Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Синдром гипофизарной карликовости у взрослых: диагностика, клиника, медико-социальная реабилитация

На правахрукописи

ББЗЛЕПКИНА Ольга Борисовна

СИНДРОМ ГИПОФИЗАРНОЙ КАРЛИКОВОСТИ У ВЗРОСЛЫХ ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА, МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва, 2004

Работа выполнена в ГУ Эндокринологический научный центр РАМН директор - академик РАН и РАМН, профессор И.И.Дедов,

Научный консультант:

академик РАН и РАМН, профессор Дедов Иван Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Марова Евгения Ивановна доктор медицинских наук, профессор Романцова Татьяна Ивановна доктор медицинских наук, профессор Давыдов Андрей Львович

Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский Университет.

Защита состоится 26 ноября 2004 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д.001.013.01 при ГУ Эндокринологический научный центр РАМН (11703, Москва, ул. Дм.Ульянова, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Эндокринологический научный центр РАМН.

Автореферат разослан 2004 г,

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Т.В.Семичева

ZODS-lf

/гт

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Гипофизарная карликовость встречается с частотой 1:10000-15000 населения. В течение последних 15 лет накоплен уникальный опыт отечественных и зарубежных эндокринологов по лечению гипофизарной карликовости в детском возрасте. Показана высокая эффективность и безопасность этого лечения. Гормон роста является важнейшим анаболическим гормоном, влияющим на все стороны жизнедеятельности организма, включая костное ремоделирование, жировой и углеводные обмены, состояние мышечной системы, психический и эмоциональный статус человека Дедов И.И. 2000, Bouillon R 2000, Jorgensen J 1999, Attanasio A 1997). Установлено, что дефицит гормона роста сопровождается снижением массы и плотности костной ткани, гипер- и дислипидемией, снижением мышечной массы и силы. Известно, что заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при гипопитуитаризме в 2-3 раза превышает популяционные показатели (Bulow В 2000, Colao A 1999, 2001). В последние годы появились работы о применении препаратов гормона роста у взрослых гипофизарных карликов, то есть появилась реальная возможность не только максимального улучшения ростового прогноза у детей с соматотропной недостаточностью, но и коррекция метаболических нарушений во взрослом состоянии.

Однако, до сих пор не существует четких дозировочных алгоритмов применения генноинженерных препаратов гормона роста для лечения пациентов с ги-попитуитаризмом во взрослом состоянии. Отсутствует единое мнение по тактике лечения пациентов с гипопитуитаризмом и открытыми зонами роста. Практически не изучен вопрос заместительной терапии препаратами гормона роста у лиц с соматотропной недостаточностью достигших конечного роста для оптимального достижения пика костной массы. Особое внимание привлечено к оптимизации лечения пожилых пациентов с соматотропной недостаточностью. Изучаются новые показания к применению гормона роста во взрослом состоянии.

Крайне малочисленны данные о клинико-гормональных особенностях пациентов с гипофизарной карликовостью. Мало изучены вопросы метаболических эффектов терапии гормоном роста, ее безопасности и эффективности у лиц с гипопитуитаризмом старше 30 лет. Не разработаны вопросы мониторинга и контроля состояния здоровья у пациентов с соматотропной недостаточностью, достигших конечного роста.

Проведение дополнительных комплексных исследований, направленных на изучение системных и метаболических особенностей соматотропной недостаточности у взрослых, разработка алгоритмов лечения и мониторинга являются актуальными для современной клинической эндокринологии.

Цель работы.

Изучить клинические, гормональные, метаболические и социально-психологические особенности гипофизарной карликовости во взрослом состоянии. Оценить безопасность и эффективность применения гормона роста у взрослых пациентов с врожденным дефицитом гормона роста в различные возрастные периоды.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

STtfJtt.

Задачи исследования.

1. Провести комплексное клинико-антропометрическое исследование и оценить показатели конечного роста у пациентов с гипофизарной карликовостью в российской популяции.

2. Определить частоту встречаемости различных вариантов гипопитуита-ризма и взаимосвязь между показателями конечного роста и вариантом аденогипофизарной недостаточности при гипофизарной карликовости.

3. Изучить базальную и стимулированную секрецию гормона роста, содержание периферических ростовых факторов (ИФР-1 и ИФР-2) и связывающих их белков (ИФРСБ-1, ИФРСБ-2 и ИФРСБ-3) в зависимости от возраста и формы гипопитуитаризма.

4. Провести анализ морфометрических показателей магнитно-резонансной томографии гипоталамо-гипофизарной области у взрослых гипофизарных карликов.

5. Исследовать особенности жирового обмена при врожденной соматотроп-ной недостаточности в различные возрастные периоды жизни, особенности липидного спектра, секреции лептина и влияние заместительной терапии рГР на жировой обмен.

6. Исследовать морфологические и функциональные особенности сердечно-сосудистой системы при гипопитуитаризме.

7. Изучить состояние костной системы (частота переломов, минеральная масса и плотность костной ткани) при гипофизарной карликовости в различные возрастные периоды и оценить эффективность применения препаратов рГР на процессы костного ремоделирования.

8. Ретроспективно изучить особенности социальной адаптации пациентов с гипопитуитаризмом (уровень образования, профессиональная занятость, семейный статус).

9. Изучить эффективность и безопасность заместительной терапии рГР у пациентов с соматотропной недостаточностью в возрастном аспекте и разработать оптимальный алгоритм диагностики, лечения и мониторинга при гипопитуитаризме.

Научная новизна исследования.

Представленная работа является первым в России комплексным исследованием различных аспектов врожденной соматотропной недостаточности у взрослых. Впервые на большом клиническом материале показано наличие клинического полиморфизма врожденного гипопитуитаризма. Описано шесть различных вариантов гипопитуитаризма у взрослых: изолированный дефицит СТГ, дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ.ФСГ, дефицит СТГ/ТТГ/Прл, дефицит СТГ/ТтГ/ЛГ.ФСГ/Прл, дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ.ФСГ/АКТГ, дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ.ФСГ/АКТГ/Прл. Впервые установлена частота встречаемости различных синдромов в структуре гипопи-туитаризма у взрослых (вторичный гипотиреоз -100%, вторичный гипогонадизм - 95,8%, вторичный гипокортицизм - 25,0%, гипопролактинемия - 26,0%) и определен конечный рост пациентов с гипофизарным нанизмом (женщины -128,6+7,5 см (113,6-139,3), мужчины -139,5+6,9 см (121,7-149,5)). Впервые установлена частота встречаемости различных аномалий строения гипофиза: доминирующей является гипоплазия гипофиза различной степени выраженности (55,5%), сочетание гипоплазии аденогипофиза с гипоплазией (аплазией) гипофизарной-ножки и дистопией нейрогипофиза встречается в 33,6% случаев. Показана высекая частота гиперлипидемии (67,7%), прогрессирующая с возрастом. Впервые показано, что у пациентов с ОДДГА уровни ОХ, Л1111III, ЛПОНП и ТГ достоверно выше, чем у аналогичных по возрасту и полу

лиц с ИДГР. Впервые в мире изучены уровни лептина у взрослых пациентов с гипофизарной карликовостью, показаны его низкие базальные уровни при со-матотропной недостаточности.

Впервые в мире изучены особенности секреции ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-2 и ИФРСБ-3 у пациентов с гипопитуитаризмом в возрастном аспекте. Доказана диагностическая значимость только для ИФР-1 и ИФРСБ-3. Доказана высокая частота встречаемости переломов у взрослых лиц с дефицитом гормона роста (26,9%), прогрессивно увеличивающаяся с возрастом и достигающая 59,1% у пациентов старше 50 лет и показано снижение минеральной массы костной ткани (на 42% - 69%).

Позитивное влияние терапии препаратами гормона роста на сердечнососудистую систему доказано увеличением толщины миокарда левого желудочка и увеличением фракции выброса.

Впервые в отечественной клинической практике показана эффективность и безопасность заместительной терапии рГР у взрослых пациентов с дефицитом гормона роста в различные возрастные периоды. Разработаны дозировочные алгоритмы применения рГР для лиц 18-30 лет достигших конечного роста, для молодых лиц с открытыми зонами роста, для лиц старше 30 лет с закрытыми зонами роста.

Практическая значимость.

Полученные в работе данные позволяют расширить представления о сомато-тропной недостаточности у взрослых, страдающих гипопитуитаризмом с детского возраста. На основании комплексного клинико-лабораторного обследования показано, что пациенты с гипопитуитаризмом входят в группу риска по развитию раннего остеопороза и атеросклероза.

Полученные данные об эффективности и безопасности заместительной терапии рГР позволяют рекомендовать взрослым пациентам лечение препаратами гормона роста с целью улучшения липидного спектра, улучшения состояния мышечной ткани, улучшения процессов костного ремоделирования, достижения пика костной массы. Результаты исследования свидетельствуют о необходимости внедрения в клиническую практику постоянного мониторинга, контроля клинических, гормональных и метаболических показателей у пациентов с гипо-питуитаризмом, с целью полноценной медико-социальной адаптации данной категории больных. Разработаны клинические алгоритмы диагностики, лечения и мониторинга взрослых пациентов с гипопитуитаризмом.

Публикации, внедрение в практику. По теме диссертации опубликовано 54 работы (38 в отечественной и 16 в зарубежной печати), в том числе в центральных рецензируемых ВАК Минобразования России медицинских изданиях - 7, в зарубежных журналах - 2, отдельных статей в сборниках -7. Издан цветной атлас «Соматотропная недостаточность у взрослых». Материалы диссертации доложены и обсуждены на межотделенческих научных конференциях ГУ ЭНЦ РАМН, заседании ассоциации эндокринологов г.Москвы (2001), Ученом Совете ГУ ЭНЦ РАМН (2001), региональных и областных конференциях эндокринологов (Воронеж, 1997; Якутск, 1998; Пермь, 1998), Российской научно-практической конференции «Заболевания гипотала-мо-гипофизарной системы» (Москва, 1999), Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии» (Москва, 2000), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001), XVIII съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (Казань, 2001), II Российской научно-практической конференции "Актуальные проблемы нейроэн-докринологии", посвященной заместительной терапии гипоталамо-гипофи-

зарной недостаточности (Москва, 2001); рабочих совещаниях детских эндокринологов г.Москвы (1999,2000,2003,2004); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001, 2003); Московском съезде эндокринологов (Москва, 2002); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской диабетологии и эндокринологии» (Москва, 2002); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокриноло-гии» (Москва, 2003); Медико-фармацевтическом форуме «Аптека-2003» (Москва, 2003); 40, 41, 42 и 43 съездах педиатров-эндокринологов (ESPE - Канада 2001, Испания 2002, Словения 2003, Швейцария 2004), VI Европейском конгрессе по эндокринологии (Франция 2003). Структура к объем работы.

Диссертация изложена на 286 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, семи глав результатов собственных исследований и их обсуждения, а также заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 488 источников отечественных и зарубежных исследователей. Работа содержит 74 таблицы и 67 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В работе представлены результаты исследований проведенных автором в период с 1997 по 2003 годы. Представленные данные основаны на результатах обследования 240 взрослых пациентов (96 женщины и 144 мужчины) с гипопи-туитаризмом, развившемся в детском в возрасте. Средний возраст пациентов на момент первого обращения составил - 29,3+14,53 лет [женщины -32,7+15,38 лет (18,0-78,0), мужчины - 26,9+13,84 лет (17,9 - 71,1 лет)]. Показатели конечного роста проанализированы у 85 пациентов с гипофизарной карликовостью, никогда не получавших лечение препаратами ГР и у 69 пациентов, получавших в детстве, подростковом возрасте лечение рГР. Особенности секреции соматотропного гормона в ходе стимуляционного теста с инсулином изучены у 208 пациентов. Базальные уровни ИГ, ЛГ.ФСГ, Пролактина, св.Т4, кортизола, тестостерона (у мужчин), эстрадиола (у женщин) определялись у всех пациентов при первичном обследовании и по показаниям в динамике. Особенности секреции инсулиноподобных факторов роста (ИФР-1, ИФР-2) и связывающих их белков (ИФРСВ-1, ИФРСБ-2, ИФРСБ-3) изучены у 95 пациентов (17 -ИДГР, 78 - МДГА) исходно и через 2-6-12 месяцев лечения рГР. Рентгенологическое исследование кистей рук с лучезапястными суставами проведено все пациентам при первичном обследовании, пациентам с открытыми зонами роста по показаниям проводилось в динамике. Исследование особенностей МР-томографической картины головного мозга проведено у 137 пациентов (82 мужчины, 55 женщин, ИДГР - 22, МДГА - 115). Маркеры костного ремоделиро-вания: костная щелочная фосфотаза и С-терминалъные телопептиды коллагена 1 типа изучены у 10 пациентов, достигших конечного роста в течение двух лет лечения рГР. С целью изучения особенностей жирового обмена обследовано 209 пациентов (физикальное обследование), количественный анализ Fat mass (SDS Fat mass), % жировой массы по данным денситометрии определены у 72 пациентов (31 женщина, 41 мужчина) исходно и через 3-6-12 месяцев лечения рГР. Уровни липопротеидов (ОХ, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, ТГ) изучены у 176 пациентов (67 женщин, 109 мужчин), у 111 пациентов уровни липопротеидов проанализированы в динамике (через 3-6-12 месяцев лечения рГР). Содержание лептина определено у 66 пациентов (28 женщин, 38 мужчин) исходно и через 2-6-12 месяцев лечения рГР. Состояние сердечно сосудистой системы изучалось на когорте пациентов, состоящей из 66 пациентов (28 женщин, 38 мужчин), в том числе УЗИсонных артерий (комплекс интима-медиа) проведено

у 54 человек; размеры сердца по данным эхокардиографии определены у 14 пациентов до назначения рГР и через 12 месяцев заместительной терапии рГР; оценка функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы по данным велоэргометрии проведены у 48 пациентов (19 женщин, 29 мужчин) до назначения рГР и через 12 месяцев заместительной терапии. Частота встречаемости и локализация переломов проанализированы у 130 пациентов (76 мужчин, 54 женщин), группой сравнения служила случайная выборка, состоящая из 333 человек. И пациенты и лица группы сравнения опрашивались по единому протоколу, включавшему в себя сведения о поле, возрасте человека, количестве переломов, его локализации, причине и возрасте в котором имел место перелом. Минеральная масса костной ткани (ВМС, SDS ВМС) и минеральная плотность костной ткани (BMD, SDS BMD) изучены у 66 пациентов (28 женщин, 38 мужчин) исходно и через 6-12 месяцев лечения рГР. Изучение толщины и площади кортикального слоя проводилось у 38 пациентов с закрытыми зонами роста и сравнивались с данными группы контроля (44 человека), подобранных по полу и возрасту. УЗ-исследование щитовидной железы проведено 36 пациентам (все с ОДДГД 20 женщин, 16 мужчин), ср. возраст - 36,4+14,59 лет. УЗ-исследование органов малого таза проведено 56 женщинам (9 ИДГР, 46 МДГА), от 18,1 до 50 лет. Анализ социального статуса, уровня образования проведен у 127 пациентов (45 женщин, 82 мужчины), в том числе у 74 пациентов, ранее не лечившихся препаратами ГР и 69 пациентов, получавших терапию рГР и имеющих социально приемлемые показатели роста.

Анализ эффективности и безопасности применения рГР проведен у 120 пациентов. Для изучения эффективности и безопасности заместительной терапии рГР сравнивалось использование двух различных дозировочных алгоритмов (3-6 мкг/кг/сут и 6-12 мкг/кг/сут) у 45 пациентов (23 м/22ж), получавших лечение в течение 6 месяцев. С целью сравнительного анализа эффективности и безопасности применения рГР у молодых пациентов в течение 12 месяцев было пролечено 26 пациентов (16м/10ж). Применялся гибкий режим назначения рГР - 4-8-11 мкг/кг/сутки. Метаболические эффекты рГР изучались у 20 пациентов с гипофизарной карликовостью (10м/10ж) с закрытыми зонами роста старше 30 лет, получавших лечение рГР (2-4 мкг/кг/сут) в течение 12 месяцев. Изучение применения рГР у пациентов достигших конечного роста, с целью достижения максимального пика костной массы изучалось у 10 пациентов (5м/4ж). Лечение рГР продолжалось в течение 2 лет, дозировка препарата составляла 12,5 мкг/кг/сут и 25 мкг/кг/сут. Основными показателями эффективности применения рГР служили данные денситометрического исследования (LBM, FM, ВМС), уровни ИФР-1, ИФРСБ-3, липидов в сыворотке крови. Безопасность лечения оценивалась по частоте встречаемости нежелательных явлений, определялись уровни антител к ГР (радиоиммунологическим методом с использованием меченного I125 ГР).

КЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ.

Общеклиннческое обследование, включавшее сбор анамнеза, жалоб, физи-кальный осмотр, оценка физического и полового развития, проведено всем пациентам (n=240) в детской клинике ГУ ЭНЦ РАМН (руководитель - профессор ВАПетеркова). Оценка физического развития осуществлялась на основании антропометрических показателей - длины и массы тела. Рост измерялся при помощи механического ростомера (Harpenter staidometer, Holtain Ltd, UK) с точностью до 0,1 см. Для оценки степени отклонения роста пациента от среднего роста в популяции рассчитывался коэффициент стандартного отклонения SDS (Standard Deviation Score) по формуле: SDS = X - X7SD, где X - рост пациента, X- - средний конечный рост для данного пола, SD - стандартное отклоне-

ние для данного пола. Данная методика соответствует Международным Британским стандартам (Tanner JM, Goldstein H, Whitehouse RH, 1970). Вес измерялся на электронных напольных весах, показатели веса представлены в килограммах. Окружность талии и окружность бедер измерялись по стандартным методикам, затем рассчитывалось их отношение (ОТ/ОБ). Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ= вес(кг)/рост (м)2. Измерение величины кожных складок осуществлялось при помощи калипера (Rosscraft,Canada) в четырех областях тела: в области двуглавой и трехглавой мышц плеча, в подлопаточной области и области живота, на расстоянии 2-3 см. от пупка. Использовалась суммарная величина (сумма всех складок), выраженная в миллиметрах. Оценка полового развития проводилась согласно классификации Tanner (1968).Объем тестикул у мужчин оценивался с помощью орхидометра Prader. Гинекологическое обследование женщин проводилось в отделении эндокринной гинекологии ГУ ЭНЦ РАМН (руководитель отделения - д.м.н. Е.Н. Андреева).

