Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Системные изменения и их коррекция при гипогонадотропном гипогонадизме у женщин

На правах рукописи

ЗЫРЯЕВА Наталья Александровна

СИСТЕМНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ГИПОГОНАДОТРОПНОМ ГИПОГОНАДИЗМЕ У ЖЕНЩИН

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в ГУ Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии Российской Академии медицинских наук

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Т.А. Назаренко

Доктор медицинских наук, профессор ВА. Бурлев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В. П. Сметник

Доктор медицинских наук, профессор К.Г. Серебренникова

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится «_»_2004 года в_часов

на заседании диссертационного совета К.001 053.01

при ГУ Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, дом 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ГУ Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор медицинскихнаук

Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ) - генетически обусловленное заболевание, в основе которого лежит гипоталамо-гипофизарная недостаточность, сопровождающаяся дефицитом эстрогенов. Ведущим симптомом ГГ является гипогонадо-тропная аменорея (ГТА). ГТА может быть проявлением как изолированного гипого-надотропного гипогонадизма, обусловленного врожденной недостаточностью гипо-таламо-гипофюарной системы, так и приобретенных функциональных нарушений гипоталамо-гипофизарной системы, связанных с психо-эмоциональным стрессом, снижением массы тела, интенсивными физическими нагрузками и другими причинами (Богданова Е.А., 1982; Сиклицкая Т.Ю., 1992; Filicori M., 2000). Частота ГГА в структуре всех форм аменореи составляет, по данным разных авторов, от 6-10% до 15-20% (Назаренко ТА, 1989; Тумилович Л.Г., Мануилова ИЛ., 1992). В мировой литературе определенное количество работ посвящено изучению генетических причин, объясняющих развитие гипоталамо-гипофизарной недостаточности на молеку-лярно-биологическом уровне (Layman L.C., 1999; Filicori M., 2000). Частота мутаций, обуславливающих недостаточность гонадотропинов, различна. Сообщено приблизительное число мутаций для отдельных генов (Filicori M., 2000).

Главной проблемой, возникающей при ГГ у женщин в репродуктивном возрасте, является ановуляторное бесплодие, вследствие чего основные усилия направлены па восстановление овуляции и реабилитацию детородной функции. Проблема лечения бесплодия у женщин с ГГ, долгое время считавшаяся бесперспективной, была решена с внедрением в клиническую практику менопаузальных гонадотропи-нов. В настоящее время эффективность лечения бесплодия методом индукции овуляции составляет около 80% (Мануйлова И.А., Назаренко Т.А., 1989).

Тем не менее, состояние здоровья женщин этой уникальной группы, пожизненно пребывающих в условиях выраженной монотонной гипоэстрогении, остается мало изученным. В настоящее время интенсивно изучают значение дефицита женских половых гормонов и влияние ЗГТ на различные органы и системы на примере естественной менопаузы (Сметник В.П., 1995). В меньшей степени освещена проблема эстрогендефицита и его восполнения при синдроме постовариоэктомии (Юренева СВ., 1994), гипергонадотропной аменорее - синдроме резистентных яичников, синдроме преждевременного истощения яичников и дисгенезии гонад (Кузнецов С.Ю., 1993; Уварова Е.В., 2001).

В литературе нет достаточно полных и обобщенных сведений, характеризующих состояние соматического и гинекологического здоровья при ГГ, нет рекомендаций по тактике ведения женщин, отсутствуют рациональные схемы и принципы подбора различных видов терапии в зависимости от возраста женщины, реализации генеративной функции, соматического и гинею ыраженности

системных изменений.

Цель исследования:

Повысить эффективность лечебно-диагностических мероприятий и улучшить качество жизни больных с ГГ на основании выявления особенностей состояния их гинекологического и соматического здоровья и адекватной коррекции установленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Представить клиническую характеристику женщин с ГГ, провести анализ предшествующей терапии, в том числе направленной на достижение беременности и реализацию репродуктивной функции.

2. Изучить состояние гинекологического здоровья и репродуктивной системы у женщин с ГГ в различные возрастные периоды жизни.

3. Изучить особенности соматического здоровья женщин с ГГ в различные возрастные периоды, оценив состояние нервной, сердечно-сосудистой, гепато-билиарной и костно-суставной систем.

4. Проанализировать влияние беременности, родов и лактации на состояние гинекологического и соматического здоровья женщин с ГГ.

5. Оценить эффективность коррекции выявленных системных изменений с помощью ЗГТ и фитотерапии.

6. На основании результатов обследования и лечения разработать рациональную тактику ведения пациенток с ГГ в течение их жизни.

Научная новизна

Представлены особенности состояния репродуктивной, нервной, сердечнососудистой, гепато-билиарной и костно-суставной систем у женщин с ГГ в различные возрастные периоды. Показана динамика гормональных, биохимических показателей и процессов костного ремоделирования у этого контингента больных. Оценено влияние беременности, родов и лактации на состояние здоровья женщин. Научно обоснованы показания к дифференцированному применению различных видов гормональной и негормональной профилактики и терапии системных изменений, обусловленных состоянием гипоэстрогении, у женщин с ГГ в течение жизни.

Практическое значение работы

Определен комплекс клинико-лабораторных исследований, необходимых для оценки состояния здоровья пациенток с ГГ. Разработаны показания и наиболее оптимальные, патогенетически обоснованные схемы назначения гормональных и негормональных препаратов с учетом возраста женщин и их целей на данном этапе жизни, состояния репродуктивной и соматических систем и выраженности системных изменений по данным клинико-лабораторных методов исследования. Разработана рациональная тактика ведения пациенток с ГГ в течение жизни.

Положения, выносимые на защиту:

1. Длительная монотонная гипоэстрогения у женщин с ГГ обуславливает отсутствие пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы (миом матки, гиперпластических процессов эндометрия, эндометриоза, кист яичников) и преобладание атрофических кольпитов и дисбактериоза влагалища.

2. У женщин с ГГ изменения в состоянии нервной, сердечно-сосудистой, гепато-билиарной и костно-суставной систем встречаются чаще, чем у здоровых женщин, что обусловлено длительной монотонной гипоэстрогенией.

3. Наличие в анамнезе индукции овуляции, беременности, родов и лактации практически не влияет на состояние репродуктивной системы у женщин с ГГ, но отмечено неблагоприятное влияние беременности и родов на состояние костной ткани.

4. Применение ЗГТ с целью коррекции выявленных системных изменений эффективно, но положительный эффект терапии сохраняется только во время ее приема, поэтому у женщин с ГГ целесообразно назначать ЗГТ в определенные возрастные периоды и включать в комплексную терапию фитопрепараты и специфические препараты для патогенетической терапии остеопороза.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования, разработанный алгоритм ведения пациенток с ГГ внедрены в практическую работу отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ГУ Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации доложены на Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2-6 апреля 2001 г.), Первом Российском Конгрессе по менопаузе (Москва, 10-12 сентября 2001 г.), симпозиуме компании «Органон» и отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ГУ НЦА-ГиП РАМН (Москва, 30 сентября - 4 октября 2002 г.), П научно-практической конференции «Традиционные методы лечения в акушерско-гинекологической практике» (Москва, 12-14 марта 2003 г.), представлены на семинаре «Современные подходы к лечению бесплодия» (Екатеринбург, 3-6 сентября 2002 г.), неоднократно доложены в виде лекций для практических врачей на семинаре отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ГУ НЦАГиП РАМН (ноябрь 2000 г.) и на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова (декабрь 2002 г., сентябрь 2003 г.)

Результаты работы доложены и обсуждены на межклинической конференции сотрудников отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ГУ НЦАГиП РАМН 24.10.03 и заседании апробационной комиссии ГУ НЦАГиП РАМН 12.11.03.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена па 180 страницах, содержит 80 таблиц, 11 рисунков. Список литературы включает 72 источника отечественных и 158 источников зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В настоящей работе представлены результаты обследования 62 женщин с ГГ, наблюдавшихся в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции ГУ НЦАГиП РАМН (руководитель - академик РАМН, профессор В.И. Кулаков). Возраст обследованных пациенток колебался от 20 до 53 лет, составив 35 лет (med 35; ql 29; q2 41; min 20; max 53) (n=62). Длительность наблюдения за больными составляла от 1 года до 26 лет. Ретроспективно проанализировано 28 историй болезни, проспективно обследовано 34 женщины с ГГ.

Задачи работы предполагали сравнение результатов исследования состояния гинекологического и соматического статуса пациенток с ГГ в различные возрастные периоды жизни с данными популяционной нормы для идентичной возрастной группы женщин. Кроме того, учитывая принадлежность пациенток исследуемой группы к одной нозологической форме нарушений (гипогонадотропный гипогонадизм, в основе которого лежит гипоталамо-гипофизарная недостаточность), мы позволили себе сравнить состояние гинекологического и соматического здоровья пациенток молодого и старшего возраста для того, чтобы оценить состояние здоровья и качество жизни женщин на протяжении репродуктивного периода.

Критерии включения в исследование: женщины с гипогонадотропным гипого-надизмом (врожденной гипоталамо-гипофизарной недостаточностью - изолированной недостаточностью гонадотропинов) в возрасте от 20 до 53 лет. Критерии исключения из исследования: женщины с приобретенной гипогонадотропной аменореей, обусловленной anorexia nervosa, интенсивными физическими нагрузками (спортсменки, балерины), тяжелыми общими заболеваниями (гемохроматоз, саркоидоз и т.д.), внутричерепными опухолями, черепно-мозговой травмой, ятрогенными причинами (операции, химио- и лучевая терапия ЦНС), приемом лекарств (КОК, фено-тиазин, метоклопрамид и т.п.), женщины с психогенной аменореей, пшерпролакти-немией, тотальным гипопитуитаризмом, послеродовым гипопитуитаризмом.

