Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Минеральная плотность костной ткани и фосфорно-кальциевый обмен у детей с синдромом Шершевского-Тернера и гипопитуитаризмом

На правах рукописи

Конюхова Марина Борисовна

МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ И ФОСФОРЙО-КАЛЬЦИЁВЫЙ ОБМЕН У ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ ШЕРШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА И ГИПОПИТУИТАРШМОМ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ ДиСсертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

Работа выполнена в ФГУ «федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии » Росздрава

Научные руководители

Доктор медицинских наук, профессор

Кандидат медицинских наук

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Наталия Сергеевна Сметанина Юлия Борисовна Юрасова

Евгений Васильевич Неудахин Василий Михайлович Делягин

Ведущая организация. ГОУ Дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «_» _ 2007 года в

_часов на заседании диссертационного совета Д 208.050.01 в ФГУ ФНКЦ ДГОИ

Росздрава (117997, Москва, Ленинский проспект, 117).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ и на сайте www jnndg.ru

Автореферат разослан «_»_2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.МЛернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ В настоящее время ВОЗ ставит проблему остеопороза (ОПР) по его социально-экономической и медицинской значимости на 4-е место вслед за сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и диабетом Это объясняется чрезвычайно высокой и постоянно растущей распространенностью заболевания (некоторые авторы говорят об эпидемии этой патологии, охватившей мир в настоящее время) и огромными затратами общества связанными с ОПР (Марова Е И, 1997, Рожинская Л Я, 2000, Беневоленская Л П , 2002) Из-за высокой частоты переломов и тяжести осложнений экономические потери, связанные с ОПР, поистине огромны и увеличиваются с каждым годом

ОПР - самое распространенное метаболическое заболевание костной системы, которое характеризуется снижением костной массы в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящее к повышению хрупкости костей и повышению риска переломов

Развитие ОПР прямо связано со снижением костной массы и соответственно минеральной плотности костной ткани (МПКТ), определяющей прочность кости и ее устойчивость к чрезмерному физическому воздействию

В настоящее время считается, что уровень костной массы в пожилом возрасте, а, следовательно, и риск развития ОПР, в равной степени зависит от двух факторов - массы кости, сформированной в детском и подростковом периодах (так называемой пиковой костной массы), и скорости ее потери в процессе старения (Воложин А И, 2005)

В настоящее время доказано, что истоки ОПР лежат в детском возрасте, и он рассматривается как одна из значимых проблем педиатрии (Баранов А А, Щеплягина Л А, 2001, Беневоленская ЛИ, 2003) Более 30 лет назад эндокринолог Чарльз Дент сказал, что «сенильный ОПР - это педиатрическое заболевание» (цитируется по Дедов И И, Петеркова В А , 2006)

В детском и подростковом возрасте накапливается до 86% генетически детерминированной костной массы Формирование пиковой костной массы является ключевым этапом возрастного развития скелета и важным физиологическим моментом, определяющим прочность кости на протяжении всей жизни человека (Bailey D А , Maitm A D, McKay Н А, 2000) Считается, что снижение костной массы в детском возрасте обусловлено множеством факторов, из которых выделяются, как наиболее значимые,

генетические, гормональные, внешне средовые, ятрогенные, хронические соматические болезни (Бухман А И , 1975)

Процессы костного метаболизма и линейный рост кости находятся под контролем широкого спектра гормонов Поэтому гипогонадизм сопровождается развитием остеопенических состояний При первичном гипогонадизме (синдром Шерешевского-Тернера (СШТ)) и вторичном гипогонадизме (гипопитуитаризм (ГП)) нарушение формирования костной массы возникает в детском возрасте и затрагивает преимущественно кортикальный слой кости, также отмечается медленный внутрикостный обмен Остеопения (ОП) в трабекулярных зонах развивается, начиная с середины пубертата, сохраняясь в последствии во взрослом возрасте

У лиц обоих полов ключевую роль в этих процессах играют эстрогены (Беневоленская Л И, Лесняк О М, 2007) Эти пациенты, не достигшие пика костной массы в возрасте 25-30 лет, становятся группой риска по развитию тяжелых осложнений ОПР в дальнейшем (Балаболкин М И , Клебанова Е М, Креминская В М, 2002, Беноволенская Л И 2003, Волевоз Н Н , Емельянов А О , Витебская А В , 2003, Воложин А И , Оганов В С , 2005)

В отсутствие роста уровня эстрогенов у больных с гипогонадизмом не происходит активации системы «гормон роста - инсулиноподобный фактор роста-1» в пубертате, а относительный недостаток гормона роста и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) ведет к недостаточному костеобразованию, так как эти гормоны оказывают прямое воздействие на этот процесс (Балаболкин М И , Клебанова Е М , Креминская В М , 2002, Баранов А А, Щеплягина Л А, Баканов М И , 2001, Беноволенская Л И , 2003, Волевоз Н Н, Есельянов А О , Витебская А В , 2003)

Проблема ранней диагностики ОП у детей с ГП и СШТ с применением современных методов исследования (в частности остеоденситометрии), остается нерешенной, что и определяет актуальность проблемы

Цель исследования Оптимизировать диагностику и профилактику ОП у детей с гипогонадизмом

Задачи исследования

1 Изучить метаболизм костной ткани у детей с СШТ и ГП

2 Оценить практическую значимость показателей костного ремоделирования у детей с СШТ и ГП

3 Провести анализ степени нарушения костного ремоделирования и изменений МПКТ в зависимости от возраста у детей с СШТ и ГП

4 Оценить эффективность комплексной терапии остеопении (бисфосфонат, препаратами кальция, активными метаболитами вит Б) у детей с СШТ и ГП

5 Разработать методы терапевтической коррекции остеопении у детей с СШТ и

ГП

Научная новизна

Показано, что у пациенток с СШТ имеет место повышение степени резобции костной ткани без угнетения процессов косгеобразования, причем с возрастом (после 9 лет) это связано с усилением дефицита эстрогенов

