Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Оптимизация реперфузионной терапии у пациентов с ишемическим инсультом

На правах рукописи

ШАМАЛОВ НИКОЛАЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ РЕПЕРФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российским национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Скворцова Вероника Игоревна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова ФУВ, профессор

Доктор медицинских наук, профессор ГУ СПб НИИ скорой помощи им. нейрохирургии, руководитель

Румянцева Софья Алексеевна

Минздрава России, кафедра неврологии

Вознюк Игорь Алексеевич

И.И.Джанелидзе, отдел неврологии и

Доктор медицинских наук, профессор Котов Сергей Викторович ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, отделение неврологии, руководитель

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Защита состоится «.........»..........................2013 года в 14.00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.09 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «.........»..........................2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Л.В. Губский

РОССИЙСКАЯ

ГПСУМЛРОТПЕННАЯ

г.мьтютвкл

-J 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Церебральный инсульт является проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости, глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью населения всего мира [Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская JI.B. 2008-2011; Одинак М.М., Вознюк И.А. 2009; Румянцева С.А., Федин А.И. 2010; Скоромец A.A. и соавт. 2010; Fuster V. 2001; Alberts M.J. 2000, 2005; Del Zoppo G. 2009; Adams Н.2007]. Новые подходы к лечению ишемического инсульта включают применение современных высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания, направленных на восстановление кровотока в пораженном сосуде, что позволяет предотвратить развитие необратимого повреждения вещества головного мозга либо уменьшить его объем, т.е. минимизировать степень выраженности остаточного неврологического дефицита. Эффективность тромболитической терапии (TJIT) у пациентов с ишемическим инсультом при помощи рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) была показана в ряде крупных многоцентровых исследований (NINDS, ECASS I, II, III, ATLANTIS, SITS-MOST, SITS-ISTR, IST 3).

Краеугольным камнем внедрения новых высокоэффективных технологий лечения инсульта является максимально раннее поступление больных в специализированные отделения для лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК), в связи с чем особое значение имеют минимизация задержек при транспортировке на догоспитальном этапе, сокращение времени обследования больного и правильная маршрутизация потоков поступающих больных внутри стационара [Keskin О. 2005; Agyeman О. 2006; Adams Н. 2007; Mosley I. 2007].

Большое внимание уделяется вопросам повышения безопасности и эффективности проводимой ТЛТ путем поиска факторов, влияющих на клинические исходы. В частности, в ряде работ была выявлена связь между развитием симптомной геморрагической трансформации и выраженностью

з

неврологического дефицита и нейровизуализационных признаков инфаркта головного мозга при поступлении, гипергликемией, отсутствием реканализации артерии и другими факторами [Molina С.2002; Alexandrov А. 2004-2011; Wahlgren N. 2006-2011; Werner Н.1989, 2006; Mateen F. 2009].

Вместе с тем, чрезвычайно актуальными являются вопросы повышения безопасности и эффективности проводимой реперфузионной терапии при помощи поиска предикторов геморрагических осложнений, исследования новых фибринолитиков. Все вышеперечисленное обусловливает актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.

Цель исследования: разработка и внедрение комплекса организационных мероприятий, диагностических, прогностических и лечебных алгоритмов, направленных на повышение безопасности и эффективности реперфузионной терапии у больных с ишемическим инсультом. В соответствии с целью, были поставлены задачи исследования:

1. Разработка и внедрение комплекса организационно-методических и образовательных подходов с целью повышения эффективности оказания медицинской помощи больным с инсультом на догоспитальном этапе.

2. Разработка и внедрение в практику формализованного алгоритма телефонного интервью населения с целью оптимизации работы диспетчерской службы скорой медицинской помощи, а также разработка и внедрение способа госпитализации больных с инсультом, минуя приемное отделение.

3. Изучение динамики восстановления нарушенных неврологических функций у пациентов с ишемическим инсультом на фоне проведения реперфузионной терапии.

4. Изучение факторов, влияющих на восстановление нарушенных неврологических функций после проведения реперфузионной терапии путем изучения динамики клинических, нейровизуализационных и лабораторных показателей.

5. Изучение факторов, влияющих на развитие геморрагической трансформации очага поражения головного мозга после проведения реперфузионной терапии на основе клинических, нейровизуализационных и лабораторных показателей.

6. Исследование переносимости, безопасности и фармакокинетики модифицированной рекомбинантной проурокиназы при системном ее введении у больных с ишемическим инсультом.

7. Изучение и сравнительный анализ безопасности и эффективности метода системной тромболитической терапии, внедренного в Российской Федерации.

Научная новизна

В ходе исследования впервые проведен анализ качества оказания медицинской помощи пациентам с инсультом на догоспитальном этапе в Москве. Разработан способ госпитализации больных с инсультом, минуя общее приемное отделение.

Выявлено, что хорошее и удовлетворительное функциональное восстановление после проведения тромболитической терапии ассоциированы с исходной выраженностью неврологического дефицита, а также отсутствием сахарного диабета и сердечной недостаточности. Установлено, что развитие геморрагической трансформации (ГТ) очага поражения головного мозга связано с наличием мерцательной аритмии, кардиоэмболическим патогенетическим вариантом инсульта, локализацией очага поражения в каротидной системе, более выраженными ранними КТ-признаками инфаркта головного мозга.

Впервые показано, что системное введение модифицированной рекомбинантной проурокиназы (т-рго-1Ж) является безопасным и эффективным методом лечения, сопоставимым по безопасности и эффективности с тромболитической терапией препаратом г!-РА. Определен период полувыведения т-рго-иК у пациентов с ишемическим инсультом. Впервые продемонстрирована возможность повторного системного введения

5

m-pro-UK у пациентов с поражением ствола основной артерии с верифицированными признаками ее реокклюзии. Выявлено, что реперфузионная терапия в первые 12 часов после развития ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе (ВБС) является безопасным и эффективным методом лечения.

Впервые проведено исследование безопасности и эффективности метода TJ1T в клинической практике в Российской Федерации.

Практическая значимость работы Показано, что внедрение комплекса организационно-методических и образовательных мероприятий, включая проведение регулярной образовательной программы среди персонала скорой медицинской помощи, способствует увеличению показателя госпитализации пациентов с инсультом в стационары. Разработан и внедрён формализованный алгоритм телефонного интервью населения, что позволило увеличить частоту совпадения повода к вызову скорой медицинской помощи и диагноза бригады. Предложен способ госпитализации пациентов с инсультом, минуя приемное отделение, способствующий значительному сокращению показателя времени от «двери до иглы» при проведении тромболитической терапии.

Выявлены клинические, нейровизуализационные и лабораторные факторы, связанные с хорошим и удовлетворительным функциональным восстановлением нарушенных неврологических функций после проведения реперфузионной терапии. Показано, что развитие ГТ очага поражения головного мозга связано с наличием мерцательной аритмии, кардиоэмболическим патогенетическим вариантом инсульта, локализацией очага поражения в каротидной системе, наличием ранних КТ-признаков инфаркта мозга по шкале ASPECTS. Определены пороговые значения матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) в прогнозе развития ГТ по типу паренхиматозных гематом.

Показана безопасность системного введения m-pro-UK у пациентов с ишемическим инсультом, определен период ее полувыведения. Установлено,

6

что ТЛТ в первые 12 часов после развития ишемического инсульта в ВБС является безопасным и эффективным методом лечения.

Показано, что результаты внедренного в клиническую практику в Российской Федерации метода ТЛТ сопоставимы по показателям безопасности и эффективности с данными крупных международных исследований и регистров.

Положения, выносимые на защиту

1. Внедрение комплекса организационно-методических и образовательных мероприятий, включая проведение регулярной образовательной программы среди персонала скорой медицинской помощи, приводит к увеличению показателя госпитализации пациентов в стационары.

2. Использование формализованного алгоритма телефонного интервью с населением способствует увеличению совпадения повода к вызову скорой медицинской помощи и диагноза бригады. Госпитализация пациентов с инсультом, минуя приемное отделение, приводит к значительному сокращению показателя времени от «двери до иглы» при проведении ТЛТ.

3. Проведение системной ТЛТ у пациентов с ишемическим инсультом достоверно способствует более полному функциональному восстановлению нарушенных неврологических функций и не приводит к увеличению показателя 30-дневной летальности. Степень функционального восстановления после ТЛТ связана с исходной выраженностью неврологического дефицита, наличием сахарного диабета и сердечной недостаточности, улучшением после ТЛТ с последующим ухудшением к концу 1-х суток, наличием ГТ очага поражения головного мозга. Тромболитическая терапия в первые 12 часов после развития ишемического инсульта в ВБС является безопасным и эффективным методом лечения.

4. Развитие ГТ очага поражения головного мозга связано с наличием мерцательной аритмии, кардиоэмболическим патогенетическим вариантом

инсульта, локализацией очага поражения в каротидной системе, степенью выраженности ранних КТ-признаков инфаркта головного мозга.

5. Системное введение ш-рго-иК является безопасным и эффективным методом лечения, сопоставимым по безопасности и эффективности с тромболитической терапией препаратом П-РА.

6. Результаты внедренного в клиническую практику в Российской Федерации метода тромболитической терапии сопоставимы по показателям безопасности и эффективности с данными крупных международных исследований и регистров.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения реанимации и интенсивной терапии для больных с ОНМК, неврологического отделения ГКБ№31, блока интенсивной терапии и реанимации и неврологических отделений ГКБ№20, станции скорой и неотложной медицинской помощи им. А.С.Пучкова г.Москвы, используются в педагогическом процессе для студентов и врачей-курсантов на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава России.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, кафедры факультетской терапии, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава России, сотрудников ГКБ№31 г.Москвы (протокол апробации № 19 от 29.06.2012 г.), а также на IX (г.Ярославль, 2006) и X (г.Нижний Новгород, 2012) Всероссийских съездах неврологов; II Российском конгрессе "Цереброваскулярная патология и инсульт» (г.Санкт-Петербург, 2007); X и XI Международной конференции «Актуальные вопросы в неврологии» (г.Судак, 2008, 2010); Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения:

патофизиология, клиника, диагностика, лечение» (г.Барнаул, 2009; г.Пятигорск, 2010; г.Иркутск, 2011; г.Самара, 2012); Всероссийской научно-практической конференции «Скорая медицинская помощь - 2008» (г.Москва, 2008); Национальных конгрессах «Неотложные состояния в неврологии» (г.Москва, 2009, 2011); Национальном конгрессе «Кардионеврология» (г.Москва, 2010); 1 и III Международном Конгрессе «Нейрореабилитация» (г.Москва, 2009, 2012); Всероссийской научно-практическая конференции «Тромбозы,

кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (г.Москва, 2009); XIII-XVIII, XX и XXI Европейских конференциях по инсульту(Еигореап Stroke Conference, Mannheim 2004, Bologna 2005, Brussels 2006, Glasgow 2007, Nice 2008, Stockholm 2009, Hamburg 2011, Lisbon 2012), российско-японско-американском симпозиуме по инсульту (Japan-Russia-US Brain Attack Symposium, Sapporo, 2006).

