Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Репродуктивная система женщин с врожденным гипопитуитаризмом: клинические, гормонально-метаболические аспекты диагностики и комбинированной заместительной терапии

на правах рукописи

Донина Елена Юрьевна

Репродуктивная система женщин с врожденным гипопитуитаризмом: клинические,

гормонально-метаболические аспекты диагностики и комбинированной заместительной

терапии

14.00.03 - эндокринология 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004 г.

Работа выполнена в ГУ Эндокринологический научный центр РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор И.И.Дедов).

Научные руководители:

академик РАН и РАМН, профессор Дедов Иван Иванович доктор медицинских наук Андреева Елена Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Марова Евгения Ивановна доктор медицинских наук, профессор Уварова Елена Витальевна

Ведущее учреждение:

Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится 29 октября 2004 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д.001.013.01 при ГУ Эндокринологический научный центр РАМН (117036, Москва, ул. Дм.Ульянова, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Эндокринологический научный центр РАМН.

Автореферат разослан 20 сентября 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Т. В. Семичева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Половое развитие девочек — результат сложных взаимодействий и реактивации гипоталамических и гипофизарных отделов репродуктивной > системы в подростковом возрасте, с последующим; становлением функциональной активности яичников и увеличением секреции < половых стероидов. Данный этап принято рассматривать в качестве одной из стадий 1 процесса, начинающегося с половой дифференцировки и формирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы плода, и завершающегося половой зрелостью (И.И. Дедов и соавт., 2002). Именно деятельность половых желез (секреция овариальных стероидов - эстрогенов и прогестерона) и надпочечников (адреналовых андрогенов) приводит к развитию вторичных половых признаков, а своевременное менархе и становление регулярного менструального цикла служит надежным маркером правильного функционирования женской репродуктивной системы.

Срок наступления пубертата зависит от целого ряда причин, и решающее влияние на становление женской репродуктивной системы может оказать дефицит гипофизарных гормонов. - гипопитуитаризм. Распространенность идиопатического дефицита СТГ, по данным: разных авторов, составляет от 1:4000 до 1:15000 новорожденных (Ыпё8еу е! а1., 1993). Синдром гипопитуитаризма включает в себя различные состояния с общими клиническими проявлениями, при этом, собственно нарушение секреции соматотропного гормона является лишь одной из граней проблемы: изолированный дефицит ГР (ИДГР) приводит к характерному для данной патологии фенотипу (задержке роста), однако доля больных с ИДГР невелика, среди больных преобладают пациентки с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза. По данным различных авторов (Б. 8еуеп с соавт., 1995; А. Айапазю с соавт., 1997; О.В. Фофанова, 1999; Е.В. Нагаева, 2002) почти в 64,4% - 79,7% случаев врожденная соматотропная недостаточность сочетается с дефицит гипофиза и в

подавляющем большинстве случаев сопровождается проявлениями вторичного гипогонадизма. Данная проблема включает в себя не только медицинский аспект, немаловажна и ее социальная составляющая: отсутствие полового развития существенно снижает самооценку и усиливает самоизоляцию низкорослых больных. Вместе с тем, в литературе имеется ограниченное количество работ, посвященных особенностям полового развития у пациенток с соматотропной недостаточностью. Гипогонадизм у этой категории пациенток обусловливает необходимость медикаментозной индукции полового развития и дальнейшей длительной заместительной терапии. Очевидно, что комбинированная терапия рГР и эстрогенсодержащими препаратами должна способствовать оптимальной адаптации в обществе и предотвращению возможных последствий гипогонадизма и соматотропной недостаточности, таких, как остеопенический синдром и атеросклероз. Несмотря на явную необходимость комбинированной терапии до настоящего времени нет единого мнения о сроках начала заместительной терапии половыми гормонами.С одной стороны, поздняя, инициация, пубертата приводит к более благоприятному ростовому прогнозу. С другой стороны, задержка полового развития может сопровождаться формированием евнухоидных пропорций тела и психологическими проблемами (A. Barkan, 2001; И.И. Дедов, 2002). В современной литературе основная часть дискуссий о влиянии половых гормонов посвящена нюансам заместительной терапии гормоном роста у женщин с соматотропной недостаточностью в пубертатный период или же аналогичным проблемам при введении экзогенных эстрогенов (J.P.T. Span, 2000). В тоже время систематизированные данные об особенностях полового развития и эффектах заместительной терапии эстрогенами у пациенток с МДГА практически отсутствуют.

В этой связи исследования, направленные на изучение особенностей полового развития пациенток с врожденной соматотропной недостаточностью, а. также разработка алгоритмов лечения вторичного

гипогонадизма в различные возрастные периоды является весьма актуальными. Исходя из того, что до настоящего времени остается нерешенным ряд вопросов, касающихся полового развития и заместительной терапии гипогонадизма при соматотропной недостаточности, были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучение особенностей состояния репродуктивной системы и возможности заместительной терапии половыми гормонами у женщин с врожденной соматотропной недостаточностью.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности полового развития и оценить состояние репродуктивной системы у женщин с врожденной соматотропной недостаточностью.