Показано, что у пациенток с ГП имеет место усиление, как процессов костеобразования, так и костной резорбции, наибольшая интенсивность которых отмечена в старшей возрастной группе

Наиболее информативными в оценке состояния МПКТ у детей и подростков с гипогонадизмом можно считать определение содержания маркеров костного ремоделирования остеокальцина (ОК) и С-терминального телопептида коллагена 1 типа (СТх) в сыворотке крови, а у пациенток с СШТ старше 14 лет также определение паратгормона (ПТГ)

Практическая значимость

Доказана высокая частота развития ОП при СШТ и ГП у детей (100% и 95% соответственно), что позволяет отнести больных с гипогонадизмом в группу риска по развитию ОПР - крайней степени выраженности ОП

Показано, что раннее начало комплексной терапии ОП способствует нормальному формированию костной ткани

К факторам, способствующим развитию ОПР у пациенток с СШТ, следует относить дефицит эстрогенов, его длительность и недостаточное потребление кальция

К факторам, способствующим развитию ОПР у пациенток с ГП, помимо дефицита эстрагенов, его длительности и недостаточному потреблению кальция следует относить дефицит СТГ

Доказано, что больным, получающим терапию гормоном роста, необходимо начинать комплексную терапию ОП с момента начала применения гормона роста и продолжать до формирования нормальной МПКТ, а не до достижения конечного роста

Показано, что алиментарная недостаточность кальция особенно в старшей возрастной группе играет значительную роль в формировании ОП у детей с гипогонадизмом, о чем свидетельствует снижение суточной экскреции кальция

Доказана необходимость включения денситометрии (двухэнергетической рентгеновской абсорбдиометрии) и биохимических маркеров костного метаболизма в комплекс диагностических процедур при СШТ и ГП с целью ранней диагностики костных нарушений, определения показаний к их профилактике или лечению

Комплексная терапия ОП бисфосфонатом (Ксидифон), препаратами кальция и активными метаболитами вит D способствует нормализации процессов формирования костной ткани у детей с гипогонадизмом

Апробация и внедрение результатов работы

Основные положения диссертации были доложены на II Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва, 2003), IX Конгрессе педиатров России «Актуальные вопросы педиатрии» (Москва, 2004), XI Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарства» (Москва, 2004), X Съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005), III Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва, 2006), Ежегодной научно-практической конференции ГУ РДКБ (Москва, 2006), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные вопросы педиатрии» (Москва, 2007)

Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава, врачей ГУ РДКБ Росздрава 10 июля 2007 года

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 7 научных работ Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на_страницах машинописного текста и состоит из

введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических

рекомендаций и списка литературы Работа иллюстрирована _ таблицами, _

графиками,_рисунками Библиография включает_источников отечественной и

_зарубежной литературы

Работа выполнена в ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава (директор института, член-корр РАМН, д м н , профессор А Г Румянцев), на базе ГУ Российской детской клинической больнице Росздрава (главный врач, профессор Н Н Ваганов)

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами проведен анализ данных, полученных при интервьюировании родителей и детей, амбулаторных карт, историй болезни детей и подростков, проходивших лечение в отделении общей эндокринологии РДКБ с 1996 по 2005 г

В исследование включен 81 ребенок с СШТ (все девочки) и 40 детей с гипопитуитаризмом (все девочки) Из обследования исключены больные с У хромосомой с СШТ Возраст больных варьировал от 5 до 17 лет (медиана 12 лет 3 мес )

Все дети исследуемых групп находились под катамнестическим наблюдением в течение 1-9 лет (медиана 3 года 2 мес) Всем девочкам, включенным в исследование, определялся кариотип Все больные в соответствии с возрастом, были разделены на 3 группы 1-я группа - девочки в возрасте от 5-х до 9 лет (период детства) (медиана 7 лет), 2-я группа - от 10 до 14 лет (период пубертата) (медиана 13 лет) и 3-я группа от 15 до 18 лет (старший подростковый период) (медиана 16 лет) Группы формировались с учетом физиологических сроков начала пубертата у здоровых девочек, а также собственных данных подтверждающих патологическое повышение уровня гонадотропинов в крови и прогрессирующее снижение темпов роста у девочек с СШТ в возрасте старше 9 лет Диагноз СШТ установлен на основании кариотипа ребенка Возраст к моменту постановки диагноза составлял от 14 дней до 16 лет

Цитогенетическая картина СШТ представлена частичным или полным отсутствием второй половой хромосомы (X)

Основными причинами обращения родителей девочек с СШТ к врачу были задержка роста у 35 человек, задержка роста и отсутствие менструации и/ или вторичных половых признаков у 46 человек

Только 5 детям на основании классической клинической картины СШТ кариотип был исследован в роддоме и поставлен диагноз СШТ

У наблюдаемых нами больных с СШТ клинические проявления были чрезвычайно разнообразными, степень их выраженности крайне вариабельна Половой инфантилизм (гипогонадизм) - одно из наиболее характерных проявлений СШТ, выявляемый у подавляющего большинства пациенток (95-98% пациенток старше 15 лет) (табл 1) Из 81 больной гипогонадизм диагностирован у 65 (80,2%), и не выявлен у 16 (19,8%) При оценке физического развития пациенток не установлено достоверных отличий по сравнению с соответствующими значениями таблиц характерных для СШТ

Возрастные закономерности роста девочек с СШТ были типичными - снижение динамики роста, начиная с 9-летнего возраста, что свидетельствует о нарастании дефицита половых гормонов

Заместительная гормональная терапия микродозами эстрогенов проводилась у девочек-подростков с СШТ, начиная с 14,5-15 летнего возраста Никто из пациенток с СШТ не получал терапии гормоном роста, ввиду высокой стоимости лечения данными препаратами

