Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Реперфузионная терапия у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе

005019461

На правах рукописи

АНИСИМОВ КИРИЛЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

РЕПЕРФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ В ВЕРТЕБРАЛЬНО-БАЗИЛЯРНОЙ СИСТЕМЕ

14.01.11 — нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 ДПР 2012

Москва — 2012

005019461

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: член-корреспондент РАМН, профессор,

доктор медицинских наук Скворцова Вероника Игоревна

Официальные оппоненты:

Гехт Алла Борисовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития

Максимова Марина Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник НЦ неврологии РАМН

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Защита состоится «.........» .......................... 2012 года в 14.00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.03 при ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. I.

Автореферат разослан «.........»..........................2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Л.В. Губский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В общей структуре заболеваний сердечнососудистой системы нарушения мозгового кровообращения отличаются наиболее тяжелыми медицинскими, социальными и экономическими последствиями (Е.И. Гусев, 2005; В.И. Скворцова, 2007). Тяжелейшим осложнением цереброваскулярных заболеваний является инсульт, который занимает одно из ведущих мест среди причин смерти и первое место среди причин стойкой утраты трудоспособности (В.И. Скворцова, 2010; A.A. Скоромец, 2007; З.А. Суслина, 2005; Т. Truelsen, 2005).

Инфаркты в области ствола головного мозга и мозжечка относятся к наиболее тяжелым и труднодиагностируемым формам сосудистой патологии. Частота ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе (ВБС) составляет 2035% среди всех ишемических инсультов, при этом летальность, по разным литературным данным, варьирует от 35 до 45% (Н.В. Верещагин, 1980; L.R. Caplan, 2000; G. Gulli, 2009). В случаях поражения основной артерии возникают наиболее тяжелые формы ишемического инсульта с быстрым развитием комы или синдрома «запертого человека» (Locked-in синдрома), характеризующиеся крайне высоким уровнем летальности, который, при отсутствии своевременной реканализации основной артерии, достигает 95-99% (L.R. Caplan, 2005, C.R. Gomez, 1987).

В настоящее время в клиническую практику активно внедряются методы реперфузионной терапии, эффективность которых была доказана в крупных рандомизированных исследованиях (NINDS, ECASS I, ECASS II, ECASS III, ATLANTIS). В то же время, имеющиеся публикации свидетельствуют о том, что при инсульте в вертебрально-базилярной системе показания к проведению тромболитической терапии (ТЛТ) могут быть в значительной мере расширены (W. Hacke, 1988; P.J. Lindsberg, 2005; L. Caplan, 2005).

Одним из наиболее обсуждаемых вопросов, лежащих в основе дифференцированного подхода к реперфузионной терапии в зависимости от пораженного сосудистого бассейна, является продолжительность времени терапевтического окна. Безопасность и эффективность внутривенного применения препарата rt-PA в течение первых 4,5 часов от начала развития инсульта была доказана в исследовании ECASS III. В то же время, более низкая чувствительность клеток ствола головного мозга к ишемии (F. Cao, 2010), широкие возможности коллатеральной компенсации нарушений гемодинамики в ВБС, по сравнению с каротидным бассейном, в совокупности дают предпосылки для проведения ТЛТ далеко за пределами 4,5 часов, а в случае окклюзии основной артерии - до 24 часов от начала заболевания (Т. Brandt, 1996). Однако к настоящему времени не было проведено ни одного крупного рандомизированного исследования с оценкой безопасности и эффективности ТЛТ за пределами 4,5 часового терапевтического окна при ИИ в ВБС.

Модифицированная рекомбинантная проурокиназа (m-proUK) является фибринолитиком III поколения с периодом полувыведения около 33 минут. Препарат широко используется в лечении инфаркта миокарда. Однако, опыта внутривенного применения m-proUK у пациентов с ишемическим инсультом, как в каротидной, так и вертебрально-базилярной системе, к настоящему времени не было.

Актуальным направлением исследований является поиск предикторов безопасности и эффективности ТЛТ. Особый интерес представляет изучение взаимосвязи концентраций ингибиторов фибринолиза (ингибитор активатора плазминогена - 1 (ИАП-1)), продуктов деградации фибрина (D-димер), а также маркеров, отражающих функцию эндотелия (растворимая молекула сосудистой адгезии (sVCAM-1), растворимая молекула межклеточной адгезии (sICAM-1)), с эффективностью тромболитической терапии. ИАП-1, являясь физиологическим ингибитором двух главных активаторов плазминогена - тканевого и урокиназного типов, ограничивает фибринолитическую активность местом тромбоза, не допуская генерализации фибринолиза. Имеются данные, что повышение концентраций ИАП-1 отражает активность процессов фибринолиза (А.Г. Кочетов, 1999), что может влиять на эффективность проводимой ТЛТ. Концентрация D-димеров также пропорциональна активности фибринолиза и количеству лизируемого фибрина. Молекулы сосудистой адгезии обеспечивают многочисленные клеточно-матриксные и клеточно-клеточные взаимодействия. При ишемическом повреждении активация эндотелия усиливает экспрессию sVCAM-1 и sICAM-1, отвечающих за адгезию и активацию лейкоцитов (N. Cengiz, 2009), что также может влиять на исходы после реперфузионной терапии. Имеющиеся к настоящему моменту данные о связи указанных лабораторных показателей (ИАП-1, D-димер, sVCAM-1) с эффективностью тромболитической терапии (R.T. Murphy и соавг.,2002; Y. Zhu и соавт.,1999; P.M. Farrehi и соавт., 1998; S.H. Kim и соавт., 2005, Г.Р. Рамазанов и соавт. 2009) противоречивы и требуют дальнейшего изучения.

Большое значение имеет поиск клинических, лабораторных и инструментальных предикторов прогредиентного течения инсульта в вертебрально-базилярной системе, что позволит направить тактику лечения в сторону тромболитической терапии у пациентов с маловыраженным неврологическим дефицитом и высоким риском прогрессирования заболевания.

Таким образом, несмотря на множество опубликованных работ, посвященных патологии в вертебрально-базилярной системе, необходим дальнейший поиск безопасных и эффективных способов терапии при инсультах данной локализации. Все это определяет актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.

Цель исследования: оптимизация протокола реперфузионной терапии в острейшем периоде ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе; изучение клинических, лабораторных и инструментальных предикторов эффективности тромболитической терапии.

Задачи исследования:

1. Уточнить показания и противопоказания для проведения тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе.

2. Подобрать безопасную и эффективную дозу модифицированной рекомбинантной проурокиназы для проведения системной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе.