ГОРМОНАЛЬНЫЕ и БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ.

1. Определение уровней гормонов проводились в лаборатории гормонального анализа ГУ ЭНЦ РАМН (руководитель - профессор Н.П. Гончаров). Для оценки соматотропной функции гипофиза использовался провокационный тест с инсулином (в ходе теста использовался Actrapid HM, Novo Nordlsk, Дания). Инсулин применялся в дозе 0,1 Ед/кг массы тела, в/в. Пробы крови для определения уровня СТГ забирались до и через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мшгут после введения инсулина. Исследование проводилось в утренние часы, натощак, используя венепункцию локтевой вены при помощи одноразовых катетеров. Определение СТГ проводилось радиоиммунологическим методом (RIAI125). Определение свободного Т4иТТГ проводилось при помощи автоматизированной системы "Vitros" фирмы "Johnson & Johnson company" методом усиленной люминесценции. Определение пролактина проводилось радиоиммунологическим методом при помощи системы "Immunometrix" используя I125. Кортизол определялся радиоиммунологическим методом (RIA НЗ). Определение тестесте-рона. эстрадиола. ЛГ и ФСГ осуществлялось радиоиммунологическими методами с использованием связывающей системы ВОЗ.

2. Определение уровней ИФР-1. ИФР-2. ИФРСБ-1. ИФРСБ-2 и ИФРСБ-3 проводилось централизованно в лаборатории Университетской детской клиники г.Гиссена (University Children's Hospital, Geissen, Germany), коммерческими специфическими RIA наборами (рук. лаборатории профессор W.F.Blum).

3. Определение маркеров костного ремоделирования проводились централизованно в эндокринологической лаборатории г. Майнц (Endocrine Research Laboratory, Mainz, Germany). Уровень костной щелочной фосфотазы определялся в сыворотке крови специфическими RIA наборами (Beckman Coulter Inc., Fuller-ton, CA). Уровни С-терминальных телопептидов коллагена 1 типа определялись в утренней порции мочи с использованием RIA наборов (NordicBioscience Diagnostics, Herlev, Demark). Определялись уровни С-терминальных телопептидов коллагена 1 типа, креатинина и рассчитывалось их соотношение (С-терминальные телопептиды коллагена1 типа/креатинин).

4. Уровень лептина определялся иммуноферментным методом с помощью коммерческих наборов "DSL ACTIVE™" (США) в лаборатории Университетской детской клиники г.Гиссена (University Children's Hospital, Geissen, Germany), руководитель лаборатории профессор W.F.Blum.

5. Уровни липидов (общий холестерин, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, триглицериды) определялись в биохимической лаборатории ЭНЦ РАМН (зав. А.В. Ильин) энзи-матически-колориметрическим методом на приборе "Hitachi" (Япония) и в отделе биохимии - руководитель профессор Н.В. Перова (лаборатория липопротеи-

дов, к.м.н. А.М. Олрефьев) Государственного Научно-иследовательского центра профилактической медицины МЗ РФ. Забор крови для определения уровня ли-пидов проводился не менее через 12 часов после приема пищи.Индекс атеро-генности (ИА) вычислялся по формуле: ИА=(ОХ-ЛПВП)/ЛПВП.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ.

1. Рентгенография кистей рук с лучезапястными суставами осуществлялась в отделе рентгенологии (руководитель - профессор А.И. Бухман) ГУ ЭНЦ РАМН. Оценка степени дифференцировки скелета производилась по методу Greulich & Pyle, 1959. Измерение внутреннего и наружного диаметра второй метакарпальной кости и определение толщины коркового слоя проводилось с помощью полуавтоматических измерений с шагом 0,01 мм. Использовались рентгенограммы правой кисти рук. Толщина коркового слоя (cortical area) второй метакарпальной кости рассчитывалась по формуле: [(наружный диаметр)2 -(внутренний диаметр)2] х п/4.

2. Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась в отделении МР-томографии (руководитель - д.м.н. А.В.Воронцов) ГУ ЭНЦ РАМН на томографе фирмы "Siemens Magnetom Impact" (Erlangen, Германия) с напряженностью магнитного поля 1 Тесла. Для получения сагиттальных, фронтальных и аксиальных изображений применялись параметры TR/TF/FA=330/12/70 (импульсные последовательности «турбо-спин-эхо» взвешенные по Т1) и 5000.119.186 (импульсные последовательности «турбо-спин-эхо», взвешенные по Т2). Толщина среза составляла 3 мм для сагиттальных и фронтальных изображений и 4 мм для аксиальных изображений. Исследование осуществлялось в положении пациента лежа на спине, без предварительной подготовки, пре-медекации. Наиболее информативными для оценки состояния хиазмально-селлярной области были сагиттальные и фронтальные срезы в последовательности T1-SE. При этом для получения сагиттального среза, проходящего строго по средней линии, позиционирование проводили по фронтальным срезам. Объем гипофиза вычисляли по формуле объема эллипсоида: V (мм3) = [вертикальный размер (высота)х поперечный размер (ширина) х сагиттальный размер (длина)] х 0,479.

3. Денснтометрическое исследование (DEXA) проводилось в Институте медико-социальных проблем РАМН, «Центр остеопороза» (руководитель - профессор В.С.Оганов). Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия проводилась на аппарате "Hologic QDR-1000/W "(США), с использованием программы "total body". Определялось содержание минеральной массы кости (ВМС), минеральной плотности кости (BMD), жировой массы (FM) и тощей массы тела (LBM). Денситометрия проводилась до назначения лечения рГР и через 6-12 месяцев, на фоне лечения рГР. Помимо традиционной минеральной плотности костной ткани (или "агеаГ BMD), полученной при проведении DEXA и выраженной в г/см2, производился расчет волюметрической минеральной плотности костной ткани ("volumetric" BMD), выраженной в г/см3. Расчет проводился по следующим формулам:

для костей позвоночника (L1-L4): BMD (г/см3) = ВМС/А3/2;

для лучевой, локтевой кости и шейки бедра: BMD (г/см3) = ВМС/А2;

для total body: BMD (г/см3) = BMD (г/см2) /рост (м).

где ВМС - минеральная масса кости, А - проектируемая площадь кости. Для оценки результатов денситометрического исследования использовалась группа контроля, состоящая из 821 волонтера (см. далее «группы контроля»). Рост и масса тела пациентов с гипопитуитаризмом были заведомо меньше аналогичных показателей здоровых людей. В связи с этим сравнение абсолютных величин любого из параметров, полученных при проведении DEXA, являлось

некорректным. Поэтому каждый показатель DEXA, как в группе контроля, так и в группе пациентов был преобразован согласно международным рекомендациям (D.O.Slosman et al, 1992) следующим образом: [actual DEXA value:actual height]x 1.70m. и представлен в итоге в виде «нормализованного» показателя (height normalization). Затем индивидуально для пациента рассчитывался SDS каждого показателя с учетом пола и возраста показателей контрольной группы.

4. Эхокардиографическое исследование сердца (ЭхоКГ) проводилось в отделении кардиологии (руководитель - профессор Ан.А.Александров) ГУ ЭНЦ РАМН методом трансторакальной эхокардиографии с помощью цифровой системы HDI-5000cv (США) в реальном режиме времени многочастотным датчиком исходно и на фоне 12 месяцев лечения рГР (к.м.н С.С. Кухаренко, М.Н.Ядрихинская). Оценивались следующие параметры: толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) (мм), толщина задней стенки ЛЖ в диастолу (мм), относительная толщина стенок ЛЖ (мм), отношение толщины миокарда МЖП/толщине миокарда задней стенки ЛЖ, масса миокарда (гр), величина сердечного выброса (мл), конечно-диастолический объем (мл), конечно-систолический объем (мл), фракция выброса ЛЖ (%), относительный размер полости левого предсердия/м2 поверхности тела, пик А трансмитрального диа-столического потока (см/сек).

5. Ультразвуковое исследование общих сонных артерии. УЗИ общих сонных артерий проводилось на аппарате "Acusan 128 ХР" в реальном режиме времени датчиком 3,5-5,5 МГц (к.м.н. С.Г. Тимофеева, ГНЦ Профилактической медицины РАМН). Измеряласьтолщина внутренней оболочки (интима, мм) и средней оболочки (медиа, мм). Диагностическое значение имеет только оценка толщины комплекса интима+медиа (мм), поэтому производилось суммирование полученных двух показателей. Измерение толщины комплекса интима-медиа в общей сонной артерии проводилось на 1-1,5 см проксимальнее бифуркации по задней (по отношению к датчику) стенке артерии. Толщина комплекса интима-медиа оценивалась в области максимального визуального утолщения.

6. Ультразвуковое исследование щитовидной железы проводилось в отделении функциональной диагностики (руководитель - ¡д.м.н. В.Я. Игнатков]) ГУ ЭНЦ РАМН на аппарате "Toshiba-77A" в реальном режиме времени, конвексный датчик 3,5 Мгц. Ультразвуковое исследование матки и яичников проводилось в отделениях функциональной диагностики и отделении эндокринной гинекологии ГУ ЭНЦ РАМН на аппарате "Aloka-SSD-630" в реальном режиме времени с частотой датчика 3,5 Мгц (зав. д.м.н. Е.Н.Андреева).

7. Велоэргометрнческое исследование. Функциональные возможности сердечно-сосудистой системы изучались в отделении кардиологии ГУ ЭНЦ РАМН (руководитель - профессор Ан.А.Александров) по данным велоэргометрии на велоэргометре "Ergoline-900" (Германия), начальная мощность нагрузки 25 Вт, каждые 3 минуты возрастающая на 25 Вт (к.м.н. И.З. Бондаренко). Критериями прекращения исследования служило достижение субмаксимальной ЧСС или выраженное утомление (невозможность продолжать работу). Исследование проводилось исходно и на фоне 12 месяцев лечения рГР. Изучались следующие параметры: пороговая мощность (Вт), исходное и максимальное систолическое АД (мм.рт.ст.), исходное и максимальное диастолическое АД (мм.рт.ст.), исходная и максимальная частота сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин), время релаксации (мин), общее время теста (мин). Отдельно рассчитывался уровень двойного произведения ЩП) - показатель, косвенно характеризующий уровень потребления кислорода в ходе теста, по формуле: ДП (мм.рт.ст. х уд/мин)= (максимальное систолическое АД х максимальная ЧСС)х100.

КОНТРОЛЬНЫЕ ГРУППЫ.

В работе для сравнения использовалось несколько контрольных групп. В целом в группы контроля вошло 1279 человек.

I. Данные денситометрического исследования, сравнивались с нормальными референсными показателями ММКТ и МПКТ, полученными при проведении денситометрического исследования 821 здоровых лиц (494 женщин и 327 мужчин, от 10 до 92 лет), проживающих в Московском регионе, и не имеющих хронических заболеваний, влияющих на костный метаболизм. Референсные данные предоставлены Центром Остеопороза Института медико-социальных проблем (профессор В.С.Оганов), таблица 1.

Таблица 1.

количество проведе таых исследований лица Женщины, n=494 м контрольной группы. Мужчины, n=327

L1-L4 494 327

Область шейки бедра 483 270

Total body 104 393

П. Показатели кортикального слоя, а именно внутренний и наружный диаметры второй метакарпальной кости, а так же площадь кортикального слоя сравнивались с данными контрольной группы, состоявшей из 44 волонтеров (сопоставимых по возрасту и полу с исследуемыми пациентами), не имеющих хронических заболеваний, влияющих на костный метаболизм. Контрольная группа формировалась таким образом, чтобы для каждого возраста пациентов (± 2,0 года) было подобрано минимум два контрольных рентгенологических снимка кистей рук.

Ш. Данные о распространенности переломов были получены на случайной выборке из 333 человек российской популяции (средний возраст 40,0+17,0 лет, от 16 до 77 лет) по специально составленному протоколу, включавшему сведения о количестве, локализации, типе перелома и его причине. По аналогичному протоку опрашивались и пациенты с ДГР.

IV. Данные МР-томографии головного мозга сравнивались с контрольной группой (n=81). Объем гипофиза в группе контроля составил 400,8+13,8 мм3. Референсные данные предоставлены отделом МР-томографии ГУ ЭНЦ РАМН (руководитель - д.м.н. А.В.Воронцов).

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ.

Статистический анализ материала проводился с использованием пакета программ STATTSTTCA 7.0 for Windows и Microsoft Exsel, 2002. Данные представлены в виде среднее+стандарное отклонение (M+SD) в случае параметрического распределения и медианы (Me, минимум:максимум) в случаях непараметиче-ского распределения данных, если не указано иначе. Равенство средних оценивалось с помощью дисперсионного анализа или по t-критерию Стьюдента. Критерий Стьюдента (в том числе парный критерий Стьюдента) использовался при сравнении количественных параметров и долей при характере распределения выборки близкой к нормальной. Анализ качественных признаков проводился с применением х2. В группах с малым числом пациентов применялся точный критерий Фишера, непараметрический критерий Манна-Уитни, для анализа сравнения одной группы до и после лечения применялся критерий Уилкоксона (W). При анализе распространенности переломов для сравнения групп использовался критерий Манна-Уитни (Т). Сравнение безопасности рГР проводилось по частоте нежелательных явлений с использованием критерия х . Связь между различными показателями устанавливали с помощью стандартного корреляционного анализа. Все статистические тесты выполнялись для двухстороннего уровня значимости и различия гипотез считались достоверными при уровне значимости менее 0,05. -

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

I. КЛИНИКО-ГОРМОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СОМАТОТРОПНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ВЗРОСЛЫХ.

Анализ когорты взрослых пациентов с гипопитуитаризмом развившемся в детском возрасте показал," что группа весьма гетерогенна по своим клинико-гормональным характеристикам. Состояние соматотропной функции гипофиза.

Импульсный характер секреции СТГ полностью исключает возможность диагностики соматотропной недостаточности по базальным уровням гормона роста. В связи с этим, как у детей, так и у взрослых основным методом оценки функционального состояния соматотрофов являются стимуляционные пробы. Для взрослых пациентов в качестве диагностического критерия «золотым» стандартом на сегодняшний день принят инсулинотолерантный тест - ИТТ (Medical Guidelines for Clinical Practice For Growth Hormone Use in Adults and Children, 2003). У взрослых лиц максимальный стимулированный уровень ГР менее чем 3 нг/мл является основанием для диагностики соматотропной недостаточности. Собственные данные свидетельствуют о выраженной соматотропной недостаточности у обследованных пациентов, не зависимо от возраста, рисунок 1. Медиана максимального уровня СТГ в ходе ИТТ составила 0,375 нг/мл (в 78% -максимальный уровень СТГ меньше 1 нг/мл). В случаях ИДГР максимальные уровни ГР оказались несколько выше, чем при МДГА различия статистически недостоверны [медиана СТГ 0,31 нг/мл (0,1-2,8) и 0,12 (0,1-1,7) соответственно], р=0,06. Проведенный корреляционный анализ между хронологическим возрастом и максимальным уровнем СТГ не выявил зависимости между этими показателями (r=-0,137, р<0,1). Также не получено достоверной корреляционной зависимости между объемом гипофиза и максимальным выбросом СТГ в ходе ИТТ (r=-0,005, р<0,1), на что указывают некоторые авторы (Nagel В et al, 1997).

Клинико-гормональныйполиморфизм,гипопитуитаризма.

В результате проведенных исследований нами описано 6 различных вариантов гипопитуитаризма - от изолированного дефицита гормона роста до пангипопи-туитаризма, рис.2. Изолированный дефицит гормонароста встречался у каждого пятого пациента (20,0%). Наиболее частым вариантом гипопитуитаризма являлся сочетанный дефицит СТГ/I'll/ЛГфСГ - он имелся у половины пациентов (n=120, 50,0%). С одинаковой частотой наблюдались два синдрома - дефицит СТГ/ ТТГ/ЛГ.ФСГ/Прл и дефицит СТГ/ ТТГ/ЛГ.ФСГ/АКТГ - в 9,2% (n=22) и 10,0% (n=24) случаев соответственно. Наиболее редкими вариантами гипопитуитаризма являлись дефицит СТГ/ТТГ/Прл - 3,3% (n=8) и пангипопитуита-ризм (дефицит СП/ПГ/ЛГФСГ/АКТГ/Прл) - 7,5% наблюдений (n=18). Нами установлено, что у всех пациентов с МДГА старше 18 лет кроме соматотропной недостаточности имеется вторичный гипотиреоз. Таким образом, у пациентов с МДГА старше 18 лет вторичный гипотиреоз имелся у всех пациентов, гипого-надизм встречался у подавляющего числа пациентов - 95,8% (184/192), гипо-кортицизм - в 21,9% случаев (42/192), гипопролактинемия в 25,0% (48/192), гиперпролактинемия в 7,8% случаев (15/192), рисунок 3.

Рис.1 Максимальные уровни ГР на пробе с инсулином у пациентов с врожденным гипопитуитаризмом.

45% (дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ.ФСГ) 7,5% (дефицит СТГ/ТТГ/

ЛГ,ФСГ/АКТГ/Прл

12,5% (дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ, ФСГ/АКТГ)

лоте (дефнШГГ

20% (ИДГР) 8% (дефицит СТГ/ТТГ/АГ.ФСГ/Прл)

СТГ/ТТГ/Прл)

Рис. 2 Варианты гипофизарной недостаточности у пациентов с гипопитуитаризмом.

