии воспалительных изменений в эндометрии наблюдается снижение экспрессии рецепторов стероидных гормонов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Материалом для исследования послужили результаты комплексного обследования 169 женщин в возрасте от 20 до 43 лет, обратившихся в ГУЗ «Президентский перинатальный центр» Минздравсоцразвития Чувашии по поводу бесплодия. Средний возраст женщин составил 32,3±0,7 года Первичное бесплодие наблюдалось у 68 (40,2%), вторичное - у 101 пациентки (59,8%) Нарушения менструального цикла (по типу аменореи, опсоменореи, меноррагии, метроррагии) отмечены у 117 пациенток (69,2%), регулярный менструальный цикл - у 52 пациенток (30,8%).

После выяснения причин нарушений репродуктивной функции пациенток и установления окончательного диагноза проводилось соответствующее лечение супружеской пары При наличии показаний или неэффективности других видов терапии назначалось лечение с использованием вспомогательных

репродуктивных технологий, в частности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО и ПЭ).

В ходе исследования все пациентки в зависимости от формы бесплодия были разделены нами на 3 основные группы

К I группе были отнесены 52 женщины с трубно-перитонеальным бесплодием Средний возраст пациенток составил 31,5±1,0 года, средний возраст наступления менархе -13,4±0,2 года Первичное бесплодие наблюдалось у 16 пациенток (30,8%), вторичное - у 36 (69,2%) Средняя длительность бесплодия в браке составила 7,7±0,9 года, средняя длительность первичного бесплодия - 10,4±1,9, вторичного -6,5±0,9 года.

Все пациентки имели регулярный двухфазный менструальный цикл, подтвержденный тестами функциональной диагностики, базальной температурой, данными ультразвукового мониторинга. Диагноз трубно-перитонеального бесплодия был выставлен на основании данных анамнеза (внематочные беременности), инструментальных исследований (при лапароскопическом вмешательстве был выявлен хронический сальпингит со спаечным процессом в придатках матки Ш-1У степени).

Во II группу вошли 85 пациенток с эндокринным бесплодием и нарушением менструального цикла по типу опсоменореи Средний возраст пациенток составил 32,2±0,9 года, средний возраст наступления менархе - 13,8±0,4 года Первичное бесплодие наблюдалось у 40 пациенток (47,1%), вторичное - у 45 (52,9%). Средняя длительность бесплодия в браке составила 5,6±0,7 года, средняя длительность первичного бесплодия -5,9±1,1, вторичного - 5,3±1,0 года.

Диагноз эндокринного бесплодия был выставлен на основании данных анамнеза, клинико-лабораторных данных и инструментальных исследований При проведении ультразвукового мониторинга пациенткам II группы в течение трех месяцев у 49 женщин (57,7%) наблюдались ановуляторные циклы, у 36 (42,3%) - чередование ановуляторных и овуляторных циклов с недостаточностью лютеиновой фазы

В III группу были включены 32 пациентки с гипергонадотропной аменореей Средний возраст пациенток составил 35,0±2,4 года У всех женщин аменорея носила вторичный характер, продолжительность аменореи колебалась от 6 месяцев до 5 лет, в среднем - 2,6±0,7 года Первичное бесплодие наблюдалось у 12 пациенток (37,5%), вторичное - у 20 (62,5%) Средняя длительность бесплодия в браке составила 6,6±1,9 года, средняя длительность первичного бесплодия -3,7±1,3, вторичного - 8,4±2,7 года

Ни одна из обследуемых женщин не получала каких-либо гормональных препаратов на протяжении трех месяцев до проведения обследования

Схема обследования женщин включала в себя общее клиническое обследование с изучением особенностей менструальной и репродуктивной функции, перенесенных соматических и гинекологических заболеваний; определение индекса массы тела, гирсутного числа по шкале Ferriman-Galway; гинекологическое исследование; проведение тестов функциональной диагностики; гистеросальпингографию для определения проходимости маточных труб. Всем пациенткам при первичном обследовании и во время лечения проводилось ультразвуковое сканирование органов малого таза (мониторинг доминантного фолликула и толщины эндометрия) на аппарате Aloka SSD 1700 с использованием трансвагинального конвексного датчика с частотой 5 МГц

Оценка микробной флоры влагалища, цервикального канала проводилась с использованием бактериоскопического, бактериологического методов, методов прямой иммунофлюоресценции, иммуноферментного анализа и ПЦР Дополнительные методы обследования-1) определение концентрации гормонов в плазме крови для оценки функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы иммуноферментным методом Уровень эстрадиола, ЛГ, ФСГ, пролактина определялся на 2-3-й день, прогестерона - на 21-22-й день менструального цикла

У пациенток с аменореей забор крови на все исследуемые гормоны проводился в один день,

2) гистероскопия с последующей биопсией или раздельным диагностическим выскабливанием эндометрия для определения наличия и характера внутриматочной патологии. У пациенток I группы в целях определения динамики изменений эндометрия биопсия эндометрия проводилась с 5-го по 26-й день менструального цикла У пациенток II группы гистероскопия с биопсией эндометрия проводилась на 19-22-й день условного менструального цикла У пациенток III группы (с аменореей) гистероскопия с биопсией эндометрия выполнялась после проведения остальных этапов обследования,

6) гистологическое исследование эндометрия, которое осуществлялось обезвоживанием в ацетоне, заливкой в парафин и последующей окраской гематоксилин-эозином;

7) иммуногистохимическое исследование рецепторов эндометрия к эстрадиолу и прогестерону с использованием моноклональных антител фирмы «Novocastra Laboratories» (Великобритания);

8) морфометрическое исследование, которое проводилось с использованием системы компьютерного анализа микроскопических изображений, состоящей из микроскопа Nicon Eclips Е200, цифровой камеры Mintron, ПК на базе Intel Pentium 4 и программы анализа изображений Sigma Scan Pro 5. Уровень экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов измеряли оценивая интенсивность окрашивания ядер Показатель интенсивности иммуногистохимической реакции (AI) высчитывался отдельно для желез и стромы в нескольких полях зрения (от 3 до 10 в зависимости от препарата) при 400-кратном увеличении,

9) статистическая обработка данных исследуемого материала с определением М±т. В целях определения достоверности различий сравниваемых показателей применялись критерий Стьюдента, методы корреляционного анализа При расчетах использовались пакеты программы STATISTICA 6 0 (StatSoft, США)

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Нормальное развитие эндометрия и его изменения в течение менструального цикла являются определяющими для успешной имплантации и наступления беременности Различные патологические изменения эндометрия могут привести к дефектам имплантации и повторным абортам на ранних сроках беременности в спонтанных циклах, циклах лечения, а также циклах программ вспомогательных репродуктивных технологий [Михнина Е.А, Степанов М.Г., 1993, Комаров ЕК, 1994, Андреева Т В , 1994, Яманова М В , Светлаков А В и др., 2003, Юе^гепБ ЬХ>. е1 а1,1992, 1994].

У пациенток I группы морфологическая структура эндометрия соответствовала дню менструального цикла, на который проводилась биопсия. При гистологическом исследовании биоптатов эндометрия пациенток II группы, взятых на 19-22-й день условного менструального цикла, в 21,2% случаев наблюдалась гипоплазия эндометрия, в 11,8% случаев определялся эндометрий в ранней стадии фазы пролиферации, в 7,1% - в средней стадии фазы пролиферации. Как и у пациенток I группы, во II группе не было выявлено эндометрия, соответствующего поздней стадии фазы пролиферации Эндометрий смешанного строения наблюдался в 3,5%, эндометрий в ранней стадии фазы секреции - в 11,8% случаев. Ни один биоптат эндометрия у пациенток II группы не соответствовал средней и поздней стадиям фазы секреции В 44,7% случаев был выявлен гиперпластически измененный эндометрий (железистая и железисто-кистозная гиперплазия эндометрия)

При гистологическом исследовании у всех пациенток III группы отмечался гипопластический эндометрий.

При изучении динамики экспрессии рецепторов стероидных гормонов в эндометрии в течение менструального цикла у пациенток I группы нами были получены следующие результаты (рис 1) Концентрация эстрогеновых рецепторов в эпителии желез мало отличается в фазе пролиферации (0,29) и начальной стадии фазы секреции (0,27) Максимальный уровень

экспрессии эстрогеновых рецепторов в эпителии желез эндометрия отмечается в раннюю стадию фазы пролиферации (0,3). Начиная со средней стадии фазы секреции наблюдается снижение концентрации эстрогеновых рецепторов в эпителии х<елез (0,2), что соответствует данным других исследователей. Концентрация эстрогеновых рецепторов в строме также максимальна в раннюю стадию фазы пролиферации (0,29), далее наблюдается ее постепенное снижение, При сравнительной характеристике экспрессии эстрогеновых рецепторов желез и стромы отмечается преобладание рецепторов в железах по сравнению со стромой в течение всего менструального цикла, с достоверной разницей показателей ранней стадии фазы секреции (р<0,01) и средних показателей по фазе секреции в целом (р<0,005).

0.35 -

Гипоплазия рзинпя Средняя смешанное Начальна в средняя Псиднян

пролиферации пролиферации сгрорине секреция секреций секреция

Фаза цикла

□ эр-ж а эр-с впр-ж □ пр .с

Рис. 1. Рецепторный статус эндометрия у пациенток I группы

Концентрация прогестероновых рецепторов как в железах, так и в строме эндометрия выражена в фазу пролиферации (0,17) по сравнению с фазой секреции (0,12), с максимальным их уровнем при гипоплазии (0,2). Такая же динамика наблюдается с концентрацией прогестероновых рецепторов в строме эндометрия. При сравнительной характеристике экспрессии

прогестероновых рецепторов в железах и строме не обнаружено достоверных отличий в их содержании в течение всего менструального цикла

У пациенток I группы в течение всего цикла отмечается преобладание эстрогеновых рецепторов над прогестероновыми как в эпителии желез, так и в строме эндометрия, с достоверной разницей между показателями ранней стадии фазы пролиферации (р<0,05 для желез, р<0,005 для стромы), средними показателями по фазе пролиферации в целом (р<0,005 для желез, р<0,001 для стромы), показателями ранней стадии фазы секреции (р<0,005 для желез), показателями поздней стадии фазы секреции (р<0,05 для желез) и средними показателями по фазе секреции в целом (р<0,001 для желез)

По данным большинства авторов, максимальное содержание прогестероновых рецепторов наблюдается в позднюю стадию фазы пролиферации и в начальную стадию фазы секреции [Фролова И.И, Бабиченко ИИ., 2006, Kanky S., 1982; Kurl R.N., Borthwick N.U , 1982, Walsh B.W et al., 1998]. Таким образом, у женщин с трубно-перитонеальной формой бесплодия при регулярном менструальном цикле и отсутствии гормональных нарушений может иметь место недостаточность лютеиновой фазы, связанная с дефицитом прогестероновых рецепторов

Основываясь на современных представлениях о взаимосвязи уровня половых стероидов и экспрессии рецепторов стероидных гормонов, причиной низкой концентрации прогестероновых рецепторов в фазу секреции могут быть недостаточное количество эстрогенов или избыток прогестерона.