3. Сравнить безопасность и эффективность реперфузионной терапии при помощи альтеплазы (й-РА) и модифицированной рекомбинантной проурокиназы (ш-ргоЦК) у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе.

4. Выявить клинические, инструментальные и лабораторные предикторы эффективности тромболитической терапии, а также прогредиентного течения и летальных исходов у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе.

Научная новизна:

1. Подтверждена безопасность и эффективность системной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе в первые 12 часов заболевания.

2. Впервые при ишемическом инсульте в качестве системного тромболитика была применена модифицированная рекомбинантная проурокиназа. Осуществлен подбор безопасной и эффективной дозы препарата, а также проведено сравнение безопасности и эффективности модифицированной рекомбинантной проурокиназы (т-ргоШС) с альтеплазой (Л-РА).

3. Впервые при ишемическом инсульте показана возможность повторного внутривенного применения модифицированной рекомбинантной проурокиназы в случаях отсутствия эффекта от первого введения или при возникновении реокклюзии.

4. Установлено, что исходные концентрации ингибитора активатора плазминогена-1, превышающие 45,1 нг/мл, а также О-димера, превышающие 191,0 нг/мл являются предикторами значительного регресса неврологического дефицита после ТЛТ, а исходные концентрации бУСАМ-1 менее 996,9 нг/мл являются предиктором реокклюзии.

5. Показано, что повышение содержания гранулоцитов в лейкоцитарной формуле крови более 79,0% в первые сутки заболевания является предиктором летального исхода при ишемическом инсульте в вертебрально-базилярной системе.

6. Установлено, что у пациентов с летальным исходом, а также у пациентов с прогредиентным течением инсульта концентрация холестерина в первые сутки заболевания достоверно ниже, чем у пациентов с регредиентным течением заболевания (р=0,04) и у выживших (р=0,04), а индекс азот мочевины/креатинин - достоверно выше (р=0,046; р=0,002, соответственно).

Практическая значимость работы

1. Подтвержденная возможность проведения системной тромболитической терапии в пределах 12 часов от начала заболевания существенно расширяет возможность оказания экстренной помощи у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе.

2. Продемонстрированная в исследовании безопасность и эффективность внутривенного применения модифицированной рекомбинантной проурокиназы у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе расширяет арсенал средств для проведения системной тромболитической терапии и обосновывает перспективу его дальнейшего исследования при инсульте не только в вертебрально-базилярной, но и в каротидной системе.

3. Показанная возможность применения схемы с многократным внутривенным введением модифицированной рекомбинантной проурокиназы при верифицированном поражении ствола основной артерии позволяет увеличить частоту реканализации и значительного регресса неврологического дефицита.

4. Полученные значения пороговых концентраций ИАП-1и О-димера в оценке шанса значительного регресса неврологического дефицита, а также зУСАМ-1 в оценке риска реокклюзии в совокупности могут позволить оценить шансы успешной системной ТЛТ и, в случае необходимости, скорректировать дальнейшую тактику реперфузионной терапии.

5. Полученные инструментальные и лабораторные предикторы прогредиентного течения инсульта, а также летального исхода (поражение основной артерии в сочетании с У3-У4 сегментами позвоночных артерий; содержание гранулоцитов в лейкоцитарной формуле крови, концентрация холестерина, мочевины, а также индекс азот мочевины/креатенин) могут быть использованы для определения дальнейшей тактики лечения пациента в первые часы заболевания. При наличии признака, указывающего на высокий риск прогредиентного течения или летального исхода, применение методов реперфузионной терапии, даже в случае маловыраженного неврологического дефицита, может предотвратить нарастание симптоматики и улучшить исходы при инсульте в вертебрально-базилярной системе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Системная тромболитическая терапия в первые 12 часов после развития ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе является безопасным и эффективным методом лечения и достоверно уменьшает количество пациентов с неблагоприятными функциональными исходами. Более выраженный регресс неврологического дефицита у пациентов с ТЛТ в первые 4,5 часа заболевания подтверждает преимущества более раннего начала реперфузионной терапии.

2. Системная тромболитическая терапия т-ргоЦК в дозах от 2,0 до 2,8 млн МЕ является безопасным и эффективным методом лечения, сопоставимым по безопасности и эффективности с тромболитической терапией препаратом П-РА.

3. У пациентов с поражением ствола основной артерии возможно многократное внутривенное применение модифицированной рекомбинантной проурокиназы при отсутствии эффекта от первого введения или возникновении признаков реокклюзии, что позволяет увеличить частоту реканализации и значительного регресса неврологического дефицита.

4. Исходные концентрации ИАП-1, превышающие 45,1 нг/мл (57,1% чувствительность; 92,0% - специфичность); О-димера - более 191,0 нг/мл (чувствительность 75,0%, специфичность 89,0%) являются предикторами значительного регресса неврологического дефицита после ТЛТ. Исходные концентрации эУСАМ-1 менее 996,9 нг/мл являются предиктором реокклюзии после ТЛТ (60,0% чувствительность, 91,3% специфичность).

5. Изолированные поражения основной артерии (тромбозы и эмболии), а также сочетанные поражения основной и позвоночных артерий (У3-У4 сегментов) достоверно чаще сопровождаются прогредиентным течением инсульта, по сравнению с поражениями артерий вертебрально-базилярной системы другой локализации.

6. Повышение содержания гранулоцитов в лейкоцитарной формуле крови свыше 79,0% в первые сутки заболевания является предиктором летального исхода (чувствительность - 83,3%, специфичность - 59,4%).

7. У пациентов с летальным исходом, а также у пациентов с прогредиентным течением заболевания концентрация холестерина в первые сутки инсульта достоверно ниже, чем у пациентов с регредиентным течением заболевания (р=0,04) и у выживших (р=0,04), а индекс азот мочевины/креатинин - достоверно выше (р=0,046 и р=0,002 соответственно).

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практику в неврологических отделениях и отделениях нейрореанимации ПСБ №31 и ГКБ №20 г. Москвы,

Апробация диссертационной работы

Апробация диссертации состоялась на конференции кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии и НИИ «Цереброваскулярной патологии и инсульта» ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Росздрава (протокол№2 от 14 октября 2011 года).

Основные результаты исследования были доложены на научных конференциях кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Росздрава, на российских научно-практических конференциях «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение» (Пятигорск, 20-21 мая 2010 г.); «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение» (Иркутск, 18-20 мая 2011 г.); II Национальном конгрессе «Неотложные состояния в неврологии» (Москва; 20 ноября-1 декабря 2011 г.), а также на 20 европейской конференции по инсульту (XX Europan Stroke Conference, Hamburg, 24-27 мая 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 5 - в центральной печати.