В исследование включено 40 девочек в возрасте от 5 лег до 17 лет 7 мес (медиана 12 лет 3 мес) с ГП Диагностика ГП проводилась на основании двух (соматотропный гормон) СТГ стимулирующих проб и уровня Соматомедин С У всех 40 девочек с ГП основными причинами обращения в медицинские учреждения являлась задержка роста Клинические проявления ГП скудны, и проявляются в основном задержкой роста

Таблица 1 Сроки выявления гипогонадизма у больных с СШТ в зависимости от кариотипа

Кариотип Количество пациентов Сроки выявления гипогонадизма у больных с СШТ

До 10 лет Старше 10 лет Не выявлен

45,X 36 (44%) 9 23 4

46,Х,+таг 3 (3,7%) - 2 1

45,Х/46,ХХ 12 (14,8%) 1 4 7

45,Х/46,Х,1(Хр) 7 (8,6%) 3 3 1

45,Х/46,Х+ таг 2 (2,5%) - 2 -

45,Х/47,ХХХ 1 (1,2%) - 1 -

46,Х,1(Хя) 10 (12%) - 8 2

46,X с1е1 Хр 5 (6,2%) - 4 1

45,Х/46,Х,г(Х) 1 (1,2%) - 1 -

46,Х,1(Х) 1 (1,2%) - 1 -

45,Х/46,Х,1(Х)/47,Х,1(Х),+ таг 1 (1,2%) - 1 -

45 ,Х/46,ХХ/47ХХХ 1 (1,2%) 1 - -

45,Х/46,Х,Хр - 1 -

Всего п= 81 п=14 п=51 п=16

При обследовании детей с ГП задержка линейного роста более чем на 2 стандартных отклонения для соответствующего возраста и пола (ЭБЭ = -2,5 - -6,5) была выявлена в 100% случаев Отставание в росте по отношению к костному возрасту отмечалось у всех больных (ЭБЭ в среднем -2,5 (от -2,35 до -3,19)

При углубленном эндокринологическом обследовании больных с ГП, выявлялся различной степени дефицит тройных гормонов гипофиза (от изолированной СТГ недостаточности до пангипопитуитаризма)

Все больные с ГП на момент исследования получали заместительную терапию гормонами (L-тироксин, минирин, кортеф), компенсирующими выпадение функции гипофиза Все больные были компенсированы по тиреоидным гормонам

У девочек с ГП при достижении роста 140-145 см (средний возраст 14,5 ± 0,5 лет) и костного возраста 12 лет проводилась заместительная терапия эстрогенами

Пациентки с ГП получали терапию генноинженерным гормоном роста в дозе 35 мкг/кг/сут, подкожно, с момента постановки диагноза Коррекция дозы проводилась каждые 6 месяцев Побочных эффектов заместительной гормональной терапии отмечено не было

Обще клинические методы исследования

При постановке диагноза у всех больных, находящихся под нашим наблюдением, учитывались тщательно собранные данные анамнеза, клинические симптомы, данные лабораторных и клинических исследований

Всем пациентам в динамике проводились антропометрические измерения (рост стоя, сидя, масса тела, размах рук) с использованием ростомера, сантиметровой ленты и напольных весов по стандартной методике

Для оценки стадии полового созревания была использована классификация Tanner Стадии полового созревания оценивались при постановке диагноза и далее ежегодно

Степень задержки роста и скорость роста оценивались с помощью стандартных перцентильных таблиц массы тела и роста для здоровых детей европейской расы и для детей с СШТ Данные трансформировались в показатели SDS роста с использованием коэффициента стандартного отклонения (-SDS), для больных с СШТ и здоровых детей, отражающего степень отклонения показателя роста пациента от среднего значения для данного хронологического возраста и пола

Всем больным с ГП проводили МРТ головного мозга для исключения объемного образования гипоталамо-гипофизарной области

Всем пациентам проводилось исследование общего белка, мочевины, креатинина, холестерина, триглицеридов, калия, натрия, кальция общего и ионизированного, фосфора, AJIT, ACT, щелочной фосфатазы, глюкозы в сыворотке крови Для комплексной оценки физиологической зрелости детей проводился анализ степени созревания скелета по данным рентгенографии кистей рук с лучезапястными суставами с определением костного

возраста, который оценивался по нормам с использованием атласа рентгенограмм Greulich и Pyle Анализ проводился 1 раз в 12 мес Детям со снижением МПКТ по данным денситометрии, проводилась рентгенограмма позвоночника

Исследование минерального обмена и биохимических маркеров костного ремоделирования

Исследование МПКТ проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на денситометре компании «Lunar» в отделении лучевой диагностики РДКБ МПКТ определяли в поясничных позвонках L2-L4 Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностику остеопороза проводили на основании индекса Z Результаты оценивались в величинах стандартного отклонения (SD) от среднего показателя для лиц аналогичного возраста (Z-критерий) За норму принимали отклонение менее чем на 1 SD Нормальная минеральная плотность диагностировалась при Z-score более -1 SD, снижение (остеопения) при Z-scoie менее - 1,0 SD

Состояние фосфорно-кальциевого обмена оценивали по концентрации общего (Са) и ионизированного кальция (Са2+), неорганического фосфора (Р) в сыворотке крови, а также по их суточной экскреции с мочой (исследование проводилось по стандартной методике) в клинико-биохимической лаборатории РДКБ

О характере формирования костной ткани судили по активности щелочной фосфатазы и остеокальцина в сыворотке крови Состояние костной резорбции оценивали по концентрации С-терминального телопептида коллагена 1 типа (СТх) в сыворотке крови Исследование концентрации СТх проводилось иммуноферментным методом

Содержание паратгормона (ПТГ) в сыворотки крови проводилось по стандартной методике

Анализ результатов проводился с использованием программ для статистической обработки данных NCSS, S IATISTIKA for Windows 6 0 Для сравнения независимых групп использованы непараметрические тесты медианы и Манна-Уитни Для сравнения повторных измерений использовались непараметрические тесты Фридмана и Sign Test