Публикация результатов исследования По теме диссертации опубликовано 85 печатных работ, 23 работы опубликованы в центральной печати в научных журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 390 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 6 глав результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 64 рисунками, 60 таблицами и краткими выписками из историй болезни. Библиографический указатель включает 328 источников, в том числе 84 работы отечественных и 244 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Основными задачами, связанными с оптимизацией ведения больных на догоспитальном этапе (ДГЭ) в рамках настоящей работы, явились изучение качества оказания медицинской помощи на ДГЭ в Москве, разработка и

9

внедрение новых организационно-методических подходов в работу станции СМП, которые позволили бы уменьшить временные затраты при госпитализации больных, увеличить показатель госпитализации, а также способствовали бы улучшению качества диагностики ОНМК на ДГЭ. С целью уменьшения времени от поступления пациента в стационар до начала реперфузионной терапии был разработан и внедрен способ госпитализации больных, минуя приемное отделение ГКБ№31, через круглосуточно функционирующий кабинет компьютерной томографии (КТ) непосредственно в отделение нейрореанимации. С целью непрерывного повышения квалификации персонала СМП разработана программа и с 2006 г. начато проведение постоянно действующей «Школы инсульта».

В исследование реперфузионной терапии было включено 278 больных с ишемическим инсультом, составивших 3 группы:

1. Группа пациентов, которым проводилась системная TJ1T при помощи rt-PA в дозе 0,9 мг/кг массы тела (п=104).

2. Группа пациентов, которым проводилась системная TJ1T при помощи модифицированной рекомбинантной проурокиназы (п=35).

3. Группа контроля (п=139) - пациенты с ишемическим инсультом, которым реперфузионная терапия не проводилась. Данная группа была сформирована ретроспективно (исторический контроль).

Пациенты всех групп были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести инсульта при поступлении, частоте патогенетических вариантов инсульта (таблица 1).

Системную TJ1T при помощи rt-PA проводили в первые 3 часа от начала инсульта до мая 2011 г., после - в первые 4,5 часа в соответствии с протоколом AHA/ASA [Adams Н. и соавт. 2007], при этом допускалось проведение фибринолитической терапии у пациентов с инсультом в ВБС с суммарным баллом по шкале NIH более 25.

Таблица 1. Основные характеристики пациентов, включенных в исследование.

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3

(ТЛТ rt-PA), (TJIT m-pro- (контроль),

п=104 UK), п=35 п=139

Пол:

- муж 73 (70,2%) 25 (71,4%) 80 (57,6%)

- жен 31 (29,8%) 10 (28,6%) 59 (42,4%)

Возраст, годы 66 [54; 72] 62 [57;71] 68 [60; 73]

Ме [25;75 процентили]

Балл по шкале инсульта NIH при 15 [9; 18] 12 [6;14] 14 [9; 18]

поступлении, Ме [25;75 процентили]

Патогенетический вариант инсульта по

критериям TOAST:

- атеротромботический 34 (32,7%) 9 (25,7%) 59 (42,4%) 51

- кардиоэмболический 31 (29,8%) 5(14,3%) (36,7%)

- лакунарный 4 (3,8%) 2 (5,7%) 3 (2,2%)

- другой этиологии 0 1 (2,9%) 4 (2,9%)

- неустановленной этиологии 35 (33,7%) 18(51,4%) 22 (15,8%)

Тромболизис при помощи m-pro-UK выполняли в период от 3 до 6 часов от начала заболевания, предусматривалась возможность повторного введения фибринолитика у пациентов с окклюзией основной артерии.

Патогенетический вариант ишемического инсульта устанавливали в соответствии с критериями TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment). С целью объективизации выраженности очагового неврологического дефицита и оценки динамики клинических показателей использовали шкалу инсульта Национального института здоровья США NIH [Brott Т. и соавт., 1989]. У всех пациентов исследование соматического статуса, а также оценку выраженности неврологического дефицита по шкале инсульта NIH проводили при поступлении в стационар, через 24 часа, на 3-й, 5-е, 7-е, 14-е, и 30-е сутки от начала заболевания, при проведении TJIT мониторинг

неврологического статуса с использованием шкалы NIH осуществляли в соответствии с рекомендациями ASA/AHA: при поступлении, затем каждые 15 минут во время проведения TJIT, далее каждый час в течение суток.

Степень функционального восстановления нарушенных неврологических функций определяли на 30-е сутки инсульта при помощи модифицированной шкалы Рэнкина [Bonita R. и соавт., 1988]. Оценивали наличие осложнений реперфузионной терапии, такие как малые кровотечения (из десен, носовые, мест пункций), не требовавших остановки процедуры ТЛТ и переливания компонентов крови, или большие кровотечения (внутричерепные, желудочно-кишечные и другой локализации), требовавшие остановки ТЛТ и введения свежезамороженной плазмы или компонентов крови. Все больные, включенные в исследование, получали унифицированную базисную терапию, направленную на коррекцию функций сердечно-сосудистой системы, дыхания, водно-электролитного обмена, а также унифицированный комплекс ранней нейрореабилитации.

Для нейровизуализационной верификации ишемического инсульта у больных, включенных в исследование, выполняли мультиспиральное КТ-исследование при поступлении, при необходимости - с использованием КТ-перфузии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга в режиме диффузионно-взвешенных изображений. На КТ-томограммах оценивали как прямые (гипер -, гипо- и изоденсивные очаги), так и косвенные (обусловленные смещением мозговых структур и деформацией ликворных пространств - желудочковой системы и цистерн мозга) патологические признаки. Для оценки динамики очаговых изменений, а также для диагностики ГТ очага поражения головного мозга проводили повторное КТ-исследование через 24 часа после ТЛТ, в случае ухудшения состояния пациента во время или в течение 24 часов после ТЛТ - в экстренном порядке. Также повторное КТ или МРТ-исследование выполняли на 3-5 сутки заболевания. Диагностика ГТ основывалась в соответствии с классификацией ECASS (ГТ по типу геморрагического инфаркта (ГИ) 1 или 2 типа; ГТ по типу паренхиматозной

12

гематомы (ПГ) 1 или 2 типа, ГТ на удалении от очага инфаркта). Для количественной оценки ранних ишемических изменений вещества головного мозга на КТ изображениях использовали шкалу ASPECTS (Alberta Stroke Programme Early CT Scale).

Для диагностики стеноокклюзирующих поражений экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий и артерий оснований головного мозга использовали ультразвуковое дуплексное сканирование, КТ- или МР-ангиографию.

Лабораторные исследования включали в себя выполнение общего и биохимического анализов крови, коагулограммы (активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное соотношение, фибриноген). У пациентов групп 1 и 2 с целью выявления предикторов исходов после TJIT дополнительно определяли концентрацию D-димера, ММП-9, лейкоцитарной эластазы. Забор крови для определения данных показателей, а также биохимического анализа крови и коагулограммы осуществлялся непосредственно перед TJ1T, через 1, 2 часа после окончания тромболизиса, далее через 24 часа (2 сутки заболевания), на 3, 5 и 7 сутки заболевания. В группе пациентов с проведенной TJIT при помощи m-pro-UK с целью изучения фармакокинетики отбирались дополнительные образцы крови для определения концентрации плазмина и амидолитической активности урокиназы (каждые 15 минут в течение часа после введения, затем каждые 30 минут в течение 2 часов).

Путем анкетирования стационаров проводили исследование безопасности и эффективности метода ТЛТ при ишемическом инсульте в клинической практике в Российской Федерации, по сравнению с данными зарубежных исследований.

Статистическая обработка данных. Результаты представлены в виде медиан значений. Категориальные переменные сравнивали с помощью теста хи-квадрат и знакового критерия Уилкоксона, а для непрерывных переменных использовали критерий суммы рангов Уилкоксона (Манна-Уитни).

13

Ассоциацию между непрерывными переменными оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Регрессионный анализ для оценки связи между показателями проводили при достоверных коэффициентах корреляции между ними. Кривые регрессии подбирали по наибольшей величине достоверности аппроксимации данных (R2) на применяемую линию тренда. Анализ с построением рабочих характеристических кривых (РХК) проводили для определения способности различных пороговых значений количественных переменных разделять изучаемые группы. Все вычисления проводили с использованием программного обеспечения SPSS 8.0. Значение вероятности <0,05 (двусторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую значимость.

Анализ качества оказания медицинской помощи пациентам с инсультом на догоспитальном этапе

В исследование качества оказания медицинской помощи больным с церебральным инсультом на ДГЭ в городе Москве было включено 432 309 больных, обратившихся за медицинской помощью с 2004 по 2011 г.г., которым после осмотра бригадами СМП был поставлен диагноз «инсульт».

Внедрение комплекса организационно-методических мероприятий и проведение регулярной образовательной программы на станции СиНМП г.Москвы (за период с апреля 2006 г. по май 2012 г. в образовательной программе «Школа инсульта» прошли обучение 2953 сотрудников СМП) в течение анализируемого периода способствовало высокодостоверному увеличению (р<0,0001) количества пациентов с инсультом, госпитализированных в стационары (с 64,9% в 2004 г. до 83,3% в 2011 г., таблица 2). Выявлено достоверное уменьшение количества пациентов, отказавшихся от госпитализации (от 12,5% в 2004 г. до 10,0% в 2011 г.; р<0,0001). С 2009 г. отмечалась устойчивая тенденция к уменьшению количества вызовов специализированных бригад скорой помощи линейными

бригадами (до 8,5%, р<0,0001 по сравнению с предыдущими годами, в которые данный показатель был стабильным и варьировал от 11,1% до 11,7%).

Таблица 2. Результаты вызовов бригад СМП к больным с инсультом в Москве в период с 2004 по 20011 г.г.

Результат вызова Годы Р

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Смерть при бригаде скорой помощи 279 331 296 307 209 246 140 136 /К0,0001

Госпитализация 29408 35497 36032 35766 35541 36499 47336 52774 р<0,0001

Отказ больного от госпитализации 5661 7038 6669 6467 6082 5213 5975 6349 ^<0,0001

Вызов на себя специализированной бригады 5093 5961 6297 6156 6397 4565 5479 7194 /КО,0001

ИТОГО 45303 53746 53774 52656 51943 46523 58930 66453

Примечание: значения р указаны при сравнении данных, полученных в 2004 и 2011 г.г.