Объем н структура диссертации

Диссертация изложена на 227 страницах машинописного текста, включает 29 таблиц, 35 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания применяемых методов, 2 глав собственных результатов исследований и их обсуждений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Список цитируемой литературы состоит из 274 источников, включая 54 отечественных и 220 зарубежных.

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (и.о. ректора -член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Н.В. Полунина), на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии (заведующий кафедрой - член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук В.И. Скворцова).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методы исследования

В работе представлены результаты обследования 123 пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе.

Основную группу составили 26 человек с проведенной реперфузионной терапией. Методом простой рандомизации в зависимости от использованного фибринолитика больные были распределены в одну из двух подгрупп: -подгруппа пациентов с TJITrt-PA (п=12) -подгруппа пациентов с TJITm-proUK (п=14)

В контрольную группу было включено 29 больных, которым реперфузионная терапия не проводилась. Пациенты данной группы были набраны ретроспективно из группы исторического контроля и были сопоставимы с основной группой по полу, возрасту, тяжести инсульта при поступлении и сопутствующим заболеваниям.

Критериями включения в основную и контрольную группу являлись:

1. Ишемический инсульт в вертебрально-базилярной системе.

2. Выраженность неврологической симптоматики (> 4 баллов по шкале инсульта NIH).

3. Поступление и начало терапии в течение первых 12 часов от начала заболевания.

4. Отсутствие острых очаговых изменений при КТ головного мозга.

Из исследования исключались пациенты с инсультом в каротидной системе или отсутствием убедительных клинических и инструментальных признаков поражения вертебрально-базилярной системы, а также лица с наличием внутричерепных кровоизлияний по данным КТ-исследования. Кроме того, больные с наличием противопоказаний к проведению тромболитической терапии (применение гепарина в предшествующие 48 часов до инсульта или прием оральных антикоагулянтов; документально подтвержденная язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 месяцев; серьезное хирургическое вмешательство в течение последних 3 месяцев и др.) исключались из исследования (AHA/ASA Recommendations, 2007).

Группу предикторов клинических исходов составили 97 пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе, включенные в исследование проспективно с целью изучения особенностей течения и клинических исходов заболевания, а также поиска возможных их предикторов. Реперфузионная терапия в данной группе больных не проводилась.

Критериями включения в группу предикторов клинических исходов являлись:

1. Ишемический инсульт в вертебрально-базилярной системе.

2. Поступление в клинику в период времени от 12 до 24 часов от начала развития заболевания.

Таблица №1. Дизайн исследования

Поступ ление 0 мин 15,30,45 мин 60 мин 90 мин 120 МИН 6 час 12 час 2 сут 3 сут 5 сут 7 сут 14 сут 30 сут

Оценка соматического статуса, АД. ЧСС X rt-PA m-proUK rt-РА m-proUK rt-PA m-proUK rt-PA m-proUK rt-PA m-proUK rt-PA m-proUK rt-PA m-proUK X X X X X X

Оценка тяжести инсульта по шкале инсульта NIH X rt-PA m-proUK rt-pa m-proUK rt-PA m-proUK rt-РА m-proUK rt-РА m-proUK rt-PA m-proUK rt-PA m-proUK X X X X X X

Общий анализ крови Б/Х анализ крови Коагулограмма X X X m-proUK m-proUK rt-PA m-proUK m-proUK rt-PA m-proUK X X X X X X X X X X X X

Урокиназа Плазмин m-proUK m-proUK m-proUK m-proUK m-proUK m-proUK

sVCAM-1 ИАП-1 D-димер rt-PA m-proUK rt-РА m-proUK rt-PA m-proUK rt-PA m-proUK rt-PA m-proUK rt-PA m-proUK rt-PA m-proUK

Бесконграстная КТ X X

КТ-перфузия КТ-ангиография rt-PA m-proUK X

МРТ X

ДС БЦА, ТКДС X rt-pa m-proUK rt-PA m-proUK X X

Индекс Бартел Шкала Рэнкина X

Х- пациенты всех 3 групп; 10

т1-РЛ, т-ргоик - только для соответствующих групп

Дизайн исследования представлен в таблице №1. Оценку выраженности неврологического дефицита проводили при помощи шкалы инсульта NM (T.Brott, Н.Р Adams, 1989); степени функционального восстановления - при помощи модифицированной шкалы Рэнкина (Я. Bonita, 1988) и индекса Бартел (F.I. Mahoney, 1965). Отсутствие неврологического дефицита по шкале инсульта NIH оценивалось как 0 баллов; от 1 до 6 баллов - неврологический дефицит легкой степени тяжести; от 7 до 13 баллов включительно - неврологический дефицит средней степени тяжести; >14 баллов - грубый неврологический дефицит, соответствующий тяжелому инсульту. Для оценки динамики неврологического дефицита в основной и контрольной группах рассчитывали декремент суммарного балла по шкале инсульта NIH (ANIH): ANIH на 2 сутки = NIH 1 сут-NIH 2сут; ANIH на 3 сутки = NIH 1 сут-NIH Зсут и т.д. Значительным регрессом неврологического дефицита считалось уменьшение суммарного балла по шкале инсульта NIH к 24 часам от начала TJIT на 4 и более баллов; умеренным - менее 4 баллов. Количество баллов по индексу Бартел от 0 до 45 соответствовало тяжелой инвалидизации, от 50 до 70 - умеренной инвалидизации и от 75 до 100 - умеренному ограничению неврологических функций. По модифицированной шкале Рэнкина полная степень функционального восстановления с отсутствием неврологического дефицита соответствовала 0 баллов, максимальная оценка по данной шкале в 6 баллов соответствовала смерти пациента.

При поступлении в клинику всем больным выполняли КТ-исследование головного мозга, далее в динамике в конце 1-х, а также на 3-5-е сутки повторно выполняли КТ или МРТ, а также перфузионную КТ. После выполнения КТ-перфузии показатели таковой (CBF, CBV, ТТР, МТТ) вычислялись на срезах, включающих структуры задней черепной ямки. Диагностика стеноокклюзирующих поражений артерий ВБС осуществлялась с помощью дуплексного сканирования, КТ ангиографии и цифровой субтракционной ангиографии.