На первом этапе проведено исходное обследование - 62 женщин с ГГ: 35 (56,3%) в возрасте до 35 лет, включительно, (1 группа) и 27 (43,5%) - старше 35 лет (2 группа). Исследования проводили в соответствующих лабораториях и отделениях ГУ НЦАГиП РАМН. Оценено состояние репродуктивной, нервной, сердечно-

сосудистой, гепато-билиарной и костно-суставной систем с помощью методов исследования, которые включали:

- клиническое обследование;

- результаты диагностических гормональных проб: с прогестероном, циклической гормональной терапией (ЦП) и ГнРГ;

- данные генетического исследования (определите полового хроматина и кариоти-па), проведенного в лаборатории клинической генетики (рук. - д-р мед. наук, проф. В.А. Бахарев).

- Гормональное исследование проводили в лаборатории эндокринологии (рук. - д-р биол. наук, проф. Н.Д. Фанченко): исходно на фоне аменореи или на 5 день вызванной менструальноподобной реакции утром натощак определяли концентрации белковых и стероидных гормонов - ФСГ, ЛГ, Е2, ПРЛ, кортизола, Т, 17-ОП, ДГЭА, ДГЭАS, 111, ТЗ, Т4 в плазме периферической крови методом иммуноферментного или радиоиммунологического анализа; оценивали динамику уровней этих гормонов, сравнивая пациенток двух групп.

- Биохимическое исследование проводили в лаборатории биохимии (рук. - д-р мед. наук, проф. В.А Бурлев) на автоматическом анализаторе «Cone Ultra» (Финляндия): с помощью стандартных методик и реактивов определяли липидный спектр крови (ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП); уровень ХС ЛПНП рассчитывали по формуле: ХС ЛПНП = ОХС - (ТГ/5 + ХС ЛПВП); коэффициент атерогенности вычисляли по формуле: КА = (ОХС-ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП; определяли биохимические показатели фосфорно-кальциевого и костного обмена - концентрации общего кальция (Са), неорганического фосфора (Р) и общей активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови; анализировали результаты определения уровня кальция в моче по отношению к креатинину; результаты биохимического исследования функции печени: уровень в плазме крови общего белка, альбуминов, глобулинов, общего и прямого билирубина, АСАТ, АЛАТ, ГГТ, ЛДГ; определяли соотношение альбумины/глобулины и АСАТ/АЛАТ; все биохимические исследования проводили утром натощак, на фоне аменореи, при отсутствии приема каких-либо лекарств; анализировали динамику биохимических показателей у женщин разных возрастных групп.

- данные микроскопического исследования вагинального отделяемого, произведенного в лаборатории микробиологии (рук. - д-р мед. наук, проф. А.С. Анкирская) или клинической лаборатории (рук. - д-р мед. наук, проф. Ю.Д. Балика);

- данные бактериологического исследования отделяемого цервикального канала, произведенного в лаборатории микробиологии;

- данные кольпоскопии.

- УЗИ органов малого таза проводили на аппарате «Siemens sonoline prima» (Германия) трансвагинальным датчиком с частотой 6,5 МГц или трансабдоминальным датчиком с частотой 3,5 МГц; анализировали результаты УЗИ молочных желез, прове-

денного в отделении функциональной диагностики (рук. - д-р мед. наук, проф. -В.Н. Демидов).

- данные рентгенологического исследования (черепа и турецкого седла, маммографии, гистеросальпингографии), проведенного. в отделении рентгено-радиологической диагностики (рук. - д-р мед. наук, проф. А.И. Волобуев);

- результаты эндоскопических методов исследования - гистероскопии, лапароскопии (по выпискам из историй болезни и протоколам операций); данные гистологического исследования биоптатов яичников и ЦУГ-биоптата или соскоба эндометрия (по гистологическим заключениям);

- данные ЭЭГ, проведенной в лаборатории физиологии (рук. - д-р мед. наук, проф. В.Г. Филимонов) с помощью 8-канального электроэнцефалографа «Bioscript» (Германия) с использованием монополярных отведений от лобных, центральных, теменных, височных и затылочных областей мозга;

- данные ЭКГ, проведенной в лаборатории функциональной диагностики;

- Измерение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) проводили методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА или DEXA - dualenergy X-rays absorbtiometry) в области поясничного отдела позвоночника (L1 - L4) ("интегральная" МПКТ - соотношение кортикальной и трабекулярной ткани 50/50 в передне-задней проекции) и проксимального отдела левого бедра (Neck - шейка бедра, Wards - область Варда, Trochanter - большой вертел, Shaft - межвертельная область и Total - общий показатель) ("интегральная" МПКТ - соотношение кортикальной и трабекулярной ткани 60/40) на рентгеновском костном денситометре «Lunar» (США) в отделении гинекологической эндокринологии (рук. - д-р мед. наук, проф. В.П. Сметник), исследование проводил к.м.н. СЮ. Кузнецов. Данные каждого исследования сопоставляли с нормативными показателями по полу и возрасту, заложенными в программах компьютерного обеспечения прибора, и, помимо измерения абсолютного значения (г/см2), определяющего МПКТ данной пациентки, для качественной и количественной оценки состояния костной ткани в сравнении со здоровой популяцией рассчитывали специальные критерии: проценты отклонений от возрастных норм (Z-критерий), от пиковой костной массы лиц соответствующего пола (Т-критерий), а также величины стандартных отклонений от среднестатистических показателей (SD) по этим критериям. Диагноз устанавливали, согласно определению ВОЗ, на основании SD по Т-критерию. Нормальной считали МПКТ не ниже 1 SD от пиковой МПКТ (Т-критерий > - 1). Снижение МПКТ на 1-2,5 SD (- 2,5 < Т-критерий < -1) определяли как остеопения, а более, чем на 2,5 SD (Т-критерий < -2,5), - как остеопороз. Z-критерий представляет собой количество SD, на которое МПКТ данной пациентки отличается от среднего МПКТ здоровых женщин того же возраста.

В качестве нормативных использовали значения показателей, установленные путем проведения исследований у женщин репродуктивного возраста и принятые в соответствующих лабораториях ГУ НЦАГиП РАМН.

На втором этапе назначали терапию, направленную на коррекцию выявленных системных изменений, и оценивали результаты лечения. ЗГТ (препарат «Фемо-стон» 2/10) была назначена 24 женщинам, фитотерапия (препарат «Климадинон») -

11 женщинам с ГГ. «Фемостон» 2/10 («Solvay Pharma», Германия) - двухфазный комбинированный эстроген-гестагенный препарат, эстрогенный компонент которого представлен натуральным эстрогеном - 17р-эстрадиолом (2 мг), а прогестагенный компонент - дидрогестероном (10 мг). Фемостон назначали в непрерывном режиме по 1 таблетке в день по схеме в течение 6-12 месяцев. «Климадинон» («Bionorica», Германия) - фитопрепарат, активное вещество которого - экстракт корневища ци-мицифуги. Препарат назначали по 1 таблетке 2 раза в день в течение 3-6 месяцев.

Всем пациенткам рекомендовали полноценное питание, включающее продукты, богатые кальцием (молочные, рыбные, растительного происхождения), и умеренную физическую активность (плавание, специальный комплекс упражнений). Рекомендовали ограничить употребление кофе, алкоголя, отказаться от курения.

На фоне лечения проводили клиническое обследование (исходно, через 3, 6,

12 месяцев), биохимическое исследование - липидный спектр крови и Са, Р и ЩФ в плазме крови (исходно, через 6,12 месяцев), УЗИ органов малого таза (исходно, через 3, 6 месяцев), остеоденситометрию (исходно, через 12 месяцев) и дополнительные исследования - по показаниям.

Основными методами математической обработки данных были непараметрические методы математической статистики. Для характеристики распределения изучаемых величин определяли медиану и квартили. Медиана (med) соответствует самой центральной точке распределения, по обе стороны которой расположены равные количества измерений (наблюдений). Квартили (нижний ql и верхний q2) являются, соответственно, серединами верхней и нижней половин распределения, то есть включают в себя 25% наблюдений, прилежащих к медиане. Такая характеристика позволяет учесть асимметричность отклонений, которая характерна, например, для уровней в крови многих гормонов и биохимических показателей. Сравнение между группами производили с помощью непараметрических критериев Вил-коксона-Манна-Уитни и Хи-квадрат. Они основаны на попарном сравнении всех измерений двух групп и дают ответ о достоверности различий сравниваемых групп в форме вероятности - р. Различия достоверны при р<0,05.

Анализ данных производился при участии кандидата физ.-мат. наук СЮ. Лукашенко, научного сотрудника отдела математических методов в биологии НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ им. М.В. Ломоносова. Использовался персональный компьютер и оригинальный пакет программ, разработанных старшим научным сотрудником ИПМ РАН Ю.Б. Котовым.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика обследованных женщин с ГГ

Отягощенный семейный акушерско-гинекологический анамнез отмечен у 38 (66,7%) женщин, нарушения менструального цикла и бесплодие выявлены в семейном анамнезе у 20 (35,1%) пациенток (n=57). Отягощенный семейный анамнез по экстрагениталыюй патологии отмечен у 21 (61,8%) пациентки, преимущественно встречались заболевания сердечно-сосудистой системы, онкологические и эндокринные (n=34).