Анализ профильное™ бригад СМП, выезжавших к больным с инсультом показал тенденцию к значительному уменьшению частоты выездов специализированных бригад: для бригад неврологического профиля с 14,8% в 2009 году до 6,3% в 2011 г., (р<0,001) и для других специализированных бригад с 15,7% в 2009 г. до 6,3% в 2011 г. (р<0,001).

В рамках настоящего исследования был разработан формализованный

алгоритм телефонного интервью на основе теста FAST. В проспективном

сравнительном исследовании двух версий алгоритмов интервью -

предшествующей и новой, было выявлено, что при использовании нового

алгоритма телефонного интервью совпадение повода к вызову и диагноза

бригады отмечалось в 61,2% случае, тогда как эффективность старого интервью

была намного ниже - 27,6% (р=0,0001). Единственным достоверным различием

между пациентами с диагнозом ОНМК и больными с другими диагнозами

явилось наличие односторонней слабости в конечностях (частота

встречаемости в группах 50,8% и 27,5%, соответственно, р=0,019,

15

чувствительность 50,8%, специфичность 72,5%). При сравнении других симптомов различий выявлено не было.

С целью сокращения времени на внутрибольничные перемещения пациентов в периоде терапевтического окна в условиях ГКБ№31 г. Москвы был разработан и внедрен в практику способ госпитализации бригадой СМП, минуя приемное отделение. Среди 168 пациентов, госпитализированных минуя приемное отделение в 2005 - 2008 г.г., преобладали больные с ишемическим инсультом (65,5%). Анализ показателя времени от «двери до иглы» (рисунок 1) выявил достоверную разницу между данными группами: у пациентов, поступивших минуя приемное отделение, медиана данного показателя (40 [35; 50] минут) был более чем в 2 раза меньше по сравнению с группой больных, госпитализированных через приемное отделение (85 [70; 110] минут; р<0,001).

Время «от двери до иглы», Ме 85 Г70; 1101 мин

Начало Вызов Госпитализация Время "°т д*ери Время

заболевания СМП до иглы», Me вр

40* Г35: 501 мин

Рисунок 1. Влияние способа госпитализации больных с инсультом на показатель времени от «двери до иглы», а также на время от «двери до КТ» (*р<0,001 по сравнению с больными, госпитализированными через общее приемное отделение).

Подобное уменьшение показателя от «двери до иглы», происходило преимущественно за счет уменьшения времени обследования больного при

поступлении - уменьшении показателя от «двери до КТ». Медиана данного показателя при госпитализации, минуя приемное отделение, уменьшилась с 40 [35; 80] минут до 10 [5; 20] (р<0,001), что позволяло начинать более раннее проведение ТЛТ.

Результаты исследования безопасности и эффективности системной тромболитической терапии, проводимой при помощи рекомбинантного тканевого активатора плазминогена

Анализ исходов заболевания выявил тенденцию к более низкой 30-дневной летальности в группе больных, которым проводилась системная ТЛТ при помощи П-РА (24 (23,1%) пациента), тогда как в группе контроля данный показатель был несколько выше - 32,5% (умерли 27 человек) (р>0,1).

Изучение степени восстановления нарушенных неврологических функций по модифицированной шкале Рэнкина на 30-е сутки заболевания выявило достоверное преобладание в группе с проведенной системной ТЛТ пациентов с хорошим (0-1 балл, ОШ 9,35 [3,5; 24,8], р<0,001), а также с удовлетворительным функциональным восстановлением (0-2 балла, ОШ 2,72 [1,02; 7,02], р=0,004) по сравнению с пациентами контрольной группы.

Изучение факторов, связанных с функциональным восстановлением нарушенных неврологических функций в группе пациентов, которым проводилась ТЛТ, выявило ассоциацию между наличием хорошего функционального исхода (0-1 балл по модифицированной шкале Рэнкина) и исходной выраженностью неврологического дефицита по шкале N114 (ОШ 1,28 [1,16; 1,41], р<0,001), а также отрицательную связь с наличием сахарного диабета (ОШ 0,07 [0,026; 0,212], р<0,001) и сердечной недостаточности в анамнезе (ОШ 0,23 [0,06; 0,87], р=0,03, таблица 3). Проведенное исследование выявило ассоциацию между наличием удовлетворительного функционального исхода (0-2 балла по модифицированной шкале Рэнкина) и исходной выраженностью неврологического дефицита по (ОШ 1,16 [1,02; 1,31],

р=0,023), а также тенденцию в отношении концентрации фибриногена (ОШ 1,005 [1,00; 1,011],р=0,061).

Таблица 3. Результаты бинарного логистического регрессионного анализа для расчета вероятности исходов заболевания в зависимости от исходных факторов.

Р ОШ 95% Дов. интервал для ОШ

Нижняя граница Верхняя граница

0 - 1 балл по модифицированной шкале Рэнкина

Балл по МН при <0,001 1,28 1,16 1,41

поступлении

Сердечная 0,03 0,23 0,06 0,87

недостаточность в

анамнезе

Сахарный диабет в <0,001 0,07 0,03 0,21

анамнезе

0-2 балла по модифицирован ной шкапе Рэнкина

Балл по МН при 0,023 1,16 1,02 1,31

поступлении

Исходная концентрация 0,061 1,00 1,00 1,01

фибриногена

Балл по МН через 24 часа <0,001 1,48 1,24 1,76

после ТЛТ

Улучшение после ТЛТ с 0,039 0,061 0,004 0,87

последующим ухудшением

Развитие ГТ очага 0,024 5,90 1,26 27,63

поражения головного

мозга

Неблагоприятный исход (летальный исход или 4-5 баллов по модифицированной шкале

Рэнкина)

Балл по МН при 0,031 1,20 1,02 1,42

поступлении

Исходная концентрация 0,017 1,01 1,00 1,01

фибриногена

Летальный исход

Балл по МН при 0,035 1,14 1,01 1,30

поступлении

Анализ влияния клинических и нейровизуализационных показателей, полученных через 24 часа после ТЛТ, на наличие удовлетворительной степени функционального восстановления через 30 дней, выявил значимость таких

факторов, как балл по шкале N114 через 24 часа после ТЛТ (ОШ 1,48 [1,24; 1,76], р<0,001); наличие улучшения после ТЛТ с последующим ухудшением к концу 1-х суток (ОШ 0,061 [0,004; 0,872], р=0,039); наличие ГТ (ОШ 5,90 [95% ДИ 1,26; 27,63], р=0,024).

Неблагоприятный исход заболевания (летальный исход или 4-5 баллов по модифицированной шкале Рэнкина к 30-м суткам инсульта) отмечался у 51 (49,5%) пациента, которым проводилась системная ТЛТ. Среди факторов, ассоциированных с развитием неблагоприятного исхода, были выявлены выраженность неврологического дефицита по шкале N11-1 при поступлении (ОШ 1,20 [1,02; 1,41], р=0,031), а также концентрация фибриногена до проведения ТЛТ (ОШ 1,00 [1,00; 1,01], р=0,017) (таблица 3). Остальные клинические и параклинические параметры не показали достоверного влияния на вероятность неблагоприятного исхода. Проведение регрессионного анализа позволило выявить только одну ассоциацию - между летальным исходом и исходным баллом по шкале МН (ОШ 1,14 [1,01; 1,30], р=0,035).

Геморрагическая трансформация очага поражения головного мозга диагностирована при проведении КТ в динамике у 45 (44,1 %) пациентов, у 7 из которых (6,8% от общего количества больных), она сопровождалась клиническим ухудшением и была симптомной в соответствии с критериями ЕСАББ (увеличение суммарного балла на >4 по шкале инсульта №Н). Среди всех типов ГТ преобладал ГИ 1 типа (у 30 пациентов (29,1%)). На долю ГИ 2 типа и ПГ 1 типа приходилось по 7 случаев (6,8%), ПГ 2 типа диагностированы в 2 (1,9%) случаях. В 5 наблюдениях у больных с симптомной ГТ выявлены ПГ (у 3 больных 1 типа и у 2 пациентов - 2 типа), развитие ГИ 1 типа отмечалось у 1 пациента и ГИ 2 типа - у 1 больного. Таким образом, формирование ПГ является весьма существенным фактором риска клинического ухудшения и т.н. симптомности ГТ (ОШ 14,00 (6,38; 30,73), р=0,002).

Пациенты с наличием всех типов ГТ характеризовались более высокими показателями возраста (69 уб 64 г., р=0,037, таблица 4), суммарного балла по шкале инсульта Ы1Н при поступлении (17 ув 12 баллов, р=0,001). Среди

19

факторов риска инсульта достоверно чаще отмечались мерцательная аритмия (46,7% уб 17,5%, р=0,001) и сердечная недостаточность (40,5% уб 11,3%, р=0,003), что, вероятно, явилось наиболее значимым фактором к преобладанию среди больных с ГТ лиц с кардиоэмболическим патогенетическим вариантом инсульта (44,4% уб 19,3%, р=0,024).

Таблица 4. Сравнительная характеристика больных с наличием и отсутствием ГТ после проведения системной ТЛТ при помощи г!-РА

Показатель Больные с ГТ (п=45) Больные без ГТ (п=59) Р

Медиана Процентиль Медиана Процентиль

25-й 75-й 25-й 75-й

Возраст, годы 69,0 56,0 76,0 64,0 53,0 69,0 р=0,037

Балл по NIH 17,0 11,0 20,0 12,0 8,0 17,0 р=0,001

Балл по ASPECTS 7,0 5,0 8,0 9,0 8,0 10,0 р=0,004

Объем очага поражения, куб.см 92,5 26,5 132,5 6,0 4,0 22,0 р<0,001

Количество Количество

абс % абс %

Локапизац ия очага поражени я Каротид ная система 45 100,0% 51 89,5% р=0,025

ВБС 0 0 " 6 10,5%

Сердечная недостаточность в анамнезе 17 40,5% 6 11,3% р=0,003

Мерцательная аритмия в анамнезе 21 46,7% 10 17,5% р=0.001

Кардиоэмбол и чески й патогенетический вариант 20 44,4% И 19,3% р=0,024

Утрата контраста между серым и белым веществом в области головки хвостатого ядра 7 17,1% 2 3,7% р=0,028

Утрата контраста конвекситапьной коры 17 41,5% 8 14,8% р=0,003

Утрата ребристой структуры островка 10 24,4% 4 7,4% р=0,021

Сдавление корковых борозд более 1/3 7 17,1% 1 1,9% р=0,008

Гиподенсивный очаг менее 1/3 бассейна СМА 7 17,1% I 1,9% р=0,008

Геморрагическая трансформация очага поражения головного мозга формировалась достоверно чаще у больных с локализацией его в каротидной системе (р=0,025). У пациентов с наличием ГТ отмечалось развитие более обширных очагов поражения головного мозга как при первом КТ-исследовании (балл по ASPECTS 7,0 vs 9,0; р=0,004), так и при проведении повторной нейровизуализации через сутки (объем очага 92,5 куб.см vs 6,0 куб. см, р<0,001). При изучении отдельных ранних КТ-признаков инфаркта головного мозга было выявлено преобладание такого прямого КТ-признака, как гиподенсивность размером менее 1/3 бассейна СМА среди лиц с ГТ (17,1% vs 1,9%, р=0,008), а также ряда косвенных признаков, таких как утрата контраста между серым и белым веществом в области головки хвостатого ядра (р=0,028) и конвекситальной коры (р=0,003), признаков объемного воздействия: утраты ребристой структуры островка (р=0,021), сдавления корковых борозд размером более 1/3 бассейна СМА (р=0,008).