2. Охарактеризовать состояние гипофиза по данным магнитно-резонансной томографии при вторичном гипогонадизме у женщин с врожденным гипопитуитаризмом..

3. Исследовать содержание липидных фракций при различных клинических формах гипопитуитаризма и влияние на них заместительной гормональной терапии половыми стероидами.

4. Сравнить состояние минеральной плотности и минеральной массы костной ткани при различных клинических формах гипопитуитаризма и оценить влияние заместительной терапии эстрогенами на минеральную плотность и минеральную массу костной ткани.

5. Изучить эффекты заместительной, терапии эстрогенами на репродуктивную систему женщин с врожденной соматотропной недостаточностью.

Научная новизна работы.

Впервые проведен комплексный анализ полового развития и функционального состояния репродуктивной системы у женщин с различными формами гипопитуитаризма. Продемонстрировано, что половое

развитие пациенток с ИДГР гармоничное, но инициация пубертата начинается в более позднем возрасте (menarche - 15,7+1,9 лет) по сравнению с среднепопуляционными значениями. Доказана высокая частота встречаемости аномалий развития гипоталамо-гипофизарной области по данным магнитно-резонансной томографии- у большинства- пациенток с вторичным гипогонадизмом вне зависимости от типа гипопитуитаизма.

Показано позитивное влияние заместительной терапии эстрогенами на показатели липидного состава периферической крови, качество костной ткани, состояние слизистых урогенитального тракта.

Практическая значимость.

Впервые в России на основании определения сроков становления пуберата у девочек-подростков с различными формами СТГ-дефицита разработаны показания и сроки назначения, заместительной терапии половыми гормонами. Определено влияние заместительной терапии эстрогенами на липидный спектр крови у женщин- с врожденным гипопитуитаризмом. Показана эффективность заместительной терапии эстрогенами в профилактике и лечении остеопенического синдрома при гипопитуитаризме.

Разработан и предложен в клиническую практику протокол заместительной терапии эстрогенами для женщин различного возраста с вторичным гипогонадизмом.

Публикации и апробация работы: - по теме диссертации опубликовано 10 печатных работ (7 в отечественной и 3 в зарубежной печати), в том числе в центральных рецензируемых ВАК Минобразования России медицинских изданиях - 3, методических рекомендаций - 1. Материалы и основные положения диссертации доложены на совместной конференции отделения эндокринной гинекологии и института детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН. Основные положения работы были представлены на 12-м Европейском конгрессе эндокринологов (апрель 2003 г., Лион, Франция).

Реализация результатов исследования: Результаты и основные рекомендации проведенного исследования применяются • в практической работе отделения эндокринной гинекологии, институтов клинической и детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав материалы и методы исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.

Материалы и методы исследования.

Клиническая характеристика обследованных больных

В соответствии с поставленными задачами в структуре исследования выделено 5 основных частей, согласно которым были сформированы следующие группы пациенток: 10 пациенток с ИДГР (средний возраст 31,7+13,4 лет) и 46 пациенток с МДГА (средний возраст 36,4+16,0 лет) в возрасте от 18 до 56 лет. В контрольную группу вошла 101 здоровая женщина (средний возраст 41,6+13,9 лет).

Клиническое обследование:

Клинический осмотр взрослых пациенток с врожденной соматотропной недостаточностью проводился в институте детской эндокринологии (рук. -проф. В.А. Петеркова) и в отделении эндокринной гинекологии (рук. — д.м.н. Е.Н. Андреева) ГУ ЭНЦ РАМН. Оценка физического развития осуществлялась на основании антропометрических показателей - длины и массы тела. Для оценки степени отклонения роста пациентки от среднего роста в популяции рассчитывался коэффициент стандартного отклонения SDS (Standard Deviation Score) по следующей формуле: SDS = X - X1/ SD, где X - рост пациента, X1 - средний рост для данного хронологического возраста

7

и пола, SD -стандартное отклонение для данного хронологического возраста и пола. Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ=вес(кг)/рост(м2). Оценка полового развития проводилась согласно классификации Tanner (1968).

Гинекологическое исследование включало осмотр наружных половых органов с оценкой строения и степени развития наружных гениталий. Осуществлялся забор материала из влагалища для приготовления цитологических мазков.

Гормональные исследования проводились в лаборатории гормонального анализа ГУ ЭНЦ РАМН (рук. - проф. Н.П. Гончаров). Для оценки соматотропной функции гипофиза использовался провокационный тест с инсулином Actrapid HM, (Novo Nordisk, Дания), вводился в дозе 0,1 Ед/кг массы тела, в/в. Пробы крови для определения СТГ забирались до и через 15, 30,45, 60, 90 и 120 минут после введения препарата. Гормональные исследования проводились при первичном обследовании больных и во время заместительной гормональной терапии в утренние часы (8-11 ч.), натощак при венепункции локтевой вены. Определение концентраций СТГ проводилось радиоиммунным методом (RIA I125). Определение свободного тироксина (св.Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ) проводилось при помощи автоматизированной системы «Vitrus» фирмы «Johnson and Johnson company» методом усиленной люминесценции. Определение пролактина проводилось радиоиммунным методом I125 при помощи системы «Immunometrix». Кортизол определялся RIA НЗ методом. Определение тестостерона (Т), эстрадиола (Е2), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) осуществлялось радиоиммунологическим методом.