Всего 43 (69,4%) женщины имели экстрагенитальную патологию: преобладали заболевания органов дыхания - ангины (58,1%), пневмонии (17,7%), желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, аллергические реакции (24,2%) и заболевания суставов и позвоночника (14,5%). Оперативные вмешательства были у 24 (38,7%) женщин, чаще всего - аппендэктомия - у 14 (22,6%) и тонзилэктомия - у 10 (16,1%) (n=62). Обращает на себя внимапие наличие переломов костей в анамнезе у 14 (41,2%) пациенток (п=34), в том числе у 8 (57,1% от женщин с переломами и 23,5% от всех женщин с ГГ) переломы происходили в молодом возрасте (от 19 до 46 лет) и могли быть обусловлены наличием остеопороза. При этом, у 5 (35,7% от женщин с переломами и 14,7% от всех женщин с ГГ) были так называемые остеопо-ротические переломы - лучевой кости в типичном месте (перелом Коллиса), тел позвонков и шейки бедра (n=14 из 34).

Гинекологические заболевания, кроме основного, были у 22 (35,5%) женщин, наиболее часто - эрозия шейки матки - у 15 (24,2%). Гинекологические операции были у 20 (32,3%) женщин, в основном - операции на шейке матки - у 7 (11,3%) и диагностическая лапароскопия - у 10 (16,1%) (n=62).

Таким образом, исследуемую группу женщин можно считать неблагополучной по генеалогическому анамнезу (гинекологическому и экстрагенитальному), по состоянию соматического здоровья, включая высокую частоту переломов костей. Состояние гинекологического здоровья более благополучно в сравнении с популя-ционными данными в аналогичных возрастных группах женщин.

У 39 (62,9%) женщин с ГГ аменорея была первичной (AI), у 23 (37,1%) - вторичной (А11) (n=62). У 23 женщин с All возраст менархе составил 14 лет (med), возраст начала All -18 лет (med), длительность 11 -14,5 лет (med).

При обращении в лечебные учреждения с жалобами на отсутствие менструаций всем женщинам назначали препараты женских половых гормонов, но гормональную терапию проводили с различной продолжительностью и использовали разные виды препаратов: циклическую гормональную терапию (ЦГТ), комбинированные оральные контрацептивы (КОК), заместительную гормональную терапию (ЗГТ). Возраст начала приема гормональной терапии составил 18 лет (med), общая длительность приема - 36 месяцев (med). У девушек с ГГ на фоне приема ЦГТ формировался женский фенотип: развивалась подкожно-жировая клетчатка, молочные

железы, вторичные половые признаки. Вместе с тем, на фоне приема КОК, ЦГТ и ЗГТ пациентки отмечали появление нагрубания молочных желез, прибавку массы тела.

При обращении в ГУ НЦАГиП РАМН с жалобами на бесплодие женщинам с ГГ с целью достижения беременности проводили индукцию овуляции, используя препараты: лютрелеф (с помощью аппарата цикломат), пергонал, меногон, хумегон, пурегон (табл. 1).

Таблица 1.

Репродуктивный анамнез женщин с ГГ

Показатели N(%)

Проведена индукция овуляции (из 61 женшин) 51 (83,6)

Беременности наступили (из 51 женщин) 41 (84,4)

Количество циклов индукции овуляции (у 47 женщин) 183

Число беременностей на леченую женщину (из 47 женщин беременность наступила у 39) 83,0%

Число беременностей на цикл лечения (из 183 циклов беременность наступила в 55) 30rl%

Репродуктивные потери (из 55 беременностей) 16(29;1)

Число родов (из 55 беременностей) одним плодом двоен троен 39(70,9)-27 (69£> 10(25,6) 2(5,2)

Число женщин, имевших роды (из 39 забеременевших женщин) одни двое трое 36(92p) 34 (94,4) 1&8) 1(2»

Число женщин, имевших выкидыши (из 39 забеременевших женщин) 13 (33,3)

Показатель "take home baby" 69,1%

Возраст женшин при рождении ребенка составил 31 год (med). Родов в срок было 31 (81,6%), преждевременных - 7 (18,4%); 17 (44,7%) родов произошли естественным путем, 21 (55,3%) - путем операции кесарева сечения (n=38).

В 39 завершившихся родами беременностях родилось 52 ребенка. Сведения о состоянии здоровья имели 50 из 52 детей, из них 28 (56,0%) родились здоровыми, у 21 (42,0%) ребенка отмечено наличие патологических отклонений различного характера, в том числе врожденные пороки развития выявлены у 3 (6,0%) детей, в 1 (2,0%) случае зарегистрирована постнатальная гибель недоношенного ребенка.

Лактация после родов была у 32 (91,4%) женщин (п=35), ее длительность составила 4 мес. (med).

Таким образом, терапия, направленная на достижение беременности у жен-шин с ГГ, эффективна и позволяет пациенткам успешно реализовывать репродуктивную функцию.

При анализе жалоб выявлено, что 53 (91,4%) пациентки имели, помимо основной - на отсутствие менструального цикла и бесплодие, разнообразные жалобы со стороны гинекологического статуса, нервной, сердечно-сосудистой, костно-суставной системы, системы пищеварения. Преобладали нейро-вегетативные и пси-хо-эмоциональные проявления.

При общем клиническом осмотре женщин с ГГ выявлены следующие параметры (med): рост 165,5 см, масса тела 65 кг, ИМТ 24,79 кг/м2; евнухоидное - диспропорциональное телосложение, характеризующееся высоким ростом, длинными нижними конечностями, широкими плечами и узким межвертельным расстоянием, выявлено у 20 (32,3%) (n=62), недостаточное развитие молочных желез - у 28 (47,5%) (п=59), признаки фиброза выявлены у 12 (22,6%) женщин (п=53). Опрос больных показал, что в период пубертата у них не произошло нормального формирования женского фенотипа и вторичных половых признаков, особенно у девушек с AI и не получавших ЗГТ.

При оценке гинекологического статуса выявлены признаки гипоэстрогении: скудное половое оволосение - у 34 (54,8%) женщин, гипоплазия наружных половых органов - у 6 (9,7%), тонкая атрофичная слизистая влагалища - у всех женщин, гиперемия слизистой влагалища - у 12 (19,4%), сухость и кровоточивость слизистой влагалища - у 9 (14,5%), у большинства - снижение теста "цервикальное число" до 0-1 балла, гипоплазия внутренних половых органов - у всех женщин (п=62).

Таким образом, исследуемая группа женщин с ГГ оказалась неоднородной по степени выраженности эстрогенного дефицита, что повлияло на фенотипические различия пациенток: по типу телосложения, степени развития молочных желез, вторичных половых признаков и половых органов.

Результаты лабораторно-инструментальных методов исследования

Оценка состояния репродуктивной системы у женщин с ГГ

Генетическое обследование: у всех женщин половой хроматин был положительным, показатель колебался от 2 до 30% (n=20); у 11 (73,3%) выявлен нормальный женский кариотип (46ХХ), у 4 (26,7%) - варианты кариотипа: у 1 - 46ХХ/45ХО, у 1 - 46ХХ/45ХО-5%, у 1 - 46ХХ 9qh+ (половой хроматин 2-3%), у 1 - 46ХХ 22Sp+ (половой хроматин 22%) (n=15).

Результаты диагностических гормональных проб проанализированы у 59 женщин. Проба с ЦГТ, положительная у всех, подтвердила полноценность матки и эндометрия. Проба с прогестероном была положительной у 32 (82,1%), отрицательной - у 7 (17,9%) женщин, выявив у них наличие глубокой гипоэстрогении. На основании пробы с ГнРГ патология на уровне гипоталамуса установлена у 13 (68,4%) женщин (положительная), на уровне гипофиза - у 6 (31,6%) (отрицательная).

По данным рентгенографии черепа отклонения от нормы отмечены у 31 (73,8%), в том числе малые размеры турецкого седла - у 17 (40,5%) (n=42).

Результаты гормонального исследования выявили низкие уровни гонадо-тропинов и эстрадиола в плазме крови и нормальные уровни всех других белковых и стероидных гормонов, что подтверждает диагноз гипогонадотропного гипогонадиз-ма у обследуемой группы женщин и свидетельствует о наличии выраженной гипоэ-строгешга. Уровни ФСГ 1,9 МЕ/л (med), ЛГ 2,3 МЕ/л (med) и Е2 92,0 пмоль/л (med) были ниже нормальных значений у 50,7% (n=73), 51,3% (n=78) и 79,2% (n=53) обследуемых женщин соответственно, у остальных - на нижней границе нормы.

Отмечена прямая зависимость между уровнем эстрадиола и кортизола и обратная зависимость между уровнем эстрадиола и ФСГ в плазме крови у женщин с ГГ. Подобные соотношения гормонов наблюдаются и у здоровых женщин в период становления и угасания репродуктивной системы.

Таблица 2.