Для пациентов с ГТ по типу ГИ было характерно наличие большего количества ранних КТ-признаков при поступлении в стационар, а также меньший балл по ASPECTS по сравнению с больными без таковой (все р<0,05). Более того, исходные томографические характеристики больных с ГИ свидетельствовали о наличии более частых ранних КТ-признаков и по сравнению с пациентами с ПГ, что подтверждает и тенденция к большему баллу по ASPECTS в данной группе. Таким образом, исходный размер и степень выраженности ранних КТ-изменений, возможно, не оказывают решающее влияние на вероятность развития ПГ, однако при формировании

таковой очаг поражения уже достоверно превышает (184 куб.см) объем очага при ГИ (80 куб.см) и без развития ГТ (6,0 куб.см).

При сравнении пациентов с наличием симптомной ГТ и отсутствием таковой выявлено, что у лиц с наличием данного осложнения достоверно чаще был диагностирован симптом «точки» при первом КТ-исследовании (у 5 больных из 7, р=0,025), также для данных пациентов было характерно наличие более обширного очага поражения головного мозга (154,5 [144; 165] куб.см уэ 22,5 [5,0; 22,5] куб.см, р=0,034). Не было выявлено различий между пациентами с наличием и отсутствием симптомной ГТ по локализации очага, степени выраженности неврологического дефицита, уровню АД, концентрации фибриногена, глюкозы и другим показателям.

Лабораторные показатели в прогнозе безопасности и эффективности системной тромболитической терапии

Проведенное исследование показало увеличение риска развития летального исхода и ГТ при исходном содержании сегментоядерных нейтрофилов более 78% (чувствительность 100%, специфичность 93,7%, р=0,005), что, предположительно, отражает степень дезинтеграции-дисфункции эндотелия как результат нарушения равновесия между циркулирующим и маргинальным (пристеночным) пулами лейкоцитов на ранних этапах развития инфаркта мозга. Кроме того, выявлена прямая корреляционная связь высокой степени достоверности между количеством СЯ нейтрофилов и наличием симптома сдавления корковых борозд, охватывающим более 1/3 бассейна васкуляризации СМА (г=0,84; р=0,036). У пациентов с наличием данного признака на КТ головного мозга определялось достоверно более высокое содержание СЯ нейтрофилов по сравнению с больными, у которых вышеописанный признак отсутствовал (80,5±12,02% против 64,5±1,7%; р=0,04).

Проведение корреляционного анализа позволило выявить прямую связь между уровнем концентрации фибриногена перед проведением ТЛТ и такими ранними КТ признаками ишемического повреждения головного мозга, как

22

утрата контраста между серым и белым веществом в области лентикулярного ядра (г=0,6; р=0,009), утрата контраста между серым и белым веществом в области головки хвостатого ядра (г=0,6; р=0,002) и сдавлением корковых борозд, охватывающем более 1/3 бассейна васкуляризации СМА (г=0,5; р=0,02). При наличии данных признаков определялись достоверно более высокие значения уровня концентрации фибриногена (514,5 мг/дл против 381,1 мг/дл, р=0,008; 552,77 мг/дл против 480,4 нг/мл, р=0,017; 552,95 мг/дл против 393,3 мг/дл, р=0,003 соответственно). Общий балл по ASPECTS напрямую коррелировал с уровнем концентрации фибриногена (г=0,4; р=0,008). У пациентов с баллом по данной шкале <7 выявлялся достоверно более высокий уровень концентрации фибриногена по сравнению с больными, у которых общий балл был >7 (533,37 мг/дл против 380,4 мг/дл; р=0,002).

нг/мл

700 1-

р-0,026

МО

600 500 400 300 200 100 О

Рисунок 2. Динамика концентрации ММП-9 при различных типах ГТ после системной ТЛТ

Исследование динамики концентрации ММП-9 в зависимости от типа развившейся ГТ выявило достоверно более высокую концентрацию данного маркера у лиц с ГТ по типу ПГ как до (546 нг/мл против 51,4 нг/мл, р=0,026), так и через сутки после выполнения ТЛТ (500 нг/мл против 45,8 нг/мл, р=0,04)

по сравнению с лицами без ГТ (рисунок 2).

23

Построение характеристических кривых подтвердило большую диагностическую значимость концентрации ММП-9 до ТЛТ у пациентов с ГТ по типу ПГ: площадь под характеристической кривой составила 0,850±0,083 (р=0,027). Наибольшее расхождение кривых Каплана-Мейера кумулятивной доли пациентов приходилось на точку концентрации ММП-9 232 нг/мл.

Исследование безопасности, переносимости и фармакокинетики модифицированной рекомбинантной проурокиназы

Открытое рандомизированное исследование безопасности, переносимости и фармакокинетики модифицированной рекомбинантной проурокиназы проводилось в период с 2009 по 2011 г.г. Больные, поступавшие в клинику в период времени от 3 до 6 часов от начала заболевания, методом простой рандомизации были распределены в одну из 4 групп (таблица 5) в зависимости от дозы вводимого препарата: 0,1 мг/кг (группа 1 - 7 пациентов), 0,2 мг/кг (группа 2-8 пациентов), 0,3 мг/кг (группа 3-10 пациентов) или 0,4 мг/кг (группа 4-10 пациентов). Показатель 30-дневной летальности среди всех лиц, включенных в исследование, составил 11,4% (4 пациента).

Таблица 5. Основные характеристики пациентов, включенных в исследование модифицированной рекомбинантной проурокиназы.

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Всего X

(0,1 (0,2 мг/кг), (0,3 (0,4 к ^ = '5

мг/кг). п=8 мг/кг). мг/кг), о- 5 (и У 09 £

п=7 п=|0 п=10 ^ В і ^

Пол:

- муж 5(71,4%) 6 (75%) 9 (90%) 5 (50%) 25(71,4%) >0,1

- жен 2 (28,6%) 2 (25%) 1 (10%) 5 (50%) 10(28,6%)

Возраст, годы 63 62,5 [60;73] 57,5 63 [59;71] 62 [57;71]

Ме [25;75 процентили] [57:81] [53;63] >0,1

Балл по шкале инсульта N111 11 [8; 16] 12 [6; 14] 9[7;11] 7,5 [6; 15] 10 [7;14] >0,1

при поступлении, Ме [25;75

процентили]

Патогенетический вариант

инсульта по критериям

TOAST:

- атеротромбогический 1 (14,3%) 2 (25%) 4 (40%) 2 (20%) 9 (25,7%) >0,1

- кардиоэмболический 0 3(37,5%) 0 2 (20%) 5 (14,3%)

- лакунарный 1 (14,3%) 0 1 (10%) 0 2 (5,7%)

- другой этиологии 0 0 1 (10%) 0 1 (2,9%)

неустановленной 5 (71,4%) 3 (37,5%) 4 (40%) 6 (60%) 18 (51,4%)

этиологии

Время от начала 200 188 210 160 185 >0,1

заболевания до выполнения [185;200] [162,2; 185] [180;230] [120; 190] [150;230]

ТЛТ, мин. Ме [25;75

процентили]

30-дневная летальность 1 (14,3%) 0 1 (10%) 2 (20%) 4 (11,4%) >0,1

Анализ частоты нежелательных явлений выявил отсутствие достоверных различий между группами больных, как по количеству, так и по характеру осложнений. У одного пациента (2,9%) из 35, включенных в исследование, отмечалось развитие симптомной ГТ очага поражения головного мозга по типу ПГ 2 типа, послужившей причиной летального исхода и в 1 случае была диагностирована асимптомная ГТ по типу ГИ 1 типа. Экстрацеребральные кровотечения в виде кровоточивости десен или кровотечения из мест пункции вен, клинически незначимые, имели место у 2 пациентов. У одного больного на 9-е сутки инсульта отмечалось развитие желудочно-кишечного кровотечения. Таким образом, введение ш-рго-ик переносилось пациентами с инсультом удовлетворительно, только в одном случае отмечалось развитие клинически значимого внутримозгового кровоизлияния, послужившего причиной летального исхода. Остальные кровотечения, развившиеся в первые сутки заболевания, не требовали специального лечения и были асимптомными.

Анализ динамики степени неврологического дефицита не выявил достоверных различий между сравниваемыми группами в течение первых 7 суток заболевания. Изучение степени восстановления нарушенных

неврологических функций по модифицированной шкале Рэнкина на 30-е сутки заболевания выявило достоверное преобладание в группе, получавшей 0,4 мг/кг т-рго-ик, лиц с хорошим (0 или 1 балл, р=0,034), а также удовлетворительным функциональным восстановлением (0, 1 или 2 балла, р=0,036) по сравнению с пациентами, получавшими 0,1 мг/кг т-рго-1Ж.

Протокол исследования т-рго-ик предусматривал возможность повторного введения фибринолитика у больных с верифицированным поражением ОА и с признаками реокклюзии после первого введения препарата. Подобная схема повторного введения т-рго-1Ж была использована у двух пациентов, у одного из которых первое введение фибринолитика было начато через 4 часа после начала заболевания и дважды повторялось в течение последующих 6 часов. В другом случае у больного с клиникой 1оскес1-т синдрома потребовалось повторное введение т-рго-иК через час после первого болюса. В обоих случаях повторное введение тромболитика привело к реканализации и существенному регрессу неврологического дефицита у больных с исходно тяжелым инсультом.

Анализ фармакокинетической кривой амидолитической активности урокиназы после введения т-рго-1Ж выявил уменьшение данного показателя в течение 2 часов, период полувыведения составил 18 минут (рисунок 3).

Время после введения болюса, мин.

Рисунок 3. Фармакокинетическая кривая амидолитической активности урокиназы после введения болюса т-рго-1Ж.

Таким образом, проведенное исследование m-pro-UK у больных с ишемическим инсультом по регистрации активности урокиназы в крови, а также клинической эффективности, позволило установить наиболее эффективную дозу препарата, которая составила 0,4 мг/кг массы тела.