Диагностика геморрагической трансформации (ГТ) основывалась только на основании данных КТ-исследования. В соответствии с классификацией исследовательской группы ECASS выделялись следующие типы ГТ: геморрагический инфаркт 1-го типа; геморрагический инфаркт 2-го типа; паренхиматозные гематомы 1-го типа; паренхиматозные гематомы 2-го типа; паренхиматозные гематомы на удалении от очага ишемического повреждения 1-го типа; паренхиматозные гематомы на удалении от очага ишемического повреждения 2-го типа. ГТ также классифицировалась на симптомную и асимптомную. Симптомной считалась ГТ, при которой отмечалось нарастание суммарного балла по шкале инсульта NIH на 4 и более. Асимптомная ГТ не сопровождалась клиническим ухудшением пациентов (М. Fiorelli, 1999).

Лабораторные исследования у пациентов всех трех групп включали в себя выполнение общего и биохимического анализов крови, определение показателей системы гемостаза (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), протромбиновый индекс (ПТИ), международное

11

нормализованное соотношение (MHO), фибриноген, растворимые фибринмономерные комплексы (РФМК)). С целью выявления предикторов исходов после TJIT в группе пациентов с проведенной реперфузионной терапией дополнительно определялась концентрация ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1), растворимой молекулы сосудистой адгезии (sVCAM-1) и D-димера. В подгруппе пациентов с проведенной ТЛТ m-proUK в рамках оценки безопасности и эффективности препарата отбирались дополнительные образцы крови для определения концентрации плазмина и урокиназы, а также регистрировались изменения показателей коагулограммы.

Проведение ТЛТ при помощи препарата rt-PA осуществляли по стандартной схеме в дозе 0,9 мг/кг массы тела (максимальная доза — 90 мг); 10% дозы вводилось в виде болюса внутривенно струйно в течение 1 минуты, оставшаяся часть (90%) -внутривенно в течение часа через шприцевой дозатор (AHA/ASA Recommendations, 2007).

Модифицированная рекомбинантная проурокиназа вводилась внутривенно болюсом в течение 2х минут в разведении 4 мл 0,9% NaCl на каждые 400 000 ME препарата Выбор дозы осуществлялся рандомизированно от 400 000 ME до 2 800 000 ME. В случае верифицированного поражения ствола основной артерии и неэффективности первого болюса или возникновения реокклюзии допускалось повторное введение m-proUK после выполнения KT головного мозга и исключения геморрагической трансформации и/или гиподенсивных изменений.

Статистическая обработка данных

Категориальные переменные сравнивали с помощью теста хи-квадрат и знакового критерия Уилкоксона, а для непрерывных переменных использовали I-тест или критерий суммы рангов Уилкоксона (Манна-Уитни) в зависимости от нормальности распределения. Ассоциацию между непрерывными переменными оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Значение вероятности <0,05 (двусторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую значимость.

Результаты исследования основной и контрольной групп

В основную группу было включено 26 пациентов в возрасте от 37 до 83 лет (Me = 57), из них 21 (80,8%) мужчин и 5 (19,2%) женщин. Суммарный балл по шкале инсульта N1H при поступлении в клинику составил от 6 до 40 баллов (Me = 8,5). Время от начала заболевания до поступления в отделение нейрореанимации в основной группе составило от 90 до 700 минут (Me = 200); от начала заболевания до проведения ТЛТ - от 115 до 710 минут (Me = 290). В 50% случаев ТЛТ была проведена в период времени от 4,5 до 12 часов от начала заболевания.

Контрольную группу составили 29 больных в возрасте от 37 до 84 лет (Me = 61), из них 18 мужчин (62,1%) и 11 женщин (37,9%), поступивших в стационар в первые 12 часов от начала заболевания. Суммарный балл по шкале инсульта NIH при поступлении составил от 6 до 40 баллов (Me = 9).

12

Сравнительный анализ декремента суммарного балла по шкале инсульта NIH в течение всего периода наблюдения выявил достоверно более выраженное уменьшение неврологического дефицита в основной группе по сравнению с группой контроля. В основной группе наблюдалось постепенное уменьшение медианы Д№Н от 2 к 30 суткам, в то время как в группе контроля таковая до 14 суток оставалась практически без изменений (рис №1).

0

-0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 -3 -3,5 АЫШ

О Основная группа ■ Группа контроля Рисунок №1. Динамика декремента суммарного балла по шкале инсульта N11-1 в основной и контрольной группах

Анализ степени функционального восстановления выявил достоверное преобладание больных с хорошими и удовлетворительными исходами в основной группе по сравнению с группой контроля. У пациентов контрольной группы частота неблагоприятных исходов по модифицированной шкале Рэнкина и индексу Бартел составили 27,6 % и 24,1% соответственно, в то время как в основной группе неблагоприятных функциональных исходов не наблюдалось (р=0,004 и р=0,007, соответственно). Выявлена тенденция к более низкому показателю 30-дневной летальности в группе с проведенной реперфузионной терапией - 19,2%, по сравнению с 34,5% в группе контроля (р=0,205).

Сравнительный анализ декремента балла по шкале инсульта N01 у пациентов, реперфузионная терапия которым была проведена в первые 4,5 часа и в интервале времени от 4,5 до 12 часов от начала заболевания, не выявил достоверных отличий между группами. Отмечалась тенденция к более быстрому и более выраженному регрессу неврологического дефицита у пациентов, ТЛТ которым проводилась в первые 4,5 часа заболевания.

При сравнении степени функционального восстановления и показателя летальности у пациентов в зависимости от времени проведения ТЛТ достоверных отличий также выявлено не было. Отмечалась тенденция к преобладанию больных с хорошими функциональными исходами и более низкой летальности у пациентов, ТЛТ которым была проведена в первые 4,5 часа от начала заболевания. У

1сут Зсут 5сут 7сут 14сут ЗОсут

- 1 1 11 1 V

1_|

р<0,05 (_ 1_

р<0,05 р<0,05

1_ и

пациентов с ТЛТ в первые 4,5 часа частота хорошего функционального восстановления по модифицированной шкале Рэнкина и индексу Бартел составила 50,0%, удовлетворительного - 41,7%; при проведении ТЛТ свыше 4,5 часов -23,1% и 38,5% по модифицированной шкале Рэнкина (р=0,274 и 0,342 соответственно) и 46,2% и 30,8% - по индексу Бартел (р=0,233 и 0,334 соответственно). Летальный исход наблюдался в одном случае при проведении ТЛТ в первые 4,5 часа и у 4 больных при проведении таковой от 4,5 до 12 часов (р=0,161).

Таким образом, полученные в нашем исследовании результаты подтвердили возможность проведения системной тромболитической терапии у пациентов с инсультом в вертебрально-базилярной системе во временной промежуток от 4,5 до 12 часов. Раннее начало реперфузионной терапии сопровождалось более выраженным регрессом неврологического дефицита, лучшим функциональным восстановлением и меньшей частотой летальных исходов.