Результаты проведенных гормональных исследований представлены в таблице На основании полученных данных можно предположить, что причиной недостаточности прогестероновых рецепторов эндометрия в секреторной фазе у пациенток I группы является сниженный базальный уровень эстрадиола Тесты функциональной диагностики, уровень прогестерона в сыворотке крови, определенный на 21-22-й день менструального цикла, позволяют нам исключить другие причины неадекватной лютеиновой фазы у пациенток данной группы

Гормональный статус обследованных пациенток

Группа пациенток Эстрадиол, пг/мл (30-120) ФСГ, мМЕ/мл (4,98-16,22) ЛГ, мМЕ/мл (0,76-4,04) ЛГ/ФСГ Пролакгин, мМЕ/л (67-726) Прогестерон, нмаль/л (10-89)

I 45,90±2,90* 8,41±0,53 *# 4,80*0,44 0,64±0,08* 356,51±36,68 27,70±7,40 *##

П 75,60±15Д0* 6,98±0,45 5,6&0,57 Э,90Ю,Ю* 387,66i38,22 9,46±1,41 * СП

Ш 46,0±8,90 36,77±7,02 П а 19,17±8,44 0,55±0,18 332,06±80,47 2,82±0,51 Ниш

Примечания в скобках указаны референсные значения,

* - р<0,05 - достоверность разницы между гормональными показателями пациенток I и II групп

# - р<0,01, ## - р<0,05 - достоверность разницы между гормональными показателями пациенток I и III групп

и - р<0,005, ста - р<0,05 - достоверность разницы между гормональными показателями пациенток II и III групп

Снижение базального уровня эстрадиола, с нашей точки зрения, возможно, обусловлено наличием хронического оофорита у пациенток этой группы.

При анализе результатов исследования экспрессии рецепторов стероидных гормонов у пациенток с эндокринным бесплодием и нарушением менструального цикла по типу опсоменореи нами выявлено, что динамика концентраций рецепторов эстрогенов и прогестерона в течение менструального цикла сходна с таковой пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием

При сравнении показателей экспрессии рецепторов стероидных гормонов между группами нами были выявлены следующие особенности, экспрессия эстрогеновых рецепторов у пациенток II группы в фазу пролиферации в 1,2 раза ниже в железах (р>0,05) и в 1,6 раза в строме (р<0,05) по сравнению с аналогичными показателями пациенток I группы, экспрессия прогестероновых рецепторов в железах у пациенток II группы в 1,3 раза выше (р>0,05) по сравнению с аналогичными показателями пациенток I группы, в строме уровень экспрессии рецепторов в обеих группах одинаков (рис.2).

I ГрупП!

грэр^к _пэр-с и пр-ж апр-с .

Рис. 2. Сравнительная характеристика рецепторного статуса эндометрия фазы пролиферации у пациенток обследуемых групп

В фазу секреции экспрессия эстрогеновых рецепторов у пациенток II группы в 1,2 раза выше в железах (р>0,05) и в 1,3 раза в строме (р<0,05) по сравнению с аналогичными показателями пациенток I группы, экспрессия прогестероновых рецепторов у пациенток II группы в 1,3 раза выше в железах (р>0,05) ив 1,6 раза в строме (р<0,05) по сравнению с аналогичными показателями пациенток I группы (рис.3).

I группа

II группа

□ эр.ж иэр-с апр-ж апр-с

Рис. 3. Сравнительная характеристика рецепторного статуса эндометрия фазы секреции у пациенток обследуемых групп

Базальный уровень эстрадиола у пациенток II группы составил 75,60±15,20 пг/мл, в подгруппе без сопутствующих гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) 56,4±8,30 пг/мл, что соответственно в 1,7 (р<0,05) и 1,2 (р>0,05) раза выше, чем у пациенток I группы Сниженное содержание эстрогеновых рецепторов в фазе пролиферации у пациенток II группы, возможно, обусловлено тем, что уровень экспрессии эстрогеновых рецепторов определяется не только абсолютным содержанием эстрадиола, но и его изменением в единицу времени в течение менструального цикла Кроме того, следует отметить, что у 6 пациенток II группы (7,06%) наблюдалась функциональная гиперпролактинемия, у 19 (22,4%) -гиперандрогения, а как известно, на уровень экспрессии рецепторов влияют концентрации других гормонов [Побединский Н.М. и др., 2000; ВгеББЮп Б. е! а!., 1986].

Экспрессия прогестероновых рецепторов в железах и строме эндометрия у пациенток II группы выше, чем у пациенток I группы на протяжении всего менструального цикла, а уровень прогестерона крови, определенный на 21-22-й день менструального цикла, в 2,9 раза ниже по сравнению с I группой (р<0,05). По данным Р.Г. Левченко с соавторами [1989], прогестероновая недостаточность в тканях-мишенях может проявляться повышенным уровнем рецепторов прогестерона, что и наблюдается в нашем случае

На основании проведенного нами корреляционного анализа установлена прямая зависимость уровня экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в ранней стадии фазы секреции от базального уровня эстрадиола в периферической крови: г=0,67 для ЭР-Ж, г=0,55 для ЭР-С, г=0,69 для ПР-Ж, г=0,82, р<0,05 для ПР-С; обратная зависимость уровня экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в ранней стадии фазы секреции от уровня прогестерона в периферической крови- г=-0,37 для ЭР-Ж, г=-0,35 для ЭР-С, г=-0,34 для ПР-Ж, г=-0,6 для ЭР-С в эндометрии пациенток I и II групп

При анализе экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов у пациенток II группы с сопутствующими ГПЭ было установлено следующее: концентрация прогестероновых рецепторов как в железах, так и в стромс эндометрия превышает концентрацию рецепторов к эстрадиолу (рис.4); количество прогестероновых рецепторов при ГПЭ превышает концентрации прогестероновых рецепторов в эндометрии начальной фазы секреции у пациенток I и II групп без ГПЭ (р>0,05).

ЕЕ.ЭР^Н_ЭР^СНЛ Р-ЖОПР-С1

Рис. 4. Рецепторный статус у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия

Данные особенности рецепторного статуса можно объяснить следующими моментами: повышенный базальный уровень эстрадиола (107,7±ЗЗЛ пг/мл) и низкий уровень прогестерона (6,61±2,57 нмоль/л) у пациенток с ГПЭ способствуют увеличению концентрации прогестероновых рецепторов.

Корреляционный анализ между уровнем экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в гиперплазироваином эндометрии и базальным уровнем эстрадиола, а также уровнями ФСГ. пролактипа и прогестерона не показал явной зависимости ни по одной паре признаков.

Особенности рецепторного статуса гиперплазированного эндометрия определяют выбор гормонотерапии ГПЭ. Учитывая полученные данные, нам представляется целесообразным

назначать в качестве терапии ГПЭ гестагены при достаточном количестве прогестероновых рецепторов

При гипергонадотропной аменорее функциональный слой эндометрия гипо-/атрофичен, хотя его базальный слой остается и сохраняет гормональные рецепторы, стимулирующий потенциал и стероидогенные свойства [ОигркЗе Е., 1988, МагЬагх Е ^ а1,1990].

В проведенном исследовании нами было выявлено, что уровень экспрессии эстрогеновых рецепторов эндометрия у пациенток с гипергонадотропной аменореей (0,21 в железах и строме) достоверно не отличается от их экспрессии в гипопластичном эндометрии женщин с сохраненной менструальной функцией (3-4-5-й день менструации) Уровень экспрессии прогестероновых рецепторов эндометрия в данной группе (0,12 в железах, 0,09 в строме) достоверно ниже уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов как в железах, так и в строме, в то же время не имеет достоверных отличий по сравнению с их экспрессией у пациенток с регулярным менструальным циклом.

При проведении корреляционного анализа в группе пациенток с гипергонадотропной аменореей нами обнаружена прямая зависимость уровня экспрессии рецепторов в гипопластичном эндометрии от уровня эстрадиола в периферической крови: г=0,89 для ЭР-Ж, г=0,65 для ЭР-С, г=0,36 для ПР-С. Четкой зависимости уровня экспрессии прогестероновых рецепторов в железах эндометрия от уровня эстрадиола нами не установлено.

Полученные данные по экспрессии рецепторов стероидных гормонов у пациенток с гипергонадотропной аменореей свидетельствуют о высокой готовности эндометрия к рецепции эстрогенов

У 34,6% пациенток I группы и 35,3% пациенток II группы при морфологическом исследовании были выявлены воспалительные изменения эндометрия (инфильтрация и фиброз стромы) У пациенток с аменореей при гистологическом исследовании биоптатов эндометрия признаков хронического эндометрита не было обнаружено В целом частота выявления воспалительных изменений в эндометрии среди всех обследованных пациенток с бесплодием составила 28,4%.

Признаки хронического эндометрита при гиперпластических процессах эндометрия (железистая и железисто-кистозная гиперплазия эндометрия) отмечались в 36,8% случаев.

В зависимости от соответствия морфологического строения эндометрия фазам менструального цикла были получены следующие результаты у пациенток с признаками хронического эндометрита повышение экспрессии эстрогеновых рецепторов как в железах, так и в строме в гипопластичном и смешанном эндометрии, снижение экспрессии эстрогеновых рецепторов в железистых структурах в фазе пролиферации, в железистом и стромальном компоненте эндометрия в фазе секреции (р>0,05).