Рентгенография кистей рук с лучезапястными суставами осуществлялась в отделении рентгенологии (рук. - д.м.н. А.В. Воронцов) ГУ ЭНЦ РАМН. Степень дифференцировки скелета оценивалась по нормам, разработанным А.И.Бухманом и М.А.Жуковским (1930).

Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась в отделении МР-томографии (рук. - д.м.н. А.В. Воронцов) ГУ ЭНЦ РАМН на томографе фирмы SIEMENS (Erlangen, Германия) с напряженностью магнитного поля 1 Тесла. Для получения. сагитальных, фронтальных. и аксиальных изображений применялись параметры TR/TE/FA. = 330/12/70 (импульсные последовательности «турбо-спин-эхо», взвешенные поТ1) и 5000.119.186 (импульсные последовательности «турбо-спин-эхо»,« взвешенные по Т2). Толщина среза составляла 3 мм. для. сагиттальных и фронтальных изображений и 4 мм для аксиальных изображений. Исследование осуществлялось без предварительной подготовки в положении пациента лежа на спине.

Денситометрическое исследование проводилось в отделении инструментальной диагностики ГУ ЭНЦ РАМН (рук. - проф. В.Я. Игнатков) до и через 12 мес. терапии гормоном роста. Содержание минеральной массы и МПКТ определяли на денситометре фирмы «Lunar» (США) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, при • использовании программы «Total body». Для оценки результатов денситометрического исследования у взрослых с гипофизарной карликовостью, использовалась группа сравнения, состоящая из 101 здоровой женщины. Вес пациенток с врождённым дефицитом ГР, а следовательно, и их общая минеральная масса костной ткани были заведомо меньше веса здоровых людей в популяции. В связи с этим сравнение истинных значений пациентов с популяционными нормами не представлялось возможным. Поэтому каждый показатель, как в группе пациенток, так и в группе контроля был представлен в виде «унифицированного», пересчитанного на единый рост 170 см, значения, и уже исходя из различий этих «унифицированных» показателей индивидуально определялся SDS для каждого пациента в соответствии с его полом и возрастом.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось всем пациенткам в отделении эндокринной гинекологии (рук. — д.м.н. Е.Н.

Андреева) ГУ ЭНЦ РАМН. Для этой цели использовался прибор Ultrasound Scanner Type 2002 ADI The Panther фирмы В&К Medical (Англия), работающий в реальном масштабе времени с использованием трансабдоминального датчика 3,5 МТЦ.

Цитологическое исследование мазков проводилось в отделении патоморфологии (рук. - проф. П.В. Юшков). Из полученного при гинекологическом исследовании материала приготовлялись цитологические препараты, которые окрашивали по Май-Грюнвальду-Гимзе по стандартной методике.

Статистическая обработка материала производилась- с помощью программного пакета STATISTICA-5.5A (StatSoft, Inc., США). Для оценки значимости различий распространенности признаков- в группах использовался метод «Хи-квадрат» (х2). Для оценки-значимости различий количественных признаков использовался метод Манн-Уитни (Т). Различия считались значимыми при р<0,05. Данные в тексте и таблицах для выборок с нормальным распределением представлены в виде М ± 6 (М - среднее арифметическое; 8 — среднеквадратическое отклонение, для выборок с распределением, отличающихся от нормального, в виде Me (25;75), где Me — медиана, в скобках - 25 и 75 процентили.

Результаты исследования

I. Половое развитие и состояние репродуктивной системы у женщин с врожденной соматотропной недостаточностью.

Спонтанное развитие вторичных половых признаков отсутствовало у всех обследованных женщин с МДГА. Спонтанное менархе в 15,5-16 лет наблюдалось у 7 из 10 пациенток с ИДГР, достигших показателей роста от 129,4 до 140,0 см и массы тела 37,6+4,5 кг [37,4-45,4], что несколько меньше антропометрических показателей девочек в пубертате. Следует отметить, что в европейской популяции средний возраст менархе существенно ниже - 13,2

лет (Б. Ми1, 2001). При отсутствии заместительной терапии эстрогенами у всех взрослых пациенток с МДГА размеры матки соответствуют 11-12 годам развития, и характерными для эстрогенного дефицита атрофическими изменениями слизистых урогенитального тракта. Результаты исследования размеров матки и объема яичников при помощи ультразвукового метода у пациенток с изолированным дефицитом гормона роста (ИДГР) и множественным дефицитом гормонов аденогипофиза (МДГА) представлены, в таблице 1.

Таблица 1.

Объем яичников и длина матки у пациенток с соматотропной

недостаточностью.

Группы п Длина матки, см. Объем яичников, мл (п)

ИДГР 6 4,6±0,5 4,2+1,9(6)

МДГА, не принимавшие Е2 14 4,1±0,9р=0,21 2,2+1,2(28) р=0,014

МДГА, принимавшие £2 15 5,8±1,0р<0,001* 2,9+1,3 (22) р=0,189

* - статистически значимые отличия между группами женщин с МДГА, принимавшими и не принимавшими эстрогены

** - статистически значимые отличия между группами женщин с ИДГР, и не принимавшими эстрогены пациентками с МДГА

Таким образом, очевидно, что у пациенток с МДГА развитие органов репродуктивной системы зависит от предшествующего применения ЗГТ.