Дифференцировка скелета .у пациентов с гипопитуитаризмом. Диффе-

ренцировка костного скелета многофакторый процесс, важную роль в котором играют половые и тиреоидные гормоны. Анализ процессов костного созревания у 184 пациентов с ОДДГД включавшим в себя дефицит гонадотропинов показал, что открытые зоны роста имелись у 33,3-70,8% пациентов, 95,1% из них были моложе 30 лет, таблица 2. Наиболее часто зоны роста были открыты у пациентов с дефицитом СГГ/ПГ/ЛПФСГ/АКТГ (70,8%), реже при дефиците СТГ/ТТГ/ЛГ.ФСГ/Пролактин (59,1%), дефиците СГГ/ГТГ/ЛГ.ФСГ (54,2%), пан-гипопитуитаризме - 33,3%. Полученные данные свидетельствуют о том, что помимо вторичного гипогонадизма существенное влияние на процессы костного созревания оказывают вторичный гипотиреоз и вторичный гипокортицизм. Достоверных различий в показателях дифференцировки скелета между пациентами, имевшими вторичный гипокортицизм и не имевшими его, получено не было (54,8% и 54,9% соответственно).

100%

% п = 192

100-1 м

II

: ■ ■ -аг

30 ■ ■ ттт — 7.8%

Т ■ I 1 ■ ш

гипогонадизм гипокортицизм

гипотиреоз гипопролактинемия гиперпролазггинемия

Рис. 3 Частота встречаемости различных синдромов в структуре МДГА

Таблица 2.

1ЛСТЧ яние эои роста у пациентов ИДГР МДГА

< 30лет > 30 лет <30лет > 30 лет

Количество, п 31 17 127 65

Открытые зоны роста 25,8% 0% 80,3% 7,7%

Закрытые зоны роста 74,2% 100,0% 19.7% 92,3%

Таким образом, у пациентов с дефицитом половых стероидов и тиреоидных гормонов без назначения заместительной терапии имеет место выраженная задержка процессов костной дифференцировки, наличие гипокортицизма значительно усугубляет ситуацию.

Конечный рост пациентов с гипофизарной карликовостью. Показатели конечного роста 85 пациентов (38ж/47м) не получавших заместительной терапии препаратами ГР представлены в таблице 3. Проведя сравнительный анализ показателей конечного роста у мужчин и женщин в зависимости от вида гипо-питуитаризма (ИД1 Р/МДГА) достоверных различий получено не было.

Таблица 3.

Конечный рост/SDS роста у пациентов с врожденной гипофизарнон

М±ЗБ (шш:шах) карликовост Женщины, п = 38 >ю. Мужчины, п = 47

Рост (см) вБв роста Рост (см) 8Б8 роста

ИДГР 132,2+6,8 (120,1:141,0) -5,0+ 1,1 (-7,0: -3,6) 142,1+8,8 (133,3:149,4) -4,8+ 0,8 (-6,2: -3,8)

МДГА 127,2+7,5 (113,6:139,3) -5,6+1,5 (-8,1: -3,6) 137,1+7,8 (121,7-144,8) -5,5+1,3 (-8,0: -4,6)

Общая группа 128,6+7,5 (113,6:139,3) -5,4+1.2 (-8,1: -3,6) 139,5+6,9* (121,7-149,5) -5,2+1,2 (-8,0:-3,8)

*-р<0,001 - между группой мужчин и женщин.

Конечный рост женщин оказались достоверно ниже роста мужчин, р<0,001. Наиболее низкие показатели роста имелись у пациентов с пангипопитуитариз-мом (женщины - 123,2+3,4 см, роста:-6,5± 0,6), мужчины - 129,1+6,5 см

(8Б8 роста:-6,5±1,4)). Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что при отсутствии заместительной терапии препаратами ГР пациенты с гипопи-туиатризмом имеют рост на 30-35 см. ниже популяционных значений. Финальный рост женщин с дефицитом гормона роста, как правило, не превышает 130 см, мужчин - 140 см. Не вызывает сомнения, что низкие показатели роста помимо чисто медицинских аспектов накладывают отпечаток на все стороны жизнедеятельности этой группы людей. С 1985 года с введением в клиническую практику рекомбинантных препаратов гормона роста появилась возможность практически неограниченного применения этих препаратов для заместительной терапии у пациентов с соматотропной недостаточности. Конечный рост пациентов с гипопитуитаризмом, получавших в детстве, подростковом возрасте заместительную терапию рГР. Среди наблюдаемых нами пациентов была выделена когорта молодых людей, состоящая из 69 человек (23ж/46м) от 18 до 27,7 лет, получавших заместительную терапию препаратами рГР. Продолжительность лечения рГР варьировала от 1,6 года до 8 лет (4,3±1,45 лет). Молодые лица, получавшие лечение рГР на 20-25 см. были выше лиц пожилого возраста, никогда не получавших лечения по поводу соматотропной недостаточности, рис.4.

П. СОЦИАЛЬНЫЙ СТАТУС ПАЦИЕНТОВ С ГИПОПИТУИТАРИЗМОМ.

Низкий рост, как одно из основных проявлений соматотропной недостаточности, является основополагающим фактором снижения качества жизни у взрослых пациентов.

Образовательный уровень. Среди пациентов, имеющих низкий рост, был крайне высок процент лиц (74,3%), имевших среднее и незаконченное среднее (6-10 классов) образование. Доля лиц с высшим образованием составляла только 9,5%. Совершенно иная картина наблюдалась в группе пациентов, имевших социально приемлемые показатели роста - каждый третий пациент (31,8%) имел высшее (или незаконченное высшее) образование (р<0,005); в половине случаев (47,8), пациенты имели среднее специальное образование (у пациентов с гипофи-зарным нанизмом 16,2% , р<0,005).

Профессиональная занятость. Наши данные свидетельствуют, что конечный рост играет очень важную роль в выборе профессии. Среди лиц маленького роста 60,8% работали в цирке лилипутов. При этом профессиональное цирковое образование имел только 1 человек. Именно физические особенности маленьких артистов являются главным моментом, привлекающим зрителей на их выступления, и лежат в основе, зачастую вынужденного, объединения пациентов в театрально-цирковые коллективы. Кроме этого пациенты с гипофизарным нанизмом работают портными, бухгалтерами, телемастерами, ювелирами. Большинство пациентов, получавших заместительную терапию рГР (79,7%) окончив школу, продолжают свое образование в средних и высших учебных заведениях. Достаточно высок процент лиц, получающих медицинское, педагогическое, экономическое образование (26,1%).

(«0,0001

р<0,0001

Рис.4 Конечный рост пациентов с гипоптуигаризмам

Таким образом, при прочих равных условиях рост оказывает очень важное влияние на решение выбора профессии, продолжении образование после средней школы.

Семейный статус. Из 74 гипофизарных карликов в браке состоят (или состояли) - 55,4%. Среди женщин доля лиц, состоящих в браке несколько выше (67,7%), чем среди мужчин (46,5%), р=0,09. Все мужчины были женаты на женщинах маленького роста, тогда как 19,4% женщин были замужем за мужчинами нормального роста. Среди лиц, получавших лечение рГР, в браке состояли только 10,1%, что объясняется молодым возрастом данной группы пациентов. Таким образом, низкий рост, безусловно, оказывает влияние на решение вопроса о выборе профессии, получении образования, ограничивает возможности в выборе партнера для семейной жизни.

Ш. ОСОБЕННОСТИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ПРИ ГИПОПИТУИТАРИЗМЕ.

Большинство исследователей указывают на наличие ожирения, в качестве па-тогномоничного симптома соматотропной недостаточности. ИМТ, соотношение ОТ/ОБу пациентов сгипопитуитаризмом. ИМТ в пределах нормальных величин имели - 41,6% пациентов, вне зависимости от пола. Обращает внимание достаточно высокий процент пациентов, имевших ИМТ ниже нормы - 46,4% (n=97). Недостаток веса имел каждый второй пациент моложе 30 лет, и каждый третий старше 30 лет.

ИМТ выше нормальных показатели, имели только 12,0% пациентов, одинаково часто мужчины и женщины (13,3% и 9,5% соответственно). Максимальные показатели ИМТ отмечались у пациентов старшей возрастной группы, у мужчин ИМТ был достоверно выше, чем у женщин.

В отличие от ИМТ соотношение ОТ/ОБ превышало норму в половине случаев (53,6%). Превышение соотношения ОТ/ОБ встречалось в молодом возрасте в половине случаев при МДГА (58,6%) и каждого третьего пациента с ИДГР (30,6%). У пожилых пациентов с МДГА этот показатель превышал норму в 37,8% случаев. Корреляционный анализ выявил положительную взаимосвязь между ИМТ и массой тела (г=0,852, р<0,001), в общей группе коэффициент корреляции между ИМТ и возрастом равен 0,367, у пациентов старшей возрастной группы г=0,852, р<0,05.

Таким образом, на основании клинических данных можно заключить, что пациенты с врожденным гипопитуитаризмом достаточно редко имеют ИМТ выше нормы (12,0%), в отличие от перераспределения жировой клетчатки - соотношение ОТ/ОБ превышает норму у половины пациентов (53,6%). Общая жировая масса тела (SDS жировой массы), % жировой массы. Наиболее объективным методом обследования, количественно отражающим массу жировой ткани, является денситометрическое исследование. DEXA с использованием программы total body была проведена 72 пациентам. Общая масса жировой ткани при ИДГР составила 11,3+7,81 кг, у молодых пациентов с МДГА - 10,9+5,34 кг, у пожилых пациентов с МДГА - 12,4+3,48 кг. У подавляющего числа пациентов (97,2%) SDS жировой ткани находился в пределах нормы и только у 2 мужчин с МДГА превышал 2 SD, таблица 4. Процент жировой массы в составе тела у пациентов с гипопитуитаризмом составлял 27,1+7,23%, во всех группах у женщин изучаемый показатель был выше, чем у мужчин, не превышая, однако у подавляющего большинства пациентов (86,1%) нормальных величин.

Корреляционный анализ показал положительную взаимосвязь между % содержания жира в организме и возрастом (г=0,402, р<0,01), абсолютной массой жировой ткани (кг) и процентным ее содержанием (г=0,778, р<0,001), суммой

складок, измеренной в 4 областях и процентным содержанием жировой массы в организме (г=0,613, р<0,01). У пациентов с МДГА старшей возрастной группы выявлена достоверная корреляционная связь между % жировой массы и возрастом (г=0,52, р<0,01), ИМТ (г=0,55, р<0,001), уровнем ОХ (г=0,57, р<0,001) и уровнем ЛПНП (г=0,36, р=0,02).

Таблица 4.

8Э8 жировой ткани у пациентов с врожденным гипопнтуитаризмом.

Группа Женщины (п=31) Мужчины (п=41) Общая группа (п=72)

ИДГР < 30 дет 0,52+1,92 (-1,08:4,97) -0,71+0,31 (-1,31:-0,26) -0,17+1,40 (-1,31:4,97)

МДГА< 30 дет -0,39+0,72 (-1,09:1,19) -0,11+1,10 (-1,36:2,37) 0,20+0,99 (-1,36:2,37)

МДГА> 30 дет -0,95+0,48 (-1,56:0,30) 0,28+0,75* (-0,99:1,37) -0,34+0,88 (-1,56:1,37)

*- р<0,001 между мужчинами и женщинами внутри группы.

Таким образом, по нашим данным для пациентов с врожденным гипопитуита-ризмом избыточная масса тела не характерна, патогаомоничным явлется перераспределение жировой клетчатки, с увеличением соотношение ОТ/ОБ. Уровни липопротеидов у пациентов с гипопитуитаризмом. В настоящее время кардиологами всего мира принята липидная теория, согласно которой дислипидемия и гиперлипидемия являются ключевыми факторами в развитии биохимических и морфологических повреждений в артериальной стенке, способствуя развитию атеросклеротических изменений в них. С другой стороны, считается, что дефицит гормона роста ассоциирован с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Уровни липопротеидов различных классов у пациентов с ДГР представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Уровни липопротеидов сыворотки крови у пациентов с врожденным ДГР.

ИДГР МДГА Женщины Мужчины

Показатели п=41 N=135 п=67 п=109

Средний возраст, 21,6+8,31 30,2+15,54 30,6+15,63 26,9114,14

годы (18,1-57,3) (18,0-75,6) (18.1-75,6) (18,0-72,4)

Общий ХС 5,08+1,07 6,76+1,91* 6,93+1,86 6,1311,87**

ммоль/л (3,76-7,27) (2.79-13,73) (3,53-13,5) (2,79-13,73)

норма: 3,3-5,2

ЛПНП 3,28+0,98 4,85+1,86* 4,90+1,84 4,29+1,78

ммоль/л (1,66-5,15) (1,31-12,10) (1,3-11,22) (0,76-2,71)

норма: 0,0-3,9

ЛПОНП 0,19+0,06 0,27+0.15* 0,27+0,13 0,25+0,16

ммоль/л (0,1-0,32) (0,07-1,04) (0,1-0,97) (0,07-1.04)

норма: 0,0-0,46

ЛПВП 1,35+0,21 1,31+0,35 1,30+0,34 1,33+0,32

ммоль/л (0,61-1,86) (0,51-2,71) (0,51-2,70) (0,76-2,71)

норма:0,7-2,61

ТГ ммоль/л 0,96+0,31 1,38+0,76* 1,3610,67 1,2710,78

норма:0,0-2,0 (0,52-1,63) (0,37-5,21) (0,52-4,84) (0,37-5,21)

Индекс атероген- 2,89+1,00 4.61 + 1.91* 4,5811,81 4,13+2,12

ности (1,51-5,41) (0,98-10,84) (1.51-10,31) (0,98-10,84)

норма до 3,0 ед

' - р<0,0001 - между И ДГР и МДГА; ** - р<0,01 - между мужчинами и женщинами;

Для пациентов с врожденным гипопитуитаризмом характерна гиперхолестери-немия (67,7%) и повышение уровней ЛПНП (62,2%), наиболее атерогенных фракций липопротеидов. Повышение уровней ЛПОНП и ТГ встречалось реже (13,6% и 17,1% соответственно), уровни ЛПВП снижены у каждого пятого пациента (19,9%). У пациентов старше 30 лет изменения липопротеидного спектра были более выраженными, так повышенные уровни ОХ (93,2%) и ЛПНП (79,7%) встречались достоверно чаще, чем у лиц молодого возраста (64,7% и 51,9% соответственно), р<0,001. Повышенные значения индекса ате-рогенности, имеющиеся у половины пациентов (46,5%) достоверно чаще встречались у лиц старше 30 лет (70,3% против 29,4%, р<0,001). Повышенные уровни ЛПОНП и ТГ встречались только у лиц с МДГА и не зависели от возраста. У женщин уровень общего холестерина оказался достоверно выше, чем у мужчин (р<0,01), по другим классам липопротеидов межполовых различий выявлено не было. У пациентов имевших МДГА уровни четырех из пяти изучаемых фракций липопротеидов (ОХ, ЛПНП, ЛПОНП и ТГ) были достоверно выше, чем у пациентов, имевших изолированную соматотропную недостаточность, р<0,0001. Получена положительная корреляционная связь между уровнями ОХ, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ, ИА и возрастом пациентов, в большей степени выраженная у пациентов старшей возрастной группы.

Наши данные подтверждают имеющиеся в литературе сведения о связи гипо-питуитаризма с гиперлипидемией. Безусловно, сопутствующий дефицит тирео-идных и половых гормонов негативно влияют на липидный обмен, о чем свидетельствуют достоверно более высокие уровни большинства изучаемых классов липопротеидов у пациентов с МДГА, а длительная декомпенсация тирсоидной недостаточности, и нерегулярный прием половых стероидов усугубляют ситуацию.

Влияние терапии рГР на уровни липопротеидов. На сегодняшний день достаточно много данных о позитивном влиянии заместительной терапии рГР на липидный обмен у пациентов с соматотропной недостаточностью.

Таблица 6.

Изменения уровнен ОХ, ЛПНП и ЛПВП у пациентов с врожденным ДГР на фоне заместительной терапии рГР.

до лечения 6 месяцев лечения 12 месяцев лечения

Общий ХС 6,98±1,87 5,45±1,43* 5,25+1,45 **

(ммоль/л) (3,25-13,72) (3,77-10,72) (2,89-9,8)

ЛПНП 4,68+2,11 3,56+1,64 3.41+1.56***

(ммоль/л) (3,01-8,43) (2,26-6,08) (2,45-6,17)

ЛПВП 1,3411,26 1,42±0,30 1,62±0,32

(ммоль/л) (0,81-1,61) (0,82-1,74) (0,86-1,45)

ИА 4,58+1.66 4,42+1,50 4,38±1,64

(3,01-8,34) (2,67-7,92) (2,21-7,04)

* -р<0,02, ** -р<0,005, ***р<0,05по сравнению сбазалънымиуровнями

Однако, большинство работ касается пациентов с приобретенной соматотропной недостаточностью, сведения о пациентах с врожденным ДГР крайне малочисленны.

