Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Ремоделирование и электрическая нестабильность миокарда у больных с различными формами нестабильной стенокардии

уЛ7

На правах рукописи

005005796

АГМАДОВА ЗАРИНА МАГОМЕДОВНА

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ И ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ

14. 01. 05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 2 ДЕК 2011

Нальчик

2011

005005796

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Каллаева Абидат Нурисламовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Инарокова Алла Музрачевна,

доктор медицинских наук, профессор Драпкина Оксана Михайловна.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ СР РФ.

Защита диссертации состоится в 10 часов

на заседании диссертационного совета ДМ212.076.01 ГБОУ ВПО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бер-бекова» МО и Н по адресу: 360004, КБР, г. Нальчик, ул. Чернышевского, 173.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бер-бекова» МО и Н по адресу: 360004, КБР, г. Нальчик, ул. Чернышевского, 173.

Автореферат разослан «ск »УтЖ&РМ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук Аггаева М.Ж.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Нестабильная стенокардия - наиболее тяжелый период течения ИБС с высоким риском развития ИМ и ВСС [Braunwald Е., 2000; Ога-нов Р.Г., 2004; Топчий Н.В., 2011], морфологическим субстратом которой является неполная коронарная окклюзия. Ишемия миокарда запускает целый ряд драматических событий в сердце, получивших название сердечно-сосудистый континуум. Появление обширной зоны асинергии миокарда, наряду с активацией РААС и САС, способствует развитию структурных изменений сердечной мышцы с возможным формированием ХСН [Zhang G., 1995; Суханов С.Г., 2005].

Резкое уменьшение коронарного кровотока приводит к глубокой ишемии миокарда, падению сократимости сердечной мышцы, асинергии сокращений и значительной электрической нестабильности миокарда, проявляющейся нарушениями ритма и проводимости. Кроме того, выявление преобладания у пациентов эпизодов БИМ является весьма неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующем о высоком риске острых повторных нарушений коронарного кровотока (НС, ИМ, ВСС) [Иванов Г.Г., 2007; Долгих В.Т., 2009]. Процессы электрического ремоделирования миокарда во многом предшествуют структурной перестройке сердца, а в дальнейшем тесно взаимосвязаны с ней.

Несмотря на значительный прогресс в лечении больных с НС в остром периоде заболевания, до сих пор не существует единой концепции о путях стабилизации состояния больных с острыми формами ИБС, не завершившимися развитием ИМ, и предупреждении прогрес-сирования ХСН в последующем. Имеющиеся исследования посвящены э хокардиографическому изучению ремоделирования миокарда у больных ИБС без учета состояния электрической активности сердца; в работах включались лица с ИМ в анамнезе.

Вместе с тем в рекомендациях АНА/АСС по диагностике и лечению пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (2007) подчеркнута необходимость поиска дополнительных критериев для более точной долгосрочной стратификации риска.

Действие статинов, ингибиторов АПФ, p-адреноблокаторов приводит к улучшению коронарного кровотока, периферическому разгрузочному, нейромодулирующему действию на РААС и САС, нормализации потребления миокардом кислорода. У пациентов с НС, имеющих зоны жизнеспособного, но ^функционирующего (гибернирую-

3

щего, «оглушенного») миокарда, действие этих препаратов на предотвращение возможного ишемического ремоделирования перспективно.

Ремоделирование миокарда у больных ИМ подробно изучено и освещено в литературе. Вопрос об особенностях морфо-функционального ремоделирования и электрической нестабильности миокарда при НС, его прогностическое значение и возможности медикаментозной терапии в настоящее время изучены недостаточно.

Работа выполнена по плану НИР ГБОУ ВПО «Дагестанская госмедака-демия МЗ СР РФ». Номер госрегистрации темы диссертации 01200902111.

Цель исследования. Изучить особенности ремоделирования сердца и клинические проявления электрической нестабильности миокарда у пациентов с различными формами нестабильной стенокардии (впервые возникшей стенокардией, прогрессирующей стенокардией и стенокардией покоя - 1В и НВ-ШВ классы по классификации Браунваль-да, 2000г.) с оценкой эффективности комплексной терапии этих больных периндоприлом, небивололом и симвастатином для предотвращения дальнейшего прогрессирования ремоделирования миокарда и его электрической нестабильности.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности ишемического ремоделирования миокарда у больных с различными формами НС по классификации Браунвальда.

2. Выявить клинические проявления электрической нестабильности миокарда у этих больных и их взаимосвязь с показателями ишемического ремоделирования сердца.

3. Изучить изменения липидного профиля крови и уровня СРВ у больных с различными формами НС и их связь с процессами ишемического ремоделирования и исходами заболевания.