Таблица 2.

Размеры яичников и матки у пациенток с множественным

дефицитом гормона роста.

группы п Длина тела матки, см Объем тела матки, мл Объем яичников, мл (п)

терапию ГР не применяли 6 3,3±0,б 5,4±3,3 1,5±0,4(5)

применяли ГР 8 4,6+0,6 р>0,05 9,9±6,3 3,0+1,6(13)

И

Из данных, представленных в таблице 2, следует, что длительная терапия ГР может быть причиной увеличения размеров матки, возможно, как вследствие прибавки роста пациенток на терапии ГР, или же являться результатом прямого влияния ГР на собственные рецепторы в ткани матки — возможной точки приложения для экзогенного ГР.

Рис.2 Назальное содержание гонадотропинов у женщин с МДГА

Из данных, представленных на рис. 1 и 2, очевидно, что гипогонадизм и дефицит эстрогенов у пациенток с МДГА обусловлен функциональной недостаточностью гонадотрофов гипофиза.

II. Состояние гипоталамо-гипофизарной области по данным магнитно-резонансной томографии

МР-томографическое исследование гипоталамо-гипофизарной области было проведено 46 взрослым пациенткам с врожденной соматотропной недостаточностью и вторичным гипогонадизмом в возрасте от 18,0 до 65 лет. Средний возраст обследованных пациенток составил 32,4±2,2 лет. У всех женщин диагностирован комбинированный дефицит гормонов аденогипофиза.

В пустое турецкое седло

I гипоплазия □триада О другое □норма

Рис.3 МРТ-картина гипоталамо-гипофизарной области пациенток с врожденным дефицитом гормона роста.

На основании МР-томографического исследования у взрослых с врожденной соматотропной недостаточностью было выделено 5 основных групп в зависимости от структурных изменений гипоталамо-гипофизарной области. Первая группа (группа I) состояла из 17 пациенток с выраженной гипоплазией аденогипофиза («пустое» турецкое седло), нормальной локализацией нейрогипофиза. 18 пациенток второй группы (группа II) имели менее выраженную гипоплазию аденогипофиза. Третья группа (группа III) включала 5 пациенток с так называемой триадой нарушений, включающую гипоплазию аденогипофиза, аплазию (гипоплазию) гипоталамо-

гипофизарной ножки и дистопию нейрогипофиза. Четвертая группа (группа IV) - 4 пациентки имели кровоизлияния в область гипофиза и один случай краниофарингиомы. Пятая группа (группа V) не имела аномалий со стороны гипоталамо-гипофизарной области, а также других структур головного мозга. Таким образом, в абсолютном большинстве случаев причиной врожденного гипопитуитаризма являются аномалии развития гипоталамо-гипофизарной области.

Ш. Содержание липидных фракций при различных формах гипопитуитаризма и влияние заместительной гормональной терапии половыми стероидами на содержание липидов.

Как следует из данных, представленных в таблицах 4 и 5, доля лиц, имеющих дислипидемию, была велика как среди пациенток с изолированной

соматотропной недостаточностью, так и среди пациенток с МДГА.

Таблица 4.

Распространенность дислипидемин у женщин с ИДГР

ХС лпнп лпонп лпвгт ТГ

ГР- ГР + ГР- ГР + ГР- ГР + ГР- ГР + ГР- ГР +

ИДГР, п 7 4 7 4 7 4 7 4 7 4

ИДГР, п 4 0 0 0 3 0 1 0 0 0

(наличие

отклонении

от нормы)

Таблица 5.

Распространенность дислипидемин у женщин с МДГА

ХС ЛПНП ЛПОНП ЛПВП ТГ

Е2- Е2 + Е2- Е2 + Е2- Е2 + Е2- Е2 + Е2- Е2 +

МДГА, п 7 4- 7 4 7 4 7 4 7 4

МДГА, п (наличие отклонений от нормы) 4 0 0 0 3 0 1 0 0 0

Статистически значимых отличий распространенности дислипиемии. в обследованных группах женщин с врожденной соматотропной недостаточностью (изолированной и МДГА) выявлено не было. Доля лиц, имеющих дислипидемию, была велика, как среди пациенток с изолированной соматотропной недостаточностью, так и среди пациенток с МДГА.

Таблица 6.

Содержание холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП и триглицеридов у пациенток с дефицитом гормона роста, получавших заместительную терапию гормоном роста и эстрогенами.