На фоне лечения получено достоверное снижение уровней общего холестерина (р<0,02 и р<0,005, через 6 и 12 месяцев лечения, соответственно), таблица 6. Доля пациентов, имеющих повышенные концентрации общего холестерина к концу года лечения уменьшилась вдвое с 65,8% до 34,2%, р<0,05. На фоне лечения рГР происходило снижение уровней ЛПНП, достигшее значимых различий по сравнению с исходными показателями к концу 12 месяцев лечения. Содержание лептина при врожденном гипопитуитаризме. Сведения о содержании лептина при ДГР достаточно противоречивы. По нашим данным

16

средний уровень лептина у пациентов с соматотропной недостаточностью составляет 6,4±5,41 нг/мл (медиана - 4,99), как и у здоровых людей уровень лептина у женщин с ДГР оказался выше - 8,1+6,49 нг/мл (медиана 5,56 нг/мл, 0,36:28,9), чем у мужчин - 5,4+4,17 нг/мл (медиана 3,95), р<0,1, таблица 7. Различные авторы приводят нормы лептина от 10,7 до 12,7 нг/мл для женщин и от 3,3 до 5,0 нг/мл для мужчин (Куйгош Б, 1997, 8Иоитег 1997, Н8кег 8 1997, Музка^и М 1998, МагтИо Р 2002). Полученные нами данные свидетельствуют о несколько более низких уровнях лептина (по сравнению с контролем) у женщин с ДГР, и нормальных его уровнях у мужчин. Проведенный корреляционный анализ выявил положительную взаимосвязь между уровнями лептина и массой жировой ткани (кг): г=0,640, р<0,001; % жировой ткани: г=0,665, р<0,001; 8Б8 БМ: г=0,557, р<0,001; 8Б8 ЬВМ г=0,453, р<0,001; ИМТ г=0,547, р<0,001.

Таблица 7.

Уровни дентина у пациентов с врожденным гнпопитуитаризмом.

Показатели ИДГР МДГА

мужчины (n=10) женщины (n=8) мужчины (n=29) женщины (n=19)

Средний возраст 23,7±10,4 лет 38,5+16,4 лет

Лептин, нг/мл 2,9±2,22 2,75 0,65:7,61 10,7±6,53* 13,4 0,36:16,7 6,3±4,36 5,38 0,58:17,5 7,4±6,45 5,3 0,58:28,9

* - р<0,005между группой мужнин и женщин с ИДГР

Все исследователи приводят более высокие показатели уровней лептина у женщин по сравнению с мужчинами, как у здоровых лиц, так и у пациентов с ДГР. Наши данные свидетельствуют о незначительном снижении уровней леп-тина у пациентов с соматотропной недостаточностью, при сохранении половых различий.

Влияние лечениярГР на уровень лептина. Литературные данные (Tillmann V, 2000, Fisker S, 1997) свидетельствуют о снижении уровней лептина на фоне 12-ти месячного лечения препаратами гормона роста. Собственные данные свидетельствуют о снижении лептина 1,5-2 раза через 2 месяца лечения (медиана 2,4 нг/мл). К концу года лечения в группе женщин уровень лептина вернулся на исходный уровень (медиана 5,7 нг/мл), у мужчин тоже наблюдалась тенденция к подъему лептина, хотя его уровень и не достиг исходных величин (медиана 1,8 нг/мл).

Состояние сосудистой стенки (комплекс интима +медиа).

В последнее десятилетие внимание исследователей привлечено к взаимосвязи системы СТГ/ИФР-1 и морофофункционального состояния сердечно-сосудистой системы. В ряде длительных проспективных исследований показана более высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с гипопи-туитаризмом по сравнению с популяционными данными (Bates 1996,1997, Bu-low 1997). Полученные данные о частой встречаемости гипер- и дислипидемии свидетельствуют в пользу развития раннего атеросклероза. С целью углубленного анализа состояния проблемы было проведено изучение состояния сосудистой стенки общей сонной артерии. Проводилась оценка комплекса (интима+медия). По литературным данным, пороговое значение толщины комплекса интима-медиа в сонных артериях составляет 1,0-1,1 мм. Нами не получено убедительных данных об увеличении толщины комплекса интима-медиа у пациентов с гипопитуитаризмом. Средняя толщина интима+медиа у пациентов с ИДГР составляла 0,56±0,18 мм, у пациентов с МДГА 0,51+0,18 мм (18-30 лет) и 0,62±0,07 мм (старше 30 лет), ни в одном случае толщина комплекса интима-медиа не превышала норму. Атеросклеротическая бляшка была обнаружена у

одного пациента 63 лет. Таким образом, основываясь на общепринятых нормативных критериях, нами не получено убедительных данных об утолщении сосудистой стенки у пациентов с гипопитуитаризмом, возможно оценка толщины сосудистой стенки у данной когорты должна проводиться с учетом их антропометрических особенностей.

Размеры сердца у пациентов с гипопитуитаризмом. Мнения исследователей относительно геометрических параметров сердца у пациентов с гипопитуи-таризмом разнятся. Одни приводят данные об уменьшении размеров сердца, другие не находят различий со здоровыми лицами, однако большинство сходятся во мнении, что заместительная терапия рГР улучшает функциональные параметры сердца (Merola 1993, Beshyah 1995, Dunne 1995). Результаты обследования 14 молодых пациентов с МДГА (23,2±3,2 лет) продемонстрировали позитивное комплексное влияние терапии рГР на морфо-функциональные характеристики сердца. На фоне лечения рГР (12 мес) произошло достоверное увеличение массы миокарда ЛЖ с 81,0±5,0 гр. до 9б,4±5,4 гр., р<0,05 и увеличение сердечного выброса ЛЖ (24,3±0,3 мл. и 43,7±5,8 мл. соответственно, р<0,01), обусловленное в большей мере увеличением конечно-диастолического объёма ЛЖ, р<0,005, чем увеличением конечно-систолического объёма ЛЖ, р<0,02, рис.5. Отмечалось достоверное увеличение фракции выброса ЛЖ с

Таким образом, у молодых взрослых пациентов с соматоропной недостаточностью на фоне адекватной заместительной терапии отмечается увеличение размеров сердца и массы миокарда левого желудочка. Увеличение размеров сердца происходит на фоне сохранения нормальной геометрии полостей сердца, сопровождается улучшением сократительной способности миокарда ЛЖ и восстановлением диастолической функции миокарда ЛЖ.

Оценка функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы (по данным велоэргометрии) у пациентов с гипопитуитаризмом.

Соматотропная недостаточность сопровождается снижением функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы. Анализ состояния сердечнососудистой системы, используя тест с физической нагрузкой (до и через 12 месяцев лечения рГР) показал, что на фоне терапии увеличивается пороговая мощность с 66,67+26,5 Вт до 91,7±24,02 Вт (р<0,001), свидетельствующая о возрастании выносливости в ходе прохождения теста. Через год лечения достоверно уменьшилось время восстановления после нагрузки с 6,1 ±1,54 минут до 4,3+1,29 минут (р<0,001), увеличилось общее время проведения теста. Получены низкие уровни «двойного произведения» у всех пациентов как до, так и на фоне терапии рГР, что косвенно свидетельствует о снижении уровня потребления кислорода. Тем не менее, позитивное влияние терапии рГР подтверждается достоверным увеличением пороговой мощности и снижением времени восстановления после теста.

Таким образом, заместительная терапия рГР приводит к увеличению размеров сердца, массы миокарда левого желудочка и сопровождается улучшением функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы.

59,7 + 1,2%, до 65,0+2,1%. р<0,05.

!*: Ж Ш

ftc. 5 Nfecca мижа£)да ЛЖ у гаижнпяс гипэгапуигарюмж на фоне лечз&га рГР.

IV. ИНСУЛИНОПОДОВНЫВ ФАКТОРЫ РОСТА (ИФР-1, ИФР-2) И СВЯЗЫВАЮЩИЕ ИХ БЕЛКИ (ИФРСВ-1, ИФРСБ-2, ИФРСБ-3) ПРИ ГИПОПИТУИТАРИЗМЕ.

Периферическое действие гормона роста опосредуется инсулиноподобными факторами роста 1 (ИРФ-1) и 2 (ИРФ-2). Содержание ИРФ-1 прямо коррелирует с содержанием ГР, косвенно отражая его эндогенную секрецию, его уровень в сыворотке является достаточно стабильным показателем, подвержен меньшим колебаниям в течение суток по сравнению с уровнем ГР, и с возрастом имеет тенденцию к постепенному снижению. Роль и содержание ИФР-2 у взрослых изучены мало. Инсулиноподобные факторы роста циркулируют в крови в связанном со специфическими белками состоянии, таблица 8.

Рис.6 Уровни ИФР-1 и ИФР-2 у пациентов с гипопитуитаризмом.

У всех пациентов имели место катастрофически низкие уровни ИРФ-1, уровни ИРФ-2 оказались снижены у каждого четвертого пациента (23,5%) с ИДГР и у каждого второго (46,0%) пациента с МДГА, рис 6. Различий в уровнях ИРФ-1 в зависимости от пола получено не было. Анализ уровней ИРФ-1, показал достоверно его более высокие уровни у пациентов с ИДГР, как среди мужчин (р<0,001), так и среди жен-шин (р<0,02). Углубленный анализ не выявил возрастного снижения уровней ИФР-1 и ИФР-2.

Таблица 8.

Уровни ИРФ-1, ИРФ-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-2, ИФРСБ-3 у пациентов с врожденным гипопитунтариэмом (M±SD,Me).

ИРФ-1/ SDS ИФР-1 ИРФ-2/ SDS ИФР-2 ИРФСБ-1/ SDS ИФРСБ-1 ИРФСБ-2/ SDS ИФРСБ-2 ИРФСБ-3/ SDS ИФРСБ-3

ИДГР, п=17 53,9+41,35 48,3 нг/мл -6,7+3,08 -5,9 443,9+176,65 424,0 нг/мл -1,4+1,81 -1,1 63,2+41,70 60,4 нг/мл 0,78+0,51 0,89 284,3+140,62 285,5 нг/мл -1,17+3,24 -0,42 1,6+1,10 1,5 нг/мл -3,41+2,72 -3,13

МДГА, п=78 15,1+9,74* 13,9 -9,7+2,74 -9,6 352,9+149,08 339,5 -2,1+1,93 -1,98 68,2+50,40 56,9 0,82+0,99 0,95 447,9+367,16 325,5 -0,65+4,27 -0,32 0,90+0,43 0,86 -5,32+1,68 -5,07

• - р<0,02различия между ИДГР и МДГА.

Среди изучаемых ИФР-связывающих белков самые низкие уровни получены для ИФРСБ-3), SDS ИРФСБ-3: -4,7±2,13. Уровни ИФРСБ-1 не были снижены ни в

одном случае, у 8,4% пациентов (все с МДГА) уровни ИФРСБ-1 - повышены. Уровни ИФРСБ-2 находились в пределах нормы у 37,9% пациентов, в таком же проценте случаев его уровни были снижены, у четверти пациентов (24,2%) уровни ИФРСБ-2 были повышены, рис.7 Корреляционный анализ между уровнями ИФР-1, ИФР-2 и ИФР-связываюшими белками, возрастом пациентов выявил положительную корреляцию только между уровнями ИФР-1 и ИФРСБ-3 (г=+0.871).

Рис. 7 Уровни ИФР-связываюших белков у пациентов с гипопитуитаризмом.

Таким образом, диагностическими критериями соматотропной недостаточности могут служить только уровни ИФР-1 и ИФРСБ-3.

V. МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФНЗАРНОЙ ОБЛАСТИ ПРИ ВРОЖДЕННОМ ГИПОПИТУИТАРИЗМЕ У ВЗРОСЛЫХ.

По результатам проведенной МР-томографии в зависимости от обнаруженных морфоструктурных изменений гипоталамо-гипофизарной области было выделено 5 групп, таблица 9.

Таблица 9.

Частота встречаемости аномалий строения гипоталамо-гипофизарной

области у взрослых с ИЩУ и МДГА.

количество пациентов, п/% ИДГР МДГА Всего

п % п % п %

I. Дистопия нейрогипофиза, гипоплазия аденогипофиза, аплазия/гипоплазия воронки 11 50,0 35 30,4 46 33,6

п. Выраженная гипоплазия аденогипофиза (ПТО) 4 18,2 41 35,7 45 32,9

ш Гипоплазия аденогипофиза 5 22,7 26 22,6 31 22,6

IVй Дригие аномалии гипофиза 0 0 5 4,3 5 3,6

V. Норма 2 9,0 8 7,0 10 7,3

Всего...... 22 100,0 115 100,0 137 100,0

I. Гипоплазия аденогипофиза, аплазия (гипоплазия) гипоталамо-гипофизарной ножки и дистопия нейрогипофиза. Триада нарушений диагностирована у 46 пациентов (33,6%) -12 ж/34м), ХВ- 23,1+10,1 г. Данная аномалия развития встречалась достоверно чаще у мужчин, чем у женщин (41,5% против 21,8%, р<0,05). Нейрогипофиз локализовался на уровне гипоталамуса

(n=20), в области хиазмы (n=14), в области дна III желудочка (n=3) и по ходу ги-пофизарной ножки (n=2), у 15,2% пациентов не визуализировался вообще. Аплазия гипофизарной ножки отмечалась у 36,9% пациентов, в остальных случаях была гипоплазирована. Аденогипофиз у всех пациентов был значительно уменьшен в размерах, его объем составлял 75,4±32,5 мм3 (23,0-140,8). На сегодняшний день существует мнение (Pinto G, 1997; M.Magnie et al, 1999, 2000), что у пациентов с гипопитуитаризмом, эктопией нейрогипофиза и разрывом гипофизарной ножки, часто имеет место гиперпролактинемия и дефицит АКТГ (в сочетании или по отдельности). У 35 пациентов с МДГА гипокорти-цизм (кортизол - 80,4+36,01 нмол/л) имелся у 8 пациентов (22,8%, 7 мужчин), у всех обнаружено сочетанное повышение пролактина (962,5±345,78 мЕд/л). Данный факт подтверждает гипотезу об отсутствии ингибирующего влияния секреции пролактина в ситуации, сопровождающейся разрывом гипофизарной ножки.

Сопутствующие аномалии развития головного мозга имелись у 15,2% пациентов. Среди них: аномалии строения мозолистого тела (n=3), аплазия прозрачной перегородки (n=1), признаки базилярной импрессии с аномалией Арнольда-Киари 1-Й степени (n=2), множественные очаги демиелинизации белого вещества головного мозга (n=1). У 15,2% пациентов отмечалось умеренное расширение субарахноидальных пространств в конвекситальных отделах головного мозга и (или) расширение периваскулярных пространств Вирхова-Робина. П. «Пустое» турецкое седло (ПТС). Термин «пустое» турецкое седло подразумевает под собой седло, вне зависимости от размеров, полностью или частично заполненное спинномозговой жидкостью, с пролабированием хиазмальной цистерны ниже линии диафрагмы турецкого седла. При этом имеется выраженная гипоплазия аденогипофиза с вертикальным размером, равным или менее 2 мм. ВерхняяЛ граница гипофиза при этом не превышает половины расстояния между дном и диафрагмой турецкого седла. ПТС встречалось в 32,9% случаев (n=45, 27 ж/18м), ХВ - 33,6± 12,3 г., у женщин достоверно чаще, чем у мужчин (49,1% и 22,0%, соответственно, р<0,002). Воронка гипофиза имела нормальные размеры и четко визуализировалась у 77.8% пациентов, в 11,1% отмечалась ее гипоплазия, в 11,1% - аплазия. Нейрогипофиз у всех пациентов был интактен. Среди сопутствующих аномалий встречались расширение субарахноидальных (28,9%) и расширением ликворных пространств головного мозга (8,9%).

III. Гипоплазия аденогипофиза имелась у 31 пациента (22,6%), 10 ж/21м, ХВ - 29,8±14,5 лет. Аденогипофиз располагался компактно в полости турецкого седла, часто имелось пролабирование селлярной цистерны в полость турецкого седла, с вертикальным размером аденогипофиза более 2 мм. Объем гипофиза в целом по группе составил 114,2±55,6 мм3 (21,6-131,9). Гипоплазия гипофизар-ной ножки имелась в одном случае. Нейрогипофиз отчетливо визуализировался у всех пациентов. МР-картина гипоплазии гипофиза встречалась с одинаковой частотой при ИДГР и МДГА, мужчин и женщин. Гипоплазиея гипофиза сочеталась с базилярной импрессией и аномалией Арнольда-Киари I-II степени (n=2), кистой задней черепной ямки (n=1), очагами демиелинизации белого вещества головного мозга (n=1), расширением субарахноидальных пространств головного мозга (n=12), расширение периваскулярных пространств Вирхова-Робина (n=3).

IV. Другие аномалии гипофиза. У одной пациентки 19,4 лет (дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ,ФСГ) диагностировано наличие «плюс» ткани в области гипофиза. Это образование по своей структуре, размерам и расположению не могло быть отнесено к аденомам гипофиза. У одной женщины 56,1 лет (рост - 123,1 см, дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ,ФСГ) впервые выявлена краниофарингиома, размерами 9x10x11 мм, неправильной формы, неоднородной структуры, приводящая к

сужению хиазмальной цистерны без компрессии хиазмы. Ткань гипофиза отчетливо не визуализировалась.

У 3 пациенток (18 лет, 25,1 лет и 40,1 года) получены картины кровоизлияния в гипофиз различной давности. Сопутствующей патологии со стороны других отделов головного мозга у них выявлено не было.

V. Интактная гипоталамо-гипофизарная система имелась у 7,3% пациентов (1ж/9м), ХВ -27,3+9,3 лет. Нормальные размеры и структура гипофиза встречались одинаково часто при МДГА и ИДГР (р=0,297), достоверно чаще у мужчин, чем у женщин (р=0,035). Объем гипофиза составлял 281,6+84,3 мм3 (176,5-379,4). Сопутствующих аномалий головного мозга не было выявлено. Таким образом, наши данные свидетельствуют о высокой частоте встречаемости аномалий гипоталамо-гипофизарной области (92,7%) у пациентов с гипопи-туитаризмом. Наиболее частой аномалией строения гипоталамо-гипофизарной области является гипоплазия гипофиза- 55,9%, встречающаяся одинаково часто при ИДГР (40,9%) и МДГА (58,3%), среди мужчин (47,6%) и женщин (67,3%). В литературе приводятся различные данные о частоте встречаемости «пустого» турецкого седла у пациентов с врожденным гипопитуитаризмом - от 45% до 59% (МаяИте М Ы а1, 1990, МагшаИа Я, 1992.) При ИДГР гипоплазия гипофиза у взрослых описана от 30,5% до 39,4% (МаяИп1е М е! а1, 1991, 1996; УаппеШ 8 е! а1,1997), по нашим данным она встречается в 40,9% случаев. При МДГА зарубежные исследователи практически не диагностируют изолированную гипоплазию гипофиза (по нашим данным гипоплазия встречается более чем в половине случаев - 58,3%), описывая ее только в синдроме «триады» нарушений. Патология ножки гипофиза у пациентов с гипоплазией гипофиза встречалась одинаково часто при МДГА (14,9%) и ИДГР (11,1%).Чаще аномалия гипофизар-ной ножки наблюдалась при синдроме «пустого» турецкого седла (90,9%, 10/11), в сравнении с гипоплазией гипофиза.