4. Оценить влияние морфо-функционального ремоделирования миокарда на клиническое течение и исходы заболевания, развитие и прогрессирование ХСН у больных с различными формами НС.

5. Оценить влияние длительной амбулаторной терапии сочетанием препаратов (небиволол, периндоприл, симвастатин) на процесс формирования ишемического ремоделирования сердца и проявлений электрической нестабильности миокарда у пациентов, перенесших эпизоды НС.

Научная новизна исследования

Впервые изучены особенности ишемического ремоделирования миокарда у больных с различными формами нестабильной стенокардии: у больных с более тяжелой формой (ИВ-ШВ класс НС по Е.

Braunwald) происходит дезадаптивная перестройка ЛЖ с увеличением его объемов (КСО и КДО) и общей ММЛЖ, ростом ИС (сферизация). Установлены ранние маркеры прогрессирования ремоделирования у этой категории больных (увеличение КСР и КСО ЛЖ, MC, снижение соотношений E/A и Е'/А'), которые имеют прямую связь с частотой развития ХСН, повторных эпизодов НС и жизнеугрожающими аритмиями (частая, ранняя, политопная ЖЭС, пробежки ЖТ).

У больных с нестабильной стенокардией впервые установлена прямая связь между показателями ремоделирования ЛЖ (КСО, ИММЛЖ, соотношения E/A и EVA') и выраженностью проявлений электрической нестабильности миокарда (суточное количество ЖЭС, наличие ПОА). Вьивлено достоверное преобладание желудочковых нарушений ритма (в том числе ПОА) у лиц с эксцентрическим типом гипертрофии ЛЖ; эта связь наблюдалась независимо от формы НС.

Впервые показано наличие прямых корреляционных связей у больных со IIB-IIIB классом НС между уровнем сывороточного СРБ и длительностью ишемии, что свидетельствует о патогенетической взаимосвязи между активностью локального воспаления в атероскле-ротической бляшке и выраженностью ишемии участков миокарда.

Впервые установлено положительное влияние сочетанной длительной амбулаторной терапии периндоприлом, небивололом и сим-вастатином на предотвращение ремоделирования, электрической нестабильности миокарда и предупреждение развития ХСН у больных с нестабильной стенокардией.

Практическая значимость результатов исследования. Показано, что динамическая оценка структурно-функционального состояния миокарда и проявлений его электрической нестабильности у больных НС позволяет расширить представление о тяжести заболевания и провести своевременную терапию для предотвращения развития ХСН и ССО. В работе представлено обоснование использования ранних маркеров прогрессирования ишемического ремоделирования ЛЖ, ЭКГ-признаков электрической нестабильности миокарда (ПОА, суточная длительность БИМ), полезных для своевременного выявления и предупреждения развития и прогрессирования ХСН, ССО. По итогам работы предлагается использование в клинической практике у больных с НС комплексной терапии периндоприлом, небивололом и симваста-тином в дополнение к стандартной терапии, для которой установлен хороший эффект в предотвращении патологической перестройки ЛЖ, развития потенциально опасных нарушений ритма и ХСН.

Личное участие автора в получении результатов исследования. Наблюдение больных, разработка и ведение индивид-х карт обследования, участие в проведении лабораторно-инструментальных исследований, анализ полученных данных, их статобработка проведены лично автором.

Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Итоговые материалы диссертационного исследования используются в работе кардиологического отделения Республиканской больницы №2 ЦСЭМП Минздрава РД (г. Махачкала), о чём имеется акт внедрения. Данные диссертационной работы используются при проведении занятий и чтении лекций курсантам, интернам и клиническим ординаторам на кафедре поликлинической терапии, кардиологии и общей врачебной практики ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ CP РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Динамическая оценка параметров ремоделирования и проявлений электрической нестабильности миокарда у больных НС представляет новую информацию для предупреждения формирования и про-грессирования ХСН, развития ИМ, повторных эпизодов НС.

2. Ранними маркерами формирования дисфункции ЛЖ и неблагоприятного- прогноза для больных НС являются: увеличение КСР и КСО ЛЖ, систолического MC, снижение соотношений E/A и Е7А\ наличие ПОА, длительных эпизодов БИМ, повышение уровня СРБ.

3. Больные со IIB-IIIB классом НС отличаются дезадаптивной эксцентрической формой ремоделирования ЛЖ, которая имеет достоверную прямую связь с суточным количеством ЖЭС, наличием ПОА и частотой неблагоприятных исходов (повторные эпизоды НС, развитие ХСН, смерть); при IB классе НС - концентрическая и эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ в сочетании с его диастолической дисфункцией. Темпы прогрессирования ремоделирования миокарда в равной степени высокие как при IIB-IIIB, так и при IB классе НС.