Сравнительный анализ безопасности и эффективности тромболитической терапии при помощи альтеплазы (г1-РА) и модифицированной рекомбинантной проурокиназы (т-ргоМК)

В зависимости от использованного фибринолитика пациенты основной группы были разделены на 2 подгруппы: подгруппа пациентов с ТЛТ при помощи П-РА (12 больных) и подгруппа пациентов с ТЛТ т-ргоик (14 больных). Пациенты обеих подгрупп были сопоставимы по полу, возрасту, выраженности неврологического дефицита по шкале №Н и времени от начала заболевания до ТЛТ.

С целью оценки фармакокинетики т-ргоШС каждые 15 минут в течение первого часа и каждые 30 минут в течение второго осуществлялся забор крови для определения концентрации урокиназы и плазмина, а также показателей коагулограммы. При использовании дозы т-рго1Ж 2,0 млн МЕ и более в плазме начал регистрироваться плазмин, наибольшая концентрация которого наблюдалась в точках 0 и 15 минут. К концу первого часа после начала ТЛТ урокиназа и плазмин в плазме крови не регистрировались (рис №2). Активация фибринолиза также подтверждалась изменением концентраций О-димера, которые достоверно повышались (р=0,035) к первому и второму часу после начала ТЛТ ш-ргоЦК в дозах 2,0 - 2,8 млн. МЕ и возвращались к исходным значениям к концу первых суток (рис №3).

При проведении ТЛТ при помощи т-рго1Ж в дозах от 2,0 до 2,8 млн МЕ не наблюдалось существенных изменений показателей коагулограммы, которые могли бы быть сопряжены с повышенным риском геморрагических осложнений (рис №4, рис №5). Это соотносилось с низкой частотой геморрагических осложнений в подгруппе т-рго1Ж: отмечались лишь единичные случаи малых кровотечений. Геморрагической трансформации, а также больших кровотечений, требовавших введения свежезамороженной плазмы выявлено не было.

14

Рисунок Л»4. Динамика изменений концентрации фибриногена Рисунок №5. Динамика изменений АЧТВ (Ме) у пациентов (Ме) у пациентов с ТЛТ т-рго(Ж в дозах от 2,0 до 2,8 млн МЕ с ТЛТ ш-ргоиК в дозах от 2,0 до 2,8 млн МЕ

Рисунок №2. Динамика изменений балла по шкале инсульта N111 (Ме) и концентраций урокиназы и плазмина ы1н ц^ш!

1,4

1,2 1

0,8 0,6 0,4 0,2 о

— Концскграция плазмина (Мс)

3000

мг/дл 400 350 300 250 200 150 100 50 0

К 0 мин 15 30 45 60 90 120 1 мин мин мин мин мин мин сутки

К 0 мин 15 30 45 60 90 120 1

мин мин мин мин мин мин сутки

Рисунок №3. Динамика изменений концентрации О-димера (Ме) у пациентов с ТЛТ т-рго(Ж в дозах от 2,0 до 2,8 млн МЕ

нг/мл

6000

до ТЛТ

60 мин

120 мин

При сравнении декремента балла по шкале инсульта N111 у больных из подгруппы 1Ч-РА и ш-ргоиК на 2-е, 3-е, 5-е, 7-е, 14-е и 30-е сутки достоверных отличий выявлено не было, однако отмечалась тенденция к более выраженному регрессу неврологического дефицита в подгруппе модифицированной рекомбинантной проурокиназы по сравнению с подгруппой П-РА. Эта разница объясняется тем, что в подгруппе т-ргоТЖ протокол проведения ТЛТ допускал многократное введение тромболитика при поражении основной артерии в случае ее реокклюзии или отсутствия эффекта от первого болюса. Возможность повторного введения ш-ргоШС у пациентов с поражением ствола основной артерии и выраженным неврологическим дефицитом может объяснять более частый значительный регресс неврологической симптоматики в данной подгруппе, который отмечался у 4 (28,6%) пациентов из подгруппы ш-ргоТЖ (из них 2 пациента с клиникой ЬоскесЫп синдрома) и только у 1 (8,3%) больного из подгруппы П-РА.

Показатель 30-дневной летальности в обеих подгруппах достоверно не отличался и составил 25% (3 пациента) в подгруппе П-РА и 14,3% (2 пациента) в подгруппе т-рго1Ж (р=0,490).

Среди пациентов основной группы наблюдалось формирование асимптомной геморрагической трансформации по типу пропитывания (геморрагический инфаркт II типа) у одного больного после введения П-РА. В подгруппе ш-ргоЦК геморрагической трансформации не было выявлено ни в одном случае.

Таким образом, в использованных дозах безопасность и эффективность препарата т-ргоТЖ была сопоставима с таковой у препарата П-РА. В то же время, возможность многократного применения т-ргоШС у пациентов с верифицированным поражением ствола основной артерии позволила увеличить частоту значительного регресса неврологического дефицита в подгруппе ш-ргоШС.

Предикторы исходов ТЛТ у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе

При изучении эффективности ТЛТ в зависимости от локализации поражения в ВБС было выявлено, что положительная динамика к первым суткам после ТЛТ чаще наблюдалась при поражении проксимальных и средних отделов ОА, а также У3-У4 сегментов ПА и ЗМА, в то время как при поражении дистальных отделов ОА положительной динамики не было ни в одном случае независимо от примененного тромболитика. При этом характер поражения дистального отдела ОА был эмболическим: в двух случаях отмечалась артерио-артериальная эмболия, в одном - кардиоэмболия и еще у одного пациента - неуточненная, поскольку имели место несколько потенциальных источников эмболии. Во всех случаях поражения дистального отдела ОА приводили к летальному исходу.

У пациентов со значительным регрессом неврологического дефицита концентрации ИАП-1, а также концентрации И-димера до проведения ТЛТ были достоверно выше, чем у пациентов с умеренным улучшением и без динамики (рис

16

№6,7). Также выявлена тенденция к положительной динамике после ТЛТ при более высоких исходных концентрациях ИАП-1 (рис №3). Вместе с тем, было показано, что достоверно более высокая концентрация зУСАМ-1 наблюдалась у пациентов без реокклюзии (р=0,041). При этом тенденция к более высокой концентрации бУСАМ-1 у пациентов без реокклюзии сохранялась до 7 суток (рис №8).

