Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Комбинированная нейропротективная терапия ишемического инсульта в остром периоде

На правах рукописи

/Г

АЛЕШИНА Нина Ивановна

КОМБИНИРОВАННАЯ НЕЙРОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I I ОКТ 2015

Саратов -2015

005563496

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Кухтевич Игорь Иванович

Официальные оппоненты:

Шахпаронова Наталья Владимировна, доктор медицинских наук, ФГБНУ «Научный центр неврологии» ФАНО России; ведущий научный сотрудник;

Машин Виктор Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Минобрнауки России, кафедра неврологии, нейрохирургии, физиотерапии и лечебной физкультуры, заведующий кафедрой.

Ведущая организация Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « ^ » 2015 г. в

часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.04 при ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б.Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России и на сайте организации www.sgmu.ru

Автореферат разослан « 2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Музурова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Проблема эффективной терапии острого периода инфаркта мозга остается актуальной, так как результат лечения на этом этапе во многом определяет качество жизни пациента после инсульта. Согласно статистике Национальной Ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ), в России тяжелая постинсультная инвалидизация достигает 76% и существенно не меняется, несмотря на все усилия по оптимизации организационных и лечебных мероприятий (Скворцова В.И., Стаховская JI.B., 2009). В настоящее время работает Федеральная программа по снижению заболеваемости, смертности и инвалидизации от острого инсульта (Приказ Минздравсоцразвития № 389н от 06.07.2009 г.), в рамках которой созданы региональные и первичные сосудистые отделения, оказывающие пациентам с острым нарушением мозгового кровообращения специализированную высокотехнологичную помощь. Современным «золотым стандартом» лечения ишемического инсульта считается реперфузия посредством тромболизиса. Однако тромболитическая терапия имеет в своем применении целый ряд организационных и клинических ограничений. Альтернативным направлением лечения инсульта является нейропротекция — стратегия лечения, которая направлена на то, чтобы уменьшить, прервать или замедлить последовательность биохимических или молекулярных процессов, приводящих к необратимому повреждению мозга (Ginsberg M.D., 2008). Понимание ишемического инсульта не как одномоментного события, а как динамического процесса, различные этапы которого имеют свои временные и пространственные рамки, дает возможность для поиска терапевтических стратегий с различными точками приложения лекарственных препаратов. Несмотря на то что эффективность многих веществ была продемонстрирована в исследованиях у животных, случаи доказанной эффективности нейропротективных препаратов в клинических условиях остаются редкими. Это объясняется гетерогенностью ишемического инсульта, а также наличием у пациентов сопутствующих заболеваний, которые определяют индивидуальный

3

характер течения болезни. Поскольку каждый из нейропротективных препаратов имеет в определенной мере ограниченный спектр воздействия на патологические процессы при инфаркте мозга, актуально и обосновано изучение эффективности лечения пациентов комбинацией из нескольких нейротропных средств.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: изучение эффективности лечения ишемического инсульта в остром периоде комплексом нейропротективных препаратов, включающим глиатилин, цитофлавин, актовегин.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику тяжести состояния и выраженности неврологического дефицита у пациентов с ишемическим инсультом на фоне лечения комплексом нейропротективных препаратов; сравнить ее с течением заболевания у пациентов, получающих стандартную терапию.

2. Изучить динамику и прогностическое значение нейротрофического фактора мозга (brain derived nerve factor, BDNF) в процессе комбинированной нейропротективной терапии.

3. Исследовать и сравнить в динамике показатели свободнорадикальных (интенсивность хемилюминесценции) и воспалительных процессов (уровни С-реактивного белка и интерлейкина-6) на фоне лечения комбинацией нейропротекторов и при стандартной терапии.

4. Исследовать и сравнить показатели кровотока в покое и при нагрузочных гипер- и гипокапнической пробах в процессе лечения.

5. Оценить и сравнить степень функционального восстановления пациентов в конце острого периода ишемического инсульта при комбинированной нейропротективной и стандартной терапии.

Научная новизна исследования

Проведена оценка эффективности лечения ишемического инсульта в остром периоде комбинацией трех нейропротективных препаратов (цитофлавин, глиатилин, актовегин) в сравнении со стандартной терапией. Получены доказательства эффективности такой комбинации нейропротекторов в виде снижения госпитальной летальности, более быстрого и значительного регресса неврологического дефицита, лучшего функционального восстановления пациентов.

Установлена связь динамики показателей воспаления и свободнорадикальных процессов с эффективностью стандартной и комбинированной нейропротективной терапии пациентов в остром периоде ишемического инсульта.

Показана значимость исследования нейротрофического фактора мозга (ЕШИР) как маркера, характеризующего восстановительные процессы в мозге, на фоне нейропротективной терапии в остром периоде ишемического инсульта.

Практическая значимость исследования

Разработаны показания к комбинированной нейропротективной терапии ишемического инсульта в остром периоде на основании анализа ее эффективности при инсультах различной локализации и тяжести.

Обоснованы рекомендации к исследованию биохимических маркеров воспалительных, оксидантных и регенеративных процессов при лечении ишемического инсульта.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комбинированное применение глиатилина, цитофлавина и актовегина для терапии острого периода каротидного ишемического инсульта имеет преимущества перед стандартным лечением.