4. Сочетанная терапия периндоприлом, небивололом и симвастати-ном на фоне стандартной терапии у больных НС обладает высокой клинической эффективностью, препятствуя ремоделированию миокарда, его электрической нестабильности, уменьшает частоту развития повторных эпизодов НС и ХСН.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на Международном конгрессе по Холтеровскому мониторированию ЭКГ (ISHNE 2011, г. Москва), XV и XVIII Российских национальных конгрессах «Человек

и лекарство» (Москва, 2008, 2011гг.), V конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (С.-Петербург, 2010г.), Научно-практической конференции, посвященной 50-летию организации Дагестанского научного медицинского общества терапевтов (Махачкала, 2010), 58-й научной конференции молодых ученых (Махачкала, 2007).

Апробация работы состоялась на межкафедральной научной конференции ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ СР РФ 7 октября 2011 г (протокол №9).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК МОИ РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 319 источников, в т.ч. 126 отечественных и 193 на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 31 таблицами и 17 диаграммами.

Содержание работы

Клиническая характеристика больных и методы исследования

В исследование включено 195 больных НС, находившихся на обследовании и лечении в кардиологическом отделении Республиканской больницы №2 ЦСЭМП МЗ РД (г. Махачкала) в период 20062010гг.: 112 (57%) мужчин и 83 (43%) женщины в возрасте от 30 до 69 лет (средний возраст 57,8±9,8 лет). Группу контроля составили 23 практически здоровых лиц, не имевших клинических признаков острых и хронических заболеваний любой природы: (ср. возр. 48,9±9,7л.).

Диагноз НС устанавливали согласно Национальным рекомендациям ВНОК (2009): больные с клиническими и электрокардиографическими признаками острой ишемии миокарда при отсутствии повышения в крови сердечных тропонинов.

Критерии включения больных в исследование: подписание пациентом добровольного информированного согласия и высокая готовность следовать предписаниям врача; возраст до 70 лет; наличие достоверного диагноза НС в соответствии с критериями ВНОК, отрицательный тропониновый тест.

Критерии исключения больных из исследования: невозможность или нежелание дать добровольное информированное согласие на участие в исследовании или нарушение его протокола; возраст старше 70 лет; сахарный диабет 1 или 2 типа; ИМ в анамнезе; наличие

экстракардиальных факторов, усугубляющих острую коронарную недостаточность (гипертиреоз, анемия, интоксикации, полицитемии и т.д.); тяжелые обструктивные заболевания легких; органическое поражение клапанов сердца; признаки кардиомиопатии, врожденных заболеваний сердца; тяжелые заболевания печени и почек; ХСН Ш-1У ФК по КУНА; постоянная форма фибрилляции предсердий; непереносимость назначенных препаратов.

Критерии выхода больных из исследования: отказ от сотрудничества (решение пациента прекратить свое участие в исследовании); появление в процессе исследования критериев исключения. В табл. 1 показаны клинические характеристики обследованных лиц.

Таблица 1

Сравнительная клиническая характеристика больных НС

Клинические Признаки Больные НС

1в группа (п = 47) 1с группа (п = 49) 2в группа (п = 49) 2с группа (п = 50)

1 2 3 4

Мужчины, абс (%) 38 (77%) 32 (68%) 23 (47%) 19(38%)

Средний возраст, годы 53,8±1,4 52,9±1,6 63,5±0,9 60,9±1,0

Длительность ИБС, годы 2,9±0,5 3,3±0,6 7,9±0,5 *(1) 7,3±0,4 *(2)

Курение, абс (%) 21 (43%) 20 (42%) 16(33%) 16(32%)

ИМТ, кг/м^ 27,8±0,83 27,5±0,82 27,3±0,76 28,0±0,81

Абдоминальное ожирение, абс (%) 17 (35%) 19 (40%) 18(37%) 19(38%)

Сопутствующие заболевания, абс.(%): -АГ 1 степени, 9(19%) 10 (20%) 13 (26%) 14 (28%)

- АГ 2 степени; 14 (30%) 14 (28%) 17 (35%) 15 (30%)

ФВ ЛЖ, % 60,7±7,8 60,1±7,0 59,1±6,6 58,0±6,8

Систолическое АД, мм рт. ст. 130±8,1 133±8,1 140±10,0 *(1) 138±10,8 42)

ЧСС, уд/мин 79,3±11,7 76,6±12,0 87,3±12,0 *(1) 81,5±12,3

Степень риска по шкале Т1М1, баллы 2,3±1,1 2,4±1,0 3,6±0,9 *(1) 3,3±0,9 *(2)

Примечание: * -различия статистически значимы (р < 0,05), в скобках указано по сравнению с каким столбцом.