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма у детей с СШТ

Концентрация фосфора, кальция общего и ионизированного, активность ЩФ в сыворотке крови, суточная экскреция фосфора у больных СШТ была в пределах возрастной нормы

По данным денситометрии частота развития ОП увеличивается с возрастом, достигая максимума к 15-18 годам Степень остеопении у больных с СШТ значительно превышает популяционный и составляет 87% от общего йойичества пациентов Таблица 2 Показатели 2-критерия у детей с СШТ в зависимости от возраста

Группа 1 2 3

Возраст 5-9 лет (п=12) 10-14 лет (п=42) 15-18 лет (п=27)

Ъ критерий От-0,2 до-1,1 от -0,9 до -3,6 от-1,7 до -4,7

Медиана -0,6 -2,3 -2,9

Снижение суточной экскреции кальция (ниже нормы у 55,6% детей с СШТ), отражает недостаточное потребление кальция с пищей и нарушение его кишечного всасывания, что указывает на значимую роль в патогенезе возникновения ОП у больных с СШТ дефицита вит Б Наибольшее число детей с недостаточным потреблением кальция в 1 возрастной группе детей (66,7%), во 2 и 3 группах составляет 50% Повышение экскреции кальция, указывает на усиление процессов костной резорбции наиболее выраженное в старшей группе больных

Уровень ОК у больных с СШТ повышен был у всех, что отражает, по современным представлениям функцию остеобластов, и повышение его уровня говорит о нарастании активности процессов костеобразования у всех больных с СШТ Усиления этой активности прямо пропорционально возрасту, те с увеличением возраста больных увеличивается и активность костеобразования, достигая максимума в период пубертата

У больных отмечено статистически значимое повышение СТх, степень повышения зависела от возраста (в 3 возрастной группе - наибольшая), что расценено как усиление процессов резорбции кости

Таким образом, у пациенток с СШТ было выявлено повышение степени резорбции, без угнетения процессов костеобразования Нарастание резобции с возрастом (после 9 лет) связано с усилением дефицита эстрогенов у пациенток с СШТ (рис 1, 2)

Наиболее информативными у больных с СШТ, можно считать определение уровней остеокальцина и СТх в сыворотке крови, суточную экскрецию кальция, а также данные денситометрии

К факторам риска развития ОПР у детей с СШТ, на наш взгляд, можно отнести дефицит эстрогенов, его длительность, недостаточное потребление кальция

Рисунок 1. Содержание эстрадиола у больных с СШТ

4 О О Median Test: р - .0002 Mann-Whitney Test: 0,00991 1 P№.w= 0.0001 09 P»-G»= 0.003096

ЗОО

2 СЮ

1 ОО

О с cü~ I

1 группа 2 группа 3 группа

Рисунок 2. Содержание ФСГ у больных СШТ

Таким образом, необходимо начать комплексную терапию в целях профилактики прогрессирования ОП у детей с СШТ с момента постановки диагноза. Всем больным с этим заболеванием, особенно при поздней постановке диагноза необходимо проводить ДРА.

Показатели фоефорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма у детей с гипопитуитаризмом.

Содержание фосфора, кальция общего и ионизированного, активность ЩФ в сыворотке крови, суточная экскреция фосфора у больных ГП были в пределах возрастной нормы.

По данным денситометрии частота развития ОП и ее крайнего проявления -остеопороза, увеличивалась с возрастом, достигая максимума к 15-18 годам, за счет нарастания дефицита эстрогенов (рис. 3, 4)

Частота развития ОП у больных с ГП, получающими терапию гормоном роста, превышает популяционную и составляет 75% от общего количества больных. Выявлена

зависимость МПКТ от возраста, во 2 группе больных показатели критерия были ниже, чем в I группе и в 3 группе. В I группе только у 10% больных отмечено снижение Z критерия ниже нормальных величин (табл. 3).

Рисунок 3. Содержание эстрадиола у больных с гипопитуитаризмом.

1 группа 2 группа 3 группа

Рисунок 4. Содержание ФСГ у больных с гипопитуитаризмом.

Таблица 3. 2-крнтерий у больных с гипопитуитаризмом в зависимости от возраста.

Группа 1 2 3

Возраст 5-9 лет (п= 10) 10-14 лет (п=20) 15-18 лет (п=10)

Ъ критерий от -0,2 до -1,1 от -0,9 до -3,1 -1,7 до -3,7

Медиана -0,6 -1,8 -2,5

Снижение суточной экскреции кальция (ниже нормы у 52% детей с гипопитуитаризмом), отражает недостаточное потребление кальция с пищей и нарушение его кишечного всасывания. Повышение экскреции отмечено у 5% больных 2 возрастной

группы, что можно расценить как усиление процессов костной резорбции у больных в возрасте 10-14 лет

Статистически достоверное повышение ПТГ отмечалось только у пациентов 3 возрастной группы (на 12,4 пг/мл) в 50% случаев, у пациентов 1 и 2 возрастной группы статистически значимых отклонений от нормальных значений не было

У больных 1 возрастной группы СТх оставался в пределах нормальных значений в 50%, у оставшихся 50% случаях был повышен У детей 2 и 3 возрастных групп в 100% случаев был статистически достоверно выше нормы Повышение уровня СТх может быть расценено как усиление процессов деградации коллагена вследствие обновления кости, так как известно, что новая кость образуется на месте резорбтивной части костного матрикса У подавляющего числа (87,5%) детей с гипотитуитаризмом отмечается повышение процессов костной резорбции

У больных всех 3 возрастных групп ОК был выше нормы

По повышению маркеров костеобразования (остеокальцин) и маркеров костной резорбции (СТх) в сыворотке крови можно судить об одновременном усилении процессов костеобразования и костной резорбции Наибольшее увеличение этих показателей отмечено в старшей возрастной группе