группы п ХС мг/дл ЛПНП мг/дл ЛПОНП мг/дл ЛПВП мг/дл тг мг/дл

ГР не применяли ИДГР 7 195,3±50 129,9+40,8 15,9±4,6 56,1+9,9 79,6±23,7

применяли ГР ИДГР 4 158±23,9 р>0,0б' 97,3±23 р>0,0б' 13,5±2,5 р>0,0б' 47,3±7,5 р>0,0б' 68±12,2 р>0,0б'

ГР не применяли МДГА 19 298,7±78 р=0,0054 (Т=45) 220,9±77,9 р=0,2234 26,4±7,2 р=0,0064 (Т=46) 50,2±11 р=0,0024 (Т=40) 127,4±37,4 р=0,0064 (Т=34)

применяли ГРМДГА 12 256,8+64,7 р=0,128* 199±73,1 р=0,5162 18±7,8 р-0,007г (Т=122,5) 48±9,9 р=0,5552 90,3±38,4 р=0,0182 СГ=133)

Применяли Е2 21 241,4±63,5 р=0,0233 СТ=473,5) 160,4±64,8 р=0,1683 22,7±6,8 р-0,0151 55,7±13,9 р=0,3143 86,3±42,4 р=0,0043 (Т=496,5)

1- сравнение между группами ИДГР, получавшими и не получавшими

терапию ГР

2- сравнение между группами МДГА, получавшими и не получавшими терапию ГР

3- сравнение между группами МДГА, получавшими и не получавшими терапию эстрогенами

4- сравнение между группами ИДГР и МДГА

У абсолютного большинства женщин с соматотропной недостаточностью выявлена дислипидемия - характерное повышение

фракций ХС, ТГ, ЛПОНП и ЛПНП. Средние значения содержания липидных фракций, обладающих атерогенным потенциалом, существенно выше среди пациенток с МДГА.

IV. Минеральная масса и минеральная плотность костной ткани у пациенток с врожденной соматотропной недостаточностью

В данный раздел работы были включены 8 пациенток с изолированной врожденной соматотропной недостаточностью, и 30 пациенток с МДГА (гипопитуитаризмом) 17-55 лет (средний возраст 33,9 лет), никогда не получавших заместительную • терапию рГР и эстрогенами. Средний рост составил 130,9+8,9 см (-5,3+1,5 БББ), масса тела - 36,2+11,7 кг. У 96% женщин (п=27) отклонение роста превышало -2 8Б.

Анамнестические данные были изучены у 28 взрослых пациенток с врожденным дефицитом ГР, не получавших заместительную терапию препаратами рГР и ЗГТ эстрогенами: нетравматические переломы конечностей были выявлены у 46,4% (п=13), в том числе 8 из 13 женщин перенесли 2 и более перелома. Эпизод первого в жизни нетравматического перелома у абсолютного большинства больных был.в возрасте до 30 лет. Учитывая наличие множественного дефицита гормонов аденогипофиза, можно предположить влияние на качество костной ткани и ее состояние как дефицита ГР, так и дефицита эстрогенов..

Как следует из данных рис. 4, статистически значимые различия по минеральной плотности костной ткани у пациенток, получавших терапию рекомбинантным гормоном роста и не получавших заместительную терапию рГР, отсутствуют.

МПКТ общая, г/см2 БЭв МПКТ

Рис. 4 Общая минеральная плотность костной ткани у пациенток с дефицитом гормона роста.

При сравнении минеральной массы костной ткани у женщин, получавших терапию гормоном роста отмечено статистически значимое увеличение массы костной ткани (р<0,0001). Снижение минеральной массы более чем на -2 SDS было отмечено у 79 % пациенток (п=30) с гипопитуитаризмом, общей МПКТ у 50% взрослых женщин с сочетанием соматотропной недостаточности и гипогонадизма.

Таблица 7.

Общая минеральная масса и минеральная плотность костной ткани у пациенток с гипопитуитаризмом, получавших и не получавших терапию рГР.

группы п МПКТ общая (ВМЭ), г/см2 БББ ВМЭ ммкт общая, (ВМС), г БОБ ВМС

терапию рГР не применяли 26 0,89±0,79 -0,6 ±1,208 1266,0±347,3 -3,2 ±1,3

применяли рГР 26 0,89+0,09 -0,826 ±1,26 1351,2±385,6 -2,9±1,2

Р р=0,437 р=0,014 р<0,0001 р=0,029

Терапия рГР приводит к статистически значимому увеличению минеральной массы, и одновременно отмечается уменьшение ее дефицита (SDS). В исследование влияния на качество костной ткани заместительной терапии эстрогенами включено 23 пациентки с гипопитуитаризмом, 12 из которых получали эстрогены: средняя продолжительность терапии составила 2 (1;2,1) года, и 11 пациенток, которые никогда не принимали половые стероиды или прекратили их прием более 5 лет назад.

Таблица 8.

Распространенность остеопенического синдрома у пациенток с врожденным гипопитуитаризмом.

группы Шейка бедра Т-критерий <п) Шейка бедра г-критерий (п) Позвоночник Т-критерий (П) Позвоночник Z-критерий (п)

Остео Пороз Остео пения Остео пороз Остео пения Остео пороз Остео пения Остео пороз Остео пения

На ЗГТ эстрогенами 0(6) Кб) 1(6) 0(6) 3(10) 4(10) 1(10) 2(10)

ЗГТ не применяли 5(10) 3(10) 6(10) 4(10) 10(10) 0(10) 6(10) 4(10)

р=0,035 р=0,002 р=0,003 р<0,0001

Очевидно, что частота развития синдрома остеопении, соответственно, и риска переломов, существенно выше среди женщин с гипопитуитаризмом, которые никогда не получали ЗГТ эстрогенами.