«Триада» нарушений, встречалась у трети пациентов (33,6%), одинаково часто при МДГА (30,4%) и ИДГР (50,0%), у мужчин достоверно чаще, чем у женщин (41,5% и 21,8%, соответственно, р<0,05). По литературным данным триада нарушений у взрослых пациентов встречается от 24,2% до 33,3% при ИДГР (МаяИте М е! а1, 1991, 1999; УаппеШ 8 е! а1, 1997) и до 100% при МДГА (МаяИ-ше М е! а1, 1991, 1996). Во всех случаях «триады» нарушений имела место патология ножки гипофиза, при ИДГР у подавляющего числа пациентов имела место ее гипоплазия (81,8%, 9/11), при МДГА в 60% случаев была гипоплазия (21/35), в 40% (14/53) -аплазия.

VI. СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ГИПОПИТУИТАРИЗМЕ.

В данном разделе работы проводилось изучение состояния костной ткани у пациентов с врожденным гипопитуитаризмом. В конечном счете, именно прочность и сила кости определяют риск возникновения переломов. Длительный дефицит ГР оказывает влияние не только на линейный рост, но и снижает массу костной ткани, нарушаются процессы, приводящие к пику костной массы. Врожденная соматотропная недостаточность является уникальной моделью для изучения взаимосвязей между минеральной массой костной ткани, минеральной плотностью костной ткани и риском возникновения переломов. Частота и локализация переломов при гипопитуитариэме. Данные о встречаемости переломов были собраны у 130 пациентов (76 мужчин, 54 женщины), 28 ИДГР/102 МДГА. Сведения о наличии переломов в анамнезе имелись у 26,9% с возрастом количество лиц, имеющих переломы, прогрессивно увеличивалось, рисунок 8. Полученные данные сравнивали с группой контроля, состоявшей из 333 волонтеров (40+17,0 лет), частота переломов составляла у них 20,1%, что согласуется с литературными данными (Уе81ещаап!

Р, 2002). Достоверных различий в частоте переломов между мужчинами и женщинами (22,4% и 33,3%). пациентами с ИДГР и МДГА (25% и 27,5%) получено не было. Анализ данных о количестве переломов показал, что практически половина из пациентов, имевших переломы (48,6%) имели в анамнезе более одного перелома. У подавляющего большинства первый перелом отмечался в возрасте до 30 лет (77,1%).

Наиболее частой локализацией переломов у обследованных пациентов оказались переломы длинных трубчатых костей предплечья и голени: переломы лучевой кости встречались в 51,4% случаев, переломы берцовых костей - в 25%. Переломы других локализаций (переломы пальцев рук и ног, ключиц, ребер и др.) встречались достаточно редко. Углубленный анализ встречаемости переломов у когорты, состоящей из 66 пациентов, показал, что распространенность травма-тшеских переломов не различалась в изучаемой когорте пациентов (12,1%) и в группе контроля (16,5%).

Нетравматические переломы встречались у 42,4% пациентов, что значительно превышает их встречаемость в группе контроля (20,1%). Нетравматические переломы встречались только у пациентов с МДГА. Среднее количество нетравматических переломов у молодых пациентов с МДГА оказалось 3 раза выше, чем в контроле, р<0,0001. В старшей возрастной группе один и больше нетравматических перелома встречали у 62% пациентов, два и более переломов - у 33%. Среднее количество нетравматических переломов в старшей возрастной группе более чем в 10 раз превысило показатель контрольной группы, р<0,0001, таблица 9.

Таблица 9.

Рис. 8 Процентпациентов, имеюшихперелэмыв анамнезе

частота нетра Переломы вматичем ИДГР их переломо] МДГА < 30 дет ; v пациентов МДГА > 30 лет с дг р и в контроле. Контроль

< 30 лет n=186 >30 лет n=147

1 или больше Отношение Odd's (медиана, min:max) 0 37%* 3,05 (1,25-7,45) 62%* 7,41 (2,84-19,36) 16% 18%

2 или больше Отношение Odd's (медиана, mln:max) 0 18%' 35 (3.9-313) 33%* 12,2 (3,7-39,8) 0.64% 3,9

Среднее кол-во переломов на 1 пациента 0 0,59±0,9 2,19+3,7 0,17±0,39 0,22±0,53

•-р<0,0001 по сравнению с группой возрастного контроля

Таким образом, у молодых пациентов с МДГА частота переломов значительно превышала ожидаемую распространенность (соотношение 0ёё'8=3,0), 0,6 пере-

лома на каждого пациента, что достоверно выше, чем в контроле, р<0,0001. Еще более удручающая картина отмечалась у пожилых пациентов с МДГА -соотношение Оёё'8=7,4; что составляло 2,2 перелома на каждого пациента, р<0,0001. Для выяснения возможных причин этого явления было проведено детальное изучение минеральной плотности и минеральной массы костной ткани у когорты, состоящей из 66 пациентов с гипопитуитаризмом.

Минеральная, масса и минеральная плотность костной ткани у пациентов с гипопитуитаризмом.

Минеральная масса костной ткани была существенно снижена у всех пациентов, независимо от возраста и типа гипопитуитаризма, таблицаЮ (М±8Б, медиана, (шт-шах)).

Таблица 10.

Минеральная масса костной ткани у пациентов с гяпопитуитаризмом.

ИДГР <30 лет, п=18 МДГА < 30 лет, п=27 МДГА > 30 лет, п=21

ВМС (кг) 8Б8 ВМС ВМС (кг) 8Б8 ВМС ВМС (кг) вБв ВМС

1,26±0,33 128 (0,69-1,58) -3,47±1,23 -3,20 (-5,69:-2,29) 1,27±0,34 1,24 (0,73-2,05) -3,53±1,19 -3,54 (-6,41:-0,84) 1.23±0,42 1,42 (0,56-1,85) -2,27±1,03 -2,46 (-3,78:-0,35)

В целом показатель общей минеральной массы костной ткани был снижен у всех пациентов с ДГР, самым низким он был у молодых пациентов с МДГА (47,0+17,0%), самым высоким у пожилых пациентов с МДГА (69,0± 13,0%). Анализ величин ММКТ в поясничной области (П-Ы) выявил достоверное снижение этого показателя у всех пациентов. Снижение ММКТ по сравнению с контролем наиболее выражено у молодых пациентов с МДГА - 42,0± 13,0%. У пожилых пациентов с МДГА - 47,0+11,0%, самый высокий уровень ММКТ имели молодые пациенты с ИДГР - 54,0±17,0%. Несмотря, на некоторые различия, у всех пациентов с ДГР минеральная масса костной ткани в поясничной области была на 42,05%-54,0% снижена по сравнению с контролем. Наиболее низкий показатель ММКТ в области шейки бедра имели пожилые пациенты с МДГА (56,0+17,0%), наиболее высокий - пациенты с ИДГР (71,0±20,0%). Минеральная плотность костной ткани. Традиционно принято оценивать минеральную плотность костной ткани в граммах костного минерала на единицу площади (г/см2) исследуемого участка кости. В зарубежной литературе существует термин "агеа1 БМБ", отражающий плотность костной ткани на единицу площади, таблица 11 (верхняя строка).

Таблица 11.

Минеральная плотность костной ткани ^-кригернй) у пациентов с врожденным гяпопитуитаризмом.

ИДГР МДГА МДГА

<30 лет < 30 лет > 30 лет

МПК (г/см')

и-и -2 3±1 1*** -3,6+0,8*** -2,6±1,0***

Шейка бедра -2,2±1,2*** -3.0+0,9*** -1 9±1 1***

Общая МПКТ -1,8±1,2*** -2,8+0.8*** -1,8±0,7***

МПК (г/смз)

и-ы 0,3±1,4 -1,0+0,9*** -0,4+1,1

Шейка бедра 0,3±1,1 -0,6±0,7*** 0,1±1,9

Общая МПКТ 0,3+1,9 -0,8+1,4** 0,6+1,1*

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с данными контрольной группы.

Анализ данных МПКТ (г/см2) свидетельствует о существенном снижении минеральной плотности кости в двух изучаемых областях у пациентов всех трех группах по сравнению с референсными данными (р<0,001). Самый низкий Z-критерий отмечался у молодых пациентов с МДГА

Ряд авторов (Katzman DK 1991, Melton LJ 2000, Henry YM 2000) предлагают рассчитывать и оценивать не только "areal BMD", но и волюметрическую, или "объемную" плотность кости: "volumetric BMD", отражающую трехмерность строения и состава кости и выражающуюся в г/см3. Существует мнение, что этот показатель более адекватно отражает плотность костной ткани, таблица 11 (нижняя строка). Анализ данных МПКТ показал ее снижение только в группе молодых пациентов с МДГА: от -0,6 до -1,0 (Z- критерий), оно оказалось достоверным по сравнению с возрастным контролем (р<0,001 для области шейки бедра и поясничной области, р<0,01 для total body).

Таким образом, все пациенты с ДГР по сравнению с данными контрольной группы имеют снижение минеральной массы костной ткани. Снижение общей костной массы у всех пациентов с ДГР оказалось больше, чем ожидалось с учетом их роста (84%, 83%, 80% по сравнению с контролем). Имеет место снижение плотности костной ткани, рассчитанной традиционным методом (г/см2), Z-критерий варьировал от-2,0 у пациентов с ИДГР до -3,0 у пациентов с МДГА и открытыми зонами роста. У пожилых пациентов с МДГА величина Z-критерия оказалась наибольшей и составила: -1,8. Однако, расчет волю-метрической плотности костной ткани (г/см3), показал ее нормальные величины у подавляющего числа пациентов.

По нашим данным чаще всего у пациентов с дефицитом гормона роста переломы случались в области длинных трубчатых костей. Ряд авторов (Dequeker 1976, Seeman 1997) показали, что кортикальный слой в трубчатых костях может быть различным. Проводя поиск возможных причин, лежащих в основе переломов у пациентов с ДГР был проведен анализ наружного и внутреннего слоев второй метакарпальной кости запястья у пациентов с закрытыми зонами роста, таблица 12.

Таблица 12.

Диаметр и площадь кортикального слоя у пациентов с гипопитунтаризмом, по сравнению с контролем.

ИДГР МДГР

Наружный диаметр, мм Внутренний диаметр, мм Площадь кортикального слоя, мм2 86,2±9,0% 98,9+11,0% 70,0±14,0% 91,0+10,0% 129,0+45,0% 68,0+14,0%

Наружный и внутренний диаметры второй метакарпальной кости существенно не отличались от данных группы контроля. Анализ же площади кортикального слоя показал существенное снижение этого показателя у пациентов обеих групп, дефицит составлял около 30% от нормы, р<0,0005. Анализ данных кортикального слоя дает возможность высказать предположение, что переломы у пациентов с дефицитом гормона роста в большей степени происходят из-за снижения площади кортикального слоя, и в меньшей связаны с его толщиной.

Таким образом, врожденный дефицит гормона роста, как изолированный, так и МДГА существенно влияет на рост и минеральную массу кости. ГР играет критическую роль не только в развитии и поддержании нормального состояния костной ткани, а именно костная масса и размер кости в большей степени, чем ее плотность определяют ее прочность.

УЛ. ОСОБЕННОСТИ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ ГОРМОНА РОСТА У ПАЦИЕНТОВ С ГИПОПИТУИТАРИЗМОМ В РАЗЛИЧНЫЕ ВОЗРАСТНЫЕ ПЕРИОДЫ.

I. Заместительная терапиярГР у пациентов достигших конечного роста. Понятие "конечный рост" включает в себя нисколько дефиниций. Во-первых, о достижении «конечного роста» свидетельствует факт, когда прибавка роста у пациента продолжающего лечиться стандартной «педиатрической» дозой не превышает 1-2 см. в год. Во-вторых, когда наступает закрытие эпифи-зарных зон рост. «Конечный рост» достигнут, когда имеет место одна из двух выше перечисленных позиций. На сегодняшний день превалирует точка зрения о необходимости продолжения лечения пациентов, достигших конечного роста, основной целью которого является достижение максимального пика костной массы, однако вопрос о дозе рГР до сих пор окончательно не решен. Нами проведено сравнение двух дозировочных алгоритмов применения рГР у пациентов достигших конечного роста (2 года лечения). «Педиатрическая доза» составляла 23 мкг/кг/сут, «взрослая» - 11 мг/кг/сут.

До лечения уровень специфической КЩФ составлял 23,4+17,67 Ед/л (медиана 19,4 Ед/л), С-терминальных телопептидов проколлагена 1 типа - 9,4+10,58 (медиана 4,91 мг/л). Корреляционный анализ выявил выраженную отрицательную взаимосвязь (г=-0,683, р<0,05) между уровнем С-терминальных телопептидов проколлагена 1 типа и сроком, прошедшим с момента последней инъекции рГР, что свидетельствует о постепенном «угасании» процессов костного ремоделиро-вания после прекращения лечения рГР, аналогичные данные получены и в отношении уровня КЩФ (г=-0,537, р<0,2).

Результаты лечения рГР пациентов, достигших конечного роста. Пациенты получавшие «взрослую» дозу имели меньший подъем уровней ИФР-1 в течение всего периода лечения, среднее значение ИФР-1 (15 определений) составляло - 122,9+84,83 нг/мл (медиана 77 нг/мл), у пациентов получавших «педиатрическую дозу» (20 определений) - 260,8+128,24 нг/мл (медиана 245,5 нг/мл), р<0,05. В группе контроля (15 определений) средний уровень ИФР-1 составлял 12,7+4,52 нг/мл (медиана 12,5 нг/мл), р<0,001 по сравнению с обеими лечебными группами.

На фоне лечения рГР увеличивались уровни КЩФ и соотношение С-телопептиды проколлагена 1 типа/креатинин в обеих лечебных группах, в отличие от группы контроля. К концу лечения произошло достоверное увеличение общей массы костной ткани (р=0,016), по сравнению с контролем. Анализ минеральной массы кости в различных участках тела свидетельствует о достоверном увеличении ВМС в обеих лечебных группах, по сравнению с контрольной группой - в области шейки бедра р<0,05 (Т=8), в отличие от поясничной области (Ь1-Ь4), где не получено достоверных различий по сравнению с контролем, рис.9.

Таким образом, данные об увеличении массы костной ткани на фоне продолжающегося лечения препаратами рГР после достижения конечного роста у пациентов с врожденным гипопитуитаризмом убедительно свидетельствую о необходимости продолжения данной терапии.

инеральнои массы кости отделе и шейке бедра.

поясничном

П. Сравнение эффективности и безопасности применения различных доз рГР при гипофиэарной карликовости у взрослых.

До настоящего времени вопрос об оптимальной дозировке рГР в рамках постоянной заместительной терапии взрослых пациентов, остается в центре внимания исследователей. Нами проведен сравнительный анализ двух различных дозировок применения рГР (3-6 мкг/кг/сут и 6-12 мкг/кг/сут). В течение трех месяцев лечения пациенты получали минимальную дозу (3 или 6 мкг/кг/сут), затем доза удваивалась. Оценка эффективности проводилась по изменению тощей массы тела (ТМТ), достоверное увеличение которой отмечалось в обеих лечебных группах к концу 6 месяцев лечения, р<0,001. Достоверных различий в изменении ЬБМ между двумя группами пациентов в течение всего периода лечения получено не было, рис.10. Одновременно отмечалось достоверное снижение жировой массы тела

Тоияямкха

Вс.10 Д^тшкаШМшфаелЯЕНИярГР ^ 11 Динамика БМ на фоне даче™ рГР

в обеих группах к концу 6 месяцев лечения (р<0,001), без достоверных межгрупповых различий, рис. 11.

Косвенными показателями эффективности лечения являлись изменения уровней ИФР-1/ИФРСБ-3. Полученные данные свидетельствуют о достоверном по-

27

вышении уровней ИФР-1 уже через 3 месяца (р<0,001) лечения вне зависимости от получаемой дозы рГР. К окончанию лечения средний уровень ИФР-1 достиг 100,2±17,81нг/мл и 68,3±9,04 нг/мл (соответственно на 12 и 6 мкг/кг/сут), что значительно превышало исходные показатели в обеих группах (р<0,001).

ИФР-1 до лечения составлял: -9,81±0,78 и -8,25+0,634 (3 и 6 мкг/кг/сут соответственно), к концу лечения:-4,13+0,380 и -3,75+0,740 (6 и 12 мкг/кг/сут), р<0,001. Синхронно отмечалось и достоверное повышение уровней ИФРСБ-3 на всех этапах лечения. Достоверных межгрупповых различий в уровнях ИФР-1 и ИФРСБ-3 получено не было.

Безопасность применения рГР оценивалась по частоте и тяжести возникновения побочных эффектов. Наиболее часто среди нежелательных эффектов встречался болевой синдром - 51,1%, артралгии несколько преобладали (15,6% против 17,8%) на большей дозировке, (р=0,767), миалгии одинаково часто отмечались в обеих группах (по 8,9%). Болевой синдром появлялся спустя 2-3 недели от начала лечения. Вторым по значимости среди нежелательных явлений было наличие отеков - 42,2%. Отеки появлялись в первые 2-3 недели лечения и встречались одинаково часто среди пациентов обеих групп, р=0,555. В 40% случаев артралгии сопровождались наличием отеков. В 17,8% случаев в связи с наличием нежелательных явлений потребовалось временное снижение дозы рГР на 30%. Остальные нежелательные явления встречались достаточно редко и были клинически не значимы.