Экспрессия прогестероновых рецепторов в железистых структурах эндометрия при наличии признаков эндометрита повышена в гипопластичном эндометрии, в эндометрии фазы пролиферации и в эндометрии смешанного строения (р>0,05) Экспрессия прогестероновых рецепторов в стромальном компоненте эндометрия при наличии признаков воспаления также несколько выше при гипоплазии (р<0,05) и в эндометрии смешанного строения (р>0,05)

В фазе секреции экспрессия прогестероновых рецепторов как в железах, так и в строме при сопутствующих признаках эндометрита снижена (р>0,05 и р<0,001 соответственно)

При гиперпластических процессах эндометрия экспрессия как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов в железах и строме при наличии сопутствующих признаках эндометрита несколько ниже, чем в их отсутствии (р>0,05).

ВЫВОДЫ

1 У пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием на фоне сниженного базального уровня эстрадиола наблюдается истинная недостаточность лютеиновой фазы цикла, связанная с уменьшением экспрессии прогестероновых рецепторов в фазу секреции

2 У пациенток с эндокринным бесплодием и нарушением менструального цикла по типу опсоменореи наблюдаются снижение экспрессии эстрогеновых рецепторов в фазе пролиферации и повышение экспрессии прогестероновых рецепторов как в фазе пролиферации, так и в фазе секреции

3 При гипергонадотропной аменорее в репродуктивном возрасте экспрессия эстрогеновых рецепторов сохранена и достоверно не отличается от уровня их экспрессии в регенерирующем эндометрии у пациенток с регулярным менструальным циклом.

4. При эндокринном бесплодии с нарушением менструального цикла по типу опсоменореи отмечается высокая частота железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия (44,7%), для которых характерна выраженная экспрессия прогестероновых рецепторов

5. У пациенток с бесплодием в 28,4% случаев наблюдаются воспалительные изменения в эндометрии. Наличие признаков хронического эндометрита сопровождается снижением экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в фазу секреции. Для гиперпластических процессов эндометрия с сопутствующими признаками хронического воспаления также характерны сниженные уровни экспрессии рецепторов стероидных гормонов.

6. Выявлена зависимость экспрессии стероидных рецепторов от уровня половых стероидов в периферической крови: прямая - для базального уровня эстрадиола в периферической крови, обратная - для уровня прогестерона в середину второй фазы цикла и степени экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в ранней стадии фазы секреции Кроме того, установлена прямая зависимость между экспрессией эстрогеновых рецепторов и уровнем эстрадиола при гипергонадотропной аменорее.

Практические рекомендации

1. Рекомендовать проведение гистероскопии с биопсией эндометрия и последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием в целях определения уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов пациенткам с различными формами бесплодия.

2. У пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием целесообразно назначать в лютеиновую фазу менструального цикла наряду с гестагенами препараты натуральных эстрогенов и / или хорионического гонадотропина

3. У пациенток с эндокринным бесплодием и нарушением менструального цикла по типу опсоменореи при назначении препаратов для стимуляции овуляции целесообразно ориентироваться на гормональный и рецепторный статус При низкой экспрессии эстрогеновых рецепторов предпочтительна стимуляция гонадотропинами, а не антиэстрогенами Поддержку лютеиновой фазы осуществлять также сочетанием гестагенов с натуральными эстрогенами и / или хорионическим гонадотропином

4. У женщин с гипергонадотропной аменореей возможно лечение с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (донация ооцитов) при условии полноценной подготовки эндометрия Для адекватной оценки готовности эндометрия к имплантации рекомендуется исследование рецепторного статуса на фоне гормонотерапии в подготовительных циклах, предшествующих лечебным.

5. Назначение заместительной гормонотерапии при преждевременном истощении функции яичников требует динамического наблюдения в связи с опасностью развития гиперпластических процессов в эндометрии, т.к при гипергонадотропной аменорее в репродуктивном возрасте имеется высокая готовность эндометрия к восприятию экзогенных гормонов

6. При лечении гиперпластических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с эндокринным бесплодием с учетом рецепторного статуса препаратами первого выбора считать гестагены.

7 При назначении гормонотерапии бесплодия необходимо учитывать наличие воспалительных изменений в эндометрии В случае обнаружения морфологических признаков хронического эндометрита необходимо проводить дообследование с целью уточнения диагноза и последующего лечения

Список сокращений

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия

ЭКО и ПЭ - экстракорпоральное оплодотворение и перенос

эмбрионов

ЖГЭ - железистая гиперплазия эндометрия ЖКГЭ - железисто-кистозная гиперплазия эндометрия AI - Average Intensity - относительный показатель средней интенсивности окраски ядер

ЭР-Ж - рецепторы к эстрадиолу в железах эндометрия ЭР-С - рецепторы к эстрадиолу в строме эндометрия ПР-Ж - рецепторы к прогестерону в железах эндометрия ПР-С - рецепторы к прогестерону в строме эндометрия

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Самойлова A.B. Верификация диагноза гиперпластических процессов в эндометрии по данным ультразвукового, гистероскопического и гистологического исследований / A.B. Самойлова, Е.В. Кострова // Современные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины1 Тез докл 6-й Поволжской научно-практической конференции акушеров-гинекологов - Волгоград, 2000. - С. 183-187

2. Кострова Е.В. Особенности гиперпластических процессов эндометрия у женщин с бесплодием / Е.В. Кострова, А В. Самойлова, Л.А Любовцева // Некоторые вопросы теоретической и клинической медицины. Межвуз. сб науч тр. -Саранск, 2005 - С 11-13.

3 Кострова Е В Рецепторный статус эндометрия при гиперпластических процессах у женщин с бесплодием / Е.В. Кострова, A.B. Самойлова, Л А Любовцева // Некоторые вопросы теоретической и клинической медицины Межвуз сб науч. тр - Саранск, 2005. - С.43-46

4. Кострова Е.В Особенности рецепторного статуса эндометрия у женщин с бесплодием / ЕВ Кострова, А В Самойлова // Современные технологии в медицине. Сб науч. тр - Чебоксары, 2005.- С 59

5 Самойлова А В. Рецепторный статус эндометрия у женщин с бесплодием / А.В Самойлова, Е В Кострова, J1А Любовцева // Репродуктивные технологии сегодня и завтра. Тез докл Материалы XV междунар науч -практ конф -Чебоксары, 2005 -С.11-13.

6 Самойлова А В. Особенности применения функциональных и морфологических методов диагностики гиперпластических процессов эндометрия / А В Самойлова, Е В Кострова // Материалы первого международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2006. -С 46

7. Самойлова А.В Особенности рецепторного статуса эндометрия при хроническом эндометрите у женщин с бесплодием / А.В Самойлова, JIА Любовцева, Е В Кострова // Материалы первого международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2006. - С 113

8 Самойлова A.B. Особенности экспрессии рецепторов стероидных гормонов эндометрия у женщин с трубно-перитонеальным и эндокринным бесплодием / А В Самойлова Т Г. Денисова, Е В. Кострова // Ин-т усовершенств врачей -Чебоксары, 2006. - 10 с. Библиогр. 19. - Рус - Деп. в ВИНИТИ 20 12 06, №1590 - В2006.

9. Денисова Т Г Особенности рецепторного аппарата матки при нарушении репродуктивной функции / Т Г Денисова, Г.М Воронцова, А.В Самойлова, Л И. Герасимова, Е.В. Кострова // Семья в России - 2006. - №2 - С 96-103.

10 Герасимова Л.И. Современные медико-технологические аспекты диагностики нарушений репродуктивной функции / Л.И. Герасимова, Т.Г. Денисова, A.B. Самойлова, Е В. Кострова // Общественное здоровье и здравоохранение - 2007 - №2 -С.30-34.

Подписано в печать 01 08 07 Формат 60x84/16 Уел печ л 1,39 Тираж 100 экз Заказ № 15

ГОУ «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития Чувашии 428003, Чебоксары, Красная площадь, 3

Оглавление диссертации Кострова, Екатерина Валериевна :: 2007 :: Казань

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Стероидные рецепторы нормального эндометрия

1.1.1. Молекулярные основы взаимодействия стероидных гормонов и их рецепторов.

1.1.2. Методы определения рецепторов стероидных гормонов

1.1.3. Морфофункциональные изменения в эндометрии на протяжении менструального цикла.

1.1.4. Динамика содержания эстрогеновых и прогестероновых рецепторов эндометрия в течение менструального цикла.

1.1.5. Структурно-функциональные изменения эндометрия в период имплантации.

1.2. Рецепторный статус эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции

1.3. Рецепторный статус при гиперпластических процессах эндометрия

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Глава 3. Результаты лабораторно-инструментальных исследований

3.1. Результаты гормональных исследований.

3.2. Результаты эндоскопических исследований.

Глава 4. Особенности рецепторного статуса эндометрия при различных формах бесплодия

4.1. Рецепторный статус эндометрия у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием.

4.2. Рецепторный статус эндометрия у пациенток с эндокринным бесплодием и нарушением менструального цикла в виде опсоменореи

4.3. Рецепторный статус эндометрия у пациенток с эндокринным бесплодием и нарушением менструального цикла в виде 69 гипергонадотропной аменореи.

4.4. Сравнительная характеристика рецепторного статуса обследованных групп пациенток. ^

4.5. Влияние гормональных и негормональных факторов на уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов.

4.5.1. Взаимосвязь уровня половых стероидов и экспрессии их 86 рецепторов

4.5.2. Особенности экспрессии рецепторов стероидных гормонов 88 при сопутствующих воспалительных изменениях в эндометрии.

Обсуяедение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Кострова, Екатерина Валериевна, автореферат

Актуальность проблемы. Проблема нарушений репродуктивной функции человека является одной из актуальных в современной медицине и имеет важное социальное значение в связи с большой частотой бесплодных браков. Актуальность проблемы диагностики и лечения бесплодия связана со значительной частотой этой патологии в России и тенденцией к ее увеличению во всем мире [Кулаков В.И. и др., 1999; Кулаков В.И., Лопатина Т.В., 2005]. Частота бесплодия в браке, по данным разных авторов, колеблется от 8 до 29% [Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000; Кулаков В.И., Корнеева И.Е., 2002; Корнеева И.Е., Лопатина Т.В., 2005]. Доля бесплодных браков на территории России колеблется от 8 до 17,5% и в настоящее время не имеет тенденции к снижению [Анохин Л.В., Коновалов О.Е., 1995; Селезнева И.Ю., 1999; Филиппов О.С., 1999; Гаврилова Л.В., 2002]. Наиболее распространенными формами нарушения репродуктивной функции у женщин являются трубно-перитонеальная (36-40%), эндокринная (18-40%), а также бесплодие, обусловленное наружным генитальным эндометриозом (1,3-33%) [Устинкина Т.И., 1990; Гилязутдинова З.Ш., Гилязутдинов И.А., 1993; Феськов A.M., 1999; Кулаков В.И., Корнеева И.Е. 2002; Роузвиа С.К., 2004; Кулаков В.И., 2003, Корнеева И.Е., Лопатина Т.В., 2005].