Введение фибринолитика значимо не влияло на динамику показателей АЧТВ, MHO, также не было выявлено различий между группами по количеству эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови, а также уровню гемоглобина в течение первых трех суток от начала инсульта.

С целью сравнения результатов применения m-pro-UK с имеющимся в настоящее время «золотым стандартом» тромболизиса при ишемическим инсульте - алтеплазой, было проведено открытое исследование по критерию «не хуже» (non-inferiority). В группу, TJIT которым проводилась при помощи m-pro-UK, вошли все больные, получившие любую дозу данного препарата (анализ по заданному лечению, intention-to-treat). Группа сравнения, в которой в качестве фибринолитика использовался rt-PA, была сформирована ретроспективно из пациентов, сопоставимых по полу, возрасту, тяжести заболевания и локализации очага поражения головного мозга с больными, пролеченными m-pro-UK.

Показатель 30-дневной летальности достоверно не отличался между сравниваемыми группами и составил 11,4% (4 пациента) в группе, получавшей m-pro-UK и 6,5% (2 пациента) среди больных, получавших rt-PA. Развитие ГТ очага поражения головного мозга всех типов достоверно более часто отмечалось в группе пациентов после введения rt-PA (в 32,3%, р=0,006, таблица 6).

Таблица 6. Частота развития ГТ очага поражения головного мозга у больных, пролеченных при помощи т-рго-иК и П-РА.

Нежелательные явления Группа m-pro-UK (п=35) Группа rt-PA (п=31) Достоверность различий, р

Геморрагическая трансформация очага 2 (5,7%), 10(32,3%) р=0,006

поражения головного мозга, все случаи

Симптомная геморрагическая трансформация 1 (2,9%) 2 (6,5%) >0,1

Асимптомная геморрагическая трансформация (во всех случаях - по типу ГИ) 1 (2,9%) 8 (26,7%) р=0,007

Тип геморрагической трансформации: • Г'И 1 типа • ГИ 2 типа • ПГ 1 типа • ПГ 2 типа 1 (2,9%) 0 0 1 (2,9%) 5 (16,1%) 3 (9,7%) 2 (6,5%) 0 р=0,061 р=0,06 >0,1 >0,1

Частота развития симптомной ГТ достоверно между группами не отличалась (2,9% в группе т-рго-1Ж и 6,5% в группе Л-РА). Все случаи симптомных внутричерепных кровоизлияний были представлены ПГ: у 2 пациентов 1 типа (в группе Л-РА) и у одного больного 2 типа (в группе т-рго-иК). Во всех трех случаях введение фибринолитика не приводило к реканализации и, соответственно, клинически было неэффективным. Таким образом, у больных, фибринолитическая терапия которым проводилась при помощи ш-рго-иК, отмечалось достоверно более редкое развитие асимптомной геморрагической трансформации по типу ГИ по сравнению с пациентами после терапии 11-РА, достоверных различий между группами по частоте симптомных кровоизлияний выявлено не было.

Анализ динамики суммарного балла по шкале инсульта Ы1Н не выявил достоверных различий между группами больных, получавших т-рго-1Ж и П-РА, в скорости и выраженности регресса неврологического дефицита. Изучение степени функционального восстановления на 30-е сутки заболевания продемонстрировало преобладание лиц с хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций (балл по модифицированной шкале Рэнкина 0 или 1) в группе больных, получавших т-рго-1Ж (21 (60%) пациент уб 11 (35,5%) в группе П-РА, р=0,036).

Таким образом, по динамике регресса неврологического дефицита, а также по частоте восстановления нарушенных неврологических функций больные, ТЛТ которым проводилась т-рго-1Ж, были, как минимум, сопоставимы с пациентами, получавшими внутривенную терапию П-РА.

Особенности проведения репсрфузионнон терапии у пациентов с инсультом в вертебрально-базилярной системе

В основную группу больных с инсультом в ВБС, которым проводилась реперфузионная терапия, было включено 26 пациентов в возрасте от 37 до 83 лет. Двадцать девять пациентов с инсультом в ВБС были отобраны из контрольной группы в качестве группы сравнения. Большинству лиц основной группы (18 больных - 69,2%) реперфузионная терапия была проведена за пределами 3 часового терапевтического окна, а 13 пациентам (50%) - во временной промежуток от 4,5 до 12 часов от начала заболевания.

О

-0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 -3 -3,5

Рисунок 4. Динамика декремента суммарного балла по шкале инсульта N114 в основной и контрольной группах больных с инсультом в ВБС. *- р<0,05; **- р<0,01

При сопоставлении декремента суммарного балла по шкале инсульта МН в течение всего периода наблюдения отмечалось достоверно более выраженное уменьшение неврологического дефицита в основной группе больных по

сравнению с группой сравнения (рисунок 4).

29

1сут Зсут 5сут 7сут 14сут ЗОсут

_*_

□ Основная группа ■ Группа контроля

Изучение функциональных исходов заболевания и уровня летальности у пациентов основной группы в зависимости от времени проведения ТЛТ (до или после 4,5 часов от начала развития инсульта) не выявило достоверных отличий между сравниваемыми группами. Отмечалась недостоверная тенденция к преобладанию лиц с хорошими функциональными исходами и более низкой летальности у пациентов, ТЛТ которым была проведена в первые 4,5 часа от начала заболевания (р>0,1). Несмотря на обилие публикаций, имеющиеся данные о влиянии времени от начала заболевания до проведения ТЛТ на исходы у пациентов с поражением артерий ВБС неоднозначны. Описаны случаи успешной реканализации OA и хорошего функционального восстановления через 79 часов от начала заболевания (D.T. Cross, 1997). В тоже время в исследовании Eckert и соавт. было показано, что у пациентов с окклюзией артерий ВБС при проведении ТЛТ в первые 6 часов от начала заболевания клинические исходы значительно лучше, чем у пациентов, которым ТЛТ проводилась позднее (B.Eckert, T.Kucinski, 2002).

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало возможность безопасного и эффективного проведения реперфузионной терапии у пациентов с инсультом в вертебрально-базилярной системе за пределами 4,5 часового терапевтического окна (до 12 часов), что не сопровождалось увеличением частоты геморрагической трансформации и летальности, а также способствовало достоверному регрессу нарушенных неврологических функций.

Несмотря на отсутствие достоверных различий как в динамике неврологического дефицита, так и функциональных исходов и летальности, выявленные тенденции подтверждают общий принцип более раннего начала реперфузионной терапии.

Исследование безопасности и эффективности внедрения метода тромболитической терапии в Российской Федерации

В рамках настоящей работы проведено исследование безопасности и эффективности тромболитической терапии при ишемическом инсульте в

30

клинической практике в Российской Федерации по сравнению с данными зарубежных исследований. В 2009 году проводилось анкетирование центров, как созданных в рамках Комплекса мероприятий, направленных на совершенствование медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями, так и работающих вне данной программы.

Информация о 691 пациенте, которым выполнялась тромболитическая терапия, была получена из 48 лечебных учреждений, в 35 (72,9%) из которых были созданы отделения для лечения больных с ОНМК в рамках реализации Комплекса мероприятий (таблица 7).

Таблица 7.Основные результаты анкетирования, полученные в ходе исследования

Показатель Данные анкетирования

Пол, муж/жен 442 (63,9%) / 249 (36,1%)

Средний возраст, годы 61,8±Ю,9

Средний балл по шкале инсульта КІН при поступлении 14,1±5,3

Летальность через 3 месяца, п (%) 126(18,2%)

Частота геморрагической трансформации, п (%) 165 (23,8%)

Частота симптомной ГТ, п (%) 43 (6,2%)

Степень функционального восстановления по модифицированной шкале Рэнкина через 3 месяца: - удовлетворительная (0-2 балла), п (%) - неудовлетворительная (3-5 баллов), п (%) 336 (48,6%) 229 (33,1%)

Время от «двери до иглы», мин., Ме [25;75 процентили] 55 [40; 70]

Время от начала заболевания до поступления в стационар, мин., Ме [25; 75 процентили] 80 [60; 120]

С целью сравнения ряда показателей вся группа больных была разделена

на 2 подгруппы в зависимости от того, в каких центрах выполнялась ТЛТ. В 32

из таковых, созданных в рамках Комплекса мероприятий, выявлены более

низкие показатели летальности (15,4% против 20,4%), частоты развития

геморрагической трансформации в целом (15,3% против 32,1%, р<0,01), в т.ч.

31

симптомной (4,4% против 7,9%), а также меньшее время «от двери до иглы» (56,1 ±30,6 минут по сравнению с 66,2±28,5 минутами, р=0,001) по сравнению с центрами, работающими вне данной программы.

Сравнение основных показателей безопасности и эффективности метода тромболитической терапии, полученных в ходе анкетирования центров, проводилось с результатами наиболее крупных зарубежных исследований с применением системной ТЛТ (NINDS, ECASS I, II и III, ATLANTIS и SITS-MOST).

Анализ результатов анкетирования продемонстрировал более высокий уровень 3-х месячной летальности в нашем исследовании (18,2% в центрах Российской Федерации) по сравнению с исследованиями ECASS III и регистром SITS-MOST (11,3% и 7,7%, соответственно, таблица 60) и был сопоставим с таковым показателем в исследовании NINDS (таблица 8).

Таблица 8. Сравнение полученных результатов с данными наиболее крупных исследований тромболизиса при ишемическом инсульте (NINDS, ECASS I, II, III, ATLANTIS, SITS-MOST).