Таким образом, сравнительный анализ двух применяемых режимов дозирования рГР показал достоверное увеличение тощей массы и снижение жировой массы тела в обеих лечебных группах. Изменения структуры тела на фоне лечения сопровождались достоверным повышением уровней ИФР-1/ИФРСБ-3. Не выявлено достоверных межгрупповых различий ни по одному из показателей эффективности в зависимости от применяемой дозы. Учитывая, отсутствие различий в эффективности применяемых доз рГР следует рекомендовать начинать лечение с минимальных доз (3 мкг/кг/сут). В дальнейшем необходим индивидуальный подбор (увеличение) применямой дозы в зависимости от уровней ИФР-1 и наличия побочных эффектов.

Ш. Эффективность и безопасность применения рГР у пациентов 18-30 лет.

Целью данного раздела работы явился анализ результатов лечения рГР пациентов с комбинированной питуитарной недостаточностью, имеющих открытые зоны роста (п=26, 16м/10ж; ХВ - 24,6+4,3 года, КВ - 12,8+2,0 лет). Стартовая доза рГР составляла 4 мкг/кг/сут, через 2 месяца она удваивалась, и основной период лечения (8 мес.) составляла - 11 мкг/кг/сут. Рост пациентов до начала лечения рГР составлял 143,7+12,1 см (8В8 роста: -4,43±1,66), максимальная секреция СТГ на стимуляцию - 0,55±0,6 нг/мл, ИФР-1: -11,05±2,71; ИФРСБ-3: -5,28±1,87.

На фоне лечения достоверно изменился рост пациентов, прибавка роста составила 6,1±3,0 см. (медиана - 4,9 см). Тощая масса тела достоверно увеличилась уже через 6 месяцев лечения рГР, р<0,001 (увеличение ТВМ составило 3,8±3,23 кг. за 6 мес и 6,1+3,0 кг. за 12 мес лечения). На фоне лечения достоверно снизилась жировая масса тела, уменьшение БМ составило: -1,74±2,08 кг (медиана 1,49) за первые 6 месяцев лечения, р<0,001 и -1,2+2,06 кг (медиана 0,82), р=0,008 за весь период лечения, рис.12.

Рис12 Изменения массы тела, тощей и жировой массы тела на фоне 12 мес. лечения рГР.

Изменения роста, мм

Вк. 13 Корреляции междудельта ИФР-1 и дельта роста через 1 год лечения

Уменьшение жировой массы тела сопровождалось достоверным снижением уровней общего холестерина (р=0,099) и ЛПНП (р=0,094) к концу 1 года лечения. Достоверно увеличилась минеральная масса тела, прирост минеральной массы тела за 1 год лечения составил 0,125±0,140 кг (р<0,05). Анализ уровней ИФР-1 на фоне лечения выявил его достоверное увеличение уже через 2 месяца лечения (р<0,001), которое сохранялось весь период лечения. ИФР-1 на фоне лечения значительно улучшился, не достигнув, однако, нормальных показателей (8Б8=-3,43±2,91 (медиана:-3,06) - через 2 месяца и 8Б8=-4,31±2,30 (медиана:-3,63) через 12 месяцев лечения рГР). Аналогичные изменения касались и уровней ИФРСБ-3, на всех этапах лечения (р<0,001 через 2-6-12 месяцев лечения). Уровни ИФР-2, ИФРСБ-1 и ИФРСВ-2 достоверно на фоне лечения не изменились. Выявлена положительная корреляция между увеличением роста и увеличением уровней ИФР-1 через 1 год лечения рГР, рис.13. Безопасность лечения рГР оценивалась по частоте и тяжести побочных явлений. Побочные явления отмечались у 23,1% пациентов (6/26). У 4 пациентов это выражалось в виде появления отеков, в одном случае отмечались парестезии, в 1 случае - миалгии. Тяжесть побочных эффектов была расценена как легкая (5/6) и в одном случае средней тяжести, что потребовало снижение получаемой дозы препарат на 30% в течение 2 недель (пациентка 23 лет с выраженными отеками кистей рук).

Таким образом, наши данные лечения взрослых пациентов с открытыми зонами роста свидетельствуют о возможности увеличения линейного роста, одновременно с коррекцией метаболических нарушений, применяя дозу рГР равную 11 мкг/кг/сут.

IV. Эффективность и безопасность применения рГР у пациентов старше 30 лет.

Целью данного раздела работы явился анализ результатов лечения рГР пациентов с комбинированной питуитарной недостаточностью старше 30 лет, достигших конечного роста (п=20, 10м/10ж; ХВ - 55,1±12, года). Стартовая доза рГР составляла 2 мкг/кг/сут, через 1-2 месяца она удваивалась, и весь период лечения составляла - 4 мкг/кг/сут. Рост пациентов - 134,8± 11,4 см роста: -5,27±1,42), максимальная секреция СТГ на стимуляцию - 0,49±0,52 нг/мл, ИФР-1: -7,97±2,0; ИФРСБ-3: -5,34±1,50.

Тощая масса тела достоверно увеличилась через год лечения рГР, {увеличение ЬБМ составило 1,42+2,16 кг, р<0,05), одновременно отмечалось снижение жировой массы тела, не достигшее, однако достоверных различий. Несколько увеличилась масса и плотность костной ткани, однако различия так же были статистически не значимы.

Лечение рГР у пациентов старше 30 лет сопровождалось достоверным снижением уровней общего холестерина (р<0,01) и ЛПОНП (р<0,02). Несмотря на незначительные изменения ЛПВП, отмечалось улучшение ИА (р<0,05) через 6 месяцев лечения.

Уровни ИФР-1 достоверно повысились через 2 месяца лечения (р=0,008) и сохранялись без существенных колебаний в течение всего периода лечения. ИФР-1 на фоне лечения значительно улучшился, не достигнув, однако, нормальных величин (8Б8=-5,29±4,48 (медиана:-3,44) - через 2 месяца и 8Б8=-4,20±1,81 (медиана:-4,20) через 12 месяцев лечения рГР). На фоне лечения достоверно увеличились и уровни ИФРСБ-3 (р<0,01). Уровни ИФР-2 достоверно на фоне лечения не изменились, отмечалось незначительное повышение уровней ИФРСБ-1 и снижение ИФРСБ-2 через 6 месяцев лечения, через 12 месяцев уровни ИФР-связывающих белков вернулись к исходным уровням. Безопасность лечения рГР оценивалась по частоте и тяжести побочных явлений. Возникали побочные эффекты через 1-2 недели после начала лечения и имелись у 45,0% пациентов (9/20), у женщин чаще, чем у мужчин (6/3). У 5 пациентов это выражалось в виде артралгий, у 6 в виде отеков (у 2 пациентов имелось сочетание болевого и отечного синдромов). У трех пациентов потребовалось временное снижение дозы вводимого препарата, отмены препарата не было ни в одном случае.

Таким образом, результаты лечения взрослых пациентов с гипофизарной карликовостью свидетельствуют о возможности применения рГР с целью коррекции дислипидемических нарушений и улучшения композиционного состава тела. Рекомендуемая доза рГР составляет 2-4 мкг/кг/сут.

Препарат рГР «Хуматроп» для заместительной терапии взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью был предоставлен компанией Эли Лилли Восток С.А. «Хуматроп» вводился ежедневно, подкожно, в вечернее время (20.0021.00) с помощью мультидозного инъектора «Хуматропен-И».

ВЫВОДЫ.

1. Конечный рост пациентов Российской популяции с гипофизарной карликовостью, никогда не получавших заместительной терапии препаратами гормона роста, составляет у женщин 128,6±7,5 см (113,6-139,3 см), у мужчин 139,5±6,9 см (121,7-149,5 см).

2. При гипофизарной карликовости у взрослых лиц дефицит гормона роста в 20,0% случаев является изолированным, в 80,0% случаев сочетается с различными вариантами недостаточности других тропных гормонов аденоги-пофиза. Наиболее часто (50,0%) имеется дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ,ФСГ; в 10,0% случаев дефицит СТГ/ ТТГ/ЛГ.ФСГ/АКТГ; в 9,2% случаев - дефицит СТГ/ ТТГ/ЛГ,ФСГ/Прл; в 3,3% случаев дефицит СТГ/ТТГ/Прл; в 7,5% случаев -пангипопитуитаризм (дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ,ФСГ/АКТГ/Прл).

3. Клинические проявления аденогипофизарной недостаточности при синдроме гипофизарной карликовости встречаются с различной частотой: вторичный гипотиреоз развивается в 100,0% случаев, вторичный гипогонадизм в 95,8%

случаев, вторичный гипокортицизм в 21,9% случаев. Синдром гипопролак-тинемии встречается у 25,5% пациентов. Некомпенсированный вторичный гипогонадизм, гипотиреоз и гипокортицизм на фоне соматотропной недостаточности оказывают сочетанное негативное влияние на процессы костной дифференцировки: у пациентов с комбинированной питуитарной недостаточностью старше 18 лет открытые зоны роста встречаются в 53,1% случаев.

4. Медиана уровней базального (менее 0,1 нг/мл) и стимулированного (0,37 нг/мл) соматотропного гормона у взрослых лиц при синдроме гипофизарной карликовости приближаются к нулевым значениям. Уровни ИФР-1 и ИФРСБ-3 так же крайне низки ИФР-1 при ИДГР: -6,5+3,36, при МДГА -9,7+2,74, ИФРСВ 3: 4,7+2,13) и не зависят от варианта гипопитуитариз-ма, что позволяет определить эти показатели в качестве диагностических критериев врожденной соматотропной недостаточности. Достоверных изменений в содержании ИФР-2, ИФРСБ-1 и ИФРСБ-2 не выявлено.

5. У абсолютного большинства пациентов (92,7%) с врожденным гипопитуита-ризмом имеют место нарушения морфоструктуры гипофиза по данным МР-томографии: 55,9% пациентов имеют различную степень гипоплазии адено-гипофиза, 33,6% - гипоплазию нейрогипофиза, гипоплазию/аплазию гипо-физарной ножки, дистопию нейрогипофиза. Существенных различий в частоте встречаемости различных аномалий строения гипофиза в зависимости от варианта гипопитуитаризма не получено. Интактный гипофиз встречается в 7,3% случаев.

6. Изменения костной системы при синдроме гипофизарной карликовости у взрослых проявляются высокой частотой переломов (26,9%). У пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза частота встречаемости переломов во много раз превышает популяционные значения и увеличивается с возрастом - до 30 лет переломы имеются у 13,0%, в возрасте 31-50 лет у 38,7% пациентов, у лиц старше 50 лет у 59,1%. В возрасте до 30 лет частота переломов превышает ожидаемую распространенность в 3 раза, у пациентов старше 30 лет - в 7,4 раза. Основной причиной переломов является соче-танное снижение минеральной массы костной ткани (54,0%-71,0% в различных отделах скелета при ИДГР и 42,0-69% при МДГА) и минеральной плотности костной ткани (гр/см2): 2-критерий составляет: -1,8 при ИДГР и -3,0 при МДГА.

7. Соматотропная недостаточность сопровождается выраженными дислипиде-мическими нарушениями, проявляющимися повышенными уровнями общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности, триглицеридов. Эти изменения более выражены при множественном дефиците гормонов аденогипофиза и прогрессируют с увеличением возраста. На фоне заместительной терапии рГР отмечается достоверное снижение уровня липопротеидов. Уровни лептина у пациентов с сомато-тропной недостаточности достоверно не изменены, у женщин выше, чем у мужчин. В течение 2-6 месяцев заместительной терапии рГР отмечается снижение уровней лептина, к концу 12 месяцев лечения его уровни возвращаются к исходным значениям.

8. Заместительная терапия рГР у пациентов с синдромом комбинированной аденогипофизарной недостаточности приводит к увеличению размеров

сердца, массы миокарда левого желудочка и сопровождается улучшением функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы. Увеличение размеров сердца происходит на фоне сохранения нормальной геометрии полостей сердца, сопровождается улучшением сократительной способности миокарда левого желудочка и восстановлением диастолической функции миокарда левого желудочка. Толщина комплеска «интима-медиа» при врожденном гипопитуитаризме не увеличена.

9. Не леченые пациенты с синдромом гипофизарной карликовости имеют худшие показатели качества жизни: уровень образования, профессиональная занятость, по сравнению с пациентами, имеющими социально приемлемые показатели роста в результате адекватной заместительной терапии питуи-тарной недостаточности, начиная с детства.

10. Синдром врожденной соматотропной недостаточности характеризуется значительным снижением мышечной массы, относительно нормальным содержанием жировой массы тела, значительным снижением минеральной массы костной ткани и минеральной плотности костной ткани. Заместительная терапия гормоном роста приводит к достоверному увеличению мышечной массы, снижению жировой массы и увеличению минеральной массы костей.

11. Заместительная терапия рГР у молодых пациентов, получавших терапию в детстве должна продолжаться, и после достижения конечного роста с целью увеличения массы костной ткани и достижения пика костной массы Лечение взрослых пациентов с гипопитуитаризмом и открытыми зонами роста свидетельствует о возможности увеличения линейного роста, одновременно с коррекцией метаболических нарушений. Заместительная терапия взрослых пациентов с гипофизарной карликовостью, достигших конечного роста свидетельствует о возможности применения рГР с целью коррекции дислипидемических нарушений и улучшения композиционного состава тела.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Диагностическими критериями соматотропной недостаточности у взрослых лиц являются стимулированный уровень СТГ в ходе инсулинотолерантного теста ниже 3 нг/мл, низкие уровни ИФР-1/ИФРСБ-3.

2. Всем пациентам с соматотропной недостаточность следует проводить МР-томографическое исследование головного мозга для исключения опухолевого генеза заболевания.

3 Всем пациентам с соматотропной недостаточностью целесообразно уточнение функционального состояния гипофиза в динамике с помощью определения в крови гормонов периферических желез, т к. развитие вторичной аде-ногипофизарной недостаточности возможно в любом возрасте. В целях диагностики вторичного гипотироеза и контроля за адекватностью заместительной терапии следует использовать определение уровней периферических ти-реоидных гормонов, а не уровня ТТГ. В случаях клинико-гормональных признаков вторичного гипотиреоза и гипокортицизма заместительная терапия тиреоидными гормонами и глюкокортикоидами назначается, не зависимо, от возраста пациентов. Заместительная терапия половыми гормонами назначается индивидуально с учетом показателей костного созревания, достигнутого роста и возраста.

4. Всем взрослым лицам, имеющим врожденную соматотропную недостаточность, показана заместительная терапия гормоном роста с целью улучшения липидного обмена, состояния мышечной ткани, улучшения костного метаболизма. Дозировка рГР должна подбираться индивидуально с учетом достигнутых показателей конечного роста, состояния эпифизарных зон роста, возраста.

5. Пациентам, получавшим в детстве заместительную терапию рГР и достигшим социально приемлемых показателей роста необходимо продолжение терапии для достижения максимального пика костной массы. Рекомендуемая доза рГР составляет 11 мкг/кг/сут. Пациентам 18-30 лет с открытыми зонами роста, с целью улучшения метаболических нарушений и увеличения линейного роста показана терапия рГР в дозе 11 мкг/кг/сут. Взрослым пациентам с гипофизарной карликовость может быть назначена заместительная терапия рГР в дозе 2-4 мкг/кг/сут.

6. В случаях впервые назначаемого лечения рГР стартовая доза должна быть в два раза ниже поддерживающей, увеличение дозы следует проводить не ранее, чем через 1-2 месяца при отсутствии побочных эффектов и под контролем уровней ИФР-1/ИФРСБ-3.

7. Всем лицам с врожденной соматотропной недостаточностью, независимо от возраста и формы гипопитуитаризма, необходимо постоянное наблюдение эндокринолога, контроль гормональных и метаболических показателей, мониторинг здоровья. Определение липидного спектра крови, включая ОХ, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП необходимо проводить 2-3 раза в год с целью возможной коррекции проводимой заместительной терапии. Проведение денсито-метрического исследования следует проводить 1 раз в год.

8. Диспансерное наблюдение за взрослыми пациентами с гипопитуитаризмом должны должно осуществляться группой специалистов, включающей в себя эндокринолога, кардиолога, гинеколога-эндокринолога (женщины), андроло-га (мужчины), психолога. Только комплексное наблюдение за пациентами с врожденным гипопитуитаризмом позволяет достичь оптимальных результатов лечения и успешной медико-социальной реабилитации.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Атлас «Соматотропная недостаточность у взрослых», Москва, Арт-Инфо, 2004 год, 87 стр. (соавт.И.И.Дедов, В.А.Петеркова, Е.В.Нагаева).

2. Особенности гемодинамического ответа у больных с соматотропной недостаточностью по результатам теста с физической нагрузкой. Материалы I Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология» 2000 (соавт. Ан.А. Александров, И.З. Бондаренко, ВА Петеркова, Е.В. Нагаева Е.В., И.И. Дедов).

3. Результаты МР-томографии гипоталамо-гипофизарной области у взрослых пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью. Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии», 2001, стр.435 (соавт. А.В. Воронцов, Е.В. Нагаева, ВА Петер-кова В.А., И.И.Дедов).

4. Динамика гемодинамических показателей у больных соматотропной недостаточностью в ответ на тест с физической нагрузкой. Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов, Санкт-Петербург 2001, стр.428 (соавт. АнА Александров, И.З. Бондаренко, ВА Петеркова, Нагаева Е.В., И.И.Дедов).