2. Динамика неврологического дефицита под влиянием нейропротективной терапии отличается при инсультах разной тяжести и локализации.

3. Изменения показателей евободнорадикальных и воспалительных процессов различаются при инсультах разной тяжести.

4. Исследование сывороточного содержания ВООТ (нейротрофического фактора мозга) играет важную роль для оценки эффективности терапии каротидного ишемического инсульта.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования используются в практической работе первичного сосудистого центра на базе ГКБ СМИ им. Г.А. Захарьина г. Пензы, а также в учебном процессе кафедры неврологии ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» Минздрава России.

Апробация работы

Материалы исследования доложены на межрегиональных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы диагностики, клиники и лечения болезней нервной системы» (Пенза, 2013) и «Актуальные вопросы неврологии и соматоневрологии» (Пенза, 2014).

По материалам диссертации опубликовано 11 работ, из них 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки России, 5 работ в материалах международных конференций, 2 работы в материалах региональных конференций.

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах подготовки и проведения научной работы, включая определение цели, задач и методов выполнения исследования. Автором лично проведены клиническое, ультразвуковое диагностическое обследование и лечение всех включенных в исследование пациентов. Самостоятельно проведен анализ полученных клинических, лабораторных и инструментальных данных и их статистическая обработка. 6

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 105 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 117 источников, из них 38 зарубежных. Работа содержит 19 таблиц, иллюстрирована 23 рисунками.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 109 пациентов с впервые возникшим ишемическим инсультом в возрасте от 49 до 80 лет. В исследование включались пациенты с впервые возникшим ишемическим инсультом средней и тяжелой степени в каротидном и вертебрально-базилярном бассейне, поступившие в стационар в течение первых 36 часов от начала заболевания, которым не проводилась тромболитическая терапия. Критериями исключения из исследования были: геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт с грубой сенсорной афазией, ишемический инсульт с угнетением сознания при поступлении до уровня комы, декомпенсация или острая фаза соматического заболевания, наличие онкологического заболевания, эпилепсии, деменции, лекарственная непереносимость препаратов и отказ пациента или его представителя от участии в исследовании.

Методом простой рандомизации больные были разделены на основную и контрольную группы, получавшие различные схемы лечения. Основные характеристики пациентов, принявших участие в исследовании, представлены в таб. 1.

Таблица J

Основные характеристики пациентов, участвовавших в исследовании

Показатель Основная группа Контрольная группа

Число пациентов 60 49

Средний возраст, лет, M(s) 69,5(9,2) 69,1(8,8)

Мужчин, п(%) 25 (41,7%) 23 (46,9%)

Женщин, п(%) 35 (58,3%) 26 (53,1%)

Патогенетический вариант инсульта (согласно критериям TOAST), п(%):

атеротромботический 30 (50%) 26 (53,1%)

кардиоэмболический 24 (40%) 17(34,7%)

лакунарный 6(10%) 4 (8,2%)

гемодинамический - 2 (4,0%)

Локализация инсульта:

каротидный бассейн, п(%) 48 (80%) 37 (75%)

вертебрально-базилярный бассейн, п(%) 12 (20%) 12(25%)

Факторы риска, п(%):

артериальная гипертония 58 (96,7%) 45 (91,8%)

нарушение ритма сердца 30 (50%) 20 (40,8%)

ишемическая болезнь сердца 34 (56,7%) 23 (46,9%)

сахарный диабет 15 (25%) 5 (10,2%)

Средний балл по шкале МШ8 при поступлении, Ме[25%;75%] 10[8;14] 10[7;14]

Летальный исход, п(%) 2 (3,3%) 6(12,2%)

Пациенты основной группы получали базисную и комбинированную нейропротективную терапию. Базисная терапия ишемического инсульта включала в себя коррекцию артериального давления, поддержание нормоволемии, контроль гликемии и температуры тела, по показаниям лечение отека мозга и нутритивную поддержку, применение антикоагулянтов и антиагрегантов. Комбинированная нейропротективная терапия заключалась в применении в течение первых 15 дней: цитофлавина 10 мл (янтарная кислота 1000 мг, инозин 200 мг, никотинамид 100 мг, рибофлавина мононуклеотид натрия 20 мг) на 5%-й глюкозе внутривенно капельно 1 раз в сутки; глиатилина 1000 мг внутривенно капельно на физиологическом растворе 1 раз в сутки; актовегина 200 мг внутривенно струйно 1 раз в сутки. Цитофлавин и глиатилин вводились в первой половине дня, актовегин — во второй. С 16-х суток до момента выписки пациенты продолжали получать цитофлавин.

Пациенты контрольной группы получали стандартное лечение ишемического инсульта, которое включало аналогичную основной группе базисную терапию, и в течение всего стационарного периода нейропротективную терапию этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидол) или цитофлавином.

На догоспитальном этапе большинство пациентов обеих групп в качестве первичной нейропротекции получали глицин и сернокислую магнезию.