Исследование Балл поМН при поступлении/ средний возраст, лет Частота симптомной ГТ Летальность через 3 месяца Хорошее функциональное восстановление через 3 месяца

Результаты внедрения метода ТЛТ в Российской Федерации 14,1/61,8 6,2% 18,2% 48,6%

(П-РА в дозе 0,9 мг/кг в первые 3 часа от начала заболевания) 14/(67 лет в первой части и 69 лет во второй части исследования) rt-PA 6,4% плацебо 0,6% (р<0,001) П-РА 17% плацебо 21% (Р=0,Э) П-РА: ОШ 1,7 (95% ДИ 1,2-2,6; р=0,008)

ЕСАВБ I (П-РА в дозе 1,1 мг/кг в 12/69 П-РА 6,1% плацебо 4,0% П-РА 22,4% плацебо 15,8% Данные не представлены

первые б часов от начала заболевания) (р>0,05)

ECASS II (rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в первые 6 часов от начала заболевания) 12/68 rt-PA 8,8% плацебо 3,4% (р=0,001) rt-PA 10,5% плацебо 10,7% (р>0,05) rt-PA 40,3% плацебо 36,6% (р=0,28)

ATLANTIS (rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в первые 5 часов от начала заболевания) 11/66 rt-PA 7,0% плацебо 1,1% (р<0,001) rt-PA 11,0% плацебо 6,9% (р=0,09) rt-PA 34% плацебо 32% (р=0,65)

ECASS III (rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в период от 3,0 до 4,5 часов от начала заболевания) 10,7/64,9 rt-PA 2,4% плацебо 0,2% (р=0,008) rt-PA 7,7% плацебо 8,4% (р=0,68) rt-PA 52,4% плацебо 45,2% (р=0,04)

SITS-MOST 12/68,7 1,7% 11,3% 54,8%

Частота развития ГТ, в том числе и сопровождавшейся клиническим ухудшением, согласно данным анкетирования (6,2%), была сопоставимой с результатами исследований N¡N05 (6,4%) и несколько превышала аналогичный показатель в исследовании ЕСА88 III (2,4%) и регистре 81Т8-МОБТ (1,7%). Показатель благоприятной степени функционального восстановления . также соответствовал данным зарубежных исследований (48,6% по результатам анкетирования и 52,4% в исследовании ЕСА88 III и 54,8% в регистре 51Т8-М05Т). Уровень 3-х месячной летальности (18,2%) в нашем исследовании был несколько выше, чем в исследовании ЕСА88 III и регистре 8ГТ8-М08Т (11,3% и 7,7%, соответственно). Возможно, подобные различия можно объяснить исходно более тяжелым неврологическим дефицитом у больных в нашем исследовании, что не могло не отразиться на

уровне летальности (14,1 баллов по шкале инсульта NIH по сравнению с 10,7 баллами в исследовании ECASS 111 и 12 баллам в SITS-MOST). Косвенным образом это подтверждается сходными с нашими данными исследования N1NDS, в котором уровень летальности через 3 месяца был зарегистрирован на уровне 17%, а суммарный балл по шкале NIH при поступлении составил 14 [290]. Средний возраст пациентов, которым выполнялась TJ1T в настоящем исследовании, был несколько меньше (61,8 лет) по сравнению с возрастом больных, включенных в сравниваемые исследования (от 64 до 69 лет).

Таким образом, данные относительно безопасности и эффективности тромболизиса при ишемическом инсульте, полученные в ходе анкетирования, в целом были сопоставимы с данными как крупных многоцентровых рандомизированных исследований, так и с результатами внедрения TJ1T в клиническую практику за рубежом (регистр SITS-MOST).

ВЫВОДЫ

1. Внедрение комплекса организационно-методических и образовательных мероприятий, включая проведение регулярной обучающей программы среди персонала скорой медицинской помощи, позволило достоверно увеличить показатель госпитализации пациентов в стационары (с 64,9% в 2004 г. до 83,3% в 2011 г., р<0,001), уменьшить показатель летальности (с 0,6% до 0,2%, р<0,001) и количество отказов от госпитализации (с 12,5% в 2004 г. до 10% в 2011 г.; р<0,0001), а также уменьшить частоту вызовов специализированных бригад скорой помощи линейными бригадами до 9,7% в 2011 г. (р<0,0001).

2. Внедрение разработанных рекомендаций по изменению алгоритма телефонного интервью с населением способствует увеличению совпадения повода к вызову скорой медицинской помощи и диагноза бригады до 61,5% (р=0,0001), при этом в структуре опроса наличие односторонней слабости в конечностях является наиболее информативным симптомом (чувствительность 50,8%, специфичность 72,5%, р=0,019).

3. Госпитализация пациентов с инсультом, минуя приемное отделение, приводит к значительному сокращению показателя времени от «двери до иглы» при проведении тромболитической терапии (с 85 [70; 110] до 40 [35; 50] минут (р<0,001), преимущественно за счет уменьшении показателя от«двери до КТ» (с 40 [35; 80] минут до 10 [5; 20] (р<0,001)).

4. Проведение системной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом достоверно способствует более полному функциональному восстановлению нарушенных неврологических функций (ОШ хорошего функционального восстановления по модифицированной шкале Рэнкина 9,35 [3,5; 24,8], (р<0,001), ОШ удовлетворительного восстановления 2,72 [1,02; 7,02] (р=0,004)) и не приводит к увеличению показателя 30-дневной летальности.

5. Хорошее функциональное восстановление на 30-е сутки инсульта (0-1 балл по модифицированной шкале Рэнкина) ассоциировано с исходной выраженностью неврологического дефицита (ОШ 1,28 [95% ДИ 1,16; 1,41], р<0,001) , отсутствием сахарного диабета (ОШ 0,074 [95% ДИ 0,026; 0,212], р<0,001) и сердечной недостаточности в анамнезе (ОШ 0,232 [95% ДИ 0,062; 0,867], р=0,03). Удовлетворительное функциональное восстановление (0-2 балла по модифицированной шкале Рэнкина) определяется выраженностью неврологического дефицита через 24 часа после ТЛТ (ОШ 1,48 [95% ДИ 1,24; 1,76], р<0,001); наличием улучшения после ТЛТ с последующим ухудшением к концу 1-х суток (ОШ 0,061 [95% ДИ 0,004; 0,872], р=0,039); наличием геморрагической трансформации очага поражения головного мозга (ОШ 5,90 [95% ДИ 1,26; 27,63], р=0,024).

6. Развитие геморрагической трансформации очага поражения головного мозга связано с наличием мерцательной аритмии (ОШ 4,1 [95% ДИ 1,5; 10,9]), кардиоэмболическим патогенетическим вариантом инсульта (ОШ 3,5 [95% ДИ 1,3;9,3]), локализацией очага поражения в каротидной системе (р=0,025), баллом по ASPECTS при поступлении менее 8,0 (р=0,002), содержанием более 74% сегменто-ядерных нейтрофилов в лейкоцитарной формуле.

35

7. Концентрация ММП-9 более 232 нг/мл до проведения тромболитической терапии является предиктором развития геморрагической трансформации по типу паренхиматозной гематомы, уровень исходного систолического АД более 160 мм.рт.ст. - предиктором развития геморрагической трансформации по типу геморрагического инфаркта.

8. Системное введение модифицированной рекомбинантной проурокиназы является безопасным и эффективным методом лечения, сопоставимым по безопасности и эффективности с тромболитической терапией препаратом П-РА. Период полувыведения модифицированной рекомбинантной проурокиназы у пациентов с ишемическим инсультом в дозах от 0,1 до 0,4 мг/кг составляет 18 минут.

9. Возможность повторного внутривенного введения модифицированной рекомбинантной проурокиназы у пациентов с поражением ствола основной артерии с верифицированными признаками ее реокклюзии после первого введения может увеличить частоту реканализации основной артерии.

10. Тромболитическая терапия в первые 12 часов после развития ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе является безопасным и эффективным методом лечения и достоверно уменьшает количество пациентов с неблагоприятными функциональными исходами (по сравнению с пациентами, которым тромболизис не проводился, р=0,004).

11. Результаты внедренного в клиническую практику в Российской Федерации метода тромболитической терапии сопоставимы по показателям безопасности и эффективности с данными крупных международных исследований и регистров.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется внедрение в практику службы скорой помощи разработанного алгоритма телефонного интервью.

2. Больных с церебральным инсультом целесообразно транспортировать в

стационар, минуя приемное отделение, с целью сокращения времени от поступления до начала дифференцированной терапии.

3. Рекомендуется проведение постоянной образовательной программы по ведению больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения на догоспитальном этапе для выездного персонала скорой медицинской помощи.

4. Перед проведением системной тромболитической терапии целесообразно определение биохимических маркеров геморрагической трансформации (фибриноген, ММП-9, D-димер).

5. Проведение тромболитической терапии в пределах 12 часов от начала заболевания может быть рекомендовано пациентам с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе.

6. Рекомендуется внутривенное введение рекомбинантной проурокиназы в дозе 0,4 мг/кг массы тела пациентам с ишемическим инсультом.

7. У пациентов с верифицированным поражением ствола основной артерии и суммарным баллом по шкале инсульта NIH более 24 допускается повторное внутривенное введение рекомбинантной проурокиназы после выполнения KT и исключения геморрагических осложнений

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Shamalov N. Tissue contrast dynamics of intracerebral hemorrhage by MRI investigation./ L. Gubskii, N. Shamalov A. Abdurasulov, и др.// European Journal of Neurology. - 2005.-№12 (Suppl. 2). С 257.

2. Шамалов, H.A. Клинико-иммунобиохимическое изучение эффективности и стресс-протективных свойств фармакологического препарата тиролиберина в остром периоде каротидного ишемического инсульта/ В.И. Скворцова, И.А. Платонова, H.A. Шамалов и др.// Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. - 2006. - №16. с. 51-60.

3. Шамалов, H.A. Артериальная гипертензия и цереброваскулярные нарушения/ В.И. Скворцова, К.В. Соколов, H.A. Шамалов// Журнал Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006.- №106:11. С. 5766.

4. Шамалов, H.A. Ранние признаки ишемического инсульта на KT изображениях мозга / Л.В. Губский, H.A. Шамалов, М.А. Куриленко и др.//

Сборник тезисов IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль. - 2006. - С. 391.

5. Шамалов, H.A. Особенности организации медицинской помощи больным с церебральным инсультом в периоде терапевтического окна/ В.И. Скворцова, H.A. Шамалов, A.M. Сидоров и др.// Сборник тезисов IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль. - 2006. - С. 479.

6. Шамалов, H.A. Исследование показателей системы гемостаза при проведении тромболитической терапии больным с ишемическим инсультом/ H.A. Пряникова, А.С.Киреев, H.A. Шамалов и др.// Сборник тезисов IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль. - 2006. - С. 464.

7. Шамалов, H.A. Системная тромболитическая терапия при ишемическом инсульте / В.И. Скворцова, Г.Н. Голухов, H.A. Шамалов и др.// Журнал Неврологии и психиатрии им. С.С, Корсакова.- 2006. №106:12.- С. 24-31.

8. Шамалов, H.A. Высокая эффективность селективного внутриартериального тромболизиса при лечении ишемического инсульта у больных с окклюзией артерий крупного калибра/ В.И. Скворцова, Г.Н. Голухов, H.A. Шамалов и др.// Журнал Неврологии и психиатрии им. С.С, Корсакова. -2006. - №106:12. С. 32-40.

9. Шамалов, H.A. Ишемический инсульт/ Под редакцией В.И. Скворцовой, М.А. Евзельмана//Орел. - 2006. С.93 - 105, 120-194.

10. Shamalov N. The Use of Fast FLAIR for Early Diagnosis of The Brain Infarction / L. V. Gubskii, N. A. Shamalov, V.l. Skvortsova// Abstract of the 15lh European Stroke Conference. - 2006. - C. 111.