Таблица 9.

Общая минеральная масса и минеральная плотность костной ткани у пациенток с врожденным гипопитуитаризмом..

группы п МПКТ общая (ВМП), г/см3 Минеральная масса (ВМС), г

применяли ЗГТ 12 1,1710,1 1933,11206

ЗГТ не применяли 11 1,21 ±0,09' 1507,91321,6

р=0,39 р=0,009*

контроль 101 1,04810,83 2124,61365,7

* - различия между пациентками с МДГА после назначения эстрогенов и не применявшими ЗГТ половыми стероидами

Таблица 10.

Минеральная плотность костной ткани у пациенток с гнпопнтуитаризмом на терапии эстрогенами.

группы п Позвоночник Т-критерий Позвоночник ^критерий Шейка бедра Т-критерий Шейка бедра ^критерий

На ЗГТ эстрогенами 12 -1,7 (-2,7;-1,4) 0,6 (-0,3; 1,5) 0,5 (-0,4; 0,9) -1,2 М,5;-1)

ЗГТ не применяли 11 -4,6 (-5,3;-3,7) -2,8 (-3,6;-1,6) -2,7 (-3,3;-1,8) -1,6 (-2,1;-0,9)

Полученные в нашей работе результаты, свидетельствующие о существенном снижении минеральной массы костной ткани у пациенток с гипопитуитаризмом, согласуются с результатами ранее проведенных исследований, и что наиболее важно, очевиден положительный эффект заместительной терапии эстрогенами.Таким образом, для пациенток с гипопитуитаризмом, как и в популяции в целом, дефицит эстрогенов — мощный фактор риска развития остеопении, что позволяет назвать заместительную терапию эстрогенами как важнейшее средство профилактики остеопороза.

выводы.

1. Развитие и функционирование репродуктивной системы у женщин с врожденным дефицитом гормона роста зависит от формы гипопитуитаризма. При изолированной соматотропной недостаточности половое развитие гармоничное, но наступает позже на 2,5-3 года. При различных вариантах множественного дефицита гормонов аденогипофиза гонадотропная функция выпадает в 100% случаев. Как при изолированном дефиците соматотропного гормона, так и при пангипопитуитаризме по данным МРТ диагностируется гипоплазия гипофиза (98,0%).

2. Вторичный гипогонадизм при МДГА характеризуется достоверным уменьшением размеров матки и яичников, атрофическими изменениями слизистых урогенитального тракта. Заместительная терапия эстрогенами приводит к формированию вторичных половых признаков, нормализует, состояние слизистых урогенитального тракта.

3. Синдром врожденной соматотропной недостаточности сопровождается выраженной дислипидемией: повышением содержания общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности, триглицеридов. Гиперлипидемия более выражена при сочетанием дефиците гормонов аденогипофиза, чем при изолированной соматотропной. недостаточности. Заместительная терапия эстрогенами сопровождается улучшением показателей липидных фракций.

4. У всех женщин с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза снижена минеральная плотность костной ткани как в поясничном отделе позвоночника, так ив области шейки бедра критерий в L1-L4: - 4,6). Заместительная терапия эстрогенами в течение двух лет приводит к улучшению качества костной ткани критерий - 2,8).

Практические рекомендации.

1. Заместительная терапия эстрогенами у пациенток с вторичным гипогонадизмом на фоне врожденного гипопитуитаризма должна начинаться по достижении костного возраста 13-14 лет с целью профилактики инфантилизма, остеопороза, нарушений липидного обмена и продолжаться до среднего возраста наступления менопаузы в популяции.

2. Мониторинг заместительной, терапии эстрогенами у женщин с вторичным гипогонадизмом наряду с регулярным осмотром гинеколога должен включать в себя проведение денститометрии, коагулограммы, определение липидного состава крови.

Список опубликованных печатных работ.

1. Что надо знать о климаксе? (соавт. И.А.Иловайская), Москва, 2002г., издательство АИР-АРТ, 64 стр.

2. Состояние гипоталамо-гипофизарной области по данным МР-томографии у женщин с вторичным гипогонадизмом. (соавт. О.Б. Безлепкина, Е.Н. Андреева, А.В. Воронцов, В.П. Владимирова, В.А. Петеркова) III Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы нейроэндокринологии». Москва, 6-7 октября 2003г., стр. 239:

3. Новые возможности применения гормона роста (соавт. О.Б. Безлепкина, Е.В. Нагаева, О.А. Чикулаева, Т.В. Чеботникова)= Материалы медико-фармацевтического форума. Москва, 28 октября - 1 ноября 2003 г., стр.66-67.

4. GH treatment increase the size of uterine in patients with childhood onset 6! European Congress of Endocrinology, Lyon, France, 26-30 April 2003, abstract book PI059.

5. Гормон роста и липиды (обзор литературы) (соавт. Е.В. Нагаева, О.Б. Безлепкина). Врач, №8,2004г., стр. 39-41.