В каждой из групп выделены пациенты с каротидным инсультом средней степени тяжести (7-14 баллов по шкале МИББ), тяжелым инсультом (15 и более баллов по шкале N11455) и инсультом в вертебрально-базилярном бассейне. Длительность наблюдения за пациентами составила в среднем 21 сутки, в течение которых оценивалась динамика неврологического статуса, некоторых биохимических показателей, церебральная гемодинамика и возможные побочные эффекты терапии.

Помимо предусмотренных стандартом обязательных обследований пациента с ишемическим инсультом, проводились следующие исследования.

В день поступления и в процессе лечения через равные интервалы времени (на 5, 10, 15, 20-е сутки) оценивались общее состояние, соматический и неврологический статусы с определением выраженности неврологического дефицита по шкале инсульта Национального института здоровья (МИББ) и баллу Оргогозо. Для пациентов с вертебрально-базилярным инсультом использовалась также Оригинальная шкала (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 1991). На 21-е сутки определялась степень зависимости в сфере повседневной деятельности по индексу Бартела. В день поступления, на 5-е и 10-е сутки определяли в сыворотке крови уровни С-реактивного белка (СРБ) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), интенсивность люминолзависимой

хемилюминесценции. В день поступления и на 10-е сутки у пациентов со среднетяжелым ишемическим инсультом определяли уровень нейротрофического фактора мозга (ВО№) в сыворотке крови. Всем пациентам проводилось дуплексное исследование магистральных артерий головы. На 1, 5

9

и 15-е сутки оценивали кровоток по мозговым артериям методом транскраниальной допплерографии. Изучались следующие показатели: линейная скорость кровотока по М1 -сегменту средней мозговой артерии в случае каротидного инсульта и Р1-сегменту задней мозговой артерии при инсульте в вертебрально-базилярном бассейне, цереброваскулярная реактивность при гипо- и гиперкапнической нагрузке (пробы с гипервентиляцией и задержкой дыхания).

Содержание СРБ в сыворотке крови определяли количественным иммунотурбидиметрическим методом. Концентрацию ИЛ-6 и ВБОТ в сыворотке крови определяли иммуноферментным анализом. Люминолзависимую хемилюминесценцию измеряли на хемилюминометре «ХЛМ-003» по программе «Кровь».

Ультразвуковая транскраниальная допплерография выполнялась отечественным аппаратом «Ангиодин» (БИОСС) с помощью датчика 2 МГц. В покое регистрировались и оценивались следующие количественные показатели: максимальная систолическая скорость (Б), скорость в конце диастолического цикла (Б), средняя максимальная скорость за один сердечный цикл (М, V0) по М1-сегменту средней мозговой артерии при каротидном инсульте или по Р1-сегменту задней мозговой артерии при вертебрально-базилярном инсульте. Затем предлагалась нагрузочная проба. Гиперкапническая нагрузка осуществлялась в виде произвольной задержки дыхания на 20 - 30 секунд; гипокапническая нагрузка - в виде произвольной гипервентиляции в течение 25 - 30 секунд при частоте дыхательных движений 60 в минуту. На фоне гипер- и гипокапнической нагрузки определялась средняя максимальная скорость кровотока (У+ и V"). Коэффициент реактивности на гиперкапническую нагрузку рассчитывался по формуле к+= ((У7У°) - 1)хЮ0%; коэффициент реактивности на гипокапническую нагрузку по формуле к"= (1 - (У7У°))х100%.

Нагрузочные пробы не проводились пациентам с грубой сенсорной афазией и угнетением сознания.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием пакетов программ Microsoft Excel ХР и STATISTICA 6.0. Результаты представлены в виде среднего значения (М) и среднего квадратического отклонения (s), а также в виде медианы (Me) и квартилей. Для сравнения групп применялся t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна-Уитни и критерий Вилкоксона. Различия считались значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Каротиднын ишемическин инсульт средней степени тяжестп

В данной группе наблюдались 33 пациента основной группы и 28 -контрольной. На момент поступления тяжесть состояния пациентов основной и контрольной групп по шкале NIHSS была одинаковой и оценивалась в 10[7;12] баллов. При оценке выраженности неврологического дефицита по шкале NIHSS на 1, 5, 10 и 20-е сутки в основной и контрольной группах получены данные, представленные на рис. 1.

Рис. 1. Динамика выраженности неврологического дефицита по шкале N1488 на фоне лечения в основной н контрольной группах среднетяжелого каротндного инсульта: * — значимость различий в сравнении с контрольной группой

И

Уменьшение симптомов очагового поражения мозга отмечалось в процессе лечения у пациентов обеих групп и достигало статистической значимости к пятым суткам по сравнению с днем поступления в стационар. Различия между основной и контрольной группами в клиническом улучшении на фоне лечения были статистически значимыми к 10-м суткам (р = 0,039).

К 20-м суткам регресс баллов по шкале МНББ составил в основной группе 4[2,5;5], в контрольной — 2[1;4], эта разница имела статистическую значимость (р = 0,024) (рис. 2). Прирост балла по шкале Оргогозо к 20-м суткам также был выше в основной группе — 15[10;27] баллов, тогда как в контрольной он составил 10[0;20] баллов (р = 0,03).