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что среди факторов риска развития ОПР у детей с ГП - дефицит эстрогенов и СТГ, его длительность в сочетании с недостаточным потреблением кальция Больные с гипопитуитаризмом относятся к группе риска развития ОП

Наиболее информативными у больных с ГП, можно считать определение уровней остеокальцина и СТх в сыворотке крови, суточную экскрецию кальция, а также данные денситометрии

Таким образом, можно сделать вывод о необходимости начала комплексной терапии остеопении у детей с гипопитуитаризмом с момента начала терапии ГР

Оценка эффективности комплексной терапии остеопении

В связи с невозможностью раннего лечения гипогонадизма (до достижения девочками роста 140-145 см) мы сочли, необходимым включить в терапию остеопении

1 Соли Са с целью восполнения дефицита Са,

2 Активные метаболиты вит Б с целью улучшения кишечной абсорбции кальция и подавления избыточной секреции ПТГ

3 Бисфосфонат с целью торможения резорбции, повышения содержания Са и минеральных веществ в костях

Мы проанализировали результаты эффективности комплексной терапии у 54 больных с остеопенией при СШТ и у 40 пациентов с гипопитуитаризмом Терапия проводилась по следующей схеме

- кальция карбонат в дозе от 1,0 до 3,5 г/сут (в пересчете на элементарный кальций от 400 до 1400 мг в зависимости от возраста пациента),

- Альфа 03 ТЕВА (капсулы, Тева, Израиль) от 0,25 до 1,0 мкг/сут (в зависимости от массы тела ребенка) в течение 2 месяцев, перерыв 2 месяца повторный курс 2 месяца,

- Ксидифон (раствор для приема внутрь 20%, Мосхимфармпрепараты, РФ) 5 мг/кг/сутки в течение 2 месяцев, перерыв 2 месяца, повторный курс 2 месяца

Курс комплексной терапии повторялся каждые 6 месяцев

Результаты лечения оценивались через 1 год (1-й этап), через 2 года (2-й этап) от начала терапии

Оценка эффективности комплексной терапии у больных с СШТ Содержание общего и ионизированного кальция в сыворотке крови весь период наблюдения у подавляющего большинства больных оставался в пределах нормальных значений, увеличиваясь на каждом этапе наблюдения, причем статистически значимые различия получены только после 1 года терапии (р1 г < 0,0015)

Содержание фосфора в сыворотке крови весь период наблюдения у подавляющего большинства больных оставался в пределах нормальных значений

Активность ЩФ в 1 возрастной группе детей не подвергалась изменениям на протяжении всего исследования, во 2 и 3 возрастной группе отмечена тенденция к снижениию (Р1-2 < 0,0002, р0 2 < 0,137)

Статистически значимого изменения суточной экскреции кальция и фосфора в течение всего периода наблюдения получено не было Однако в течение первого года наблюдения в 1 возрастной группе значительно снизилось количество детей с недостаточным потреблением кальция и увеличилась доля детей с гиперкальциурией, что свидетельствует об усилении процессов резорбции костной ткани В течение второго года наблюдения снижения экскреции отмечено не было, уровень резорбции костной ткани оставался высоким Во 2 возрастной группе отмечено существенное снижение числа больных с гипокальциурией и гиперкальциурией, т е возросла доля больных, имеющих нормальный уровень экскреции кальция Наименьшая динамика отмечалась в 3 возрастной группе - снижение числа больных, имеющих гипокальциурию, к концу второго года наблюдения

Статистически значимых изменений содержания ПТГ на 1 и 2 этапах выявлено не

было.

В 1 возрастной группе больных ОК оставался повышенным весь период наблюдения, увеличиваясь на 2 и 3 этапах. Во 2 группе также ОК был повышен у всех больных весь период наблюдения, увеличиваясь на 2 и 3 этапах, причем на 3 этапе увеличение более значимое. В 3 возрастной группе - повышение у всех больных весь период наблюдения, на 1 и 2 этапах показатели отличались незначительно, на 3 этапе отмечено резкое повышение ОК и, следовательно, процессов костеобразования (рис. 5).

До лечения Через 1 год Через 2 года

130 123

нг/мл 120

□ 5-9 лет □ 10-14 лет □ 15-18 лет

Рисунок 5. Содержание остеокальцина у больных с СШТ на фоне лечения.

В 1 возрастной группе больных уровень СТх оставался в пределах нормы, отмечено статистически значимое повышение на 2 и 3 этапах наблюдения, когда у всех больных СТх превысил норму, что позволяет говорить об усилении процессов резорбции костной ткани к концу первого года терапии и сохранении этого уровня на 3 этапе. Наиболее активным процесс резорбции отмечался у пациентов 2 возрастной группы, повышение уровня сохранялось весь период наблюдения. У девочек 3 возрастной группы степень повышения (все больные имели показатели СТх выше нормы) оставался стабильным весь период наблюдения (рис. 6).

До лечения Через I год Через 2 года

□ 5-9 лет □ 10-14 лет □ 15-18 лет

Рисунок 6. Уровень СТх у больных с СШТ на фоне лечения.

2-критерий у больных 1 и 2 возрастной группы статистически достоверно снизился (на 0,3 ЭО) на 1 этапе наблюдения, и отмечена тенденция к повышению на 2 этапе (на 0,1 §0). В 3 возрастной группе - отмечена тенденция к снижение на всех этапах наблюдения!-(первом этапе на 0,1 ЭЭ и на 2 этапе на 0,2 ЭО).

Таким образом, на фоне терапии значительно усиливаются процессы костного ремоделирования, не происходит резкого снижения МПКМ, несмотря на усиливающийся (особенно в 3 возрастной группе) дефицит эстрогенов, что свидетельствует о необходимости продолжения комплексной терапии остеопении у больных с СШТ до достижения нормальных показателей МПКТ.

Оценка эффективности комплексной терапии остеопении у детей с гипопитуитарпзмом.

Мы проанализировали результаты применения комплексной терапии у 40 пациенток с гипопитуитарпзмом.