Данные гормонального исследования у женщин с ГГ до 35 и старше 35 лет

Показатели med ql-q2 min - max <N, % N.% >N, %

ЛГ, МЕ/л

до 35 лет (п=58) 1,9 0,9-3,2 0,1-9,2 60,3* 39,7* 0,0*

после 35 лет (п=20) 3,7»* 2,4-5,4 0,1-14,0 25,0* 75,0* 0,0*

ФСГ, МЕ/л

до 35 лет (п=52) 1,7 0,8-3,1 0,3 -12,3 57,7 40,4 1,9

после 35 лет (п=21) 3,0* 1,6-3,9 0,1-6,8 33,3 66,7 0,0

Е2, пмоль/л

до 35 лет (п=34) 102,5 75,0-176,0 8,0 - 273,0 67,6* 32,4* 0,0*

после 35 лет (п=19) 73,0* 56,0-108,0 27,0-146,0 100,0* 0,0*

Р, нмоль/л

до 35 лет (11=20) 408,0 357,5-469,5 255,0-871,0 0,0 85Д 15,0

после 35 лет (п=8) 330,5* 299,0-447,0 204,0 - 602,0 0,0 87,S- 12,5

Примечание: *р<0,05 **р<0,01

При сравнении двух групп женщин моложе и старше 35 лет обнаружены достоверно более низкие уровни эстрадиола и кортизола и более высокие уровни ФСГ и ЛГ у женщин старше 35 лет (табл. 2). Данные изменения наблюдаются с возрастом у здоровых женщин, но у женщин с ГГ старшего возраста абсолютные концентрации гонадотропинов в плазме крови остаются на уровне базальных, характерных для ранней фолликулярной фазы у здоровых женщин в репродуктивном периоде.

Таким образом, процессы угасания активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с возрастом наблюдаются и при гипогонадотропном гипогона-дизме, что подтверждает общебиологическое значение этого феномена.

Оценка состояния молочных желез

По заключениям рентгенологического исследования молочных желез (п=17) различные формы фиброзно-кистозной мастопатии, развивающиеся, в основном, на фоне жировой трансформации железистой ткани, выявлены у 14 (22,6% от всех женщин) (п=62).

Оценка гинекологического статуса

У пациенток с ГГ отмечено преобладание жалоб, свидетельствующих о наличии атрофических изменений в слизистой влагалища: на сухость слизистой влагалища - у 26 (48,2%), зуд во влагалище - у 7 (13,0%) и болезненность при половом акте-у13(24,1%)(п=54).

По данным микроскопического исследования вагинального отделяемого у 13 (68,4%) женщин выявлены типы мазков, косвенно свидетельствующие о различной степени недостаточности эстрогенов, и неполная дифференцированная зрелость клеток эпителия влагалища (n=19); у 21 (84,0%) типичные лактобактерии в мазке отсутствовали или имелись в незначительном количестве (n=25); кокковая флора выявлена у 11 (25,6%), кандидоз - у 5 (11,6%), бактериальный вагиноз - у 5 (11,6%) (n=43).

По данным бактериологического исследования отделяемого цервикально-го канала у 9 (75%) выявлен рост грамположительной кокковой флоры (n=12).

По результатам кольпоскопии патологические изменения шейки матки выявлены у 15 (24,2% от всех женщин), в том числе у 9 (60,0%) - атрофический кольпит на фоне атрофии слизистой шейки матки и влагалища (n=15).

По результатам гистеросальпингографии (n=35) и лапароскопии (n=10) выявлена гипоплазия матки и яичников, маточные трубы проходимы. Спаечный процесс имел место у 2 (20,0%) женщин, перенесших в анамнезе чревосечение. Ни у одной из женщин не выявлено миом матки, эндометриоза, кист яичников.

По гистологическим заключениям при биопсии яичников у всех пациенток обнаружены фолликулы, при биопсии эндометрия выявлена атрофичная слизистая тела матки у всех женщин (n=9). Наличие фолликулов в биоптатах яичников свидетельствует о полноценности фолликулярного аппарата и обуславливает возможность проведения индукции овуляции.

Результаты УЗИ органов малого таза подтвердили наличие гипоплазии матки и яичников: объем матки 13 см3 (med 13; ql 9,5; q2 18,9; min 2,6; max 33,4) (n=50), объем двух яичников 5,2 см3 (med 5,2; ql 2,5; q2 9,1; min 1,2; max 24,1) (n=23). Объем матки меньше нормы у всех женщин (п=50), объем яичников меньше нормы у 82,6% женщин, у остальных 17,4% на нижней границе нормы (n=23).

Таким образом, ни у одной из обследованных женщин, как в молодом, так и в старшем возрасте, не зарегистрировано миом матки, гиперплазии эндометрия, эндо-метриоза, кист яичников, что является отличительной особенностью данного контингента больных. Вместе с тем, выявлены изменения, обусловленные недостаточностью эстрогенов, различная степень их выраженности свидетельствует о различной степени дефицита эстрогенов - исходного в период становления репродуктивной системы и имеющегося в течение жизни, который усугубляется с возрастом.

Оценка состояния систем органов - соматический статус

Оценка состояния нервной системы

При анализе состояния вегетативной нервной системы выявлены жалобы, которые можно объединить в нейро-вегетативный симптомокомплекс: пониженное АД - у 15 (27,8%) женщин, повышения АД - у 3 (5,6%), перепады АД - у 4 (7,4%), обмороки - у 3 (5,6%), головокружение - у 9 (16,7%), головные боли - у 21 (38,9%), боли в области сердца - у 8 (14,8%), приступы сердцебиения - у 10 (18,5%), приливы - у 6 (11,1%), потливость - у 4 (7,4%) (п=54) (по аналогии с симптомокомплек-сом в рамках модифицированного менопаузального индекса - ММИ).

При анализе психо-эмоционалъного статуса выявлены жалобы, которые можно объединить в психо-эмоциональный симптомокомплекс: утомляемость - у 14 (25,9%), слабость - у 5 (9,3%), снижение общего тонуса - у 5 (9,3%), раздражительность - у 15 (27,8%), агрессивность - у 2 (3,7%), невнимательность - у 5 (9,3%), забывчивость - у 3 (5,6%), перепады настроения - у 3 (5,6%), сниженное настроение -у 11 (20,4%), снижение либидо - у 3 (5,6%) (n=54) (также по аналогии с симптомо-комплексом в рамках ММИ).

Оценены особенности состояния центральной нервной системы. На основании анализа жалоб и анамнеза у 5 (9,3%) женщин выявлено наличие заболевания ЦНС - мигрени, с характерными головными болями (n=54). По данным ЭЭГ у 26 (96,3%) женщин с ГГ выявлены общемозговые изменения с признаками дисфункции мезодиэнцефальных структур мозга (n=27).

Оценка состояния сердечно-сосудистой системы

Выявлены жалобы, которые могли свидетельствовать о патологии со стороны сердечно-сосудистой системы: боли в области сердца - у 8 (14,8%), нарушения ритма сердца - у 7 (13,0%) (n=54). Одновременно, наличие некоторых жалоб могло быть обусловлено не только состоянием сердечно-сосудистой системы, но и состоянием вегетативной нервной системы.

При общем клиническом осмотре у 5 (15,6%) женщин выявлено наличие варикозного расширения вен нижних конечностей (n=32).

У женщин с ГГ констатировано низкое артериальное давление: АД систоли-ческое/диастолическое 100/60 мм рт. ст. (med 100/60; ql 90/60; q2 110/70; min 90/60; max 160/110) (n=27). .

По результатам биохимического исследования липидного спектра плазмы крови средние значения всех показателей находились в пределах нормы. Антиате-рогенная фракция холестерина ЛПВП была выше нормы у 13 (48,2%) (n=27). Коэффициент атерогенности оказался повышен только у 4 (14,8%) женщин, причем все они старше 30 лет (п=27). Нормолипидемия и малая вероятность развития проявлений атеросклероза выявлена у 14 (60,9%), дислипидемия - у 9 (39,1%) женщин, причем все они старше 30 лет (п=23). То есть, у женщин с ГГ моложе 30 лет не выявле-

но неблагоприятных изменений липидного спектра крови. Достоверные различия в показателях липидограммы между женщинами моложе и старше 30 лет (табл. 3) говорят о том, что пограничный возраст, после которого начинается заметная отрицательная динамика показателей липидного спектра крови, составляет 30 лет - как у женщин с ГГ, так и у здоровых женщин. У женщин с ГГ предполагается более выраженная отрицательная динамика показателей липидограммы с возрастом по сравнению со здоровыми женщинами за счет усугубления дефицита эстрогенов.

Таблица 3.

Показатели липидного спектра крови у женщин с ГГ до 30 и старше 30 лет

Показатели med ql-q2 min- max <N,% N,% > N,%

ОХС, ммоль/л

до 30 лет (п=6) 4,6 4,3-4,7 4,1-5,4 16,7 83,3 0,0

после 30 лет (п=23) 5,6** 4,9-6,5 3,7-8,9 4,3 91,3 4,3

ХС ЛПНП, ммоль/л

до 30 лет (п=5) 2,4 2,2-3,3 2,1-3,3 0,0 100,0 0,0

после 30 лет (п=22) 3,3* 2,8-4,4 1,5-6,4 4,5 81,1 13v6

КА

до 30 лет (п=5) 1,7 1,5-2,5 1,3-2,5 0,0 100,0 0,0

после 30 лет (п=22) 2,3* 1,7-3,3 1,1-7,2 0,0 81,8 18,2

Примечание: *р<0,05 **р<0,01

По данным ЭКГ выявлено наличие неспецифических ЭКГ-признаков метаболических изменений миокарда у 5 (23,8%) женщин (n=21), других отклонений от нормы - у 12 (57,1%) (n=19). Возраст женщин при проведении ЭКГ составил 37 лет (med 37; ql 29,5; q2 39; min 25; max 43) (n=12). Выявленные по данным ЭКГ изменения служат объективным доказательством предъявляемых пациентками жалоб на нарушения ритма сердца.