Разница баллов по шкале МНЭЭ

Основная группа Контрольная группа

о Median I 125%-75% ~Г Non-Outlier Range о Outliers 2 Extremes

Рис. 2. Регресс неврологического дефицита по шкале N11188 (разница в баллах между 1-ми и 20-ми сутками) на фоне лечения в основной и контрольной группах среднетяжелого каротидного инсульта: * — значимость различий в сравнении с контрольной группой

В процессе лечения в контрольной группе на фоне нарастания очаговой симптоматики умерло три (10,7%) пациента, среди выживших пациентов в двух (7,1%) случаях неврологический дефицит увеличился, и еще в двух (7,1%) - динамики на фоне терапии не наблюдалось, в остальных случаях (75%) отмечено улучшение неврологического статуса. В основной группе 12

зафиксирован один (3%) летальный исход, у остальных пациентов (97%) был получен положительный эффект.

У выживших пациентов обеих групп восстановление нарушенных неврологических функций в большей мере касалось регресса чувствительных нарушений, в меньшей - двигательных. Афатические расстройства имели большую положительную динамику в основной группе.

Отмечено, что в основной группе, чем раньше начато лечение, тем более значим регресс неврологического дефицита. В контрольной группе ранняя госпитализация не коррелировала с существенным регрессом неврологического дефицита, наилучший исход наблюдался при поступлении в стационар в интервале 3-12 часов от начала заболевания.

Пациенты основной группы имели различия в функциональном восстановлении в зависимости от возраста: пациенты старше 65 лет имели меньший регресс неврологического дефицита. Но при этом указанный регресс был значительнее, чем у более молодых пациентов (< 65 лет) в контрольной группе, где зависимости функционального восстановления от возраста не было выявлено.

Уменьшение неврологических нарушений при разных патогенетических вариантах инсульта имело отличия в основной и контрольной группах. Так, регресс неврологического дефицита по шкале МНББ при атеротромботическом варианте инсульта в основной группе составил 4,6[3;5] балла, тогда как в контрольной - 2[2;3], а при предположительно кардиоэмболическом варианте 3,5[2;6] и 2[0;5] соответственно.

При анализе функциональной независимости пациентов в сфере повседневной деятельности, которая оценивалась по индексу Бартела на 21 день наблюдения, в основной группе средний балл составил 80[50;90], в контрольной - 50[25;80]. При этом полная зависимость от окружающих в основной группе наблюдалась у одного пациента (3,1%), в контрольной у пяти (20,8%). Распределение пациентов по степени зависимости в основной и контрольной группах представлено на рис. 3.

Основная группа

Контрольная группа

Рис. 3. Распределение пациентов (%) по степени зависимости от окружающих согласно индексу Бартела в основной и контрольной группах среднетяжелого каротидного ишемического инсульта. Степень зависимости: 1 — легкая (91 — 99 баллов), 2 - умеренная (61 - 90 баллов), 3 — выраженная (21 — 60 баллов), 4 - полная (0 — 20 баллов)

На рис. 4 отражены сывороточные уровни СРБ и ИЛ-6 в процессе лечения. В первые сутки наблюдения в основной группе отмечался повышенный уровень СРБ, который к пятому дню снижался (р < 0,001 по сравнению с группой контроля). В контрольной группе, несмотря на меньший исходный уровень, СРБ имел тенденцию к незначительному нарастанию в течение периода наблюдения.

ИЛ-6, пг/мл

•—основная группа контрольная группа

1-е сут 5-е сут 10-е сут

Рис. 4. Динамика СРБ и ИЛ-6 в основной и контрольной группах в острейшем периоде среднетяжелого каротидного инсульта

Изменения провоспалительного цитокина ИЛ-6 в процессе лечения в основной группе напоминали направленность динамики СРБ - в течение

первых 10 суток наблюдалось снижение уровня ИЛ-6, в то время как в контрольной к 10-му дню произошло увеличение показателя. Такая динамика может свидетельствовать о позитивном влиянии нейропротективной терапии не только на метаболические, но и на воспалительные процессы при ишемическом инсульте.

Уровень ИЛ-6 при поступлении был выше в возрастной группе старше 65 лет - 10,8[8; 12,7] пг/мл, тогда как у более молодых пациентов (< 65 лет) -6,15[4,35;7,1] пг/мл, р = 0,005.

Известно, что показатели хемилюминесценции отражают состояние оксидантного статуса пациента. Представленные на рис. 5 данные о динамике светосуммы при измерении хемилюминесценции демонстрируют аналогичную с показателями воспаления тенденцию. Параллельное повышение уровней СРБ, ИЛ-6 и показателя хемилюминесценции в контрольной группе пациентов является отражением воспалительных и оксидантных реакций в течении ишемического инсульта.

Светосумма

16

12 8

О

Рис. 5. Динамика показателя хемилюминесценции в основной и контрольной группах в острейшем периоде среднетяжелого каротидного инсульта

Показатели мозговой гемодинамики на стороне ишемии, по данным ультразвуковой допплерографии в основной группе отличались

- основная групп контрольная

1 -е сут 5-е сут 10-е сут

однонаправленностью изменений за время наблюдения: максимальная систолическая скорость (Б), скорость в конце диастолического цикла (О) и средняя скорость за сердечный цикл (М) имели тенденцию к нарастанию к 15-му дню. К концу лечения нарастание средней скорости отмечалось у 34,3% пациентов основной группы.