5. Состояние липидного статуса у пациентов с дефицитом гормона роста. Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов, Санкт-Петербург, 2001 год, стр.459 (соавт. Е.В. Н а Л.М. Шрвфьев,! . Перова, И.ИДедов). | Яййй1"Г

¿Т" ' 33

6. Метаболические и функциональные эффекты гормона роста с детства до старости. Материалы XVIII съезда физиологического общества им.Павлова И.П., Казань, 2001г., стр. 613 (соавт. И.И. Дедов, ВА. Петеркова).

7. Врожденная соматотропная недостаточность у взрослых. Материалы I научно-практической конференции "Актуальные проблемы нейроэндокринологии". Москва, 2001, стр. 58-69. (соавт. И.ИДедов, ВА. Петеркова, Е.В.Нагаева).

8. Липидный спектр при врожденной соматотропной недостаточности у взрослых. Материалы II Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2001 (соавт. Е.В. Нагаева).

9. Особенности диагностики и заместительной терапии взрослых больных с врожденным гипопитуитаризмом. Материалы II научно-практической конференции "Актуальные проблемы нейроэндокринологии" Москва, 2001, стр.89-99 (соавт. И.ИДедов).

10.Магнитно-резонансная томография в диагностике патологии гипоталамо-гипофизарной системы у больных с врожденным дефицитом СТГ (соавт. А.В. Воронцов, О.В. Фофанова, В.П. Владимирова В.П.) Материалы II научно-практической конференции "Актуальные проблемы нейроэндокринологии'' Москва, 2001, стр129-136.

11. Влияние рекомбинантного человеческого гормона роста на основные гемодина-мические показатели у взрослых лиц с соматотропной недостаточностью по результатам проб с физической нагрузкой. Материалы Российского национального конгресса кардиологов, Москва, 2001 (соавт. И.И. Дедов, И.З. Бондаренко, ВА Петеркова, Ан.А. Александров).

12.Применение генноинженерного препарата гормона роста Хуматроп для лечения взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью. Материалы IX Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2002, стр. 49 (соавт. Е.В. Нагаева, Е.Б. Коледова, ВА Петеркова).

13.Особенности диагностики и лечения центрального гипотиреоза. Материалы IX Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2002, стр. 49 (соавт. Е.В. Нагаева, ВА Петеркова).

14.Состояние гипоталамо-гипофизарной области у взрослых пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью. «Проблемы эндокринологии», 2002, том 48, №5, стр. 11-18 (соавт. А.В. Воронцов, В.П. Владимирова, Н.Н.Волеводз, Е.В. Нагаева, В.А.Петеркова, И.ИДедов).

15.Вторичный гипотиреоз: особенности диагностики и лечения. «Проблемы эндокринологии», 2002, том 48, №6, стр.26-30. (соавт. Е.В. Нагаева, Г.С. Колесникова, Н.П. Гончаров. В.А. Петеркова).

16. Влияние генноинженерного препарата гормона роста «Хуматроп» на липидный спектр у взрослых пациентов с гипофизарной карликовостью. Материалы X Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2003, стр. 477-478. (соавт. Е.В. Нагаева, Петеркова).

17.Эффекты заместительной терапии гормоном роста у взрослых с врожденной соматотропной недостаточностью. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», посвященная 80-летию со дня рождения профессора Д.Я. Шурыги-на, Санкт-Петербург, 2003, стр. 311-312 (соавт. И.И. Дедов, В.А. Петеркова, Е.В. Нагаева).

18.Соматотропная недостаточность и тканевая гипоксия: новый взгляд на проблему сердечно-сосудистых осложнений. Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии», Москва, 2003 г, стр.246-247. (соавт. И.З. Бондаренко Ан.А. Александров, С.С. Ку-харенко, М.Н. Ядрихинская, ВА Петеркова И.И. Дедов).

19.Коррекция соматотропной недостаточности в молодом возрасте: проблема кардиальных резервов. Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии», Москва, 2003 г., стр.286-287. (соавт. С.С. Кухаренко, М.Н Ядрихинская И.З. Бондаренко, ВА Петеркова, АнА. Александров, И.И. Дедов).

20.Состояние гипоталамо-гипофизарной области по данным МР-томографии у женщин с вторичным гапогонадизмом. Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии», Москва, 2003 г., стр. 239. (соавт.Е.Ю. Донина, Е.Н. Андреева, А.В. Воронцов, В.П. Владимирова, ВА. Петеркова).

21.Стратегия заместительной терапии гормоном роста взрослых пациентов с гипофизарной карликовостью. МатериалыШ Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии», Москва, 2003, стр. 127-133 (соавт. Е.В. Нагаева, И.И. Дедов).

22.Национальный консенсус «Применение гормона роста у детей и взрослых (проект)». Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии», Москва, 2003, стр.66-72 (соавт. И.И. Дедов, ВА Петеркова, Н.Н. Волеводз).

23.Новые возможности применения гормона роста. Материалы медико-фармацевтического форума 2003, Москва, стр.66-67. (соавт. Е.В. Нагаева, Е.Ю.

-Донина, ОА Чикулаева, Т.В. Чеботникова).

24.Денситометрическая оценка влияния человеческого гормона роста на жировую и тошую массу тела у взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью. «Остеопороз и остеопатии» 2003, №2, стр. 2-4 (соавт. Е.В. Нагаева, Л.В. Цибина, А.В Бакулин, B.C. Станов, ВА Петеркова).

25.Вопросы социальной адаптации пациентов с гипофизарной карликовостью. «Гормон роста в лечении низкорослости детей (опыт применения в России)» под редакцией И.И. Дедова, Москва, 2003, стр.95-100. (соавт. Е.В. Нагаева, ВА Петеркова).

26. Национальный консенсус «Применение гормона роста у детей и взрослых (проект). Гормон роста в лечении низкорослости детей (опыт применения в России) под редакцией И.И. Дедова, Москва, 2003, стр.3-11. (соавт. И.И. Дедов, ВА Петеркова, О.В. Фофанова, Н.Н. Волеводз).

27.Роль соматотропной недостаточности в формировании функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы. Материалы конгресса «Российский национальный конгресс кардиологов - От исследований к стандартам лечения» в прил. к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2003, т.2, №3 (соавт. И.З.Бондаренко, Ан.ААлександров, С.С.Кухаренко, М.Н.Ядрихинская, В.А.Петеркова, И.И.Дедов).

28.Соматотропная недостаточность и коронарные резервы. Материалы конгресса «Российский национальный конгресс кардиологов - От исследований к стандартам лечения» в приложении к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2003, т.2, №3, стр. 184. (соавт. С.С. Кухаренко, М.Н. Ядрихинская, И.З. Бондаренко, ВА. Петеркова, АнА Александров, И.И. Дедов).

29.Первый отечественный опыт применения человеческого гормона роста у взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью. Проблемы эндокринологии, 2004 год, том 50, №1, стр. 30-33. (соавт. И.И. Дедов, Е.Б. Коледова, Е.В. Нагаева, B.C. Оганов, Л.В. Мурашко, А.В. Бакулин).

30.Гормон роста и липиды (обзор литературы) «Врач», 2004 год, №8, стр.39-41 (соавт. Е.Ю, Донина, Е.В.Нагаева).

31.Распространенность переломов при врожденном гипопитуитаризме. Остеопо-роз и остеопатии, 2004 год, №3, стр.6-8 (соавт. Е.В.Нагаева, О.А.Чикулаева, Е.Ю. Донина, ВА Петеркова).

32.0жирение и гипопитуитаризм. Сахарный диабет, 2004, №3 (соавт.и.И.Дедов).

33.The natural history of isolated and multiple idiopathic GH deficiency. Growth Hormone & IGF Research, 2000 June, Vol.10, № 3, P141. (соавт. V. Peterkova, E. Koledova, E.Nagajeva, ABakulin, V. Oganov, P.Frewer, I.Dedov, A Attanasio).

34.Magnetic Resonance Imaging of the hypothalamic-pituitary area in adult with childhood Growth Hormone Deficiency. Pediatric Research, Montreal, June, 2001, P.167A, РЗ-998. (соавт. Dedovl, VorontzovA, NagaevaE, Peterkova V.).

35.Lifelong Hypopituitarism and Growth Hormone Deficiency Decreases Bone Size but not Volumetric Density yet Increases Prevalence of Fractures. J of Bone and Mineral Research Vol.16, Suppl 1, Sept.2001, S.224. (соавт. RBouillon, KKoledova, E.Nagaeva, ABakulin, J.Nijs, V.Peterkova, I.Dedov, O.Oganov, AAttanasio).

36. Final Height of adults with Idiopathic Growth Hormone Deficient Never Treated with Growth Hormone. GH and Growth Factors in Endocrinology and Metabolism, October 26-27, 2001, Washington, USA. (соавт. E.Nagaeva, V.Peterkova).

37. Untreated idiopathic isolated GH deficiency versus multiple pituitary hormone deficiency of childhood onset: adult presentation and response to GH treatmen. Pl-197, Hormone Research, 2002, 58 (suppl 2): 1-197, Madrid, (соавт. EVNagaeva, EB Koledova, WF Blum, EP Chavrikova, VA Peterkova, II Dedov, AF Attanasio).

38. Adult outcome of untreated childhood onset hypopituitarism and GH deficiency on bone structure and prevalence of fractures. Pl-355, Hormone Research, 2002, 58 (suppl 2): 1-197, Madrid (соавт. RBouillon, EB Koledova, EV Nagajeva, AV Baku-lin, N. Nijs, VA Peterkova, II Dedov, AF Attanasio).

39. Lifelong Hypopituitarism and Growth Hormone Deficiency Decreases Bone Size but not Volumetric Density yet Increases Prevalence of Fractures. Horm Res. 2002, 58 (Suppl 2), P2-335. (coaBT.RBouillon, K.Koledova, E.Nagajeva, ABakulin, J.Nijs, V.Peterkova, I.Dedov, O.Oganov, AAttanasio).

40. Growth Hormone Deficient Adults: Regulatory Role of Pituitary Hormones in Dehy-droepiandrosterone Sulfate Secretion. 6th European Congress of Endocrinology, Lyon, France, April 2003, Abstract book, P1054 (соавт. N.Goncharov, S. Katsiya, V. Peterkova, I. Dedov).

41.IGF-1 as Marker of Somatic Maturation in Young Adults with Idiopathic GH Deficiency of Childhood Onset, Not Previously Treated with GH. The Endocrine Society's 85th Annual Meeting, Philadelphia June 19-22, 2003, P2-604, P454 (соавт. AF Attanasio, EP Shavrikova, WF Blum, EB Koledova, VA Peterkova).

42.A novel C-Terminal GHR Mutation Results in impaired GHR-Stats but Normal Stat-3 Signaling. Horm.Res. 60/S2/03, OR5-47, P14. Abstracts of 42nd Annual Meeting of the Europenian Society for Peadiatric Endocrinology (ESPE), Slovenia, September 18-21, 2003 (соавт. A.Tiulpakov, V.Peterkova, P.Rubtsov, G.Chrousos, Z.Hochberg).

43. Bone mineral content and bone mineral density in untreated GH-deficient adult women. 11th World Congress of Gynekol.Endocrinology, Florence, Feb. 26-29, 2004, Vol 18, Suppl 1 P.293, P56. (соавт. EU Donina, TV Chebotnikova, EN Andreeva).

44.Bone Status and Fracture Prevalence in Russian Adults with childhood onset GHD (соавт. RBouillon, EB Koledova, EV Nagajeva, AV Bakulin, N Nijs, OA Chikulaeva, VA Peterkova, II Dedov, AF Attanasio). 86th Annual Meeting of the Endocrine Society New Orleans, USA, June 16-19, 2004. PI- 517.

45.Efficacy and Safety of Somatropin in the treatment of Short Stature in Girls with Turner Syndrome (соавт. V Peterkova, C.Savoy, Alvanov, E.Orlova, E.Nagaeva, J.Kim, YP Lee, PH Saenger, R Stanhope) J Pediatric Endocrinology and Metabolism, Vol.17, №10. P 1429-1434, 2004.

50.Bone Status and Fracture in Russian Adults with Childhood onset GHD (соавт. RBouillon, E.Koledova, E.Nagaeva, ABakulin, E.Shavrikova, O.Chikulaeva, N.Nijs, V Peterkova, I Dedov, A Attanasio). J Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol.89, №10: 4993-4998, 2004.

Алгоритм диагностики и лечения гипопитуитаризма у взрослых (1)

Алгоритм: диагностики и лечения (продолжение)

гипопитуитаризма (2)

1

Заместительная терапия рГР

Заместительная терапия вторичной аденогниофизарнон недостаточности (тнреоидные половые гор ионы,

гдюкокортикоиды

Пациенты, получавшие ранее лечение рГР

Пациенты, не получавшие ранее лечение рГР

Конечный рост достигнут (зоны роста закрыты )

Конечный рост не достигнут (зоны роста открыты)

Конечный рост достигнут (зоны роста закрыты)

первый месяц

рГР 6 мкг/кг/сут

рГР 2 мкг/кг/сут

нет побочныдс эффектов

второн месяц

т

есть побочные эффекты

1

х

рГР 12 мкг/кг/сут

С

Снижение дозы рГР на 30-%

нет побочных эффектов

I-

рГР 4 мкг/кг/сут

и.

третий месяц и далее

Побочные эффекты исчезли (уменьшились)

Побочные эффекты сохраняются

Лечение рГР до достижения пика костной массы

Дальнейшее снижение дозы

Алгоритм: мониторинга взрослых пациентов с гипопитуитаризмом

Список COI

АД - артериальное давление

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ВДЛЖ - внутренний диаметр левого желудочка

ГР- гормон роста

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДГР - дефицит гормона роста

ДП - двойное произведение

ЖМТ - жировая масса тела

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИА - индекс атерогенности

ИДГР - изолированный дефицит гормона роста

ИМТ - индекс массы тела

ИМЛЖ - индкс массы левого желудочка

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста 1

ИФР-П - инсулиноподобный фактор роста 2

ИРФСВ-1 - ИРФ-связывающий белок 1 ИРФСБ-2 - ИРФ-связывающий белок 2 ИРФСБ-3 - ИРФ-связывающий белок 3

КЩФ - костная щелочная фосфотаза

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛЖ - левый желудочек

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

МДГА - множественный дефицит гормонов аденогипофиза

ММКТ - минеральная масса костной ткани МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ТМТ - тощая масса тела

ПТС- «пустое» турецкое седло

рГР- рекомбинантный гормон роста

Прл - пролактин

СТГ - соматотропный гормон

САД - систолическое артериальное давление

Св.Т4 - свободный тироксин

СТГ - соматотропный гормон

ТГ - триглицериды

ТТГ - тиреотропный гормон

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки ЛЖ

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ФВ - фракция выброса ХС-общий холестерин Эг- эстрадиол

Отпечатано в ООО«Аведа» 117342, Москва, ул. Введенского, д.8, тел. 332-50-94.

Подписано в печать 12.10.2004 г. Формат 60x90/16. Тираж 100 экз. 2.0 п.л. Бумага New SvetoCopy.

1211S4

РНБ Русский фонд

2005-4 18487

Актуальность проблемы.

Гипофизарная карликовость встречается с частотой 1:10000-15000 населения. В течение последних 15 лет накоплен уникальный опыт отечественных и зарубежных эндокринологов по лечению гипофизарной карликовости в детском возрасте. Показана высокая эффективность и безопасность этого лечения.

Гормон роста является важнейшим анаболическим гормоном, влияющим на все стороны жизнедеятельности организма, включая костное ремоделирование, жировой и углеводные обмены, состояние мышечной системы, психический и эмоциональный статус человека (Дедов И.И. 2000, Bouillon R 2000, Jorgensen J 1999, Attanasio A 1997). Установлено, что дефицит гормона роста сопровождается снижением массы и плотности костной ткани, гипер- и дислипидемией, снижением мышечной массы и силы. Известно, что заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при гипопитуитаризме в 2-3 раза превышает популяционные показатели (Bulow В 2000, Colao А 1999, 2001).

В последние годы появились работы о применении препаратов гормона роста у взрослых гипофизарных карликов, то есть появилась реальная возможность не только максимального улучшения ростового прогноза у детей с соматотропной недостаточностью, но и коррекция метаболических нарушений во взрослом состоянии.

Однако, до сих пор не существует четких дозировочных алгоритмов применения генноинженерных препаратов гормона роста для лечения пациентов с гипопитуитаризмом во взрослом состоянии. Отсутствует единое мнение по тактике лечения пациентов с гипопитуитаризмом и открытыми зонами роста. Практически не изучен вопрос заместительной терапии препаратами гормона роста у лиц с соматотропной недостаточностью достигших конечного роста для оптимального достижения пика костной массы. Особое внимание привлечено к оптимизации лечения пожилых пациентов с соматотропной недостаточностью. Изучаются новые показания к применению гормона роста во взрослом состоянии.

Крайне малочисленны данные о клинико-гормональных особенностях пациентов с гипофизарной карликовостью. Мало изучены вопросы метаболических эффектов терапии гормоном роста, ее безопасности и эффективности у лиц с гипопитуитаризмом старше 30 лет. Не разработаны вопросы мониторинга и контроля состояния здоровья у пациентов с соматотропной недостаточностью, достигших конечного роста. Проведение дополнительных комплексных исследований, направленных на изучение системных и метаболических особенностей соматотропной недостаточности у взрослых, разработка алгоритмов лечения и мониторинга являются актуальными для современной клинической эндокринологии.

Цель работы.

Изучить клинические, гормональные, метаболические и социально-психологические особенности гипофизарной карликовости во взрослом состоянии. Оценить безопасность и эффективность применения гормона роста у взрослых пациентов с врожденным дефицитом гормона роста в различные возрастные периоды.

Задачи исследования.

1. Провести комплексное клинико-антропометрическое исследование и оценить показатели конечного роста у пациентов с гипофизарной карликовостью в российской популяции.