Оценка состояния гепато-билиарной системы

У пациенток отмечены жалобы со стороны гепато-билиарной системы: боли в эпигастрии - у 4 (7,4%), тяжесть в правом подреберье - у 5 (9,3%), изжога - у 2 (3,7%), тошнота - у 3 (5,6%), рвота - у 3 (5,6%) (п=54).

По результатам биохимического исследования функции печени у женщин с ГГ выявлен низкий уровень глобулинов - 26 г/л (med 26; ql 20; q2 28,5; min 15; max 36) (n=13), повышенное соотношение альбумины/глобулины - 1,8 (med 1,8; ql 1,4; q2 2,6; min 1,1; max 3,1) (n=13) и АСАТ/АЛАТ - 1,1 (med 1,1; ql 0,8; q2 1,5; min 0,5; max 1,2) (n=18) по сравнению с нормальными значениями. Соотношение альбумины/глобулины выше нормы у 69,2% (п=13), АСАТ/АЛАТ ниже нормы у 27,8%, выше нормы - у 55,6% (n=18). Уровень глобулинов ниже нормального отмечен у 76,9% женщин (n=13). Данный факт может быть связан с наличием нарушений в иммунной системе, сопутствующих нарушениям в эндокринной, но необходимы дальнейшие исследования этого факта. Биохимические признаки нарушения функции печени выявлены у 7 (50%) женщин (n=14).

Уровень ГГТ у женщин старше 35 лет достоверно (р<0,01) выше, что может означать снижение функции печени с возрастом, поскольку ПТ является наиболее достоверным показателем функционального состояния гепатоцитов: у женщин моложе 35 лет уровень ПТ составил 14 ЕД/л (med 14; ql 12,5; q2 19; min 12; max 19) (n=5), у женщин старше 35 лет - 23 ЕД/л (med 23; ql 18,5; q2 29; min 17; max 36) (n=9), но в обеих группах был в пределах нормы у всех женщин.

Оценка состояния костно-суставной системы

Выявлены жалобы на боли в суставах - у 17 (50,0%) пациенток, боли в позвоночнике - у 13 (38,2%), крошение дентина, эмали зубов - у 3 (8,8%), судороги икроножных мышц по ночам - у 4 (11,8%) (n=34).

По результатам биохимического исследования средние уровни общего кальция, неорганического фосфора и общей щелочной фосфатазы в плазме крови у обследуемых женщин находились в пределах нормы: Са 2,33 ммоль/л (med 2,33; ql 2,18; q2 2,48; min 1,97; max 2,69) (n=17); P 1,03 ммоль/л (med 1,03; ql 0,94; q2 1,22; min 0,82; max 1,39) (n=8); ЩФ 159 ЕД/л (med 159; ql 123; q2 202,5; min 26; max 862) (n=27). Уровень кальция ниже нормы выявлен у 23,5% (n=17). Уровень общей щелочной фосфатазы выше нормы выявлен у 11,1% женщин (n=27), что может говорить о повышенной активности у них процессов костного ремоделирования. Показатель экскреции кальция с утренней мочой по отношению к креатинину у всех женщин был выше нормы - 0,274 ммоль/ммоль креатинина (med 0,274; ql 0,145; q2 0,450; min 0,082; max 0,511) (n=5), что свидетельствует о повышенной резорбции костной ткани. Отмечено повышение уровня кальция и уровня общей ЩФ в плазме крови у женщин с ГГ с возрастом, что может говорить об усилении процессов резорбции костной ткани.

Остеоденситометрия проведена у 30 жегацин с ГГ: у 16 (53,3%) - в возрасте моложе 35 лет, включительно, и у 14 (46,7%) женщин старше 35 лет. Возраст женщин составил 35 лет (med 35; ql 28; q2 43; min 22; max 53) (n=30). Рост женщин составил 165 см (med 165; ql 160; q2 170; min 150; max 178) (n=30); масса тела - 63 кг (med 63; ql 57; q2 72; min 41; max 90) (n=30); ИМТ - 23,14 кг/м2 (med 23,14; ql 20,28; q2 25,91; min 14,36; max 33,78 ) (n=30). У 18 женщин аменорея была первичной (60%), у 12 - вторичной (40%), длительность АЛ составила 13,5 лет (med 13,5; ql 4; q2 16; min 2; max 28) (n=12). Длительность предшествующей гормональной терапии составила 36 месяцев (med 36; ql 14; q2 96; min 3; max 144) (n=26).

Дефицит эстрогенов обуславливает наличие более низкой МПКТ при ГГ у женщин, по сравнению с таковой у здоровых женщин такого же возраста, особенно в области поясничного отдела позвоночника, так как он состоит преимущественно из губчатой костной ткани, наиболее чувствительной к метаболическим изменениям (табл. 4 и рис. 1, 2). При анализе динамики в течение жизни выявлено, что у молодых девушек МПКТ ниже, чем у здоровых сверстниц. Это объяснимо тем, что в пе-

риод пубертата, когда происходит набор пиковой костной массы, при дефиците эстрогенов она не достигает уровня нормальной, характерной для здоровых молодых женщин. МПКТ выше у девушек, получавших ЗГТ. С возрастом у женщин с ГГ отмечено постепенное снижение МПКТ в области поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра, особенно выраженное после 40 лет (рис. 3). Поскольку снижение МПКТ происходит с более низкого исходного уровня и начинается в более раннем возрасте по сравнению со здоровыми женщинами, риск переломов у женщин с ГГ повышен.

Таблица 4.

Результаты остеоденситометрии в области поясничного отдела позвоночника (L1 - L4) (п=28) и шейки бедра (Neck) (n=29) у женщин с ГГ

Показатели med ql q2 min шах

L1-L4 МПКТ, г/см* 0,931 0,851 1,054 0,684 1,210

Т-критерий, SD -2,1 -2,8 -1,1 -4,1 0,3

Т-критери-й^/о-нормы 79 72,5 89,5 58 103

Z-критерий, SD -2,2 -2,9 -1,1 -4,0 -0,1

Z-критерии, % нормы 78 70,5 89 59 99

Neck МПКТ, г/см2 0,879 0,745 0,929 0,636 1,010 •

Т-критерий, SD -0,8 -1,9 -0,4 -2,9 0,2

Т-критерий, % нормы 90 76 95 65 103

Z-критерий, SD -1,3 -1,6 -0,4 -2,6 1

Z-критерий, % нормы 85 79,5 95 67 114

Рис 1. МПКТ у женщин в норме и при ГГ в области поясничного отдела позвоночника (n=28) и шейки бедра (n=29) (медианы)

Проведено сравнение результатов остеоденситометрии у женщин с ГГ моложе 35 лет, включительно, и старше 35 лет. У женщин старше 35 лет отмечена тенденция (р<0,1) к более низким значениям Z-критерия в SD и в процентах от нормы в области L1 - L4, при этом масса тела, ИМТ (р<0,05), длительность All (р<0,05) и

предшествующей гормональной терапии (р<0,01) у них достоверно больше, чем у женщин моложе 35 лет.

При сравнении результатов остеоденситометрии у женщин с ГГ с первичной и вторичной аменореей (Al и All) у женщин с AI в области поясничного отдела позвоночника выявлены достоверно более низкие значения всех параметров, что обусловлено более выраженным эстрогендефицитом и тем, что наиболее чувствительной к дефициту эстрогенов является область поясничного отдела позвоночника, при этом у них достоверно больше возраст (р<0,05), масса тела и ИМТ (р<0,01).

Щ Норма ["¿¡Осте one ния | [Остеопороз

LI -L4 т . #/ ^ 35'7 .........._,

т-критерии, % ЦВДИИИ» :;-....../^.г:-,; j |

21,4 46,4 32,1 Z-критерий, % BBBjBBT*" "' ' ■.....■ • 1|

Шейка бедра

Т-критерий,%

Z-критернй, %

Рис 2. Частота (%) остеопении и остеопороза в области поясничного отдела позвоночника (п=28) и шейки бедра (п=29) у женщин с ГГ

Рис 3. Динамика МГПСТ в области поясничного отдела позвоночника (L1 - L4) и шейки бедра (Neck) в течение жизни у женщин с ГГ и в норме

По результатам остеоденситометрии женщины с ГГ были разделены на три группы в зависимости от МПКТ в области поясничного отдела позвоночника (L1 -L4) (по заключению по Т - критерию): 1 группа - остеопороз (n=13), 2 группа - ос-теопения (n=10) и 3 группа - норма (n=5). Из 23 женщин с остеопорозом или остео-

пенией в области L1 - L4 у 12 (52,2%) в анамнезе были переломы костей, тогда как ни у одной из женщин с нормальной МПКТ переломов не было. При анализе клинических данных пациенток с учетом выделенных трех групп установлено, что у женщин с более низкой МПКТ возраст менархе старше, в случае вторичной аменореи больше межменструальные промежутки, меньше длительность гормональной терапии и более длительная лактация.