В контрольной группе выявлена общая тенденция к снижению средней скорости кровотока по мозговым сосудам к 15-м суткам. При этом систолическая и диастолическая скорости повышались. Различия в динамике параметров мозгового кровотока в основной и контрольной группах не были статистически значимыми.

При исследовании реактивности мозговых артерий отмечено равномерное нарастание коэффициента реактивности на фоне гиперкапнической нагрузки (к+) в основной и контрольной группах. При гипокапнической (к-) нагрузке в обеих группах отмечалась тенденция к снижению коэффициента реактивности к пятому дню и дальнейшее нарастание на фоне лечения.

У 24 пациентов основной и контрольной групп в 1 -е и 10-е сутки исследовался уровень ВООТ. При поступлении сывороточный уровень ВООТ составлял в основной группе 917[854;1210] пг/мл, в контрольной — 993[745,5;1638] пг/мл. К 10-му дню в группе, получавшей комбинированную нейропротективную терапию, отмечался рост показателя на 6,4% до 975,5[968,5;1465] пг/мл, в группе контроля отмечалось снижение ВОЫР на 4,6% до уровня 949[568,3;1227] пг/мл (рис. 6). Такая тенденция показывает высокую прогностическую ценность исследования концентрации 151>Ы Р как маркера восстановительных процессов и убедительно подтверждает преимущества комбинированной нейропротективной терапии.

Основная группа Контрольная группа

Рис. 6. Уровень 1Ш1ЧР в основной и контрольной группах каротидного ишемического инсульта на 1-е и 10-е сутки лечения

Тяжелый ишемический инсульт в каротидном бассейне

С тяжелым каротидным ишемическим инсультом наблюдались 15 пациентов основной группы и 9 контрольной. При поступлении в стационар тяжесть состояния пациентов по шкале N11-188 в основной группе составляла 17[15;18] баллов, в контрольной - 16[15;18]. При оценке выраженности неврологического дефицита по шкале N11-188 в динамике в основной и контрольной группах получены данные, представленные в табл. 2. Статистически значимое улучшение неврологического статуса по шкале N11188 зарегистрировано к 5-му дню в основной и к 10-му дню в контрольной группе. Статистически значимое преимущество лечения в основной группе по сравнению с контрольной наступало к 20-м суткам по шкале МНББ и к 10-м по шкале Оргогозо. Отчетливо заметен более быстрый темп функционального восстановления пациентов основной группы.

Таблица 2

Динамика выраженности неврологического дефицита по шкале N11188 на фоне лечения в основной и контрольной группах тяжелого каротидного инсульта, баллы

Группа 1 -е сутки 5-е сутки 10-е сутки 20-е сутки

Основная 17[15;18] 14 [13;17]* р = 0,004 14[10;17] 13[10;16] ** р = 0,02

Контрольная 16[15;18] 15[14;17,5] 14[12,5;17,5]* р = 0,036 14,5 [ 12; 18]

Примечания: * - значимость различий в сравнении с 1-ми сутками;

** — значимость различий в сравнении с контрольной группой.

В группе, получавшей комбинированную нейропротективную терапию, за время лечения умер один пациент (6,7%), в двух случаях (13,3%) динамики очаговой симптоматики не получено, у остальных пациентов (80%) наблюдался регресс неврологического дефицита. Это выражалось, прежде всего, в восстановлении сознания, уменьшении афатических расстройств, в меньшей степени - в регрессе пареза. В контрольной группе умер один пациент (11,1 %), в одном случае зарегистрировано усугубление неврологического дефицита, еще в одном - отсутствие какой-либо динамики очаговых симптомов, в остальных случаях (66,7%) отмечалось улучшение.

К концу острого периода инсульта регресс по шкале NIHSS составил 3[2;8] балла в основной группе и 2,5[1;5,5] - в контрольной, что не достигало уровня статистической значимости при сравнении групп.

При анализе эффективности лечения в зависимости от патогенетического варианта инсульта было показано, что в обеих группах тяжелого каротидного ишемического инсульта пациенты с эмболическим подтипом имели меньший регресс очаговых симптомов, чем пациенты с атеротромботическим.

Индекс Бартела к концу острого периода инсульта в основной группе составлял 35[20;55], в контрольной - 25[17,5;35]. Подавляющее большинство пациентов в обеих группах к 21-му дню наблюдения имело выраженную и

полную зависимость от окружающих. Распределение пациентов по степени зависимости от окружающих, согласно индексу Бартела, представлено на рис. 7.