Эндометрий играет важную роль в процессе имплантации. Биологическое своеобразие эндометрия состоит в том, что он обладает способностью не только к циклическому обновлению всего клеточного состава, но и к определенному реагированию на все изменения гормонального статуса на уровне целого организма [Серебров А.И., 1968; Бохман Я.В. и др., 1979; Kistner R., 1976]. Эндометрий обладает памятью, пластичностью [Trevoux R. et al., 1986; Beato M., 1989;] и регенеративными свойствами, являясь мишенью для яичниковых гормонов. Он может быть автономным [Зайдиева Я.З., 2000], со своим ферментным аппаратом [Casslen В., Harper М.,

1988] и иммунной системой [Misrahi М. et al., 1990], он способен к стероидогенезу [Giudice L.C. et al., 1992], вырабатывая на местном уровне не только эстрадиол и сульфат эстрона [Aedo A.R. et al., 1990], но и пролактин [Casslen В., Harper М., 1988], простагландины [Schatz F. et al., 1987], андрогены, маркерные протеины [Maudelonde Т., Rochefort Н., 1987; Thijssen J.H.H., Vermeulen С., 1988,], факторы роста [Rutanen Е.М. et al., 1988; BerchukA. et al., 1989].

Структурная и функциональная зрелость эндометрия формируется во время менструального цикла в условиях динамических колебаний уровня стероидных гормонов яичников — эстрогенов и прогестерона [Oehler М.К. et al., 2000]. Нормальное развитие эндометрия и его изменения в течение лютеиновой фазы менструального цикла являются жизненно важными для успешной имплантации и наступления беременности [Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М., 2003; Novak Е., Wodroof J., 1979].

В настоящее время доказано, что решающую роль в имплантации играют не столько абсолютное содержание стероидных гормонов, действующих на ткани-мишени органов репродуктивной системы, и морфологическая структура эндометрия, сколько его рецептивность, т.е. количество функционально полноценных рецепторов ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам [Бассалык Л.С. и др., 1987; Левченко Р.Г. и др., 1989; Побединский Н.М. и др., 2000; Яманова М.В. и др., 2003; Гузов И.И.; Mertens H.J.M.M. et al., 2001].

Исследования последних лет показывают, что чувствительность эндометрия к стероидным гормонам, т.е. состояние рецепторного аппарата эндометрия, также имеет большое значение в развитии гиперпластических процессов эндометрия [Умаханова М.М., 1997; Краснопольский В.И. и др., 2005; Bergeron С. et al., 1988; Lindahl В., Willen R., 1998]. Уровень половых стероидных гормонов не определяет чувствительности эндометрия к гормональной терапии. Клиническую значимость имеют рецепторы стероидных гормонов [Баянова JI.P., 1997; Мгдесян К.К., 2002; Макаров О.В. и др., 2003].

Цель исследования: выявить особенности экспрессии рецепторов стероидных гормонов эндометрия у женщин с различными формами бесплодия.

Задачи исследования:

1. Изучить экспрессию рецепторов стероидных гормонов эндометрия при различных формах бесплодия: трубно-перитонеальном, эндокринном бесплодии с нарушением менструального цикла в виде опсоменореи и гипергонадотропной аменорее.

2. Провести сравнительный анализ показателей экспрессии рецепторов стероидных гормонов исследованных групп пациенток.

3. Исследовать влияние гормональных и негормональных факторов на уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов.

4. Разработать рекомендации по терапии, направленной на восстановление репродуктивной функции на основании полученных данных.

Научная новизна. Впервые исследована динамика экспрессии рецепторов стероидных гормонов в эндометрии в течение менструального цикла у женщин с различными формами бесплодия. Впервые описан рецепторный статус эндометрия у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием, эндокринным бесплодием с сопутствующими гиперпластическими процессами эндометрия, гипергонадотропной аменореей. Изучена взаимосвязь уровня половых стероидов, морфологической структуры эндометрия с уровнем экспрессии стероидных рецепторов эндометрия. В исследовании впервые применен метод количественной оценки экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона с помощью программы анализа изображений Sigma Scan Pro 5 .

Практическая значимость. Результаты исследования позволяют провести комплексную оценку состояния эндометрия женщин с различными формами бесплодия с учетом их гормонального статуса. Полученные в ходе исследования данные дают возможность предложить рекомендации по ведению женщин с различными формами бесплодия, дополняющие общепринятые схемы лечения, а также обеспечивающие более дифференцированный подход к терапии нарушений репродуктивной функции.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием при регулярном двухфазном менструальном цикле наблюдается недостаточная экспрессия прогестероновых рецепторов эндометрия в фазу секреции.

2. Для пациенток с эндокринным бесплодием с нарушением менструального цикла в виде опсоменореи характерны снижение экспрессии эстрогеновых рецепторов в фазу пролиферации и повышение экспрессии прогестероновых рецепторов на протяжении всего менструального цикла.

4. При гипергонадотропной аменорее сохранена экспрессия эстрогеновых и резко снижена экспрессия прогестероновых рецепторов эндометрия.

Некоторые вопросы теоретической и клинической медицины» (Саранск, 2005), научной конференции «Современные технологии в медицине» (Чебоксары, 2005), опубликованы в материалах XV международной научно-практической конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Чебоксары, 2005), первого международного конгресса по репродуктивной медицине (Москва, 2006). Основные положения диссертационной работы доложены на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 Казанской государственной медицинской академии, кафедры акушерства и гинекологии №2 Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2007). По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Внедрение результатов работы. Метод и результаты исследования внедрены в работу амбулаторного отделения ГУЗ «Президентский перинатальный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики, занимающегося лечением бесплодия в браке и вспомогательными репродуктивными технологиями. Результаты работы также используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии ГОУ «Институт усовершенствования врачей» и ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университет им И.Н. Ульянова».

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, двух глав собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 51 рисунком и 7 таблицами. Список литературы включает 119 отечественных и 115 зарубежных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Рецепторный статус эндометрия у женщин с различными формами бесплодия"

Выводы

1. У пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием на фоне сниженного базального уровня эстрадиола наблюдается истинная недостаточность лютеиновой фазы цикла, связанная с уменьшением экспрессии прогестероновых рецепторов в фазу секреции.

2. У пациенток с эндокринным бесплодием и нарушением менструального цикла по типу опсоменореи наблюдаются снижение экспрессии эстрогеновых рецепторов в фазе пролиферации и повышение экспрессии прогестероновых рецепторов как в фазе пролиферации, так и в фазе секреции.

3. При гипергонадотропной аменорее в репродуктивном возрасте экспрессия эстрогеновых рецепторов сохранена и достоверно не отличается от уровня их экспрессии в регенерирующем эндометрии у пациенток с регулярным менструальным циклом.

5. У пациенток с бесплодием в 28,4%) случаев наблюдаются воспалительные изменения в эндометрии. Наличие признаков хронического эндометрита сопровождается снижением экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в фазу секреции. Для гиперпластических процессов эндометрия с сопутствующими признаками хронического воспаления также характерны сниженные уровни экспрессии рецепторов стероидных гормонов.

6. Выявлена зависимость экспрессии стероидных рецепторов от уровня половых стероидов в периферической крови: прямая - для базального уровня эстрадиола в периферической крови, обратная - для уровня прогестерона в середину второй фазы цикла и степени экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в ранней стадии фазы секреции. Кроме того, установлена прямая зависимость между экспрессией эстрогеновых рецепторов и уровнем эстрадиола и при гипергонадотропной аменорее.

Практические рекомендации

3. У пациенток с эндокринным бесплодием и нарушением менструального цикла по типу опсоменореи при назначении препаратов для стимуляции овуляции целесообразно ориентироваться на гормональный и рецепторный статус. При низкой экспрессии эстрогеновых рецепторов предпочтительна стимуляция гонадотропинами, а не антиэстрогенами. Поддержку лютеиновой фазы осуществлять также сочетанием гестагенов с натуральными эстрогенами и / или хорионическим гонадотропином.

4. У женщин с гипергонадотропной аменореей возможно лечение с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (донация ооцитов) при условии полноценной подготовки эндометрия. Для адекватной оценки готовности эндометрия к имплантации рекомендуется исследование рецепторного статуса на фоне гормонотерапии в подготовительных циклах, предшествующих лечебным.

5. Назначение заместительной гормонотерапии при преждевременном истощении функции яичников требует динамического наблюдения в связи с опасностью развития гиперпластических процессов в эндометрии, т.к. при гипергонадотропной аменорее в репродуктивном возрасте имеется высокая готовность эндометрия к восприятию экзогенных гормонов.

7. При назначении гормонотерапии бесплодия необходимо учитывать наличие воспалительных изменений в эндометрии. В случае обнаружения морфологических признаков хронического эндометрита необходимо проводить дообследование с целью уточнения диагноза и последующего лечения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Кострова, Екатерина Валериевна

1. Алексеева М.Л. Особенности эстрогенной рецепторной системы эндометрия при физиологических и некоторых патологических состояниях организма / М.Л Алексеева, Л.В. Адамян, С.В. Стурчак // Проблемы эндокринологии. 1980. - №4. - С.26-28.

2. Алексеева М.Л. Стероид-рецепторные системы в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях ретроцервикальной локализации / М.Л. Алексеева, Л.В. Адамян, Н.И. Кондриков и др. // Акушерство и гинекология. 1989. - №2. - С.69-71.

3. Алексеева М.Л. Методы оценки эндокринной физиологии репродуктивной системы / М.Л. Алексеева, Л.С. Минина М., 1986. - С.60-77.