Показатели кальция общего и ионизированного, фосфора оставались в пределах нормальных значений у больных всех групп весь период наблюдения. Активность ЩФ у всех наблюдаемых больных сохранялась в пределах нормальных значений.

Экскреция фосфора на протяжении исследования практически не менялась.

У всех детей содержание ПТГ сохранялось в пределах нормы в течение всего периода наблюдения.

Показатели ОК прогрессивно статистически значимо увеличивались во всех группах больных, достигая максимальных значений в конце 2 года терапии. Можно говорить об активизации процессов формирования костной ткани (рис. 7).

До лечения

75,75

Через 1 год 105,4

98,6

Через 2 года

110,5

100,2

90

□ 5-9 лет □ 10-14 лет □ 15-18 лет

Рисунок 7. Уровень остеокальцина у больных с гипопитуитаризмом на фоне лечения.

Во всех возрастных группах отмечено статистически значимое повышение СТх (как в 1-й, так и 2 год наблюдения), достигая максимума к концу 2 года терапии (рис. 8), что позволяет считать, что нарастают процессы костной резорбции на фоне проводимой терапии.

До лечения Через 1 год Через 2 года

□ 5-9 лет 010-14 лет □ 15-18 лет

Рисунок 8. Уровень СТх у больных с гипопитуитаризмом на фоне лечения.

Показатели 2-критерия статистически значимо снизились у больных 1 возрастной группы на 0,3 ЭБ по сравнению с 1 этапом и на 0,6 ЭБ по сравнению с начальным этапом наблюдения Во 2 возрастной группе отмечена тенденция к повышению (по сравнению с 1 этапом на 0,1 ББ и в сравнении с начальным - на 0,2 ББ) В 3 возрастной группе Ъ-критерий статистически значимо снизился (по сравнению с 1 этапом наблюдения на 0,4 ЭП, по сравнению с начальным этапом наблюдения на 0,3 вБ)

Таким образом, отмечено усиление снижения МПКТ у 1 возрастной группы детей, связанное с нарастанием гонадотропной недостаточности и повышением линейного роста кости на фоне проводимой терапии гормоном роста в течение 2 лет наблюдения Поэтому снижение 7-критерия в 1 возрастной группе, которое составило -0,3 ЭБ в год, нельзя расценить как значительное, учитывая применение гормона роста Во 2 возрастной группе детей выявлено повышение МПКТ на 0,1 ЭБ в год, несмотря на линейный рост кости В 3 возрастной группе в течение 1 года терапии произошло статистически значимое повышение МПКТ (на 0,7 БЭ) В течение следующего года было отмечено статистически достоверное снижение этого показателя (на 0,4 БО) В целом, результаты применения комплексной терапии у детей с гипогонадизмом на фоне терапии гормоном роста можно считать положительными и рекомендовать к применению у всех детей с гипогонадизмом, получающих гормон роста

По полученным нами данным можно судить об усилении процессов костного ремоделирования (повышение уровней СТх и ОК во всех 3 возрастных группах больных, что свидетельствует об усилении процессов костной резорбции и одновременно костеобразования), снижение числа больных, особенно в 1 возрастной группе с недостаточностью вит Б Учитывая результаты исследования можно рекомендовать продолжение комплексной терапии ОП на всем протяжении терапии гормоном роста для предотвращения массивной потери костной массы Учитывая сохраняющуюся ОП той или иной степени при достижения нормального роста необходимо продолжить терапию гормоном роста для достижения нормальных показателей костного метаболизма

Наиболее информативными, для оценки состояния МПКТ у детей с СШТ и гипопитуитаризмом, можно считать определение содержания маркеров костного ремоделирования ОК и СТх в сыворотке крови, а также у больных с СШТ в возрасте старше 14 лет - определение ПТГ

выводы

1 У детей и подростков с синдромом Шершевского-Тернера частота остеопении существенно превышает средневозрастные значения по данным референтной базы костного денситометра и зависит от возраста, а у детей старше 9 лет частота остеопении достигает 100%

2 Частота остеопении у детей и подростков с врожденным гипопитуитаризмом, существенно превышает средневозрастные значения по данным референтной базы костного денситометра и зависит от возраста, а у детей старше 9 лет частота остеопении достигает 95%

3 Наиболее информативными для оценки состояния МПКТ у детей и подростков с СШТ и гипопитуитаризмом можно считать определение содержания маркеров костного ремоделирования остеокальцина и С-концевых телопептидов в сыворотке крови, а также у больных с СШТ в возрасте старше 14 лет - определение ПТГ

4 У больных с синдромом Шершевского-Тернера и гипитуитаризмом повышено содержание остеокальцина и С-концевых телопептидов в сыворотке крови, что свидетельствует о повышении процессов костной резорбции, без снижения процессов костеобразования

5 Использование комплексной терапии остеопении позволяет ускорить формирование нормальной костной ткани

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Пациенты с синдромом Шершевского-Тернера и гипопитуитаризмом должны быть отнесены в группу риска по развитию остеопороза К группе повышенного риска развития остеопороза относятся дети с гипитуитаризмом и синдромом Шершевского-Тернера пубертатного возраста с гипогонадизмом

2 Пациенты, получающие терапию гормоном роста, особенно в первые 2 года от начала терапии, относятся к группе повышенного риска развития остеопении

3 Рекомендуется использовать денситометрию для оценки МПКТ, особенно при поздней постановке диагноза гипогонадизма, для определения сроков начала профилактики или терапии остеопении у пациентов с гипопитуитазмом и синдромом Шершевского-Тернера При выявлении снижении МПКТ данное исследование необходимо проводить 1 раз в год

4 Дети с синдромом Шершевского-Тернера помимо комплексной терапии остеопении нуждаются в терапии гормоном роста

5 Больным, получающим терапию гормоном роста, необходимо начинать комплексную терапию остеопении с момента начала применения гормона роста Терапию гормоном роста следует проводить не до достижения конечного роста, а до формирования нормальной МПКТ