Основная группа Контрольная группа

Рис. 7. Распределение пациентов (%) по степени зависимости от окружающих согласно индексу Бартела в основной и контрольной группах тяжелого каротидного инсульта на 21-й день. Степень зависимости: 1 -легкая (91 - 99 баллов), 2 — умеренная (61 - 90 баллов), 3 - выраженная (21 — 60 баллов), 4 - полная (0 — 20 баллов)

Уровни СРБ и ИЛ-6 в основной группе в острейшем периоде были максимальными в первые сутки наблюдения, затем уменьшались. В большей степени снижался уровень СРБ. Показатель хемилюминесценции, имея в динамике тенденцию к снижению, изменялся незначительно (табл. 3). В контрольной группе СРБ на протяжении наблюдения уменьшался (табл. 4), но к пятым суткам его уровень был выше, чем в основной группе (р = 0,036). Уровень ИЛ-6 в контрольной группе к 10-му дню был статистически значимо выше, чем в основной (р = 0,049). Разница между группами в динамике показателя хемилюминесценции не была статистически значимой.

Таблица 3

Уровни СРБ, ИЛ-6 и показатель хемилюминесценции в острейшем периоде тяжелого инсульта в основной группе

Показатель 1 -е сутки 5-е сутки 10-е сутки

СРБ, мг/л 55[7;90] 26[3;83] ЗГ1;201

ИЛ-6, пг/мл 9,9 [8,2; 11,3] 9,3[2,2;11,9] 4,2Г2;5,61

Хемилюминесценция, светосумма 6[2,4;10,4] 5,5[3,2;10] 5[3,9;6,0]

Таблица 4

Уровни СРБ, ИЛ-6 и показатель хемилюминесценции в острейшем периоде тяжелого инсульта в контрольной группе

Показатель 1 -е сутки 5-е сутки 10-е сутки

СРБ, мг/л 42Г9;761 34[8;66]* 9[4;221

ИЛ-6, пг/мл 8,4Гб; 13,21 10,2[4,2;20] 6,7[1;9,31**

Хемилюминесценция, светосумма 9,2 [4; 19] 7[6,9;7,2] 8,7[5;12,5]

Примечания: * -р = 0,036 в сравнении с основной группой;

** — р = 0,049 в сравнении с основной группой.

Систолическая скорость кровотока по мозговым артериям на фоне лечения постепенно нарастала. Диастолическая и средняя скорости кровотока существенно не изменялись. Такая тенденция была характерна как для основной, так и для контрольной группы.

Исходно в основной группе реактивность мозговых артерий при гипокапнии была лучше, чем при гиперкапнии, и нарастала на фоне лечения к 15-му дню. На гиперкапническую нагрузку отмечалось постепенное равномерное нарастание коэффициента реактивности на фоне лечения. Аналогичная тенденция наблюдалась и в контрольной группе.

Ишемический инсульт в вертебрально-базилярном бассейне

В литературе показана меньшая эффективность нейропротективной терапии ишемического инсульта в вертебрально-базилярном бассейне по сравнению с каротидным инсультом. Это объясняется особенностями морфологии и функции как нейрональных, так и сосудистых структур, относящихся к данному бассейну. Можно предположить, что оценка роли терапевтических подходов в лечении инсультов данной локализации не исчерпана и подлежит уточнению.

Под наблюдением находились 24 пациента с вертебрально-базилярным инсультом: 12 в основной группе и 12 в контрольной.

Для оценки тяжести неврологического дефицита применялись шкалы, учитывающие мозжечковую и вестибулярную симптоматику — МНБЯ и Оригинальная шкала (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 1991).

На момент поступления тяжесть состояния пациентов основной группы по шкале ЫШБЗ оценивалась в 9[6,5;9] баллов, контрольной — в 8,5[5;9] балла. При оценке выраженности неврологического дефицита в динамике на 1, 5, 10 и 20-е сутки по шкалам N11-138 и Оригинальной в основной и контрольной группах получены данные, представленные в табл. 5, 6. Заметен более быстрый темп функционального восстановления в основной группе - статистически значимое улучшение по обеим шкалам отмечалось к 5-м суткам, в то время как в контрольной группе — к 10-м.

Таблица 5

Динамика выраженности неврологического дефицита по шкале 1Ч1Н88 на фоне лечения в основной и контрольной группах вертебрально-базилярного инсульта, баллы

Группа 1 -е сутки 5-е сутки 10-е сутки 20-е сутки

Основная 9[6,5;9] 5[3,5;6,5] * р = 0,011 4[2,5;6] 4[2,5;5]

Контрольная 8,5 [5 ;9] 7,5[4;9,5] 5[2;7]* р < 0,001 3,5 [2;4]

-значимость различий в сравнении с 1-ми сутками.

Таблица 6

Динамика выраженности неврологического дефицита по Оригинальной шкале на фоне лечения в основной и контрольной группах

Группа | 1-е сутки 5-е сутки 10-е сутки 20-е сутки

Основная 40[39,5;41] 42[40,5;44] * 43,5Г42;461 44Г44;461

Контрольная 40[35,5;42,51 4Ц34,5;43,51 44|~42;461 * 44,5[43;46]

* — р < 0,001 в сравнении с 1-ми сутками.

Уменьшение симптомов очагового поражения мозга в основной группе отмечалось к концу лечения у 10 (83,3%) пациентов, в двух (16,7%) случаях

симптоматика нарастала. Летальных исходов в основной группе зафиксировано не было.

В контрольной группе умерло два (16,7%) пациента. Среди выживших пациентов контрольной группы в одном (8,3%) случае отмечалось нарастание неврологического дефицита, в остальных (75%) - положительная динамика.