4. Алиева Э.А. Результаты терапии эндокринного бесплодия / Э.А. Алиева, Т.Я. Пшеничникова, Н.И. Волков // Акушерство и гинекология. 1987.- №9. -С.11-13.

5. Анохин Л.В. Бесплодие в браке / Л.В.Анохин, О.Е. Коновалов Рязань, 1995.- 128 с.

6. Антонова И.Б. Индивидуализация диагностической и лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия в период перименопаузы: Автореф. дис. .канд. мед. наук. -М., 1999. 20 с.

7. Аншина М.Б. Дефицит прогестерона, способы его оценки и коррекция с помощью препарата дюфастон (клиническая лекция) / М.Б. Аншина, Р.А. Нерсесян // Проблемы репродукции. 2003. - №4. - С.23 -26.

8. Бассалык Л.С. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека / Л.С. Бассалык, Н.И. Кузьмина, Н.И. Муравьева и др.; под ред. Л.С. Бассалык. М.: Медицина, 1987. - 224 с.

9. Баянова Л.Р. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе оптимальных методов лечения у пациенток с гиперпластическимипроцессами эндометрия в сочетании с миомой матки: Дис. .канд. мед. наук. -М., 1997.

10. Белобородов С.М. Тактика поддержки лютеиновой фазы в программах ВРТ современные тенденции / С.М. Белобородов // Проблемы репродукции. -2003.- №4. - С.43-46.

11. Берштейн JI.M. Генетический полиморфизм ферментов стероидогенеза и содержание рецепторов в опухолях репродуктивной системы / JI.M. Берштейн, Т.С. Зимарина, Е.В. Цырлина и др. // Вопросы онкологии. -2004. Т.50, № 2. - С. 169-172.

12. Божок А.А. Прогностические и предсказательные факторы при раке молочной железы / А.А. Божок, В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов и др. // Вопросы онкологии. 2005. - Т.51, № 4. - С. 434-443.

13. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман JL: Медицина, 1989. - 464 с.

14. Бохман Я.В. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия / Я.В. Бохман, В.А. Прянишников, О.Ф. Чепик М.: Медицина, 1979. - 272 с.

15. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева, Б.И. Железнов, В.Н. Запорожан и др.; под ред. Е.М. Вихляевой. -М.: Мед. информ. агентство, 1997. 768 с.

16. Вовк И.Б. Лечение тяжелых форм пубертатных маточных кровотечений с учетом морфологических особенностей рецепторного аппарата эндометрия / И.Б. Вовк, Т.Д. Задорожная, В.Ф. Петербургская, В.И. Одобецкая // Здоровье женщины. 2003.- №1(13).

17. Гаврилова JI.B. Состояние и пути решения проблем охраны репродуктивного здоровья женщин в современных условиях / JI.B. Гаврилова // Здравоохранение. 2002. - №8. - С. 12-17.

18. Гилязутдинова З.Ш. Бесплодие при нейроэндокринных синдромах (диагностика и лечение) / З.Ш. Гилязутдинова, И.А. Гилязутдинов Ташкент, 1993.-256 с.

19. Глуховец Б.И. Маточные кровотечения: этиология, патогенез, морфологическая диагностика / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец СПб.: ГРААЛЬ, 2000.-250 с.

20. Грищенко В.И. Научные основы регулирования рождаемости /

21. B.И. Грищенко Киев: Здоров'я, 1988. - 179 с.

22. Гузов И.И. Введение в медицину репродукции. Зачатие у человека. Стероидные гормоны и другие медиаторы имплантации. Введение в рецепторологию // http:/www.cironline.ru

23. Демидова Е.М. Привычный выкидыш: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1993.

24. Дубоссарская З.М. Эндокринное бесплодие у женщин: патофизиологические механизмы и подходы к лечению / З.М. Дубоссарская // Лжування та д1агностика. 2002. - №1.

25. Евдоченко И. И. Эспрессия рецепторов стероидных гормонов эндометрия и состочние локального иммунного статуса при эндокринном бесплодии у женщин: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 2004. -20 с.

26. Железнов Б.И. Характеристика и трактовка изменений яичников и эндометрия при миомах матки / Б.И. Железнов // Акушерство и гинекология. -1980. №1. - С.37-40.

27. Зайдиева Я.З. Функция эндометрия в перименопаузе. Заместительная гормонотерапия / Я.З. Зайдиева // Акушерство и гинекология. 2000. - №3. -С.8-11.

28. Зайнетдинова Л.Ф. Клинико-иммунологическое обоснование локального применения индуктора эндогенного интерферона альфа полудана в комплексной терапии хронического эндометрита: Автореф. дис. .канд. мед. наук. - Челябинск, 1999.

29. Захарцева Л.М. Морфологические и иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия / Л.М. Захарцева, Л.И. Воробьева, Е.П. Манжура // Онкология. 2001. - Т.З, № 4. - С. 252-256.

30. Захарцева Л.М. Методи дослщження рецептор! в естрогену i прогестерону в раках молочно1 залоз1 / Л.М. Захарцева, Р.К. Тапцэв, Г.П. Олшшченко та ш. // Лки Украши. 2000. - №6. - С. 26-30.

31. Зимарина Т.С. Анализ полиморфизма генов CYP1B1 и СОМТ у больных раком молочной железы / Т.С. Зимарина, В.Н. Кристенсен, Е.Н. Имянитов, Л.М. Берштейн // Молекулярная биология. 2004. - №2. - С. 1-8.

32. Зыряева Н.А. Метаболические нарушения у женщин репродуктивного возраста с аменореей / Н.А. Зыряева, Т.А. Назаренко // Акушерство и гинекология. 2002. - №3. - С.38-41.

33. Каппушева Л.М. Морфофункциональные особенности яичников у пациенток с пролиферативными процессами эндометрия периода пери- и постменопаузы: Автореф. дис. .канд. мед. наук. -М., 1987.

34. Кобозева Н.В. Становление регулирующих механизмов половой системы в антенатальном онтогенезе / Н.В. Кобозева, А.В. Рассохин // Акушерство и гинекология. 1983. - №7. - С. 10-13.

35. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов / Н.И. Кондриков // Российский медицинский журнал. 1999. - №11. - С.8.

36. Копийка И.В. Распределение рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии в норме и при гиперплазиях / И.В. Копийка, Ю.Б. Чайковский // Юпшчна анатом1я та оперативна х1рурпя, 2006; Т.5, №4. С.69-72.

37. Корнеева И.Е. Современная концепция диагностики и лечения бесплодия в браке: Автореф. дис. .д-ра мед.наук. — М., 2003. 38 с.

38. Корнеева И.Е. Общая концепция диагностики и классификация форм бесплодия // Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / И.Е. Корнеева, Т.В. Лопатина; под ред. В.И. Кулакова. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2005. - С. 19-50.

39. Корсак B.C. Диагностика патологии полости матки у больных, страдающих трубно-перитонеальной формой бесплодия / B.C. Корсак, О.И. Забелкина, Э.В. Исакова, Э.Н. Попов // Журналъ акушерства и женских болезней. 2005. - Т.4, вып. 3. - С.50-53.

40. Корхов В.В. Гестагены в акушерско-гинекологической практике: Руководство для врачей / В.В. Корхов, Н.И. Тапильская. СПб.: СпецЛит, 2005.- 141 е.: ил.

41. Котиков А.Р. Экспрессия рецепторов эндометрия к эстрогенам и прогестерону при бесплодии, обусловленном хроническим эндометритом /

42. А.Р. Котиков, А.Э. Али-Риза, А.Н. Смирнов и др. // Проблемы репродукции. 2006. — №2. —С.7-10.

43. Котиков А.Р. Патологическая анатомия и иммуногистохимический анализ эндометрия женщин с бесплодием неясного генеза и привычным невынашиванием беременности при хроническом эндометрите: Автореф. дис. .канд. мед.наук. Новосибирск, 2007.

44. Кузнецова А.В. Хронический эндометрит / А.В. Кузнецова // Архив патологии. 2000. - №3. - С. 48-52.

45. Кулаков В.И. Гинекологическая эндокринология: новые аспекты старых проблем / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. 2003. - №2. - С.6-9.

46. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье: проблемы, достижения и перспективы / В.И. Кулаков // Проблемы репродукции. 1999. - №1. - С.6-9.

47. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России // Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / В.И. Кулаков, Т.В. Лопатина; под ред. В.И. Кулакова. -М.: ГОЭТАР-Медиа, 2005. С.10 -18.

48. Кулаков В.И. Современные подходы к диагностике и лечению женского бесплодия / В.И. Кулаков, И.Е. Корнеева // Акушерство и гинекология. -2002. №2. - С.56-60.

49. Куценко С.А Основы токсикологии / С. А. Куценко. СПб.: Фолиант, 2004. - 720 с.

50. Лаврентьева И.А. Совершенствование диагностики гипер- и неопластических процессов эндометрия и ассоциированных метапластических изменений: Автореф. дис. .канд.мед.наук. СПб., 2006. -16 с.

51. Лазарев А.П. Роль морфофункционального состояния эндометрия в программе ЭКО / А.П. Лазарев, О.Ф. Серова, Н.В. Зароченцева // http://www.clinica-m.com.

52. Левченко Р.Г. Рецепция половых стероидных гормонов в эндометрии женщин при недостаточности лютеиновой фазы: Автореф. дис. .канд. мед. наук.-Л., 1987.-23 с.

53. Левченко Р.Г. Рецепция эстрадиола и прогестерона в эндометрии у женщин с различными клиническими формами лютеиновой недостаточности / Р.Г. Левченко, Н.И. Бескровная, О.Н. Савченко, Н.А. Арутюнян // Акушерство и гинекология. 1989. - №4. - С. 18-21.

54. Лысенко О.Н. Иммуногистохимические исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии / О.Н. Лысенко, М.Х. Ашхаб, Н.В. Стрижова, И.И. Бабиченко II Архив патологии. 2004 - Т.66, №2. - С.7-10.

55. Макаров О.В. Гиперпластические процессы эндометрия: диагностика и лечение с учетом рецепторного профиля эндометрия / О.В.Макаров, П.В. Сергеев, Е.Н. Карева и др.// Акушерство и гинекология. 2003.- №3. -С.32-36.