Обнаружена обратная взаимосвязь между состоянием сердечно-сосудистой и костно-суставной систем при ГГ у женщин, вероятно, обусловленная участием кальпия в функционировании этих двух систем. У женщин с остеопорозом по сравнению с женщинами с остеопенией и нормальной МПКТ выше артериальное давление, вероятно, за счет более высокого уровня кальция, и более благоприятный ли-пидный спектр крови (выше ХС ЛПВП и ниже ХС ЛПНП), нет признаков неспецифических метаболических изменений миокарда по данным ЭКГ, различия в этих параметрах достоверны (р<0,05).

Таким образом, при исследовании соматического статуса у женщин с ГГ выявлены особенности состояния нервной (вегетативной, центральной, психоэмоционального статуса), сердечно-сосудистой, гепато-билиарной и костно-суставной систем, обусловленные дефицитом эстрогенов. Наиболее выраженные изменения выявлены со стороны костной ткани, отмечено значительное снижение минеральной плотности кости до состояния остеопении и остеопороза.

Влияние беременности и родов на состояние здоровья женщин с ГГ

Влияние беременности и родов на репродуктивную систему

У 96,8% женщин с ГГ после реализации репродуктивной функции менструальный цикл не восстановился, и в течение всей жизни сохранялись исходные нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе, состояние аменореи и гипоплазия внутренних половых органов.

Влияние беременности и родов на соматический статус

Данные медико-социального анкетирования, проведенного пациенткам до наступления беременности и после рождения ребенка, свидетельствовали о том, что деторождение способствовало социальной и психологической адаптации женщин и повышению качества их жизни.

Проанализированы результаты остеоденситометрии у женщин с ГГ, имевших и не имевших в анамнезе индукцию овуляции, беременности, роды и лактацию.

Несмотря на достоверно более старший возраст (р<0,01) и большую длительность All (р<0,1) у женщин с индукцией овуляции в анамнезе, хотя длительность приема КОК у них больше (р<0,05) и больше масса тела (р<0,05), некоторые показатели остеоденситометрии в поясничном отделе позвоночника были лишь незначительно (р<0,1) ниже, чем у женщин без индукции овуляции. Можно утверждать, что

наличие индукции овуляции в анамнезе не оказывает негативного влияния на состояние МПКТ.

Выявлены значительно более низкие показатели МПКТ во всех областях поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра у женщин, имевших беременности и роды, по сравнению с таковыми у небеременевших и нерожавших женщин.

С целью исключения влияния возраста проанализировали состояние МПКТ у рожавших и нерожавших женщин моложе 35 лет. П о длительности АН, длительности предшествующей гормональной терапии, росту, массе тела, ИМТ женщины достоверно не различались между собой. У молодых рожавших женщин отмечена тенденция (р<0,1) к более низким значениям некоторых показателей в области поясничного отдела позвоночника и выявлены достоверно более низкие значения всех показателей в области Neck (p<0,05) (табл. 5). По распределению достоверные различия выявлены только в шейке бедра (Neck) по Т-критерию: частота остеопении у молодых рожавших женщин была в 4 раза выше (83,3%), чем у молодых нерожавших (22,2%); частота нормальной МПКТ у нерожавших - 77,8%, у рожавших -лишь 16,7% (р<0,05).

Таблица 5.

Результаты остеоденситометрии в области шейки бедра (Neck) у женщин с ГГ моложе 35 лет, рожавших (n=6) и нерожавших (n=9)

Показатели med ql q2 min max

Neck МПКТ, г/см'

рожавшие 0,807* 0,744 0,836 0,724 0,902

нерожавшие 0,920 0,887 0,967 0,734 1,010

Т-критерий, SD рожавшие -1,5* -2,0 -1,2 -2,1 -0,6

нерожавшие -0,5 -0,8 0,1 -2,1 0,2

Т-критерий, % нормы рожавшие 82,5* 76 85 74 92

нерожавшие 94 90,5 101 75 103

Z-критерий, SD рожавшие -и* -1,7 -1,3 -2,2 -0,4

нерожавшие -0,4 -1,2 -0,1 -1,6 0,2

Z-критерий, % нормы рожавшие 82,5* 78 84 73 95

нерожавшие 95 87 99 80 103

Примечание: *р<0,05

При сравнении МПКТ у женщин моложе и старше 35 лет с учетом наличия в анамнезе родов, отмечены более заметные различия в состоянии МПКТ между группами женщин молодого и старшего возраста, чем при сравнении МПКТ у женщин моложе и старше 35 лет без учета наличия в анамнезе родов. Различия более заметны в области проксимального отдела бедра, и это может говорить о том, что наличие в анамнезе родов способствует снижению МПКТ, особенно в области проксимального отдела бедра, но выявленные различия не достоверны (р<0,1).

При сравнении МПКТ у рожавших женщин с одноплодной и многоплодной беременностями достоверных различий в показателях не выявлено.

Все же, с большей вероятностью можно предположить негативное влияние беременности и родов на состояние МПКТ при ГГ у женщин, в большей степени выраженное в области проксимального отдела бедра.

Отмечена тенденция (р<0,1) к более низким значениям некоторых показателей в области проксимального отдела бедра у женщин с лактацией более 6 месяцев по сравнению с таковыми у женщин с лактацией менее 6 месяцев. Можно предположить незначительное негативное влияние длительности лактации на состояние МПКТ.

Таким образом, индукция овуляции, беременность и роды не оказывают отрицательного влияния на состояние репродуктивной системы у женщин с ГГ, но возможно предположить негативное влияние беременности и родов на состояние костной ткани, вероятно, связанное с интенсивными затратами кальция и других веществ во время беременности и лактации, что делает необходимым проведение адекватной подготовки пациенток с ГГ к лечению бесплодия, к предстоящей беременности и рациональной терапии во время беременности и после родов.

Влияние ЗГТ на состояние здоровья женщин с ГГ

Проанализирована возможность восполнения дефицита эстрогенов и эффективность коррекции имеющихся системных изменений и метаболических процессов с помощью гормональной терапии. После проведения полного обследования и при отсутствии противопоказаний 24 женщинам с ГГ назначали ЗГТ - препарат «Фемо-стон», из них 14 принимали фемостон 12 месяцев, 7-6 месяцев, 3-3 месяца.

Влияние ЗГТ на репродуктивную систему

На фоне приема фемостона у женщин с ГГ наблюдалась закономерная менст-руальноподобная реакция (МПР), начинавшаяся в день приема 25-26 таблетки.

У 6 женщин появились жалобы на дискомфортные ощущения, нагрубание молочных желез накануне МПР, что послужило основанием для назначения препарата «Мастодинон» по 30 кап. 2 раза в день за 5 дней до МПР. Во время приема мастоди-нона все женщины отмечали значительное уменьшение симптомов мастодинии.

По данным УЗ И малого таза на фоне приема фемостона зарегистрировано увеличение объема матки в 2 раза по сравнению с исходным в первые 3 месяца терапии, дальнейшего увеличения при продолжении терапии до 6 месяцев не выявлено, то есть, для подготовки матки перед проведением индукции овуляции достаточно 3 месяцев приема ЗГТ. Не отмечено каких-либо изменений в состоянии яичников - их размеров, степени выраженности фолликулярного аппарата.

Таким образом, у женщин с ГТ на фоне приема двухфазного препарата для ЗГТ - фемостона, формируется искусственный цикл с регулярной менструальнопо-добной реакцией. Для достижения достоверного (в 2 раза) увеличения размеров матки достаточно 3 месяцев приема препарата. Эффект терапии сохраняется только во время приема ЗГТ и не зависит от предшествующей длительности лечения. Раз-

меры яичников достоверно не меняются на фоне приема ЗГТ, что подтверждает наличие нарушенных связей в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, обуславливающих отсутствие реакции яичников на экзогенную эстрогенную стимуляцию.

Влияние ЗГТ на соматический статус

Нервная система: на фоне терапии фемостоном все пациентки отмечали уменьшение жалоб со стороны вегетативной нервной системы и психоэмоционального статуса и улучшение общего самочувствия.

Сердечно-сосудистая система: на фоне терапии фемостоном отмечено уменьшение числа жалоб. Не отмечено достоверного изменения артериального давления. Не зарегистрировано негативного влияния на параметры липидного спектра плазмы крови, что можно объяснить благоприятным воздействием 17Р-эстрадиолаи отсутствием нежелательных эффектов у дидрогестерона, который не устраняет положительного влияния эстрадиола на липидный спектр.

Гепато-билиарная система: на фоне терапии фемостоном жалоб со стороны органов пищеварения не выявлено. По результатам биохимического исследования функции печени (билирубин общий и прямой, общий белок, ферменты - АЛАТ, АСАТ, ГГТ) и УЗИ органов брюшной полости, которые проводились пациенткам 1 раз в год, отрицательной динамики показателей не отмечено.

Костно-суставная система:

По результатам биохимического исследования на фоне приема фемостона выявлено достоверное (р<0,05) снижение уровня кальция в плазме крови через 6 и 12 месяцев по сравнению с исходным, что свидетельствует о повышенной его утилизации костной тканью: исходно 2,43 ммоль/л (med) (n=7), через 6 мес. 2,19 ммоль/л (med) (n=8), через 12 мес. 2,24 ммоль/л (med) (n=7). Через 6 мес. терапии уровень кальция в плазме крови был ниже нормы у 50,0%, через 12 мес. - у 42,9% больных. Клинически гипокалышемия проявлялась в виде судорог и брадикардии, что потребовало дополнительного назначения препаратов кальция в сочетании с витамином ДЗ - «Витрум Кальциум» и «Кальций-ДЗ Никомед» по 1-2 табл. в день (по 500-1000 мг Са2+ и 200-400 ЕД витамина ДЗ - холекалышферола в день). На фоне ЗГТ необходим контроль уровня кальция в плазме крови и назначение препаратов кальция и витамина ДЗ в качестве дополнительного компонента терапии и для профилактики гипокальциемии, необходимо полноценное питание, включающее продукты с высоким содержанием кальция.