Пороговая концентрация ИАП-1 в оценке шанса значительного регресса неврологического дефицита составила 45,1 нг/мл (57,1% чувствителность; 92,0% -специфичность), Э-димера - 191,0 нг/мл (чувствительность 75,0%, специфичность 88,9%). Также рассчитано пороговое значение концентрации зУСАМ-! в оценке риска реокклюзии, которое составило 996,9 нг/мл (60,0% чувствительность, 91,3% специфичность).

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

до ТЛТ

Означительное улучшение ■умеренное улучшение\без динамики Рисунок №6. Динамика концентраций ИАП-1 у пациентов со значительным регрессом неврологического дефицита после ТЛТ и без динамики или с умеренным улучшением

до ТЛТ 2 сут 3 сут 5 сут 7 сут

0 значительное улучшение ■ умеренное улучшение\без динамики Рисунок №7. Динамика концентраций О-димера у пациентов со значительным регрессом неврологического дефицита и у пациентов без динамики или с умеренным улучшением

1200 Р<0'05 1000 800 600 400 200 0

до ТЛТ 2 сут 3 суг 5 сут 7 сут И с реокклюзией (Me) ■ без реокклюзии (Me)

Рисунок №8. Динамика концентраций sVCAM-1 у пациентов с реокклюзией и без реокклюзии

Полученные результаты с одной стороны отличаются от ряда опубликованных ранее работ (Y. Zhu и соавт.,1999; P.M. Farrehi и соавт., 1998; S.H. Kim и соавт., 2005), в которых более высокие концентрации ИАП-1 были ассоциированы с неэффективным тромболизисом; с другой - согласуются с результатами работ Г.Р. Рамазанова и соавт., А.Г. Кочетова и соавт. (2009), в которых было показано, что низкие концентрации ИАП-1 до ТЛТ имеют высокую значимость в прогнозировании реокклюзии. Более высокие концентрации D-димера и ИАП-1 до ТЛТ у пациентов со значительным регрессом неврологического дефицита могут свидетельствовать о том, что еще до введения фибринолитика у данных больных естественные процессы фибринолиза были более активны. В этих случаях дополнительное введение фибринолитика приводило к более эффективному лизису тромба. Можно предположить, что более активные процессы фибринолиза, отражением которых является повышение концентрации D-димера и ИАП-1, наблюдются в случаях более «свежего» тромбоза, нежели при поражениях артерий уже организованным тромбом.

В опубликованных работах, посвященных молекулам адгезии, более высокая их концентрация по большей части рассматривалась как негативный фактор, способствующий оказанию дополнительного повреждающего воздействия на зону ишемии (S.J Frijns и соавт., 2002; W.C. Jean и соавт., 1998). В исследовании R.T. Murphy и соавт.(2002) более высокие исходные концентрации sVCAM-1 у пациентов с инфарктом миокарда ассоциировались с отсутствием эффекта от ТЛТ. Эти результаты отличаются от полученных в нашем исследовании, где концентрации sVCAM-1 у больных с положительной динамикой и у больных без динамики или с ухудшением после ТЛТ достоверно не различались, при этом присутствовала тенденция к более высоким концентрациям sVCAM-1 у пациентов с положительной динамикой после ТЛТ. Публикаций, описывающих влияние

концентраций зУСАМ-1 на частоту реоккпюзий после ТЛТ, к настоящему моменту нами найдено не было.

Полученные значения пороговых концентраций ИАП-1и И-димера в оценке шанса значительного регресса неврологического дефицита, а также зУСАМ-1 в оценке риска реокклюзии в совокупности могут позволить оценить шансы успешной системной ТЛТ и, в случае необходимости, скорректировать тактику реперфузионной терапии, направив ее на использование методов механической тромбоэмболэкстракции или комбинированной ТЛТ.

Изучение предикторов клинических исходов при ишемическом инсульте в вертебрально-базилярной системе

С целью изучения вариантов течения инсульта в вертебрально-базилярной системе, а также поиска предикторов прогредиентного течения и исходов заболевания в исследование проспективно были включены 97 пациентов.

Суждение о более низкой чувствительности ствола головного мозга по сравнению с большими полушариями к ишемии в нашем исследовании было подтверждено при проведении КТ-перфузии на 2-3-и сутки заболевания. После построения перфузионных карт показатели перфузии (СВР, СВУ, ТТР, МТТ) вычислялись на срезах, включающих структуры задней черепной ямки (рис №9). При построении перфузионных карт были выявлены области со сниженными показателями СВР и СВУ и увеличенными показателями МТТ, при этом объем очага со сниженным СВР варьировал от 0,7 до 84,3 см3 (медиана — 21,6) и был достоверно (р<0.05) больше такового для показателя СВУ (0,6 - 59,5 см , медиана - 2,4). Полученные результаты свидетельствуют о том, что часть вещества ствола мозга и мозжечка на 2-3-и сутки от начала заболевания находилась в состоянии гипоперфузии без развития инфаркта мозга.

. А С ВР А св\ : «е <у> О , - ! А\ л ■■■ • А МТТ ! I А РЦ

■ал и Шэ I? "' 1ш - к"11 ЧЯг Е 1

V V:« -.■■• ■< Р Р р

>:"зс™ А | л-! . • ' -л - 1 С 00 к А X 00«V-» .'■•>' С- О II / <• " , I'■-'».' 1. ^УЁМ , *°° ^Нр

Рисунок №9. КТ-перфузия у пациента с окклюзией дистального отдела ОА, 2-е сутки от начала заболевания. Сохраняется обширная область со сниженным показателем СВР, повышенным МТТ и нормальными значениями СВУ.

Проанализировав динамику неврологического статуса, было выделено пять подгрупп пациентов по вариантам течения инсульта в вертебрально-базилярной системе. Первую подгруппу составили пациенты с положительной динамикой (31 пациент; 32,0%). Вторую подгруппу - больные без существенной динамики за все время наблюдения (28 пациентов; 28,9%). Третья подгруппа характеризовалась прогредиентным нарастанием симптоматики, который был разделен на два подтипа: относительно стабильное состояние или медленное прогрессирование в первые несколько суток с дальнейшим резким нарастанием (6 пациентов; 6,2%) и постепенное непрерывное нарастание выраженности неврологического дефицита в течение нескольких суток с момента поступления (13 пациентов, 13,4%). Четвертую подгруппу составляли 7 пациентов (7,2%) с отдаленным ухудшением. Пятая подгруппа характеризовалась выраженной неврологической симптоматикой (комой или 1оске(1-т синдромом), развивавшейся сразу остро или в течение первых суток заболевания (11 пациентов, 11,3%) (рис №10).