Различия между основной и контрольной группами в ходе лечения не были статистически значимыми. Прирост баллов по Оригинальной шкале к концу лечения в основной группе составил 4[2;5,5], в контрольной - 4,5[3;6]. Уменьшение балла по шкале ЫШЗБ к концу терапии составило в основной группе 3[1;7], в контрольной — 3[2;4].

Индекс независимости в повседневной активности Бартела у выживших пациентов в обеих группах к моменту выписки был достаточно высок: 90[70;95] в основной группе и 87,5[70;90] - в контрольной. При этом в основной группе было больше пациентов с легкой степенью зависимости от окружающих, но и один пациент с полной зависимостью. В контрольной группе большинство пациентов имели умеренную степень зависимости (рис. 8).

Основная группа Контрольная группа

Рис. 8. Распределение пациентов (%) по степени зависимости от окружающих, согласно индексу Бартела, в основной и контрольной группах на 21-й день вертебрально-базилярного инсульта. Степень зависимости: 1 - легкая (91 - 99 баллов), 2 - умеренная (61 - 90 баллов), 3 -выраженная (21 — 60 баллов), 4 — полная (0 — 20 баллов)

Функциональное восстановление в процессе лечения было полнее у более молодых пациентов как в основной, так и в контрольной группе. При этом в

основной группе пациенты до 65 лет восстанавливались лучше, чем в контрольной (р < 0,05). Разница между основной и контрольной группами у пациентов старше 65 лет не была статистически значимой.

Уровни показателей воспаления в острейшем периоде вертебрально-базилярного инсульта отражены на рис. 9. С-реактивный белок имел разнонаправленную динамику в группах: к пятому дню увеличивался в контрольной и уменьшался в основной группе, но к 10-м суткам возвращался к исходному уровню. Уровень ИЛ-6 к 10-му дню снижался в обеих группах. В контрольной группе отмечена тенденция к сопряженному изменению провоспалительного ИЛ-6 и острофазового СРБ.

1-е сут 5-е сут 10-е сут 1-е сут 5-е сут 10-е сут

Рис. 9. Динамика СРБ и ИЛ-6 в основной и контрольной группах в острейшем периоде вертебрально-базилярного инсульта

Показатели хемилюминесценции в острейшем периоде имели тенденцию к возрастанию к пятым суткам с последующим снижением в обеих группах (рис. 10).

Светосумма

12 8

О

1 -е сут 5-е сут 10-е сут

Рис. 10. Динамика хемнлюминесценции в основной и контрольной группах в острейшем периоде вертебрально-базилярного инсульта

Показатели мозговой гемодинамики, по данным УЗДГ, в основной и контрольной группах отличались малой вариабельностью за время наблюдения: максимальная систолическая скорость, скорость в конце диастолического цикла и средняя скорость за сердечный цикл в динамике существенно не изменялись.

При исследовании реактивности мозговых сосудов также не получено существенных изменений коэффициентов реактивности в обеих группах. При гиперкапнической нагрузке при динамическом наблюдении отмечалась депрессия коэффициента реактивности (к+). При гипокапнической нагрузке наблюдалась незначительная тенденция к нарастанию коэффициента реактивности (к-).

ВЫВОДЫ

1. Комбинированная нейропротективная терапия с использованием глиатилина, цитофлавина и актовегина в остром периоде ишемического инсульта показала более выраженный лечебный эффект по сравнению со стандартным лечением. Госпитальная летальность в основной группе составила 3,3%, в контрольной - 12,2%. Наибольшее восстановление неврологических функций к концу острого периода инсульта отмечалось

у пациентов основной группы при каротидном инсульте средней степени тяжести.

2. Комбинированная нейропротективная терапия при вертебрально-базилярном ишемическом инсульте оказалась менее эффективной: регресс баллов по шкале N11-155 к концу острого периода составил 3[1;7] балла, тогда как при каротидном инсульте — 4[2,5;5].

3. Исходя из динамики сывороточного содержания нейротрофического фактора мозга, выявлена достоверная тенденция к повышению его концентрации на 6,4% при комбинированной нейропротективной терапии, тогда как на фоне стандартной терапии этот показатель снижался на 4,6%.

4. Изучение показателей воспалительных реакций в остром периоде каротидного ишемического инсульта выявило более быстрый темп снижения уровня С-реактивного белка и интерлейкина-6 на фоне комбинированной нейропротективной терапии по сравнению со стандартным лечением. Показатель хемипюминесценции при каротидном инсульте в основной группе изменялся незначительно, в контрольной группе среднетяжелого инсульта нарастал более чем в 1,5 раза.

5. На фоне комбинированной нейропротективной терапии острого периода ишемического инсульта нарастание средней скорости кровотока по мозговым артериям отмечалось у 34,3% пациентов со среднетяжелым каротидным инсультом при тенденции к снижению этого показателя в контрольной группе.

6. Эффективность комбинированной нейропротективной терапии выражалась также в лучшем функциональном восстановлении пациентов. Зависимость от окружающих к моменту выписки из стационара, согласно индексу Бартела, у пациентов со среднетяжелым каротидным ишемическим инсультом основной группы составила 80[50;90] баллов, контрольной — 50[25;85].