11. Шамалов, H.A. Методология создания медико-экономических стандартов оказания медицинской помощи больным с ишемическим инсультом/ В. И. Скворцова, J1. В. Стаховская, Н. А. Шамалов и др.// Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. - 2006. - Вып. 18. - С. 3-7.

12. Шамалов, H.A. Организации медицинской помощи больным с церебральным инсультом в периоде терапевтического окна/ В.И. Скворцова, H.A. Шамалов, A.M. Сидоров и др.// Сибирский Консилиум. - 2006. - №4 (51). - С. 122.

13. Шамалов, H.A. Динамика показателей системы гемостаза при проведении тромболитической терапии больным с ишемическим инсультом/ А.С.Киреев, H.A. Пряникова, H.A. Шамалов и др.// Сибирский Консилиум. 2006. - №4 (51). - С. 111.

14. Шамалов, H.A. Возможность прогнозирования динамики и исхода полушарного ишемического инсульта по данным цифровой ЭЭГ в 1-е сутки заболевания / Стаховская JI.B., Скворцова В.И., Шамалов H.A. и др.// Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. - 2007.- № 20.-С.29-36.

15. Шамалов, H.A. Первый опыт применения селективного внутриартериального тромболизиса при лечении инсульта/ В.И. Скворцова,

Ю.Д. Волынский, H.A. Шамалов и др.// Диагностическая и интервенционная радиология. - 2007. № 1. - С. 47-60.

16. Шамалов, H.A. Анализ экстра- и интракраниальной гемодинамики с помощью метода рентгеновидеоденситометрии / Ю.Д. Волынский, М.Г. Кириллов, H.A. Шамалов и др.// Материалы всероссийского конгресса лучевых диагностов. Москва. - 2007. - С. 90-91.

17. Shamalov N. Dynamics of markers of fibrinolysis and endothelial function in patients with ischemic stroke treated with intravenous rt-pa/ N.A.Shamalov, A.S. Kireev, N.A. Pryanikova и др.// Cerebrovascular Dis. - 2007. - №:23 (suppl 2) -C.lll.

18. Шамалов, H.A. Анализ экстра- и интракраниальной гемодинамики с помощью метода рентгеновидеоденситометрии/ Ю.Д. Волынский, М.Г. Кириллов, H.A. Шамалов и др.// Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова, Тезисы II Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». -2007. - С. 243.

19. Шамалов, H.A. Динамика ранних КТ-признаков при ишемическом инсульте /Л.В.Губский, Н.А.Шамалов, Г.Р.Рамазанов и др.// Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова, Тезисы II Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». - 2007. - С. 244.

20. Шамалов, H.A. Первый опыт использования метода эндоваскулярной гипотермии у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращениями / В.И. Скворцова, Н.А.Шамалов, Г.Р.Рамазанов и др.//. Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова, Тезисы II Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». - 2007. - С. 252.

21. Шамалов, H.A. Динамика показателей фибринолиза и эндотелиальной дисфункции у больных с ишемическим инсультом после тромболитической терапии/ В.И. Скворцова, Н.А.Шамалов, Г.Р.Рамазанов и др.// Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова, Тезисы II Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». - 2007. - С. 269.

22. Шамалов, H.A. Селективный внутриартериальный тромболизис при ишемическом инсульте / В.И. Скворцова, Ю.Д. Волынский, H.A. Шамалов и др.//. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. - 2007. - №6 (8).

23. Шамалов, H.A. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте/ В.И. Скворцова, Н.А.Шамалов, Ю.Д. Волынский и др.// Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова, Тезисы II Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». - 2007. - С. 269.

24. Шамалов, H.A. Ведение больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения на догоспитальном этапе/ Полунина Н.В., Скворцова

В.И., Шамалов Н.А. и др.// Российский медицинский журнал. - 2008.-№ 6.-С.З-6.

25. Шамалов, Н.А. Эффективность нового алгоритма телефонного интервью населения при обращении на скорую медицинскую помощь /Н.А.Шамалов,

A.М. Сидоров, Г.Р.Рамазанов и др.// Материалы X Международной конференции «Актуальные вопросы неврологии». Судак, - 2008. -С. 113.

26. Шамалов, Н.А. Использование метода эндоваскулярной гипотермии у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращениям / В.И. Скворцова, Н.А.Шамалов, Г.Р.Рамазанов и др.// Материалы X Международной конференции «Актуальные вопросы неврологии». Судак. -2008. -С. 89.

27. Шамалов, Н.А. Динамика неврологических симптомов в течение первых суток после проведения системного тромболизиса / Н.А.Шамалов, Г.Р.Рамазанов, В.И. Скворцова // Материалы X Международной конференции «Актуальные вопросы неврологии». Судак, - 2008. -С. 112.

28. Шамалов, Н.А. Ранние КТ-изменения головного мозга при остром ишемическом инсульте / Л.В.Губский, Н.А.Шамалов, Г.Р.Рамазанов и др.// Материалы X Международной конференции «Актуальные вопросы неврологии». Судак. - 2008. -С. 15.

29. Шамалов, Н.А. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте /

B.И. Скворцова, Н.А.Шамалов // Материалы научно-практической конференции «Инсульт: мультидисциплинарная проблема». Челябинск. -2008. С. 17.

30. Шамалов, Н.А. Динамика ранних КТ-изменений головного мозга при остром ишемическом инсульте / Л.В.Губский, Н.А.Шамалов, Г.Р.Рамазанов и др.//Материалы научно-практической конференции «Инсульт: мультидисциплинарная проблема». Челябинск. -2008. С. 58.

31. Шамалов, Н.А. Особенности восстановления неврологических симптомов в течение первых суток после системного тромболизиса / Г.Р.Рамазанов, Н.А.Шамалов, В.И. Скворцова//Материалы научно-практической конференции «Инсульт: мультидисциплинарная проблема». Челябинск. -2008. С. 88.

32. Шамалов, Н.А. Динамика показателей фибринолиза и эндотелиальной дисфункции у больных с ишемическим инсультом после системной тромболитической терапии / В.И. Скворцова, Г.Р.Рамазанов, Н.А.Шамалов //Материалы научно-практической конференции «Инсульт: мультидисциплинарная проблема». Челябинск. -2008. С. 93.

33. Шамалов, Н.А. Новый алгоритм телефонного интервью населения при обращении на скорую медицинскую помощь/ Н.А.Шамалов, А.М. Сидоров, Г.Р.Рамазанов и др.// Материалы научно-практической конференции «Инсульт: мультидисциплинарная проблема». Челябинск. -2008. С. 98.

34. Shamalov N. Desynchronization of intracerebral circulation / Y.D.Volynsky, A.V.Gavrilov, N.A.Shamalov и др.// Cerebrovascular Dis. - 2008. - №25 (suppl 2). - C. 137.

35. Shamalov N. Beneficial effects of the neurotrophic drug cerebrolysin on the infarct volume after acute stroke / V.I.Skvortsova, N.A.Shamalov, H.Mossier и др.//Cerebrovascular Dis. - 2008. - №25 (suppl 2). - С. 145.

36. Шамалов, H.A. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте ! Скворцова В.И., Шамалов H.A., Рамазанов Г.Р. и др.// Скорая медицинская помощь. - 2008. - №4. - С.8-12.

37. Шамалов, H.A. Особенности восстановления неврологических симптомов в течение первых суток после системного тромболизиса / Рамазанов Г.Р., Шамалов H.A., Скворцова В.И. // Тезисы докладов. Конгресс «Человек и лекарство» Краснодар. -2008. - С. 73.

38. Шамалов, H.A. Динамика ранних KT изменений головного мозга при остром ишемическом инсульте / Губский Л.В., Шамалов H.A., Рамазанов Г.Р. и др.// Тезисы докладов. Конгресс «Человек и лекарство» Краснодар. -2008. - С. 22.

39. Шамалов, H.A. Федеральная программа по снижению смертности и инвалидности от церебрального инсульта /Скворцова В.И., Шамалов H.A. // Тезисы VII Московской Ассамблеи «Здоровье столицы». Москва. - 2008 г. С. 157.

40. Шамалов, H.A. Использование цитиколина в остром периоде церебрального инсульта / Боцина А.Ю., Шамалов H.A., Шетова И.М. // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. -2009. -№ 12. -С. 51-54.

41. Shamalov, N.A. Relation of fibrinogen and leukocyte elastase level with the hemorrhagic transformation after IV rt-PA /Shamalov N.A., Ramazanov G.R., Kochetov A.G. и др.// Cerebrovasc Dis. - 2009. -№27(suppl 6). -С. 178.

42. Шамалов, H.A. Связь показателей вариабельности сердечного ритма и тяжести неврологического дефицита у пациентов с церебральным инсультом / А.Л.Лукьянов, Е.А.Фомина, H.A.Шамалов и др.// Вестник Аритмологии, приложение А. -2009. С. 62.

43. Шамалов, H.A. Предикторы переносимости реабилитационных мероприятий у больных с церебральным инсультом /А.Л.Лукьянов, H.A.Шамалов, Г.Е.Иванова и др.// Материалы I Международного конгресса «Нейрореабилитация 2009». Москва. -2009. С. 24.

44. Шамалов, H.A. Динамика восстановления очаговых неврологических функций у пациентов с ишемическим инсультом на фоне системной тромболитической терапии / Рамазанов Г.Р., Шамалов H.A., Анимисов К.В. и др.// Материалы I Международного конгресса «Нейрореабилитация 2009». Москва. -2009. С. 62.

45. Шамалов, H.A. Особенности ведения пациентов при проведении тромболитической терапии / Рамазанов Г.Р., Шамалов H.A., Анисимов К.В. и др.// Материалы I Международного конгресса «Нейрореабилитация 2009». Москва. -2009. С. 66.

46. Шамалов, H.A. Внедрение тромболитической терапии при ишемическом инсульте в Российской Федерации. Тромболитическая терапия при

ишемическом инсульте: опыт российских неврологов / Шамалов Н. А., Рамазанов Г. Р., Анисимов К. В. и др.// Труды Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии». Москва. -2009. С. 122—123.

47. Шамалов, H.A. Компьютерно-томографические и лабораторные предикторы исходов системной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом / Кочетов А.Г., Скворцова В.И., Шамалов H.A. и др.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2010. №4.-С.21-28.

48. Шамалов, H.A. Результаты применения цитиколина (цераксона) у больных с ишемическим инсультом / Бойко А.Н., Гусев Е.И, Шамалов H.A. и др.// Медицина критических состояний. -2010. -№ 1. - C.45-S0.

49. Шамалов, H.A. Эффективность образовательных программ для персонала скорой медицинской помощи / Н.А.Шамалов, А.М.Сидоров, А.Л.Лукьянов и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Пятигорск. -2010. -С.24.