Подгруппа 1

Подгруппа 2

, Подгруппа 3(1)

30 25 20 15 10 5 0

30 25 20 15 10 5 0

X

2

сут

4 7 30 сут сут сут

2

сут

4 7 сут сут

30 сут

Подгруппа 3(2) №Н Подгруппа 4

о 2 4 7 30 сут сут сут сут

Подгруппа 5

2 4 7 30 сут сут сут сут

2 4 7 30 сут сут сут сут

2 4 7 30 сут сут сут сут

Рисунок №10. Динамика балла по шкале инсульт ЫШ (Ме) при различных вариантах течения инсульта в вертебрально-базилярной системе.

При сопоставлении локализации поражения артерий ВБС с вариантами течения инсульта было выявлено, что для подгруппы №5 было наиболее характерно поражение дистального отдела основной артерии, в то время как для вариантов с постепенным нарастанием неврологического дефицита (подгруппа №3), а также для больных с отсроченным ухудшением (подгруппа №4) -поражение проксимального и среднего отделов ОА (рис №11).

20

подгруппа 1,2 подгруппа 3 подгруппа 4 подгруппа 5 1

(1,2)

I

[ Рисунок №11. Поражения артерий ВБС при различных вариантах течения

инсульта.

Наиболее часто прогредиентное течение заболевания наблюдалось при поражениях основной артерии. При тромбозах данной локализации прогредиентное течение наблюдалось в 60% случаев, в то время как при поражении других артерий вертебрально-базилярной системы - только в 22,4% (р=0,001). В случаях поражения основной артерии в сочетании с УЗ-У4 сегментами позвоночной артерии частота прогредиентного течения была выше, чем при изолированном поражении основной артерии и составила 84,6% и 15,4%, соответственно.

Сравнение концентрации и качественного состава лейкоцитов на первые сутки заболевания в зависимости от течения инсульта и наличия или отсутствия летального исхода показало достоверно (р=0,003) более высокое содержание гранулоцитов в лейкоцитарной формуле крови у пациентов с летальным исходом по сравнению с выжившими. Определено пороговое значение содержания гранулоцитов в лейкоцитарной формуле крови в оценке риска летального исхода, которое составило 79,0% (чувствительность 83,3%, специфичность - 59,4%).

При анализе биохимических показателей крови было выявлено, что у пациентов с летальным исходом концентрация мочевины в сыворотке крови в первые сутки заболевания была достоверно выше (р=0,001), чем у выживших. При этом достоверная разница концентрации креатинина у пациентов с летальным исходом и у выживших была выявлена только к третьим суткам заболевания (р=0,012) и в дальнейшем сохранялась до 7-х суток. У лиц с прогредиентным течением заболевания, а также у пациентов с летальным исходом индекс азот мочевины/креатинин также был достоверно выше, по сравнению с больными без прогредиентного течения и у выживших (р= 0,046; р=0,002, соответственно).

Таблица №2. Лабораторные показатели в первые сутки заболевания по вариантам течения инсульта и летальности

Лабораторный показатель Прогредиентное течение Летальность

да нет Р да нет Р

Мочевина, ммоль/л 7,0 (4,8; 9,4) 5,4 (4,5; 6,7) 0,074 7,4 (5,4; 11,0) 5,2 (4,4; 7,0) 0,001

Креатинин, мкмоль/л 92,0 (81,1; 115,2) 92,0 (76,3; 107,3) 0,683 92,4 (81,1; 135,0) 92,0 (77,0; 106,0) 0,356

Индекс азот мочевины/ креатинин 17,9 (12,4;23,8) 15,5 (12,3; 18,0) 0,046 18,9 (14,4; 23,8) 14,9 (12,8; 17,7) 0,002

Лейкоциты (тыс.кл/л) 8,8 (6,8; 11,2) 9,5 (7,4; 12,7) 0,171 9,1 (7,5; 14,1) 9,1 (7,5; 11,3) 0,399

Гранулоци-ты % 79,1 (63,7; 85,4) 72,7 (65,4; 80,7) 0,608 83,2 (68,4; 88,8) 71,7 (64,5; 77,8) 0,003

Холестерин, ммоль/л 4,2 (4,0; 4,4) 5,9 (5,3; 6,1) 0,040 4,2 (4,0; 4,4) 6,0 (5,3;6,1) 0,040

Триглице риды, ммоль/л 0,7 (0,4; 0,9) 1,3 (1,0; 1,9) 0,078 0,6 (0,5; 0,8) 1,4 (1,1; 2,0) 0,070

ЛПВП, ммоль/л 1,6 (1,3; 1,9) 1,2 (1,1; 1,4) 0,182 1,5 (1,2; 2,0) 1,3 (М; 1,5) 0,190

ЛПНП, ммоль/л 2,4 (2,3; 2,4) 4,1 (3,7; 4,6) 0,040 2,3 (2,3; 2,5) 4,0 (3,5; 4,6) 0,040

ЛПОНП, ммоль/л 0,2 (0,1; 0,3) 0,4 (0,3; 0,6) 0,078 0,2 (0,1; 0,4) 0,4 (0,3; 0,5) 0,078

Анализ концентраций холестерина, триглицеридов и липопротеидов выявил достоверно более низкие значения концентраций холестерина и ЛПНП в первые сутки заболевания у пациентов с летальным исходом по сравнению с выжившими больными (р=0,04). Аналогичные результаты были получены и в подгруппе больных с прогредиентным течением заболевания.

Таким образом, проведенное исследование позволило выявить инструментальные и лабораторные предикторы прогредиентного течения инсульта, а также летального исхода, которые могут быть использованы для определения дальнейшей тактики лечения пациента при поступлении в первые часы заболевания. Даже в случае маловыраженного неврологического дефицита при наличии признака, указывающего на высокий риск прогредиентного течения или летального исхода, следует рассмотреть возможность применения методов реперфузионной терапии, что сможет предотвратить нарастание симптоматики и улучшить исходы при инсульте в вертебрально-базилярной системе.

выводы

1. Системная тромболитическая терапия в первые 12 часов после развития ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе является безопасным и эффективным методом лечения и достоверно уменьшает количество пациентов с неблагоприятными функциональными исходами (по сравнению с пациентами, которым тромболизис не проводился; р=0,007).

2. Системная тромболитическая терапия при помощи модифицированной рекомбинантной проурокиназы в дозах от 2,0 до 2,8 млн МЕ является безопасным и эффективным методом лечения, сопоставимым по безопасности и эффективности с тромболитической терапией препаратом П-РА.