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для оптимизации лечения пациентов с каротидным ишемическим инсультом в остром периоде предпочтительно использовать сочетание нейропротективных препаратов цитофлавина, глиатилина и актовегина.

Целесообразно исследование показателей интерлейкина-6 и С-реактивного белка, отражающих активность воспалительного процесса, в первые сутки ишемического инсульта и в процессе лечения.

В оценку эффективности нейропротективной терапии при каротидном ишемическом инсульте следует включить определение сывороточного содержания нейротрофического фактора мозга.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт интенсивной нейропротекторной терапии каротидного ишемического инсульта / И.И. Кухтевич, Н.И. Алешина, O.A. Левашова, М.И. Белоус // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии: сб. науч. тр. - Украина, Гурзуф, 2012. — С. 265 -267.

2. Активная нейропротекторная терапия ишемического инсульта у больных с мерцательной аритмией / И.И. Кухтевич, Н.И. Алешина, М.И. Белоус // IV Международная научно-практическая конференция «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии, медицине, фармакологии»: сб. ст. - СПб., 2012......С. 108 - 110.

3. Динамика реактивности мозговых сосудов и некоторых биохимических показателей у больных ишемическим инсультом на фоне лечения препаратом церетон (холина альфосцерат) / И.И. Кухтевич, Н.И. Алешина, O.A. Левашова // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: матер. XVI юбилейной межрегиональной науч.-практ. конф. ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России. — Пенза, 2012. — С. 229 — 231.

4. Эффекты нейропротективной терапии ишемического инсульта у больных с мерцательной аритмией / И.И. Кухтевич, Н.И. Алешина, А.К. Исакова // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии: сб. науч. тр. - Украина, Гурзуф, 2013. - С. 222 -223.

5. Влияние комбинированной нейропротективной терапии на течение острого периода каротидного ишемического инсульта у пациентов, страдающих сахарным диабетом / И.И. Кухтевич, Н.И. Алешина, И.Г. Золкорняев // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: матер. XVII науч.-практ. конф. с международным участием ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России. - Пенза, 2014. - С. 111 -113.

6. Оценка функциональной активности нейтрофплов по показателям люмнползависимой хемилюминесценции у больных в остром периоде ишемического ннсульта / O.A. Левашова, И.Г. Золкорняев, Н.И. Алешина // Российский иммунологический журнал. - 2014. - Т. 8(17), №2(1).-С. 97-99.

7. Оценка оксидантного потенциала нейтрофилов у больных в остром периоде ишемического инсульта / O.A. Левашова, И.Г. Золкорняев, Н.И. Алешина, И.И. Кухтевич, Т.А. Дружинина, А.К. Исакова // Клиническая иммунология и аллергология - междисциплинарные проблемы: тр. международного форума. — Казань, 2014. — С. 124 — 125.

8. Опыт комбинирования нейропротективных препаратов в остром периоде каротидного ишемического инсульта / Н.И. Алешина, И.Г. Золкорняев // Современные методы диагностики, лечения, профилактики острых нарушений мозгового кровообращения. Реабилитация пациентов, перенесших ОНМК: матер. XX международной науч.-практ. конф. памяти акад. H.H. Бурденко «Актуальные вопросы современного практического здравоохранения». — Пенза, 2014. — С. 15—20.

9. Эффективность нейропротективной терапии при ишемическом инсульте каротидной и вертебрально-базилярной локализации: матер. Ш Российского международного конгресса «Церебральная патология и инсульт» / И.И. Кухтевич, Н.И. Алешина // Журнал неврологии и психиатрии. — 2014. — № 8. — С. 250 — 251.

10. Дифференцированная нейропротективная терапия в остром периоде ишемического инсульта / И.И. Кухтевич, Н.И. Алешина, O.A. Левашова // Известия высших учебных заведений: поволжский регион. Сер.: Мед. науки. — 2014. — № 4 (32). — С. 46 — 53.

11. Активная нейропротективная терапия острого каротидного ишемического инсульта средней степени тяжести / И.И. Кухтевич, Н.И. Алешина, O.A. Левашова // Журнал неврологии и психиатрии. — 2014. - № 12. Вып. 2. - С. 38 - 42.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ИЛ-6 интерлейкин - 6

НАБИ Национальная ассоциация по борьбе с инсультом

СРВ С-реактивный белок

УЗДГ ультразвуковая допплерография

BDNF нейротрофический фактор мозга

NIHSS шкала инсульта Национального института здоровья

TOAST Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment, критерии

диагностики патогенетических подтипов ишемического инсульта

Алешина Нина Ивановна Комбинированная нейропротективная терапия ишемического инсульта в остром периоде 14.01.11 -нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 30.06.2015 г. Формат 60x84 1/16 Бумага ксероксная. Печать трафаретная. Шрифт Times New Roman Усл. печ. л. 1,74. Тираж 100. Заказ 2/07.

Отпечатано с готового оригинал-макета

в типографии ИП Соколова А.Ю. 440600, г. Пенза, ул. Кирова, 49, оф. 3, тел.: (8412) 56-37-16.