6. Распространенность переломов при врожденном гипопитуитаризме (соавт. Е.В.Нагаева, О.А.Чикулаева, О.Б. Безлепкина, В.А Петеркова). Остеопороз и остеопатии,2004г., №3, стр.6-8.

7. Bone mineral content and bone mineral density in untreated GH-deficient childhood onset adult women, (соавт. O.B. Bezlepkina, T.V. Chebotnikova, E.N. Andreeva). 11th World Congress of Gynekological Endocrinology, Florence, February, 26-29,2004, Vol. 18, Suppl. 1 P.293, P56.

8. Трансдермальные гестагены при мастодинии (соавт. Е.В. Леднева, Е.Н. Андреева) Врач, №3,2004г., стр.52-54.

9. Bone mineral content in untreated GH-deficient childhood onset adult women, (соавт. O.B. Bezlepkina, T.V. Chebotnikova, E.N. Andreeva, I.I. Dedov). материалы 1 Международного Евроазиатского Конгресса, Санкт-Петербург, 20-22Мая2004г,-с.23.

10. ЗГТ и приемлемость: точка зрения женщины, (соавт. Т.В. Чеботникова, Е.Н. Андреева) Материалы Российского конгресса по гинекологической эндокринологии и менопаузе, Москва 14-17 сентября 2004г,- Стр.103.

Список сокращений

ГР - гормон роста Е2 - эстрадиол

ЗГТ (HRT) - заместительная гормональная терапия

ИДГР - изолированный дефицит гормона роста

МДГА - множественный дефицит гормонов аденогипофиза

ММКТ - минеральная масса костной ткани, г\см3

МПКТ - минеральная плотность костной ткани, г

рГР - рекомбинантный гормон роста

СТГ - соматотропный гормон

» 1717О

Актуальность исследования.

Половое развитие девочек - результат сложных взаимодействий и реактивации гипоталамических и гипофизарных отделов репродуктивной системы в подростковом возрасте, с последующим становлением функциональной активности яичников и увеличением секреции половых стероидов. Данный этап принято рассматривать в качестве одной из стадий процесса, начинающегося с половой дифференцировки и формирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы плода, и завершающегося половой зрелостью [2]. Именно деятельность половых желез (секреция овариальных стероидов - эстрогенов и прогестерона) и надпочечников (адреналовых андрогенов) приводит к развитию вторичных половых признаков, а своевременное менархе и становление регулярного менструального цикла служит надежным маркером правильного функционирования женской репродуктивной системы.

Срок наступления пубертата зависит от целого ряда причин, и решающее влияние на становление женской репродуктивной системы может оказать дефицит гипофизарных гормонов - гипопитуитаризм. Распространенность идиопатического дефицита СТГ, по данным разных авторов, составляет от 1:4000 до 1:15000 новорожденных [79]. Синдром гипопитуитаризма включает в себя различные состояния с общими клиническими проявлениями, при этом собственно нарушение секреции соматотропного гормона является лишь одной из граней проблемы: изолированный дефицит ГР (ИДГР) приводит к характерному для данной патологии фенотипу (задержке роста), однако доля больных с ИДГР невелика, среди больных преобладают пациентки с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза. По данным различных авторов [6, 11,

17, 18, 19, 113] почти в 64,4% - 79,7% случаев врожденная соматотропная недостаточность сочетается с дефицитом других гормонов аденогипофиза и в подавляющем большинстве случаев сопровождается проявлениями вторичного гипогонадизма. Данная проблема включает в себя не только медицинский аспект, немаловажна и ее социальная составляющая: отсутствие полового развития существенно снижает самооценку и усиливает самоизоляцию низкорослых больных. Вместе с тем, в литературе имеется ограниченное количество работ, посвященных особенностям полового развития у пациенток с соматотропной недостаточностью. Гипогонадизм у этой категории пациенток обусловливает необходимость медикаментозной индукции полового развития и дальнейшей длительной заместительной терапии. Очевидно, что комбинированная терапия рГР и эстрогенсодержащими препаратами должна способствовать оптимальной адаптации в обществе и предотвращению возможных последствий гипогонадизма и соматотропной недостаточности, таких, как остеопенический синдром и атеросклероз. Несмотря на явную необходимость комбинированной терапии до настоящего времени нет единого мнения о сроках начала заместительной терапии половыми гормонами. С одной стороны, поздняя инициация пубертата приводит к более благоприятному ростовому прогнозу. С другой стороны, задержка полового развития может сопровождаться формированием евнухоидных пропорций тела и психологическими проблемами [20, 2]. В современной литературе основная часть дискуссий о влиянии половых гормонов посвящена нюансам заместительной терапии гормоном роста у женщин с соматотропной недостаточностью в пубертатный период или же аналогичным проблемам при введении экзогенных эстрогенов [120]. В то же время систематизированные данные об особенностях полового развития и эффектах заместительной терапии эстрогенами у пациенток с МДГА практически отсутствуют.