56. Мгдесян К.К. Клиническое значение определения рецепторов стероидных гормонов в прогнозировании эффективности гормонотерапии гиперпластических процессов эндометрия: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 2002.

57. Минина Л.С. Поиск эндометриального фактора бесплодия у пациенток с регулярным менструальным циклом / Л.С. Минина, М.Л. Алексеева,

58. Е.А. Новиков, Т.А. Федорова // Акушерство и гинекология. 1988. - №8. -С. 26-27.

59. Минина Л.С. Эстроген- и прогестерон-рецепторные системы в эндометрии больных с «малыми» формами эндометриоза / Л.С. Минина, М.Л. Алексеева, Е.А. Новиков, Т.А. Федорова // Акушерство и гинекология. 1989.-№2.-С.71-73.

60. Осмоналиева Р.К. Диагностика и лечение недостаточности лютеиновой фазы цикла: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Л., 1990. - 26 с.

61. Пестрикова Т.Ю. Роль инфекций, передающихся половым путем, в развитии гиперпластических процессов эндометрия / Т.Ю. Пестрикова,

62. Н.И. Безрукова, Е.А. Ивашков, В.Н. Муранова // Дальневосточный медицинский журнал. 2001. - №2. - С.50-53.

63. Пестрикова Т.Ю. Ранняя диагностика и патогенетическое обоснование терапии при гиперпластических процессах эндометрия / Т.Ю. Пестрикова, Н.И. Безрукова, В.А. Беликов // Акушерство и гинекология. 2003. - №3. — С.36-40.

64. Плиева Э.Г. Оптимизация лечения больных репродуктивного периода с гиперпластическими процессами эндометрия: Дис. .канд. мед. наук. М., 1997.- 161 с.

65. Побединский Н.М. Стероидные рецепторы нормального эндометрия / Н.М. Побединский, О.И. Балтуцкая, А.И Омельяненко // Акушерство и гинекология. 2000. - №3. - С.5 - 8.

66. Подзолкова Н.М. Селективные модуляторы стероидных рецепторов / Н.М. Подзолкова, Ю.А. Колода // Проблемы репродукции. 2005. - №3. -С.6-14.

67. Полетова Т.Н. Клинико-инструментально-биохимические критерии диагностики и контроля за лечением атипической гиперплазии эндометрия: Дис. .канд. мед. наук. -М., 1997.

68. Попова Т.В. Хронические эндометриты / Т.В. Попова // Акушерство и гинекология. 1990. - №8. - С.13-16.

69. Попова Т.В. Клинико-иммунологические аспекты хронического эндометрита: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Москва, 1990.

70. Розен Б.В. Рецепторы стероидных гормонов / Б.В. Розен, А.Н. Смирнов. -М.: Изд-во МГУ, 1981.-310 с.

71. Романовский О.Ю. Гиперпластические процессы эндометрия в репродуктивном периоде (обзор литературы) / О.Ю. Романовский // Гинекология. Т.6, №6.

72. Роузвиа С.К. Гинекология / Сильвия К. Роузвиа; пер. с англ.; под общей ред. акад. РАМН Э.К. Айламазян М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 520 с.

73. Савельева Г.М. Период постменопаузы: климактерические расстройства, изменения в матке и яичниках / Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко // Врач. -2002.- №8. — С.3-6.

74. Савельева Г.М. Постменопауза. Физиология и патология / Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, Л.М. Каппушева // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1998. - №2. - С.45-49.

75. Савельева И.С. Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов / И.С. Савельева // Русский медицинский журнал. -1999. Т.7, № 33. — С. 13-17.

76. Савицкий Г.А. Локальная гипергормонемия матки и гиперпластические процессы эндометрия / Г.А. Савицкий, Ф.А. Свечникова // Акушерство и гинекология. 1985. - №11.-С.37-41.

77. Светлаков А.В. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных / А.В. Светлаков, М.В. Яманова, А.Б. Егорова, С.В. Михуткина // Проблемы репродукции. 2002. - №3. - С.16-28.

78. Селезнева И.Ю. Бесплодный брак: Эпидемиологическое исследование: Автореф. дис. .канд. мед. наук. -М., 1999.-20 с.

79. Селезнева Н.Д. Доброкачественные опухоли яичников / Н.Д. Селезнева, Б.И. Железнов. М.: Медицина, 1982. - 287 с.

80. Сергеев П.В. Молекулярные механизмы эстрадиолзависимости опухолевого роста / П.В. Сергеев, Е.Н. Карева // Вопросы онкологии. — 1994. -№ 4-6. С.145-150.

81. Сергеев П.В. Прогестерон: рецепторный механизм действия в норме и при опухолевом росте / П.В. Сергеев, Н.Ю.Ткачева, Е.Н. Карева, М.М. Высоцкий // Акушерство и гинекология. — 1994. №5. - С.6-8.

82. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.И. Петров М., 1999. - 396 с.

83. Серебров А.И. Рак матки / А.И. Серебров. изд.2-е. - Л.: Медицина, 1968. -326 с.

84. Серов В.Е. Комплексное лечение хронического эндометрита: клинико-морфологическое обоснование использования физиотерапии / В.Е. Серов, Е.А. Коган, Е.С. Силантьева и др. // Акушерство и гинекология. 2006. -№3. - С.46-50.

85. Сидельникова В.М. Гормональные аспекты в клинике невынашивания /

86. B.М. Сидельникова // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9, №19. —1. C.89-94.

87. Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности / В.М. Сидельникова // Гинекология. - 2002. - Т.4, №4. - С.45-48.

88. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности /

89. B.М. Сидельникова М.: Триада-Х, 2002. - 304 с.

90. Сметник В.П. Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов: альтернатива заместительной гормонотерапии / В.П. Сметник, С.Н. Карелина, Т.Е. Самойлова // Акушерство и гинекология. 2001. - №3. - С.10-12.

91. Сметник В.П. Неоперативная гинекология: руководство для врачей / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович -М.: Мед. информ. агентство, 2000. 592 с.

92. Стрижова Н.В. Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии / Н.В. Стрижова, П.В. Сергеев, О.Н. Лысенко и др. // Матер. 2-го съезда Рос. ассоц. врачей акушеров-гинекологов. М.: Academia, 1997. - С. 108-109.

93. Тихомиров А.Л. Основы репродуктивной гинекологии / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин. М., 2003. - 200 с.

94. Топольская И.В. Дифференцированная гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2002. - 21 с.

95. Топчиева О.И. Биопсии эндометрия / О.И. Топчиева, В.А. Прянишников, З.П. Жемкова. М., Медицина, 1978.-221 с.

96. Умаханова М.М. Патогенетическое обоснование диагностики и прогнозирования течения пролиферативных процессов эндометрия у больных в период пери- и постменопаузы: Автореф. дис. .д-ра мед. наук. М., 1997. -52 с.

97. Устинкина Т.И. Этиологическая и патогенетическая структура бесплодия в семье: Автореф. дис. .д-ра мед. наук. М., 1990. - 36 с.

98. Фанченко Н.Д. Состояние эстроген- и прогестеронрецепторных систем эндометрия при доброкачественных опухолях матки и яичников / Н.Д. Фанченко, JI.B. Адамян JI.B. и др. // Акушерство и гинекология. 1987. - №7. - С. 26-27.

99. Феськов A.M. Индукция овуляции и морфологическая структура эндометрия у женщин с ановуляторным бесплодием / A.M. Феськов // Украшський медичний часопис. -1999. Т. III/IV, №2 — С. 156-158.

100. Филлипов О.С. Бесплодный брак в Западной Сибири: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1999. - 32 с.

101. Фролова И.И. Иммуногистохимическое исследование рецепторов стероидных гормонов эндометрия в ходе его циклической трансформации / И.И. Фролова, И.И. Бабиченко // Материалы 8-го Всероссийского форума «Мать и дитя» М., 2006. - С.549.

102. ПО.Хохлова И.Д. Диагностика и лечение гиперпластических процессов эндометрия / И.Д. Хохлова, Е.А. Кудрина // Акушерство и гинекология. -1996. №4. - С.50-55.

103. Ш.Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки / O.K. Хмельницкий СПб.: SOTIS, 2000. -332 с,

104. ПЗ.Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия / О.Ф. Чепик // Практическая онкология. 2004. - Т.5, №1. - С.9-15.

105. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1999. - 38 с.

106. Шуршалина А.В. Патогенетические подходы к терапии хронического эндометрита / А.В. Шуршалина, JI.C. Ежова, Е.С. Силантьева // Акушерство и гинекология. 2004. - №6. - С.54-56.

107. Эллиниди В.Н. Практическая иммуногистоцитохимия: методические рекомендации / В.Н. Эллиниди, Н.В. Аникеева, Н.А. Максимова СПб.: ВЦЭРМ МСЧ России, 2002. - 36 с.

108. Эллиниди В.Н. Иммуногистохимическое исследование рецепторов эстрогенов и прогестерона в раке молочной железы / В.Н. Эллиниди, Н.В. Аникеева, О.А. Гончарова и др. // Вопросы онкологии. 2004. -Т.50, №2. - С.234-236.

109. Яманова М.В. Особенности регуляции циклических изменений эндометрия у женщин, страдающих эндокринным бесплодием / М.В. Яманова, А.В. Светлаков, А.Б. Салмина и др. // Проблемы репродукции. 2003. - №4. - С.64 -70.

110. Юдаев Н.А. Гормональная регуляция биосинтеза рецепторов эстрогенов и прогестерона в культуре ткани эндометрия человека / Н.А. Юдаев, М.К. Асрибекова, С.К. Карпова // Проблемы эндокринологии. 1980. - №5.-С.29-35.

111. Aedo A.R. Pharmacokinetics and biotransformation of orally administered oestrone sulphate and oestradiol valerate in post-menopausal women / A.R. Aedo, B.M. Landgren, E. Diczfalusy // Maturitas. 1990. - Vol.12. - N4. - P. 333-343.

112. Anastasiadis P.G. Descriptive epidemiology of endometrial hyperplasia in patients with abnormal uterine bleeding / P.G. Anastasiadis, P.G. Skaphida, N.G. Koutlaki et al. // Eur. J. Gynecol. 2000. - Vol.21. - N2. - P.131-134.

113. Bamberger A.M. Molecular and clinical endocrinology of the endometrium / A.M. Bamberger, A. Kleinkauf-Houcken , C.M. Bamberger et al. // Pathloge. -1999. Vol. 20. - N1. - P.50-55.