2. Определить частоту встречаемости различных вариантов гипопитуитаризма и взаимосвязь между показателями конечного роста и вариантом аденогипофизарной недостаточности при гипофизарной карликовости.

3. Изучить базальную и стимулированную секрецию гормона роста, содержание периферических ростовых факторов (ИФР-1 и ИФР-2) и связывающих их белков (ИФРСБ-1, ИФРСБ-2 и ИФРСБ-3) в зависимости от возраста и формы гипопитуитаризма.

4. Провести анализ морфометрических показателей магнитно-резонансной томографии гипоталамо-гипофизарной области у взрослых гипофизарных карликов.

5. Исследовать особенности жирового обмена при врожденной соматотропной недостаточности в различные возрастные периоды жизни, особенности липидного спектра, секреции лептина и влияние заместительной терапии рГР на жировой обмен.

6. Исследовать морфологические и функциональные особенности сердечно-сосудистой системы при гипопитуитаризме.

7. Изучить состояние костной системы (частота переломов, минеральная масса и плотность костной ткани) при гипофизарной карликовости в различные возрастные периоды и оценить эффективность применения препаратов рГР на процессы костного ремоделирования.

8. Ретроспективно изучить особенности социальной адаптации пациентов с гипопитуитаризмом (уровень образования, профессиональная занятость, семейный статус).

9. Изучить эффективность и безопасность заместительной терапии рГР у пациентов с соматотропной недостаточностью в возрастном аспекте и разработать оптимальный алгоритм диагностики, лечения и мониторинга при гипопитуитаризме.

Научная новизна исследования.

Представленная работа является первым в России комплексным исследованием различных аспектов врожденной соматотропной недостаточности у взрослых.

Впервые на большом клиническом материале показано наличие клинического полиморфизма врожденного гипопитуитаризма. Описано шесть различных вариантов гипопитуитаризма у взрослых: изолированный дефицит СТГ, дефицит СТГ/ТТГ/АГ,ФСГ, дефицит СТГ/ТТГ/Прл, дефицит СТГ/ТТГ/АГ,ФСГ/Прл, дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ.ФСГ/АКТГ, дефицит

СТГ/ТТГ/ЛГ,ФСГ/АКТГ/Прл. Впервые установлена частота встречаемости различных синдромов в структуре гипопитуитаризма у взрослых (вторичный гипотиреоз -100%, вторичный гипогонадизм - 95,8%, вторичный гипокортицизм - 25,0%, гипопролактинемия - 26,0%) и определен конечный рост пациентов с гипофизарным нанизмом (женщины - 128,6±7,5 см (113,6-139,3), мужчины -139,5±6,9 см (121,7-149,5)).

Впервые установлена частота встречаемости различных аномалий строения гипофиза: доминирующей является гипоплазия гипофиза различной степени выраженности (55,5%), сочетание гипоплазии аденогипофиза с гипоплазией (аплазией) гипофизарной ножки и дистопией нейрогипофиза встречается в 33,6% случаев. Показана высокая частота гиперлипидемии (67,7%), прогрессирующая с возрастом. Впервые показано, что у пациентов с МДГА уровни ОХ, АПНП, АПОНП и ТГ достоверно выше, чем у аналогичных по возрасту и полу лиц с ИДГР. Впервые в мире изучены уровни лептина у взрослых пациентов с гипофизарной карликовостью, показаны его низкие базальные уровни при соматотропной недостаточности.

Впервые в мире изучены особенности секреции ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-2 и ИФРСБ-3 у пациентов с гипопитуитаризмом в возрастном аспекте. Доказана диагностическая значимость только для ИФР1 и ИФРСБЗ.

Доказана высокая частота встречаемости переломов у взрослых лиц с дефицитом гормона роста (26,9%), прогрессивно увеличивающаяся с возрастом и достигающая 59,1% у пациентов старше 50 лет и показано снижение минеральной массы костной ткани (на 42% - 69%). Позитивное влияние терапии препаратами гормона роста на сердечнососудистую систему доказано увеличением толщины миокарда левого желудочка и увеличением фракции выброса.

Впервые в отечественной клинической практике показана эффективность и безопасность заместительной терапии рГР у взрослых пациентов с дефицитом гормона роста в различные возрастные периоды. Разработаны дозировочные алгоритмы применения рГР для лиц 18-30 лет достигших конечного роста, для молодых лиц с открытыми зонами роста, для лиц старше 30 лет с закрытыми зонами роста.

Практическая значимость.

Полученные в работе данные позволяют расширить представления о соматотропной недостаточности у взрослых, страдающих гипопитуитаризмом с детского возраста. На основании комплексного клинико-лабораторного обследования показано, что пациенты с гипопитуитаризмом входят в группу риска по развитию раннего остеопороза и атеросклероза.

Полученные данные об эффективности и безопасности заместительной терапии рГР позволяют рекомендовать взрослым пациентам лечение препаратами гормона роста с целью улучшения липидного спектра, улучшения состояния мышечной ткани, улучшения процессов костного ремоделирования, достижения пика костной массы. Результаты исследования свидетельствуют о необходимости внедрения в клиническую практику постоянного мониторинга, контроля клинических, гормональных и метаболических показателей у пациентов с гипопитуитаризмом, с целью полноценной медико-социальной адаптации данной категории больных. Разработаны клинические алгоритмы диагностики, лечения и мониторинга взрослых пациентов с гипопитуитаризмом.

Публикации, внедрение в практику. По теме диссертации опубликовано 54 работы (38 в отечественной и 16 в зарубежной печати), в том числе в центральных рецензируемых ВАК Минобразования России медицинских изданиях - 7, в зарубежных журналах - 2, отдельных статей в сборниках -7. Издан цветной атлас «Соматотропная недостаточность у взрослых».

Материалы диссертации доложены и обсуждены на межотделенческих научных конференциях ГУ ЭНЦ РАМН, заседании ассоциации эндокринологов г.Москвы (2001), Ученом Совете ГУ ЭНЦ РАМН (2001), региональных и областных конференциях эндокринологов (Воронеж, 1997; Якутск, 1998; Пермь, 1998), Российской научно-практической конференции «Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы» (Москва, 1999), Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии» (Москва, 2000), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001), XVIII съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (Казань, 2001), II Российской научно-практической конференции "Актуальные проблемы нейроэндокринологии", посвященной заместительной терапии гипоталамо-гипофи-зарной недостаточности (Москва, 2001); рабочих совещаниях детских эндокринологов г.Москвы (1999,2000,2003,2004); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001, 2003); Московском съезде эндокринологов (Москва, 2002); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской диабетологии и эндокринологии» (Москва, 2002); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» (Москва, 2003); Медико-фармацевтическом форуме «Аптека-2003» (Москва, 2003); 40, 41, 42 и 43 съездах педиатров-эндокринологов (ESPE - Канада 2001, Испания 2002, Словения 2003, Швейцария 2004), VI Европейском конгрессе по эндокринологии (Франция 2003).

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 286 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, семи глав результатов собственных исследований и их обсуждения, а также заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 488 источников отечественных и зарубежных исследователей. Работа содержит 74 таблицы и 67 рисунков.

выводы.

1. Конечный рост пациентов Российской популяции с гипофизарной карликовостью, никогда не получавших заместительной терапии препаратами гормона роста составляет у женщин 128,6+7,5 см (113,6-139,3 см), у мужчин 139,5+6,9 см (121,7+149,5 см).

2. При гипофизарной карликовости у взрослых лиц дефицит гормона роста в 20,0% случаев является изолированным, в 80,0% случаев сочетается с различными вариантами недостаточности других тропных гормонов аденогипофиза. Наиболее часто (50,0%) имеется дефицит СТГ/ТТГ/АГ,ФСГ; в 10,0% случаев дефицит СТГ/ ТТГ/АГ,ФСГ/АКТГ; в 9,2% случаев - дефицит СТГ/ ТТГ/ЛГ,ФСГ/Прл; в 3,3% случаев дефицит СТГ/ТТГ/Прл; в 7,5% случаев - пангипопи-туитаризм (дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ.ФСГ/АКТГ/Прл).

3. Клинические проявления аденогипофизарной недостаточности при синдроме гипофизарной карликовости встречаются с различной частотой: вторичный гипотиреоз развивается в 100,0% случаев, вторичный гипогонадизм в 95,8% случаев, вторичный гипокорти-цизм в 21,9% случаев. Синдром гипопролактинемии встречается у 25,5% пациентов. Некомпенсированный вторичный гипогонадизм, гипотиреоз и гипокортицизм на фоне соматотропной недостаточности оказывают сочетанное негативное влияние на процессы костной дифференцировки: у пациентов с комбинированной питуитар-ной недостаточностью старше 18 лет открытые зоны роста встречаются в 53,1% случаев.

4. Медиана уровней базального (менее 0,1 нг/мл) и стимулированного (0,37 нг/мл) соматотропного гормона у взрослых лиц при синдроме гипофизарной карликовости приближаются к нулевым значениям. Уровни ИФР-1 и ИФРСБ-3 так же крайне низки (SDS ИФР-1 при ИДГР: -6,5±3,36, при МДГА: -9,7+2,74, SDS ИФРСБ-3: 4,7±2,13) и не зависят от варианта гипопитуитаризма, что позволяет определить эти показатели в качестве диагностических критериев врожденной соматотропной недостаточности. Достоверных изменений в содержании ИФР-2, ИФРСБ-1 и ИФРСБ-2 не выявлено.

5. У абсолютного большинства пациентов (92,7%) с врожденным гипопитуитаризмом имеют место нарушения морфоструктуры гипофиза по данным МР-томографии: 55,9% пациентов имеют различную степень гипоплазии аденогипофиза, 33,6% - гипоплазию нейрогипофиза, гипоплазию/аплазию гипофизарной ножки, дистопию нейрогипофиза. Существенных различий в частоте встречаемости различных аномалий строения гипофиза в зависимости от варианта гипопитуитаризма не получено. Интактный гипофиз встречается в 7,3% случаев.

6. Изменения костной системы при синдроме гипофизарной карликовости у взрослых проявляются высокой частотой переломов (26,9%). У пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза частота встречаемости переломов во много раз превышает популя-ционные значения и увеличивается с возрастом - до 30 лет переломы имеются у 13,0%, в возрасте 31-50 лет у 38,7% пациентов, у лиц старше 50 лет у 59,1%. В возрасте до 30 лет частота переломов превышает ожидаемую распространенность в 3 раза, у пациентов старше 30 лет - в 7,4 раза. Основной причиной переломов является сочетанное снижение минеральной массы костной ткани (54,0%-71,0% в различных отделах скелета при ИДГР и 42,0%-69% при МДГА) и минеральной плотности костной ткани (гр/см2): Z-критерий составляет: -1,8 при ИДГР и -3,0 при МДГА.

7. Соматотропная недостаточность сопровождается выраженными дислипидемическими нарушениями, проявляющимися повышенными уровнями общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности, триглицеридов. Эти изменения более выражены при множественном дефиците гормонов аденогипофиза и прогрессируют с увеличением возраста. На фоне заместительной терапии рГР отмечается достоверное снижение уровня липопротеидов. Уровни лептина у пациентов с соматотропной недостаточностью достоверно не изменены, у женщин выше, чем у мужчин. В течение 2-6 месяцев заместительной терапии рГР отмечается снижение уровней лептина, к концу 12 месяцев лечения его уровни возвращаются к исходным значениям.

8. Заместительная терапия рГР у пациентов с синдромом комбинированной аденогипофизарной недостаточности приводит к увеличению размеров сердца, массы миокарда левого желудочка и сопровождается улучшением функциональных возможностей сердечнососудистой системы. Увеличение размеров сердца происходит на фоне сохранения нормальной геометрии полостей сердца, сопровождается улучшением сократительной способности миокарда левого желудочка и восстановлением диастолической функции миокарда левого желудочка. Толщина комплеска «интима-медиа» при врожденном гипопитуитаризме не увеличена.

9. Не леченые пациенты с синдромом гипофизарной карликовости имеют худшие показатели, характеризующие качество жизни, включая уровень образования, профессиональную занятость, по сравнению с пациентами, имеющими социально приемлемые показатели роста и получавшими адекватную заместительную терапию по поводу питуитарной недостаточности в детстве.

10. Синдром врожденной соматотропной недостаточности характеризуется значительным снижением мышечной массы, относительно нормальным содержанием жировой массы тела, значительным снижением минеральной массы костной ткани и минеральной плотности костной ткани. Заместительная терапия гормоном роста приводит к достоверному увеличению мышечной массы, снижению жировой массы и увеличению минеральной массы костей.

11. Заместительная терапия рГР у молодых пациентов, получавших терапию рГР в детстве, должна продолжаться и после достижения конечного роста с целью увеличения массы костной ткани и достижения пика костной массы. Лечение взрослых пациентов с ДГР и открытыми зонами роста свидетельствует о возможности увеличения линейного роста одновременно с коррекцией метаболических нарушений. Заместительная терапия взрослых пациентов с гипофизарной карликовостью, достигших конечного роста свидетельствуют о возможности применения рГР с целью коррекции дислипидемиче-ских нарушений и улучшения композиционного состава тела.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Диагностическими критериями соматотропной недостаточности у взрослых лиц являются стимулированный уровень СТГ в ходе инсулино-толерантного теста ниже 3 нг/мл, низкие уровни ИФР-1/ИФРСБ-3.

2. Всем пациентам с соматотропной недостаточность следует проводить MP-томографическое исследование головного мозга для исключения опухолевого генеза заболевания.

3. Всем пациентам с соматотропной недостаточностью целесообразно уточнение функционального состояния гипофиза в динамике с помощью определения в крови гормонов периферических желез, т.к. развитие вторичной аденогипофизарной недостаточности возможно в любом возрасте. В целях диагностики вторичного гипотироеза и контроля за адекватностью заместительной терапии следует использовать определение уровней периферических тиреоидных гормонов, а не уровня ТТГ. В случаях клинико-гормональных признаков вторичного гипотиреоза и гипокортицизма заместительная терапия тиреоидными гормонами и глюкокортикоидами назначается, не зависимо, от возраста пациентов. Заместительная терапия половыми гормонами назначается индивидуально с учетом показателей костной дифференцировки, достигнутого роста и возраста.

4. Всем взрослым лицам, имеющим врожденную соматотропную недостаточность показана заместительная терапия гормоном роста с целью улучшения липидного обмена, состояния мышечной ткани, улучшения костного метаболизма. Дозировка рГР должна подбираться индивидуально с учетом достигнутых показателей конечного роста, состояния эпифизарных зон роста, возраста.

5. Пациентам, получавшим в детстве заместительную терапию рГР и достигшим социально приемлемых показателей роста необходимо продолжение терапии для достижения максимального пика костной массы. Рекомендуемая доза рГР составляет 11 мкг/кг/сут. Пациентам 18-30 лет с открытыми зонами роста, с целью улучшения метаболических нарушений и увеличения линейного роста показана терапия рГР в дозе 11 мкг/кг/сут. Взрослым пациентам с гипофизарной карликовость может быть назначена заместительная терапия рГР в дозе 2-4 мкг/кг/сут.

6. В случаях впервые назначаемого лечения рГР стартовая доза должна быть в два раза ниже поддерживающей, увеличение дозы следует проводить не ранее, чем через 1-2 месяца при отсутствии побочных эффектов и под контролем уровней ИФР-1/ИФРСБ-3.

7. Всем лицам с врожденной соматотропной недостаточностью, независимо от возраста и формы гипопитуитаризма, необходимо постоянное наблюдение эндокринолога, контроль гормональных и метаболических показателей, мониторинг здоровья. Определение липидного спектра крови, включая ОХ, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП необходимо проводить 2-3 раза в год с целью возможной коррекции проводимой заместительной терапии. Проведение денситометрического исследования следует проводить 1 раз в год.

8. Диспансерное наблюдение за взрослыми пациентами с гипопитуитаризмом должны должно осуществляться группой специалистов, включающей в себя эндокринолога, кардиолога, гинеколога-эндокринолога (женщины), андролога (мужчины), психолога. Только комплексное наблюдение за пациентами с врожденным гипопитуитаризмом позволяет достичь высоких результатов лечения и успешной медико-социальной реабилитации.

Алгоритм диагностики и лечения гипопитуитаризма у взрослых

Алгоритм диагностики и лечения гипопитуитаризма (продолжение)

Заместительная терапия рГР

Заместительная терапия вторичной аденогипофизарной недостаточности (тиреоидные половые гормоны, глюкокортикоиды

Пациенты, получавшие ранее лечение рГР

Пациенты не получавшие ранее лечение рГР А

Конечный рост достигнут (зоны роста закрыты )

Конечный рост не достигнут (зоны роста открыты)

Конечный рост достигнут (зоны роста закрыты) рГР 6 мкг/кг/сут рГР 2 мкг/кг/сут I I есть побочные эффекты I рГР 12 мкг/кг/сут

Снижение дозы рГР на 30-% третин месяц н далее С

Побочные эффекты исчезли (уменьшились)

Лечение рГР до достижения пнка костной массы рГР 4 мкг/кг/сут

Дальнейшее снижение дозы

Алгоритм мониторинга взрослых пациентов с гипопитуитаризмом

Пациенты с гипопитуитаризмом

ИДГР

МДГА

Контроль свТ4, кортизола, Э2 или Ts 1 раз в 6 мес.

Наблюдение эндокринолога, гинеколога или андролога, кардиолога 1 раз в 6 мес., по показаниям окулиста, психолога, психоневролога

Коррекция или назначение заместительной терапии

Пациенты, получающие рГР I

ИФР-1/ИФРСБ-3 1 раз в 3-6 мес

Рентгенография кистей рук (1 раз в год, до закрытия зон роста) 1

Контроль гликемии (1 раз в 3 мес), липидного спектра (1 раз в 6 мес).

Контроль АД , ЧСС (1 раз в 3 мес.), ЭКГ (по показаниям)

Деиситометрия 1 раз в 12 мсе.