В этой связи исследования, направленные на изучение особенностей полового развития пациенток с врожденной соматотропной недостаточностью, а также разработка алгоритмов лечения вторичного гипогонадизма в различные возрастные периоды является весьма актуальными. Исходя из того, что до настоящего времени остается нерешенным ряд вопросов, касающихся полового развития и заместительной терапии гипогонадизма при соматотропной недостаточности, были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучение особенностей состояния репродуктивной системы и возможности заместительной терапии половыми гормонами у женщин с врожденной соматотропной недостаточностью.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности полового развития и оценить состояние репродуктивной системы у женщин с врожденной соматотропной недостаточностью.

2. Охарактеризовать состояние гипофиза по данным магнитно-резонансной томографии при вторичном гипогонадизме у женщин с врожденным гипопитуитаризмом.

3. Исследовать содержание липидных фракций при различных клинических формах гипопитуитаризма и влияние на них заместительной гормональной терапии половыми стероидами.

4. Сравнить состояние минеральной плотности и минеральной массы костной ткани при различных клинических формах гипопитуитаризма и оценить влияние заместительной терапии эстрогенами на минеральную плотность и минеральную массу костной ткани.

5. Изучить эффекты заместительной терапии эстрогенами на репродуктивную систему женщин с врожденной соматотропной недостаточностью.

Научная новизна работы.

Впервые проведен комплексный анализ полового развития и функционального состояния репродуктивной системы у женщин с различными формами гипопитуитаризма. Продемонстрировано, что половое развитие пациенток с ИДГР гармоничное, но инициация пубертата начинается в более позднем возрасте (тепагсЬе - 15,7+1,9 лет) по сравнению с среднепопуляционными значениями. Доказана высокая частота встречаемости аномалий развития гипоталамо-гипофизарной области по данным магнитно-резонансной томографии у большинства пациенток с вторичным гипогонадизмом вне зависимости от типа гипопитуитаизма.

Показано позитивное влияние заместительной терапии эстрогенами на показатели липидного состава периферической крови, качество костной ткани, состояние слизистых урогенитального тракта. Практическая значимость.

Впервые в России на основании определения сроков становления пуберата у девочек-подростков с различными формами СТГ-дефицита разработаны показания и сроки назначения заместительной терапии половыми гормонами. Определено влияние заместительной терапии эстрогенами на липидный спектр крови у женщин с врожденным гипопитуитаризмом. Показана эффективность заместительной терапии эстрогенами в профилактике и лечении остеопенического синдрома при гипопитуитаризме.

Разработан и предложен в клиническую практику протокол заместительной терапии эстрогенами для женщин различного возраста с вторичным гипогонадизмом.

Публикации и апробация работы: по теме диссертации опубликовано 10 печатных работ (7 в отечественной и 3 в зарубежной печати), в том числе в центральных рецензируемых ВАК Минобразования России медицинских изданиях - 3, методических рекомендаций - 1. Материалы и основные положения диссертации доложены на совместной конференции отделения эндокринной гинекологии и института детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН. Основные положения работы были представлены на 12-м Европейском конгрессе эндокринологов (апрель 2003 г., Лион, Франция). Реализация результатов исследования: Результаты и основные рекомендации проведенного исследования применяются в практической работе отделения эндокринной гинекологии, институтов клинической и детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН. Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 137 источников. Диссертация содержит 11 рисунков и 13 таблиц.

выводы.

1. Развитие и функционирование репродуктивной системы у женщин с врожденным дефицитом гормона роста зависит от формы гипопитуитаризма. При изолированной соматотропной недостаточности половое развитие гармоничное, но наступает позже на 2,5-3 года. При различных вариантах множественного дефицита гормонов аденогипофиза гонадотропная функция выпадает в 100% случаев. Как при изолированном дефиците соматотропного гормона, так и при пангипопитуитаризме по данным МРТ диагностируется гипоплазия гипофиза (98,0%).

2. Вторичный гипогонадизм при МДГА характеризуется достоверным уменьшением размеров матки и яичников, атрофическими изменениями слизистых урогенитального тракта. Заместительная терапия эстрогенами приводит к формированию вторичных половых признаков, нормализует состояние слизистых урогенитального тракта.

3. Синдром врожденной соматотропной недостаточности сопровождается выраженной дислипидемией: повышением содержания общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности, триглицеридов. Гиперлипидемия более выражена при сочетанном дефиците гормонов аденогипофиза, чем при изолированной соматотропной недостаточности. Заместительная терапия эстрогенами сопровождается улучшением показателей липидных фракций.

4. У всех женщин с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза снижена минеральная плотность костной ткани как в поясничном отделе позвоночника, так и в области шейки бедра {Ъ-критерий в Ь1-Ь4: - 4,6). Заместительная терапия эстрогенами в течение двух лет приводит к улучшению качества костной ткани (Ъ-критерий - 2,8).

Практические рекомендации.

1. Заместительная терапия эстрогенами у пациенток с вторичным гипогонадизмом на фоне врожденного гипопитуитаризма должна начинаться по достижении костного возраста 13-14 лет с целью профилактики инфантилизма, остеопороза, нарушений липидного обмена и продолжаться до среднего возраста наступления менопаузы в популяции.

2. Мониторинг заместительной терапии эстрогенами у женщин с вторичным гипогонадизмом наряду с регулярным осмотром гинеколога должен включать в себя проведение денститометрии, коагулограммы, определение липидного состава крови.