6 Снижение суточной экскреции кальция у больных с СШТ и гипопитуитаршмом указывает на значительную роль в формировании остеопении у этих больных алиментарной недостаточности кальция, особенно у детей старшей возрастной группы

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ю Б Юрасова, М Б Конюхова Развитие остеопороза, как осложнение лечения детей с хроническими гломерулонефритами и хронической почечной недостаточностью// Тез докл II Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» - М , 2003 - С 175

2 МБ Конюхова, М Е Карманов, Ю Б Юрасова Денситометрия в диагностике и лечении больных с эндокринологической патологией// Вопросы современной педиатрии, М , 2004 -Т 3, № 1 - С 213

3 МБ Конюхова, М Е Карманов, Ю Б Юрасова Проблема остеопороза у детей с различными эндокринологичными заболеваниями// Тез докл XI Российского национального Конгресса «Человек и лекарства» - М , 2004 - С 671

4 МБ Конюхова, Ю Б Юрасова Минеральная плотность костной ткани у больных с синдромом Шерешевского-Тернера// Тез III Конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» - М , 2006 - С 121122

5 МБ Конюхова, Ю Б Юрасова, М Е Карманов, Ф А Костылев, Н С Сметанина Кальций-фосфорный обмен и минеральная плотность костной ткани у девочек с синдромом Шершевского-Тернера//Детская больница -2006 -№4 - С 13-18

6. Ю Б Юрасова, М Б Конюхова Состояние костной ткани у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера// Мат XI Конгресса педиатров России «Актуальные вопросы педиатрии», М , 2007 - С 787

7 Ю Б Юрасова, М Б Конюхова, Ф А Костылев, Н С Сметанина Минеральная плотность костной ткани у детей и подростков с гипогонадизмом// Педиатрия -2007-Т 86, № 3-С 140-141

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГП - гиполитуитаризм

ГР - гормон роста

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ОК - остеокальцин

ОП - остеопения

ОПР - остеопороз

Р - фосфор

ПТГ - паратгормон

Са2+ - кальций ионинизрованный

Са - кальций общий

СТГ - соматотропный гормон

СТх - С-терминальный телопептид коллагена 1 типа СШТ - синдром Шерешевского-Тернера ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЩФ - щелочная фосфатаза

БЕХА - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия ЭБ - стандартное отклонение

Заказ № 352/10/07 Подписано в печать 30 10 20.07 Тираж 100 экз Уел пд 1,25

. ООО "Цифровичок", тел (495)797-75-76, (495)778-22-20 /Т^ у \уи>ц> с/г ги, е-тай т/о@с/г ги

В настоящее время Всемирная организация здравоохранения ставит проблему остеопороза (ОПР) по его социально-экономической и медицинской значимости на 4-е место вслед за сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и диабетом. Это объясняется чрезвычайно высокой и постоянно растущей распространенностью заболевания (некоторые авторы говорят об эпидемии этой патологии, охватившей мир в настоящее время) и огромными затратами общества связанными с остеопорозом (9,35,56). Из-за высокой частоты переломов и тяжести осложнений экономические потери, связанные с ОПР, поистине огромны и увеличиваются с каждым годом.

ОПР - самое распространенное метаболическое заболевание костной системы, которое характеризуется снижением костной массы в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящее к повышению хрупкости костей и повышению риска переломов.

Развитие ОП прямо связано со снижением костной массы и соответственно минеральной плотности костной ткани (МГГКТ), определяющей прочность кости и ее устойчивость к чрезмерному физическому воздействию.

В настоящее время считается, что уровень костной массы в пожилом возрасте, а, следовательно, и риск развития ОП, в равной степени зависит от двух факторов - массы кости, сформированной в детском и подростковом периодах (так называемой пиковой костной массы), и скорости ее потери в процессе старения (14).

В настоящее время доказано, что истоки остеопороза лежат в детском возрасте, и он рассматривается как одна из значимых проблем педиатрии (6,8,9,10). Более 30 лет назад эндокринолог Чарльз

Дент сказал, что «сенильный остеопороз - это педиатрическое заболевание» (22).

В детском и подростковом возрасте накапливается до 86% генетически детерминированной костной массы. Формирование пиковой костной массы является ключевым этапом возрастного развития скелета и важным физиологическим моментом, определяющим прочность кости на протяжении всей жизни человека (22). Считается, что пониженный уровень костной массы в детском возрасте обусловлен множеством факторов риска, из которых выделяются, как наиболее значимые, генетические, гормональные, внешнесредовые, ятрогенные, хронические соматические болезни (12).

Процессы костного метаболизма и линейный рост кости находятся под контролем широкого спектра гормонов. Поэтому гипогона-дизм сопровождается развитием остеопенических состояний. При первичном гипогонадизме (синдром Шерешевского-Тернера (СШТ)) и вторичном гипогонадизме (гипопитуитаризм (ГП)) нарушение формирования костной массы возникает в детском возрасте и затрагивает преимущественно кортикальный слой кости, также отмечается медленный внутрикостный обмен. Остеопения (ОП) в трабекулярных зонах развивается, начиная с середины пубертата, сохраняясь в последствии во взрослом возрасте.

У лиц обоих полов ключевую роль в этих процессах играют эстрогены (10). Это пациенты, не достигшие пика костной массы в возрасте 25-30 лет, они становятся группой риска по развитию тяжелых осложнений остеопороза в дальнейшем (3,9, 13,14).

В отсутствии роста уровня эстрогенов у больных с гипогона-дизмом не происходит активации системы «гормон роста - инсулино-подобный фактор роста-1» в пубертате, а относительный недостаток гормона роста и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) ведет к недостаточному костеобразованию, так как эти гормоны оказывают прямое воздействие на этот процесс (3,4,9,13, 21).