На фоне терапии фемостоном отмечена тенденция (р<0,1) к снижению уровня общей ЩФ в плазме крови через 12 мес. терапии по сравнению с исходным и уровнем через 6 мес. терапии, что свидетельствует о снижении активности процессов костного ремоделирования: исходно 148 ЕД/л (med) (n=7), через 6 мес. 128 ЕД/л (med) (п=7), через 12 мес. 55 ЕД/л (med) (n=7). Через 6 мес. терапии уровень общей ЩФ был в норме у всех женщин, через 12 мес. - ниже нормы у 28,6% женщин.

Проведено сравнение МПКТ по результатам остеоденситометрии у женщин с ГГ исходно и через год после терапии фемостоном. Возраст женщин, начавших прием фемостона, составил 34 года (med): 6 (54,5%) - до 35 лет, включительно, и 5 (45,5%) - после 35 лет (n=11). Сравнили динамику МПКТ у женщин с ГГ, принимавших фемостон в течение 6 мес. и 12 мес. Женщины, принимавшие фемостон 6 и 12 мес, достоверно не различались по возрасту, росту, массе тела и ИМТ.

Щ Норма ГШ Остеопения | [Осгеопороз

20,0 20,0 60,0_

и-ы до . МИМ№ ■■".....'л I

Т-критерий о/0 20,0 40,0 _4<Ц)_

.. фемостон6мес. послс ЩЩМШ> ■ ^

L1-L4 Т-критерий фемостон 12 мес.

Рис. 4. Результат влияния ЗГТ на МПКТ (Т-критерий) в области поясничного отдела позвоночника (LI - L4) у женщин с ГГ, принимавших фемостон в течение 6 (п=5) и 12 мес. (п=6)

Таблица б.

Динамика МПКТ за год в области поясничного отдела позвоночника (LI - L4) и шейки бедра (Neck) у женщин, принимавших фемостон 6 мес. (п=5) и 12 мес. (п=7)

Показатели med Q1 q2 min max

LI - L4 Д МПКТ, г/см2 6мес.Ф. 0,026 0,023 0,034 0,017 0,035

12 мес.Ф. 0,068* 0,048 0,079 -0,027 0,133

ДМПКТ,в/о 6 мес. Ф. 2,8 2,2 4,0 1.9 4,3

12 мес. Ф. 7,8' 4.6 9,2 -3,1 12,9

Neck Д МПКТ, г/см2 6 мес. Ф. 0,000 -0,029 0,068 -0,058 0,074

12 мес. Ф. 0,047 0,025 0,056 -0,041 0,079

Д МПКТ, % 6 мес. Ф. 0,0 -з,з 8,8 -6,2 9,2

12 мес. Ф. м 3,7 7.7 -4,6 8,4

Примечание: *р<0,05

В группе женщин, принимавших фемостон 6 мес, на контрольной остеоденситометрии частота остеопороза в области поясничного отдела позвоночника уменьшилась с 60,0% до 40,0% за счет увеличения процента остеопении, в то время как в группе женщин, принимавших фемостон 12 мес, - с 33,3% до 16,7%, а частота остеопении - с 50,0% до 33,3% за счет увеличения процента нормальной МПКТ с 16,7% до 50,0% (рис 4). У женщин, принимавших фемостон 12 мес, выявлена дос-

товерно (р<0,05) более выраженная положительная динамика МПКТ (в абсолютных значениях - г/см2 и в процентах от исходного значения) в области L1 - L4 и отмечена тенденция (р<0,1) к большей положительной динамике МПКТ (в г/см2) в области шейки бедра (Neck) по сравнению с таковой у женщин, принимавших фемостон 6 мес. (табл. 6).

Для улучшения состояния МПКТ в области позвоночника и бедра необходим прием ЗГТ минимум в течение 12 месяцев, что связано с медленной скоростью течения метаболических процессов в костной ткани. Область поясничного отдела позвоночника является более чувствительной как к дефициту эстрогенов, так и к его экзогенному восполнению, по сравнению с областью проксимального отдела бедра.

Таким образом, отмечена удовлетворительная переносимость ЗГТ (препарата фемостон), возникающие во время терапии побочные эффекты редки, в большинстве случаев устранимы и не требуют отмены препарата: нагрубание молочных желез накануне МПР - у 6 (40,0%), периодическое появление отеков - у 6 (40,0%), увеличение массы тела - у 4 (26,7%), нарушения ритма сердца - у 2 (13,4%), судороги мышц ночью - у 1 (6,7%) (n=15). Во время приема ЗГТ необходимо применение препаратов кальция и контроль уровня кальция в плазме крови, при явлениях масто-динии целесообразно использовать мастодинон.

ЗГТ положительно влияет на гинекологический и соматический статус женщин. Для достижения эффективного воздействия на матку необходим прием ЗГТ в течение 3 месяцев, а с целью повышения минеральной плотности кости - в течение 12 месяцев. Эффект ЗГТ сохраняется только во время приема терапии, после прекращения лечения большинство параметров возвращается к исходным. Выявленные особенности обуславливают режим назначения ЗГТ у женщин с ГТ в течение их жизни.

Применение фитотерапии у женщин с ГГ

Препарат «Климадинон» был назначен 11 пациенткам с ГТ по 1 табл. 2 раза в день в течение 3-6 месяцев. На фоне приема климадинона все пациентки отмечали улучшение общего самочувствия и уменьшение жалоб со стороны психоэмоционального статуса - снижение утомляемости, слабости, раздражительности, лабильности настроения и улучшение настроения, памяти. Эффект терапии проявлялся, в основном, через 1 месяц приема препарата. Эстрогенподобного эффекта климадинона достаточно для коррекции психо-эмоциональных и нейро-вегетативных нарушений у женщин с ГТ. Отмечена хорошая переносимость препарата, отсутствие побочных эффектов. По данным биохимического исследования функции печени и УЗИ органов брюшной полости, проводимых на фоне терапии, неблагоприятного влияния препарата не выявлено. Отсутствие циклических гормональных колебаний во время терапии климадиноном, в отличии от ЗГТ, не вызывает неприятных ощущений со стороны молочных желез. Вместе с этим, воздействие

климадинона на репродуктивные органы (матку) и соматический статус (костную ткань, сердечно-сосудистую систему) не восполняет имеющегося дефицита эстрогенов, поэтому препараты фитоэстрогенов не могут полностью заменить ЗГТ, но могут использоваться в комплексной терапии при ГГ у женщин.

Таким образом, проведенное исследование позволило оценить состояние гинекологического и соматического здоровья у женщин с ГГ, отразить динамику этих изменений, разработать алгоритм и тактику ведения пациенток в течение их жизни.

ВЫВОДЫ:

1. Терапия бесплодия методом индукции овуляции у пациенток с ГГ эффективна (30,1% беременностей на цикл лечения и 83,0% на леченую женщину), но после реализации репродуктивной функции у женщин менструальный цикл не восстанавливается, сохраняются исходные нарушения в репродуктивной системе.

2. У женщин с ГТ выявлено возрастное снижение активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы: достоверное снижение уровней эстрадиола (с 102,5 до 73 пмоль/л) и кортизола (с 408 до 330,5 нмоль/л), повышение уровней ФСГ (с 1,7 до 3,0 МЕ/л) и ЛГ (с 1,9 до 3,7 МЕ/л), однако концентрации гонадотропинов остаются значительно ниже таковых в норме.

3. Отсутствие циклических гормональных колебаний и дефицит эстрогенов обуславливают особенности состояния гинекологического здоровья у пациенток с ГГ: при выраженных проявлениях гипогонадизма, гипоплазии внутренних половых органов и вторичных половых признаков, практически отсутствуют пролифератив-ные заболевания (миомы матки, гиперпластические процессы эндометрия, эндомет-риоз, кисты яичников), преобладают атрофические кольпиты (60,0%) и дисбактери-оз влагалища (у 84,0%). На фоне жирового замещения железистой ткани молочных желез выявлены различные формы фиброзно-кистозной мастопатии (у 22,6%).

4. Длительная монотонная гипоэстрогения влияет на состояние соматического здоровья у женщин с ГГ: изменения в состоянии нервной, сердечно-сосудистой, ге-пато-билиарной и костно-суставной систем встречаются чаще, чем в популяции. Наиболее значимыми являются неспецифические метаболические изменения миокарда (у 23,8%), нарушения ритма сердца и проводимости (у 57,1%) по данным ЭКГ; изменения в липидном спектре крови - повышение коэффициента атерогенно-сти (у 14,8%), дислипопротеинемия (у 39,1%); гипоглобулинемия (у 76,9%).

5. При ГТ у пациенток отмечается выраженное снижение МПКТ, особенно в области поясничного отдела позвоночника: остеопороз зарегистрирован у 46,4%, ос-теопения - у 35,7% больных. Остеопоротические изменения прогрессирует с возрастом, отрицательное влияние на состояние костной ткани оказывают беременность, роды и лактация (среди молодых не рожавших женщин остеопения в шейке бедра выявлена у 22,2%, а среди молодых рожавших женщин - у 83,3%).