3. При поражении ствола основной артерии в случае реокклюзии или отсутствия эффекта от первого введения модифицированной рекомбинантной проурокиназы, повторное внутривенное применение ш-ргоиК увеличивает частоту реканализации. и значительного регресса неврологического дефицита.

4. Исходные концентрации ИАП-1, превышающие 45,1 нг/мл (57,1% чувствительность; 92,0% - специфичность); О-димера - более 191,0 нг/мл (чувствительность 75,0%, специфичность 88,9%) являются предикторами значительного регресса неврологического дефицита после ТЛТ. Исходные концентрации вУСАМЛ менее 996,9 нг/мл являются предиктором реокклюзии после ТЛТ (60,0% чувствительность, 91,3% специфичность).

5. Поражение основной артерии, а также основной артерии в сочетании с УЗ-У4 сегментами позвоночных артерий достоверно ассоциировано с прогредиентным течением заболевания (по сравнению с поражениями артерий вертебрально-базилярной системы другой локализации; р=0,001)

6. Повышение содержания гранулоцитов в лейкоцитарной формуле крови свыше 79,0% (пороговое значение) в первые сутки заболевания является предиктором летального исхода (чувствительность - 83,3%, специфичность -59,4%; р<0,001).

7. У пациентов с летальным исходом, а также у пациентов с прогредиентным течением инсульта концентрация холестерина в первые сутки заболевания достоверно ниже, чем у пациентов с регредиентным течением и у выживших (р=0,04; р=0,04), а индекс азот мочевины/креатинин - достоверно выше (р=0,046; р=0,002).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе рекомендовано проведение системной тромболитической терапии в пределах 12 часов от начала заболевания.

2. Модифицированная рекомбинантная проурокиназа в дозах 2,0-2,8 млн ME может быть рекомендована для проведения системной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе.

3. При верифицированном поражении ствола основной артерии, сопровождающимся выраженным неврологическим дефицитом, допускается повторное применение m-proUK в случаях отсутствия эффекта от первого введения или возникновении реокклюзии. Повторное применение m-proUK рекомендовано осуществлять после выполнения KT головного мозга и исключения геморрагической трансформации и/или гиподенсивных изменений.

.. Л,- Перед проведением системной ТЛТ рекомендуется определение ИАП-1, sVCAM-1 и D-димера для прогнозирования эффективности тромболитической терапии.

5. У пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе рекомендовано определение количества гранулоцитов в лейкоцитарной формуле крови, общего холестерина а также индекса азот мочевины/креатинин для оценки риска прогредиентного течения заболевания и летального исхода.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

„ Л,. Анисимов, К.В. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте / В.И. Скворцова, H.A. Шамалов, К.В. Анисимов и др. // Скорая медицинская помощь. - 2008. - № 4 - С. 8-12.

2. Анисимов, К.В. Эффективность нового алгоритма телефонного интервью населения при обращении на скорую медицинскую помощь / H.A. Шамалов, A.M. Сидоров, К.В. Анисимов и др. // Материалы X международной конференции «Актуальные вопросы неврологии». Судак. - 2008. - С. 113.

3. Анисимов, К.В. Первый опыт использования метода эндоваскулярной гипотермии у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения / H.A. Шамалов, Г.Р. Рамазанов, К.В. Анисимов и др. II Материалы X международной конференции «Актуальные вопросы неврологии». Судак. - 2008. - С. 89-90.

4. Анисимов, К.В. Внедрение тромболитической терапии при ишемическом инсульте в Российской Федерации. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте: опыт российских неврологов / Н. А. Шамалов, Г. Р. Рамазанов, К. В. Анисимов и др. // Труды Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии». Москва. - 2009. - С. 122—123.

5. Анисимов, K.B. Результаты внедрения тромболитической терапии при ишемическом инсульте в Российской Федерации / В.И. Скворцова, H.A. Шамалов, К.В. Анисимов и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2010. - № 12 - С. 17-22.

6. Анисимов, К.В. Компьютерно-томографические и лабораторные предикторы исходов системной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом / А.Г. Кочетов, H.A. Шамалов, К.В. Анисимов и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - №4 - С. 21-28.

7. Анисимов, К.В. Клинико-инструментальные особенности ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе с развитием синдрома "запертого человека" (LOCKED-IN) / К.В. Анисимов, А.Ю. Вишнякова, H.A. Шамалов и др. // Труды II Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии». Москва.-2011.-С. 215.

8. Анисимов, К.В. Оценка показателей перфузии и объемного кровотока у больных в острейшем периоде вертебрально-базилярного инсульта / H.A. Шамалов, К.В. Анисимов, А.Ю. Вишнякова и др. // Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Иркутск. - 2011. - С. 117.

9. Анисимов, К.В. Связь факторов регуляции сосудистого тонуса с развитием геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом / H.A. Шамалов, А.Г. Кочетов, К.В. Анисимов и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - № 4 - С. 12-17.

10. Анисимов, К.В. Микроэмболия при проведении тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе / В.Г. Лелюк, А.Ю. Вишнякова, К.В. Анисимов и др. // Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Иркутск.-2011.-С. 90.

11. Анисимов, К.В. Дифференциальные диагностические признаки окклюзии различных отделов основной артерии / А.Ю. Вишнякова, К.В. Анисимов, В.Г. Лелюк и др. // Ультразвуковая диагностика. Приложение к журналу (Тезисы VI съезда российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики). Москва. - 2011. - № 4 - С. 100.

12. Anisimov, K.V. Influence of rt-PA post-treatment blood pressure on clinical outcome, symptomatic haemorrhagic transformation and mortality in acute stroke patients / N.A. Shamalov, K.V. Anisimov, G.R. Ramazanov // Abstracts. XX Europan stroke conference. Hamburg. -2011. -C. 365.

13. Анисимов, K.B. Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте. / H.A. Шамалов, К.В. Анисимов, Г.Р. Рамазанов и др. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2011. - №3 - С. 4-7.

Список сокращений

БЦА - брахиоцефальные артерии

ВБС - вертебрально-базилярная система

ГТ - геморрагическая трансформация

ДС - дуплексное сканирование

ЗМА - задняя мозговая артерия

ИАП-1 - ингибитор активатора плазминогена-1

ИИ - ишемический инсульт

КТ - компьютерная томография

КТА - компьютерно-томографическая ангиография

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНМ - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МРТ - магнитно-резонансная томография

OA - основная артерия

ПА - позвоночная артерия

ТКДС - транскраниальное дуплексное сканирование ТЛТ - тромболитическая терапия

Объем: 1,5усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 649 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, Рождественка, 5/7,стр.1 (495)623-93-06; www reglet.ru