Проблема ранней диагностики ОП у детей с ГП, СШТ с применением современных методов исследования, в частности остеоденси-тометрии, остается нерешенной, что и определяет актуальность проблемы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Оптимизировать диагностику и профилактику ОП у детей с гипогонадизмом.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить метаболизм костной ткани у детей с СШТ и ГП.

2. Оценить практическую значимость показателей костного ремоде-лирования у детей с СШТ и ГП.

3. Провести анализ степени нарушения костного ремоделирования и изменений МПКТ в зависимости от возраста у детей с СШТ и ГП.

4. Оценить эффективность комплексной терапии остеопении: бисфосфонатом, препаратами кальция, активными метаболитами витамина D у детей с СШТ и ГП.

5. Разработать методы терапевтической коррекции остеопении у детей с СШТ и ГП.

НА УЧНАЯ НОВИЗНА

Показано, что у пациенток с СШТ имеет место повышение степени резорбции костной ткани без угнетения процессов костеобразо-вания, причем с возрастом (после 9 лет) это связано с усилением дефицита эстрогенов.

Показано, что у пациенток с ГП имеет место усиление, как процессов костеобразования, так и костной резорбции, наибольшая интенсивность которых отмечена в старшей возрастной группе.

Наиболее информативными в оценке состояния МПКТ у детей и подростков с гипогонадизмом можно считать определение содержания маркеров костного ремоделирования: остеокальцин (ОК) и С-терминального телопептида коллагена 1 типа (СТх) в сыворотке крови, а у пациенток с СШТ старше 14 лет также определение паратгор-мона (ПТГ), суточную экскрецию кальция, а также данные денсито-метрии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ

Доказана высокая частота развития ОП при синдроме Шере-шевского-Тернера и гипопитуитаризме у детей (100% и 95%), что позволяет отнести больных с гипогонадизмом в группу риска по развитию ОПР - крайней степени выраженности ОП.

Показано, что раннее начало комплексной терапии ОП способствует нормальному формированию костной ткани.

К факторам, способствующим развитию ОПР у пациенток с СШТ, следует относить дефицит эстрогенов, его длительность и недостаточное потребление кальция.

К факторам, способствующим развитию ОПР у пациенток с ГП, помимо дефицита эстрогенов, его длительности и недостаточному потреблению кальция следует относить дефицит СТГ.

Доказано что больным, получающим терапию гормоном роста, необходимо начинать комплексную терапию ОП с момента начала применения гормона роста и продолжать до формирования нормальной МПКТ, а не до достижения конечного роста.

Показано, что алиментарная недостаточность кальция особенно в старшей возрастной группе играет значительную роль в формировании ОП у детей с гипогонадизмом, о чем свидетельствует снижение суточной экскреции кальция.

Доказана необходимость включения денситометрии (двухэнер-гетической рентгеновской абсорбциометрии) и биохимических маркеров костного метаболизма в комплекс диагностических процедур при СШТ и ГП с целью ранней диагностики костных нарушений, определения показаний к их профилактике или лечению.

Комплексная терапия ОП бисфосфонатом (Ксидифон), препаратами кальция и активными метаболитами витамина D способствует нормализации процессов формирования костной ткани у детей с гипо-гонадизмом.

Работа выполнена в ФГУ ФНКЦ ДГОИ РОСЗДРАВА (директор института, член-корр. РАМН, д.м.н., профессор А.Г.Румянцев), на базе ГУ Российской детской клинической больнице Росздрава (главный врач, профессор Н.Н. Ваганов).

выводы.

1. У детей и подростков с синдромом Шерешевского-Тернера, частота остеопении существенно превышает средневозрастные значения, по данным референтной базы костного денситометра, и зависит от возраста, а у детей старше 9 лет частота остеопении достигает 100%.

2. Частота остеопении у детей с врожденным гипопитуита-ризмом существенно превышает средневозрастные значения, по данным референтной базы костного денситометра, зависит от возраста. У детей старше 9 лет частота остеопении достигает 95%.

3. Наиболее информативными для оценки состояния МПКТ у детей с СШТ и гипопитуитаризмом можно считать определение содержания маркеров костного ремоделирования: остеокальцина и С-концевых те-лопептидов в сыворотке крови, а также у больных с СШТ в возрасте старше 14 лет - определение ПТГ.

4. У больных с синдромом Шерешевского-Тернера и гипитуитариз-мом повышено содержание остеокальцина и С-концевых телопептидов в крови, что свидетельствует о повышении процессов костной резорбции без снижения процессов костеобразования.

5. Использование комплексной терапии остеопении создает условия для предотвращения интенсивной потери костной массы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенты с синдромом Шерешевского-Тернера и гипопитуитаризмом должны быть отнесены в группу риска по развитию остеопороза. К группе повышенного риска развития остеопороза относятся дети с гипитуи-таризмом и синдромом Шерешевского-Тернера пубертатного возраста с ги-погонадизмом.

2. Пациенты, получающие терапию гормоном роста, особенно в первые 2 года от начала терапии, относятся к группе повышенного риска развития остеопении.

3. Рекомендуется использовать денситометрию для оценки МПКТ, особенно при поздней постановке диагноза гипогонадизма, для определения сроков начала профилактики или терапии остеопении у пациентов с гипо-питуитазмом и синдромом Шерешевского-Тернера. При выявлении снижении МПКТ данное исследование необходимо проводить 1 раз в год.

4. Дети с синдромом Шерешевского-Тернера помимо комплексной терапии остеопении нуждаются в терапии гормоном роста.

-5. Больным, получающим терапию гормоном роста, необходимо, начинать комплексную терапию остеопении с момента начала применения гормона роста. Терапию гормоном роста следует проводить не до достижения конечного роста, а до формирования нормальной МПКТ.

6. Снижение суточной экскреции кальция у больных с СШТ и гипопитуитаризмом указывает на значительную роль в формировании остеопении у этих больных алиментарной недостаточности кальция, особенно у детей старшей возрастной группы.