114. Bayard F. Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptors in human endometrium / F.Bayard, S.Damilano, P.Robel et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1978. - Vol. 46. - N4. - P.635-648.

115. Beato M. Transcriptional control by nuclear receptors / M. Beato // FASEB J. -1991. Vol.5. - N7. - P.2044-2051.

116. Beato M. Gene regulation by steroid hormones / M. Beato // Cell. 1989. -Vol. 56.-N3.-P. 335-344.

117. Berchuk A. Epidermal growth factor receptor expression in normal and malignant endometrium / A.Berchuk, A.P.Scisson, G J. Olt et al. // Am. J. Obstet. Gynecol.-1989.-Vol. 133, N6.-P. 1247-1252.

118. Bergeron C. Epidermal growth factor receptor expression in normal and malignant endometrium / C. Bergeron // Arch. Path. 1992. - Vol.12, N1. - P. 3-11.

119. Bergeron C. Immucytochemical study of progesterone receptors in hyperplastic and neoplastic endometrial tissues / C. Bergeron, A. Ferenczy, D.O.Toft et al. // Cancer Res. 1988. -Vol. 48. - N21. - P.6132-6136.

120. Bergqvist A. Estrogen and progesterone receptors in endometriotic tissue and endometrium: comparrision according to localization and recurrence / A.Bergqvist, M. Ferno // Fertil.Steril. -1993. Vol.60.- N1. -P.63-68.

121. Bergqvist A. Oestrogen and progesterone receptors in endometriotic tissue and endometrium: comparison of different cycle phases and ages / A.Bergqvist, M. Ferno // Hum. Reprod. 1993. - Vol.8. -N12.- P.2211-2217.

122. Bokhman J.V. Two pathogenic types of endometrial carcinoma / J.V. Bokhman // Gynecol. Oncol. 1983. - Vol.15. -N.l. -P.10-17.

123. Bonhoff A. Morphometric characteristics of endometrial biopsies after different types of ovarian stimulation for infertility treatment / A. Bonhoff, O. Naether, E Johannisson et al. // Fertil. Steril. 1993. - Vol.59. - N3. - P.560-566.

124. Bression D. Evidence for a specific estradiol binding site on rat pituitary membranes / D. Bression, M. Michard, M. Le Dafniet et al. // Endocrinology. -1986. Vol. 119. - N3. - P. 1048-1051.

125. Buckley C.H., Fox H. Biopsy pathology of the endometrium / C.H. Buckley, H.Fox New-York, Arnold, 2002.

126. Burke T.W. Endometrial hyperplasia and endometrial cancer / T.W. Burke, G. Tortolero-Luna, A. Malpica et al. // Obstet. Gynec. Clin. North Am. 1996. -Vol. 23. - N2. -P.411-456.

127. Casslen B. Human endometrial epithelial cells grown on collagen in serum-free medium. Estrogen responsiveness and morphology / B. Casslen, M.Harper // Recent research on Gynecological Endocrinology. London; New York, 1988.

128. Chen D. Potential regulation of membrane trafficking by estrogen receptora via induction of Rabl 1 in uterine glands during implantation / D. Chen, P. Ganapathy, L.J. Zhu et al. // Mol. Endocrinol. 1999. -Vol.13. - N6. - P.993-1004.

129. Chen L.M. Endometrial cancer: recent developments in evaluation and treatment / L.M. Chen, K.F. McGonigle, J.S. Berek // Oncology (Williston Park). -1999. Vol.13. -N12. - P.1665-1670.

130. Chen N.J. Recurrent carcinoma of the vagina following Okabayashi's radical hysterectomy for cervical carcinoma / N.J. Chen, H.Okuda, K. Sekiba // Gynecol. Oncol. 1985. - Vol. 20. - N1. - P. 10-16.

131. Clare J.H. Heterogeneity of estrogen binding sites: relationship to estrogen receptors and estrogen responses / J.H. Clark ,B. Markaverich , S.Upchurch et al. // Recent Progr. Horm. Res. 1980. - Vol.36. - P.89-134.

132. Clare J.H. Nuclear binding and retention of the receptor estrogen complex: relation to the agonistic and antagonistic properties of estriol / J.H. Clare, Z. Paszko, E.J. Jr. Peck // Endocrinology. 1977. -Vol.100. - N1- P.91-96.

133. DeSombre E.R. Progestin modulation of estrogen-dependent marker protein synthesis in the endometrium / E.R. DeSombre, P.C. Kuivanen // Semin. Oncol. -1985.-Vol.12.-N1 Suppl. -P.6-11.

134. Fanchin R. Human chorionic gonadotropin: does it affect human endometrial morphology in vivo? / R. Fanchin, E. Peltier, R. Frydman et al. // Semin. Reprod. Med.-2001.-Vol. 19. N1. - P. 31-35.

135. Fleming H., Gupride E. Available estradiol receptors in nuclei from human endometrium / H. Fleming, E. Gurpide // J. Steroid Biochem. 1980. - Vol. 13. -Nl.-P. 3-11.

136. Forman B.M. Nuclear hormone receptors activate direct, inverted, and everted repeats / B.M. Forman, R.M. Evans // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. - Vol.761. -P. 29-37.

137. Fukutomi T. Prognostic and predictive factors in the adjuvant treatment of breast / T. Fukutomi, S. Akashi-Tanaka // Breast Cancer. 2002. -Vol.9. - N2. -P.95-99.

138. Fung H.Y. Study of oestrogen and progesterone receptors in normal human endometrium during the menstrual cycle by immunocytochemical analysis / H.Y. Fung, Y.L.Wong, F.W. Wong, M.S. Rogers // Gynecol.Obstet. Invest. 1994. -Vol.38.-N3.-P.186-190.

139. Gautray J.P. Uterine receptors and fertility regulation / J.P. Gautray, E.E. Baulieu, P. Robel etal. // Acta Eur Fertil.- 1980. -Vol.11. N3.-P. 185-198.

140. Genz T. Endocrine regulation of the endometrium throughout the menstrual cycle (author's transl) / T. Genz , J. Eiletz , G. Kreuzer et al. // Geburtshilfe Frauenheilkd. 1980. - Bd 40. - N11. - S. 990-999.

141. Giudice L.C. Potential biochemical markers of uterine receptivity / L.C. Giudice //Hum. Reprod. 1999. - Vol.14. - N2. -P.3-16.

142. Gorchev G. The effect of E2 and progesterone on the receptor status in endometrial carcinoma / G. Gorchev, V. Milkov, S. Tanchev et al. // Akush. Ginekol. (Sofiia). 1992. - Vol. 31. - N2- P.27-28.

143. Gorchev G. The formulation of the current management of patients with atypical hyperplasia / G. Gorchev, V. Milkov, I. Popov et al. // Akush. Ginekol. (Sofiia). 1993. -Vol. 32. -N3. - P. 30-31.

144. Gorski J. Hormone receptors: studies on the interaction of estrogen with the uterus / J. Gorski, D. Toft, G. Shyamala et al. // Recent Prog. Horm. Res. 1968. - Vol.24.-P.45-80.

145. Gregory L. Ovarian markers of implantation potential in assisted reproduction / L. Gregory // Hum. Reprod. 1998. -Vol.13. - N4. -P.l 17-132.

146. Guo L.N. Atypical hyperplasia and complex hyperplasia of endometrium in women of reproductive age / L.N. Guo // Chung Hua Fu Chin. 1993. -Vol. 28. -N12. -P.725-727.

147. Hadcock J.R. Regulation of receptor expression by agonists: transcriptional and post-transcriptional control / J.R. Hadcock, C.C. Malbon // Trends Neurosci. -1991. -Vol.14. N6. -P.242-247.

148. Holinka C.F. Proliferative potential and polymorphism of human endometrial stromal cells / C.F. Holinka , E. Gurpide Gynecol Endocrinol. - 1987. - Vol.1. -N1. -P.71-81.

149. Holmes F.A. Measurement of estrogen and progesterone receptors in human breast tumors: enzyme immunoassay versus binding assay / F.A. Holmes, H.A. Fritsche, J.W. Loewy et al. // J. Clin. Oncol. 1990. - Vol.8. - N6. -P.1025-1035.

150. Horn L.C. Endometrial hyperplasias: histology, classification, prognostic significance and therapy / L.C. Horn, K. Bilek, U. Schnurrbusch // Zentralbl. Gynakol. 1997. - Bd.l 19. - N6. - S. 251-259.

151. Jungblut P.W. Subcellular distribution, properties and interrelationship of oestrogen receptors in endometrium and other target tissues / P.W. Jungblut, N. Hekin, H.H. Mayer et al. // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1983. - Vol.21. -N8. - P.473- 480.

152. Kanki S. Cyclic changes in steroid hormone concentration and steroid hormone receptor in the human endometrium / S. Kanki // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1982. - Vol.34. -N12. - P.2177-2184.

153. Kauma S.W. Cytokines in implantation / Kauma S.W. // J. Reprod. Fertil. Suppl.-2000. Vol.55.-P.31-42.

154. King W. J. Monoclonal antibodies localize oestrogen receptor in the nuclei of target cells / W. J. King, G.L. Greene // Nature. -1984. Vol.307. - N5953. - P.745-747.

155. Kistner R.W. Estrogens and endometrial carcinoma / R.W. Kistner // Obstet. Gynaec. 1976. - Vol. 48. - P.479-482.

156. Kleine W. Estrogen and progesterone receptors in endometrial cancer and their prognostic relevance / W. Kleine, T. Maier, H. Geyer et al. // Gynecol. Oncol. -1990. Vol. 38. -Nl. -P.59-65.

157. Klentzeris L.D. The endometrial biopsy as a predictive factor of pregnancy rate in women with unexplained infertility / L.D. Klentzeris, T.C. Li, P. Dockery et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1992. - Vol.45. - N2. - P. 119-124.

158. Klentzeris LD. Lymphoid tissue in the endometrium of women with unexplained infertility: morphometric and immunohistochemical aspects /

159. D. Klentzeris, J.N. Bulmer, M.A.Warren et al. // Hum. Reprod. 1994. -Vol.9. -N4. -P.646-652.

160. Klentzeris L.D. The role of endometrium in implantation / L.D. Klentzeris // Hum. Reprod. 1997. - Vol.12. - Nil Suppl .-P. 170-175.