6. При 1Т у женщин с помощью ЗГТ (препарат «Фемостон» 2/10) возможна эффективная коррекция изменений со стороны гинекологического статуса: появление циклической реакции эндометрия и молочных желез, устранение явлений атрофии слизистой влагалища, увеличение размеров матки (эффект достигается через 3 месяца приема препарата), формирование вторичных половых признаков. Фемостон эффективно устраняет нейро-вегетативные и психо-эмоциональные проявления, увеличивает МПКТ на 7,8% от исходного уровня (эффект более выражен в области поясничного отдела позвоночника и достигается минимум через 12 месяцев лечения), не оказывает отрицательного влияния на липидный спектр крови. Фитопрепарат «Климадинон» уменьшает психо-эмоциональные и нейро-вегетативные проявления.

7. Учитывая, что эффекты ЗГТ наблюдаются только во время ее приема и не сохраняются после прекращения лечения, женщинам с ГТ целесообразно назначать ЗГТ в определенные возрастные периоды согласно разработанному алгоритму и включать в комплексную терапию фитопрепараты и специфические препараты для лечения остеопороза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. В комплекс клинико-лабораторного обследования, необходимого для оценки состояния здоровья пациенток с ГГ, следует включить, помимо клинического (в том числе проведение проб), гормонального, генетического (кариотип, половой хроматин), рентгенологического (рентгенография черепа и турецкого седла, маммография), ультразвукового (УЗИ половых органов и молочных желез) исследования, оценку состояния нервной системы (ЭЭГ), сердечно-сосудистой (определение ли-пидного спектра крови, ЭКГ), гепато-билиарной (биохимическое исследование функции печени) и костно-суставной систем (ДЭРА, биохимические показатели Р-Са и костного обмена - ЩФ).

2. С целью восполнения дефицита эстрогенов и коррекции системных измене-пий при ГТ у женщин наиболее оптимально использование препаратов ЗГТ в виде различных форм, всегда соблюдая циклический режим терапии, используя комбинированные двухфазные препараты («Фемостон» 2/10) или моделируя комбинированную терапию с помощью препаратов эстрадиола и прогестерона, что позволит избежать негативного влияния монотерапии эстрогенами на матку и молочные железы. Во время приема ЗГТ обязателен контроль уровня кальция в плазме крови и назначение препаратов кальция, желательно в форме карбоната и в сочетании с витамином ДЗ - по 500-1000 мг Са2+ и 200-400 ЕД витамина ДЗ в день («Витрум Каль-циум» и «Кальций-ДЗ Никомед» по 1-2 табл. в день). Контроль за состоянием систем и органов при проведении ЗГТ осуществляют по общепринятым правилам.

3. При ГТ женщинам необходимо назначать ЗГТ, согласно разработанному алгоритму, в следующие периоды! жизни: 1) в период полового созревания для форми-

рования женского типа телосложения, нормального развития половых органов, молочных желез и вторичных половых признаков и для достижения нормальной пиковой массы костной ткани необходима ранняя диагностика ГГ и своевременное назначение ЗГТ с 16 - 18 лет и продолжение ее, по возможности, непрерывно до 20 -23 лет; 2) в репродуктивный период перед проведением индукции овуляции в качестве подготовки к беременности желателен прием ЗГТ в течение 3 месяцев; после беременности, родов и лактации необходим прием ЗГТ в виде длительных курсов минимум в течение 12 месяцев с целью восстановления МПКТ или профилактически; 3) в период послереализациирепродуктивной функции необходимадиагностика системных изменений и их коррекция с помощью ЗГТ, фитотерапии и специфических препаратов для лечения остеопороза; прием ЗГТ при ГГ у женщин можно продолжать до возраста естественной менопаузы (45 - 50 лет).

4. С целью достижения беременности при ГТ у женщин следует проводить индукцию овуляции препаратами человеческих менопаузальных гонадотропинов, возможно применение препаратов рекомбинантного ФСГ, а в случае гипоталамиче-ского гипогонадизма - введение ГнРГ в импульсном режиме.

5. Фитопрепараты, положительно влияющие на состояние молочных желез, («Мастодинон») рекомендуется назначать на фоне ЗГТ при появлении симптомов мастодинии, непрерывно или в дни накануне МПР. Фитогормоны («Климадинон») следует использовать в любом возрасте в качестве поддерживающей терапии в перерывах между курсами ЗГТ, при появлении побочных эффектов ЗГТ, при наличии противопоказаний к ЗГТ у женщин с ГГ.

6. Специфические препараты для терапии остеопороза при ГГ у женщин можно назначать профилактически одновременно с ЗГТ или фитотерапией; при наличии остеопороза и противопоказаний к ЗГТ желательно их сочетание с фитоэстрогена-ми; при наличии остеопении или остеопороза в качестве патогенетической терапии следует назначать ЗГТ, можно в сочетании со специфическими препаратами для терапии остеопороза; при наличии выраженного остеопороза необходимо назначать препараты первой линии - бифосфонаты или кальцитонин, возможно в сочетании с ЗГТ или фитоэстрогенами. Во время терапии специфическими препаратами необходим контроль уровня кальция в плазме крови и его коррекция. Эффективность используемой для лечения остеопороза терапии определяется с помощью биохимических маркеров костного метаболизма и контрольной остеоденситометрии минимум через год от исходной.

7. При ГГ женщинам в течение всей жизни следует: обеспечивать рациональное питание, включающее продукты с богатым содержанием кальция и исключающее избыточное употребление кофеина, алкоголя и мяса; отказаться от курения; оптимизировать физическую активность, избегая как избыточных нагрузок, так и малоподвижного образа жизни.

Алгоритм и тактика ведения пациенток с ГГ в течение жизни

Период полового созревания

Репродуктивный период

Наблюдение после

реализации

репродуктивной

функции

Диагностика ГГ

i

Назначение ЗГТ с 16-18 лет + витамин Д, Са

Прием ЗГТ до 20-23 лет + витамин Д, Са

Терапия бесплодия

Достижение беременности: индукция овуляции ЧМГ

1С

Подготовка: 3 месяца ЗГТ + витамин Д, Са

-Ч

ц

¿г

После родов: 6-12 месяцев ЗГТ + витамин Д, Са

Диагностика

системных

изменений

\1 Назначение ЗГТ + витамин Д, Са

Фитотерапия

Специфические препараты для терапии остеопороза

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Тактика ведения пациенток с гиогонадотропным гипогонадизмом. // Сборник научных трудов IV Всероссийской конференции по детской и подростковой гинекологии «Современные профилактические, диагностичесике и терапевтические технологии в клинике детской гинекологии». - Москва. - 1-3 июня 2000 г. - С. 9394. (соавт. Назаренко Т.А, Дуринян Э.Р.).

2. Остеопороз у молодых женщин с гипер- и гипогонадотропной аменореей. // Сборник научных трудов «Лечение бесплодия: нерешенные проблемы». - Саратов. - 2001. - С. 30. (соавт. Назаренко ТА).

3. Применение препарата «Климадинон» у женщин репродуктивного возраста с эстрогендефицитным состоянием. // Климактерий. (Сборник тезисов Первого Российского Конгресса по менопаузе. - Москва. - 1-12 сентября 2001 г.) - 2001. -№3. - С. 77. (соавт. Назаренко ТА).

4. Метаболические нарушения у женщин репродуктивного возраста с гипо- и гипергонадотропной аменореей. // Материалыя 111 Российского Форума «Мать и дитя». - Москва. - 22-26 октября 2001 г. - С. 347-348. (соавт. Назаренко Т.А.).

5. Новые возможности лечения гипо- и гипергонадотропной аменореи. // Гинекология. - 2002. - т. 4. - №2. - С. 62-64. (соавт. Назаренко ТА, Лысая Т.Н.).

6. Метаболические нарушения у женщин репродуктивного возраста с аменореей. // Акушерство и гинекология. - 2002. -№3. - С. 38-41. (соавт. Назаренко Т.А.).

7. Ановуляторное бесплодие у женщин: методы и схемы индукции овуляции. // Акушерство и гинекология. - 2002. - №4. - С. 58-61. (соавт. Назаренко ТА, Дуринян Э.Р.).

8. Минеральная плотность костной ткани у женщин репродуктивного возраста с аменореей. // Сборник научных трудов «Современные подходы к лечению бесплодия». - Екатеринбург. - 2002. - С. 118-119. (соавт. Назаренко ТА, Бурлев В.А., Кузнецов С.Ю., Дуринян Э.Р.).

9. Бесплодие, нарушения менструального цикла и фитотерапия. // Сборник научных трудов «Современные подходы к лечению бесплодия». - Екатеринбург. - 2002. - С. 119-122. (соавт. Назаренко Т.А.).

10. ЗГТ и фитотерапия у женщин репродуктивного возраста с гипогонадотропной аменореей. // Труды II научно-практической конференции «Традиционные методы лечения в акушерско-гинекологической практике». - Москва. -12-14 марта 2003 г. -С. 87-89. (соавт. Назаренко ТА, Кузнецов С.Ю., Бурлев В.А.).

11. ЗГТ при остеопорозе у женщин с гипогонадотропной аменореей. // Акушерство и гинекология. - 2003. - №6. - С. 40-45 (соавт. Назаренко ТА, Бурлев В.А., Кузнецов С.Ю., Дуринян Э.Р.).

Заказ №571. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

»-46 5 2!