50. Шамалов, H.A. Особенности спектра пуриновых и пиримидиновых соединений в сыворотке до проведения тромболитической терапии в прогнозе летального исхода у больных с ишемическим инсультом // А.Г.Кочетов, И.С.Мамедов, Н.А.Шамалов и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Пятигорск. -2010. -С.59.

51. Шамалов, H.A. Особенности спектра пуриновых и пиримидиновых соединений в сыворотке до проведения тромболитической терапии в прогнозе геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом // А.Г.Кочетов, И.С.Мамедов, Н.А.Шамалов и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Пятигорск. -2010. -С.60.

52. Шамалов, H.A. Взаимосвязь концентрации фибриногена с наличием сопутствующих заболеваний и размером очага поражения по исходам ишемического инсульта // А.Г.Кочетов, Н.А.Шамалов, О.В.Карпова и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Пятигорск. -2010. -С.61.

53. Шамалов, H.A. Функциональное восстановление у больных с церебральным инсультом на фоне ранней пассивной вертикализации // А.Л.Лукьянов, Н.А.Шамалов, Г.Е.Иванова и др. // Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Пятигорск. -2010. -С. 188.

54. Шамалов, H.A. Вертикализация больных в остром периоде церебрального инсульта /Скворцова В.И., Иванова Г.Е., Шамалов H.A.

и др.// Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. -2010. -№ 4. - С.29-35.

55. Шамалов, H.A. Исследование безопасности и эффективности комбинированной терапии цитиколином и актовегином больных в остром периоде ишемического инсульта / Стаховская JI.B., Ефремова Н.М., Шамалов H.A. и др.// Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. - 2010. -№ 9. - С.13-17.

56. Шамалов, H.A. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте /

B.И.Скворцова, H.A. Шамалов //Жур. Consilium-Medicum. - 2010. -№ 9. -

C.29-35.

57. Шамалов, H.A. Влияние церебролизина в дозе 50 мл на морфометрическую картину очага поражения головного мозга при ишемическом инсульте / Стаховская JI.B., Скворцова В.И., Шамалов H.A. и др.// Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. -2010. -№ 12. -С.34-37.

58. Шамалов, H.A. Результаты внедрения тромболитической терапии при ишемическом инсульте в Российской Федерации / Скворцова В.И., Шамалов H.A., Рамазанов Г.Р. и др.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. -2010. -№ 12. - С.17-22.

59. Шамалов, H.A. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте / Волынский Ю.Д., Губский J1.B., Шамалов H.A. и др.// Методическое пособие под ред. Скворцовой В. И. Москва. -2010.

60. Шамалов, H.A. Прогностическое значение концентрации фибриногена у больных с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии/ Кочетов А.Г., Скворцова В.И., Шамалов H.A. и др. //Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. - 2010. -№ 12. -С.46-51.

61. Шамалов, H.A. Связь факторов регуляции сосудистого тонуса с развитием геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом /Шамалов H.A., Кочетов А.Г., Шетова И.М. и др.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. - 2011. - №4. -С.12-17.

62. Шамалов, H.A. Оценка показателей перфузии и объемного кровотока у больных в острейшем периоде вертебрально-базилярного инсульта /Шамалов H.A., Анисимов К.В., Вишнякова А.Ю. и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Иркутск. -2011. -С.117.

63. Шамалов, H.A. Микроэмболия при проведении тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе /Лелюк В.Г., Вишнякова А.Ю., Шамалов H.A. и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Иркутск. -2011. -С.90.

64. Шамалов, Н.А. Динамика маркеров эндотелиальной дисфункции после проведения системного тромболизиса / Шамалов Н.А., Кочетов А.Г., Анисимов К.В., и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Иркутск. -2011. -СЛ 18.

65. Шамалов, Н.А. Влияние уровня артериального давления на клинические исзоды после проведения системного тромболизиса / Шамалов Н.А., Кочетов А.Г., Анисимов К.В. и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Иркутск. -2011. -С. 115.

66. Шамалов, Н.А. Сравнительная реактивность вегетативной нервной системы при пассивном ортостазе и полуортозтазе у пациентов с церебральным инсультом / Лукьянов А.Л., Шамалов Н.А., Иванова Г.Е. и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Иркутск. -2011. -С. 179.

67. Шамалов, Н.А. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте: сложности и ошибки / Шамалов Н.А., Скворцова В.И.// Труды II Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии». Москва. -2011.-С.51.

68. Шамалов, Н.А. Клинико-инструментальные особенности ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе с развитием синдрома "запертого человека" (LOCKED-IN) /Анисимов К.В., Вишнякова А.Ю., Шамалов Н.А. и др.// Труды II Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии». Москва. - 2011. -С.215.

69. Шамалов, Н.А. Дифференциальные диагностические признаки окклюзии различных отделов основной артерии /Вишнякова А.Ю., Анисимов К.В., Шамалов Н.А. и др.// Ультразвуковая диагностика. Тезисы VI съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики. -2011;-№4.-С. 100.

70. Shamalov, N.A. Intravenous Administration of rt-PA in Stroke Patients Leads to Increased Plasma Cellular-Fibronectin Level / N.A.Shamalov, A.G.Kochetov, K.V.Anisimov и др. Cerebrovasc Dis. -2011. -№31(suppl 2). -C.7.

71. Shamalov, N.A. Results of Implementation of Intravenous Thrombolysis in Stroke Patients in the Russian Federation in 2010: Data of Hospital Registry / V.I.Skvortsova, L.V.Stakhovskaya, N.A.Shamalov и др. Cerebrovasc Dis. -2011. -№31(suppl 2). -C.48.

72. Shamalov, N.A. Tolerance of rehabilitation using til-table within the first 48 hours after stroke onset. / A.L.Lukyanov, N.A.Shamalov, G.E.Ivanova и др. Cerebrovasc Dis. - 2011. -№31 (suppl 2). -С. 188.

73. Shamalov, N.A. Influence of rt-PA post-treatment blood pressure on clinical outcome, symptomatic hemorrhagic transformation and mortality in acute stroke patients. /Shamalov N.A., Anisimov K.V., Ramazanov G.R. и др.// Cerebrovasc Dis. -2011. -№31 (suppl 2). -C.260.

74. Шамалов, H.A. Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте /Шамалов H.A., Рамаэанов Г.Р., Анисимов К.В. и др.// Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2011. -№3. -С.4-7.

75. Шамалов, H.A. Ассоциация полиморфизма гена фосфодиэстераэы 4D (PDE4D) с развитием церебрального инсульта у больных московской популяции /Лимборская С.А., Сломинский П.А., Шамалов H.A. и др.// Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. - 2011. -№ 4. -С.3-7.

76. Шамалов, H.A. Особенности дифференциальной диагностики при ишемическом инсульте в каротидной и вертебрально-базилярной системах / Анисимов К.В., Вишнякова А.Ю., Шамалов H.A. и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Иркутск. -201 1. -С.43.

77. Шамалов, H.A. Возможности расширения терапевтического окна при проведении тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе / Анисимов К.В., Вишнякова А.Ю., Шамалов H.A. и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Иркутск. -2011. -С.81.

78. Шамалов, H.A. Результаты многоцентрового рандомизированного проспективного двойного слепого плацебо контролируемого исследования безопасности и эффективности кортексина в остром и раннем восстановительном периоде полушарного ишемического инсульта («ЭСКОРТ») / Л.В.Стахове кая, К.С.Мешкова, Н.А.Шамалов и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Иркутск. -2011. -С. 106.

79. Шамалов, H.A. Ассоциация между динамикой артериального давления и клиническими исходами после проведения системного тромболизиса / Лукьянов А.Л., Шамалов H.A., Иванова Г.Е. и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Иркутск. -2011. -С. 109.

80. Шамалов, H.A. Значение функциональных проб в качестве предикторов переносимости пассивной вертикализации / Лукьянов А.Л., Шамалов H.A., Иванова Г.Е. и др.// Материалы российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Самара. -2012. -С. 133.

81. Шамалов, H.A. Динамика КТ-перфузионных показателей в острейшем периоде ишемического инсульта/ Шамалов H.A., Губский Л.В., Рамазанов Г.Р. и др. //Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. -2012. -№ 3. -С.3-6.

82. Шамалов, H.A. Ассоциация ДНК-маркера rs 1842993 с риском развития кардиоэмболического инсульта у лиц из славянской популяции.

Журнал неврологии и психиатрии/ Шетова И.М., Тимофеев Д.Ю., Шамалов H.A. и др.// Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. Инсульт. -2012. -№ 3. -С.38-41.

83. Шамалов, H.A. Исследование ассоциации полиморфных маркеров генов F12, PON1, PON2, NOS2, PDE4D, HIFla, GPIba, CYP11B2 с ишемическим инсультом среди русского населения Центральной России /Авдонина М.А., Наседкина Т.В., Шамалов H.A. и др.// Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. Инсульт. -2012. -№ 2. -С.51-54.

84. Shamalov, N.A. Ultrasound examination of cerebral arteries of patients with ischemic stroke in posterior circulation (PCIS) and the locked-in syndrome / A. Vishnyakova, K. Anisimov, N. Shamalov и др.// Cerebrovasc Dis. - 2012. -№31 (suppl 1). -C.59.

85. Шамалов, H.A. Баланс маркеров регуляции сосудистого тонуса и фибрингена в прогнозе развития геморрагической трансформации и летального исхода в остром периоде ишемического инсульта / Лянг О.В., Кочетов А.Г., Шамалов H.A. и др.// Клиническая медицина. -2012. -№ 8. -С.55-60.

Список сокращений

ВБС - вертебрально-базилярная система

ГИ - геморрагической инфаркт

ГТ - геморрагическая трансформация

ДИ - доверительный интервал

ДГЭ - догоспитальный этап

ДС - дуплексное сканирование

ЗМА - задняя мозговая артерия

ИИ - ишсмический инсульт

KT - компьютерная томография

КТА - компьютерно-томографическая ангиография

ММП-9 - матриксная металлопротеиназа 9

МРТ - магнитно-резонансная томография

OA - основная артерия

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

OLLI - отношение шансов

ПА - позвоночная артерия

ПГ - паренхиматозная гематома

СЯ -сегментоядерный лейкоцит

ТЛТ - тромболитическая терапия

ASPECTS - шкала оценки ранних ишемичсских изменений вещества головного мозга на KT изображениях

m-pro-UK - модифицированная рекомбинантная проурокиназа NIH шкала - шкала инсульта Национального института здоровья США rt-PA - рекомбинантный тканевой активатор плазминогена

Подписано в печать. Формат А4 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 200экз. Заказ № 3793 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39

2012342938

2012342938