161. Kurl R.N. Progesterone receptors in human endometrium / R.N. Kurl, N.U. Borthwick // Eur. J. Obstet. Gynaec. 1982. - Vol. 13. - N5. - P.293-301.

162. Lecce G. Presence of estrogen receptorb in the human endometrium through the cycle: expression in glandular, stromal, and vascular cells / G. Lecce, G. Meduri, M. Ancelin et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol.86. -N3.- 1379-1386.

163. Lenasi H. Distribution of progesterone receptors between the cytosol and nuclear fraction in normal and neoplastic human endometrium / H. Lenasi, R. Hudnic-Plevnic, J. Rakar et al. // J. Steroid Biochem. 1987. - Vol.26. - N4. -P.457-463.

164. Levy C. Unoccupied nuclear oestradiol-receptor sites in normal human endometrium / C. Levy, R. Mortel, B. Eychenne et al. // Biochem. J. 1980. -Vol. 185.- N.3.-P. 733-738.

165. Lindahl В. Spontaneous endometrial hyperplasia. A 5 year follow-up of 82 patients after high-dose gestagen treatment /В. Lindahl, R. Willen // Anticancer Res. 1994. - Vol.14. - N 6B. - P.2831-2834.

166. Lindahl B. Steroid receptor concentrations as a prognostic factor in atypical endometrial hyperplasia / B. Lindahl, R.Willen // Anticancer Res. 1998. - Vol.18. - N58. - P.3793-3795.

167. Majewska M.D. Binding of pregnenolone sulfate to rat brain membranes suggests multiple sites of steroid action at the GABAa receptor / M.D. Majewska, S. Demirgoren, E.D. London // Eur. J. Pharmacol. 1990. Vol. 189.- N4-5. -P.307-315.

168. Mandler R.N. Progesterone but not estrogen depolarizes natural killer cells / R.N. Mandler, L.C. Seamer, M.D. Domalewski et al. // Nat. Immun. -1993. -Vol.12.-N3.-P. 128-135.

169. Mannion C.M. Microglandular variant of endometrial carcinoma: Light microscopic and immunohistochemical evaluation / C.M. Mannion, P.A. Branton, F.A. Tavassoli // Mod. Pathol. 1998. - Vol. 11. -N 109 A.

170. Manjer J. Smoking associated with hormone receptor negative breast cancer / J. Manjer, J. Malina, G. Berglund et al. // Int. J. Cancer. 2001. - Vol. 91. - N4. -P.580-584.

171. Maudelonde Т. A 5IK progestin-regulated protein secreted by human endometrial cells in primary culture / T. Maudelonde, H.Rochefort // J. Clin. Endocrinol. 1987. - Vol. 64. -N.6. - P. 1294-1301.

172. McDonnell D.P. Analysis of the molecular pharmacology of estrogen receptor agonists and antagonists provides insights into the mechanism of action of estrogenin bone / D.P. McDonnell, J.D. Norris // Osteoporos. Int. 1997. - Vol.7 Suppl. 1. P.29-34.

173. Mertens H.J.M.M. Androgen, estrogen and progesterone receptor expression in the human uterus during menstrual cycle / H.J.M.M. Mertens, M.J. Heineman, P.H. Theunissen et al. // Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. 2001. - Vol.98. -Nl. -P.58-65.

174. Mylonas I. Steroid receptors ERalpha, ERbeta, PR-A and PR-B are differentially expressed in normal and atrophic human endometrium / I. Mylonas, U. Jeschke, N. Shabani et al. // Histol. Histopathol. 2007. - Vol. 22. - N2. -P. 169-176.

175. Misrahi M. Structure, function and immunolocalization of rabbit and human progesterone receptors / M. Misrahi , H. Loosfelt , M. Atger et al. // Prog Clin Biol Res. 1990. -Vol. 322. -P.33-40.

176. Murakami T. Endometrial steroid receptor during normal menstrual cycle and physiopathology of nidation / T. Murakami // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1984. - Vol. 36. - N1. - P.85-93.

177. Nakajiama S.T. Clinical evaluation of luteal function / S.T. Nakajiama, M.H. Molloy, R.H. Oi et al. // Obst. Gynecol. 1994. - Vol. 84. - N2. -P. 219221.

178. Novak E. Gynecologic and Obstetric Pathology / E. Novak, J. Woodroof. -Philadelphia, 1979.

179. Oehler M.K. Steroids and the endometrium / M.K. Oehler, M.C. Rees, R. Bicknell // Curr. Med. Chem. 2000. - Vol.7. - N5. - P.543-560.

180. Pietras R.J. Specific binding sites for oestrogen at the outer surfaces of isolated endometrial cells / R.J. Pietras, C.M. Szego // Nature. -1977. Vol. 265. - N5589. -P. 69-72.

181. Pierro E. Stromal-epithelial interactions modulate estrogen responsiveness in normal human endometrium / E. Pierro, F. Minici, O. Alesiani et al. // Biol. Reprod. 2001. -Vol.64. -N3. - P.831-838.

182. Press M.F. Localization of progesterone receptor with monoclonal antibodies to the human progestin receptor / M.F. Press, G.L. Greene // Endocrinology. 1988. -Vol. 122.-N3.-P.1165-1175.

183. Raynaud J.P. Receptors in breast cancer: an introduction / J.P. Raynaud // Progress in Cancer Research and Therapy. New York, 1977 - P.9-11.

184. Remohi J. Endometrial thickness and serum oestradiol concentrations as predictors of outcome in oocyte donation / J. Remohi, G. Ardiles, J.A. Garcia-Velasco et al. // Hum. Reprod. 1997. -Vol.12. -N10. -P.2271-2276.

185. Robel P. Estradiol and progesterone receptors in human endometrium / P. Robel, R. Mortel, E. Baulieu // Biochemical Actions of Hormones. 1981. -Vol. 8.-P. 494-510.

186. Robertson D. The measurement of high affinity oestradiol receptors in human uterine endometrium and myometrium / D. Robertson, L. Mester, S. Beilby et al. //Acta Endocrinol. -1971.- Vol.68. -N3.-P. 534-542.

187. Sharkey A. Cytokines and implantation / A. Sharkey // Rev. Reprod. 1998. -Vol.3. -N1.-P.52-61.

188. Speroff L. Clinical Gynecological Endocrinology / L. Speroff, R.H. Glass et al. -Baltimore, 1995.

189. Taga M. Cell adhesion and reproduction. An overview / M. Taga, H. Suginami //Horm. Res. 1998. -Vol.50. - Suppl.2. -P.2-6.

190. Tarone R.E. The greater impact of menopause on ER- than ER+ cancer incidence: a possible explanation (United States) / R.E. Tarone, K.C. Chu // Cancer Causes Control. -2002. Vol.13. -Nl. -P.7-14.

191. Terakawa N. The behavior of endometrial hyperplasia: a prospective study. Endometrial Hyperplasia Study Group / N. Terakawa, J. Kigava., Y.Taketani et al. // J. Obstet. Gynaecol. Res. 1997. - Vol. 27. - N3. - P.223-230.

192. Tesarik J. Nongenomic effects of 17b-estradiol on maturing human oocytes: relationship to oocyte developmental potential / J. Tesarik, C. Mendoza // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. -Vol.80. - N4. - P. 1438-1443.

193. Tsibris J. Distribution of cytoplasmic estrogen and progesterone receptors in human endometrium / J. Tsibris, C. Guzenave, B. Cantor // J. Obstet. Gynecol. -1978. Vol. 132. - N3. -P.443-454.

194. Trevoux R. Endometrium and plasma hormone profile in the peri-menopause and post-menopause / R. Trevoux, J. De Brux, M. Castanier et al. // Maturitas. -1986.-Vol. 8. -N4. P.309-326.

195. Trope C.G. Endometrial hyperplasia-diagnosis and treatment / C.G. Trope, C. Marth , M. Scheistroen et al. // Tidsskr Nor Laegeforen. 1999. - Vol.119. -N14.-P. 2030-2034.

196. Tseng L. Regulation of progesterone receptor messenger ribonucleic acid by progestin in human endometrial stromal cells / L.Tseng, H.H. Zhu // Biol. Reprod. — 1997.-Vol. 57. -N6. P.1360-1366.

197. Utaaker E. The distribution and prognostic implications of steroid receptors in endometrial carcinomas / E. Utaaker, O. Iversen, E. Scaarland // Gynecol. Oncol. -1987. Vol. 28. -Nl. - P.89-100.

198. Vedeckis W.V. Nuclear receptors, transcriptional regulation, and oncogenesis / W.V. Vedeckis // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1992. -Vol.199. - N1. - P. 1-12.

199. Vij U. Progestin and antiprogestin interactions with progesterone receptors in human myomas / U. Vij, K. Murugesan, K.R. Laumas et al. // Int. J. Gynec. Obstet. 1990. - Vol. 31. - N4. - P.347-353.

200. Walsh B. W. Effects of raloxifene on serum lipids and coagulation factors in healthy postmenopausal women / B.W. Walsh, L.H. Kuller, R.A. Wild, et al. // J.A.M.A. 1998. - Vol. 279. - N18.-P.1445-1451.

201. Wehling M. Looking beyond the dogma of genomic steroid action: insights and facts of the 1990s / M.Wehling // J. Mol. Med. 1995. Vol.73. - N9. -P.439-447.

202. Welshons W.V. Nuclear localization of unoccupied oestrogen receptors / W.V. Welshons, M.E. Lieberman, J. Gorsky // Nature. 1984. - Vol.307. - N 5953. - P.747-749.

203. Willingham M.C. Endocytosis and membrane traffic in cultured cells / M.C. Willingham, I. Pastan // Recent Progr. Horm. Res. 1984. - Vol. 40. - P.569 -587.

204. Yasui Y. The shape of age-incidence curves of female breast cancer by hormone-receptor status / Y. Yasui, J.D. Potter // Cancer Causes Control. 1999. -Vol. 10.-N5. -P.431-437.

205. Zachariah N.Y. Stability of estrogen- and progesterone-receptor concentrations in human uterus tissue / N.Y. Zachariah, Z.H. Chakmakjian // Clin. Chem. 1983. -Vol. 29.-N6.-P. 1070-1072.