Все больные были разделены на 4 группы с использованием классификации Вгаип\¥аМ Е., 2000. Проводилось подробное эхокардио-графическое обследование (с импульсно-волновым и тканевым доп-плером), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, определение

ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ и СРБ, оценка динамики клинического состояния (в т.ч. по шкале Т1М1) - исходно, через 1 год и 2 года.

Из 195 обследованных преждевременно закончили исследование 29 человек: 12 - умерли, у 17 - развился ИМ.

Т.о., лабораторно-инструментальная оценка проведена по группам:

1в - 45 больных с НС 1В класса, которые в дополнение к стандартной терапии (дезагреганты, антикоагулянты, нитраты, метаболики) получали комплексное лечение периндоприлом, небивололом и сим-вастатином;

1с - 44 больных с НС 1В класса, лечившихся по месту жительства;

2в - 41 больной с НС НВ-ШВ класса с назначением периндоприла,

небиволола и симвастатина;

2с - 36 больных с НС ПВ-ШВ кл, лечившихся по месту жительства.

Статистическая обработка результатов исследования

Статистический анализ проводился при помощи программы йса 6.1». Характер распределения переменных определяли по критерию Шапиро-Уилка: где нормальное распределение - р>0,05.

Данные представлены в случае нормального распределения в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±в), в противном случае - в виде медианы и интерквартильных интервалов (Ме, 25:75 перцентили). Для параметрических переменных статистическая значимость различий вычислялась с использованием ^критерия Стьюдента для зависимых и независимых выборок, при оценке связи между показателями определялся линейный коэффициент корреляции Пирсона. В случае отсутствия нормального распределения значений для сравнения совокупностей использовались непараметрические критерии Манна-Уитни и Вилкоксона, для оценки связи между показателями - коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

В качестве уровня статистической значимости был принят р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В нашей работе было изучено в динамике структурно-функциональное состояние миокарда и клинические проявления его электрической нестабильности на фоне изменений липидного спектра крови и сывороточного уровня СРБ у 195 больных НС, а также проанализирована взаимосвязь этих показателей с отдаленными исходами заболевания. Проведена оценка эффективности комплексного лечения периндоприлом, небивололом и симвастатином (на фоне стандартной терапии) у этих больных для предотвращения прогрессирования ишемического ремоделирования, развития ХСН и неблагоприятных исходов заболевания.

Таблица 2

Динамика структурно-геометрических показателей миокарда у больных с НС в течение 2 лет наблюдения_

Показатели 1с группа (IB класс НС) (п = 44) Д% 1-2 Д% 1-3 2с группа (IIB, IIIB класс НС) (п = 36) Д% 1-2 Д% 1-3 Различия межд) 1с и 2<

КДРЛЖ, мм Исходно 1 46,4 ±0,48 +1,9% +6,9% 52,1 ± 0,47 +6,1% +10,4 % р < 0,0:

Через 1г 2 47,3 ±0,50 553 ±0,45* р < 0,0:

Через 2г 3 49,6 ±0,43* 573 ±0,43* р < 0,0:

КСРЛЖ, мм Исходно 1 29,8 ±0,48 +5,0 % +9,7% 33,6 ±0,47 +10,7 % +20,8 % р < 0,0:

Через 1г 2 31,3 ±0,69 37,2 ±0,51 * Р < 0,0:

Через 2г 3 32,7 ±0,52* 40,6 ±031 * р < 0,0:

тмжп, мм Исходно 1 9,9(8,8:10,4) +3,0% +6,1% 10,3 (8,7:12,3) +2,9% +4,8%

Через 1г 2 10,2 (8,5:10,8) 10,6 (9,1:12,6)

Через 2г 3 10,5 (8,6:10,8) 10,8 (93:13,6) * р < о,о;

T3CJDK, мм Исходно 1 9,6 (8,5:10,4) +2,1% +3,1% 9,9 (8,8:12,3) +4,0% +5,0%

Через 1г 2 9,8 (8,5:10,6) 10,3(9,1:13,1)

Через 2г 3 9,9(8,4:10,6) 10,4 (93:13,1) * р < о,о:

отслж Лсх одно 1 0,42 (0,37:0,46) 0 -4,8% 0,39 (0,34:0,48) -2,6% -7,7%

Через 1г 2 0,42 (0,37:0,47) 038 (034:0,46) *

Через 2г 3 0,40 (0,37:0,45) 036 (032:0,45) * р<о,о;

ммлж, г Исходно I 166,2(129:192,9) +5,3 % +15,6 % 198,2(154,3:279) +14,7 % +23,8 % р<О,О;

Через 1г 2 175,0 (132,2:200,3) 227,4 (174,7:305,6) * р<0,0!

Через 2г 3 192,1 (148,2:207,3) * 2453 (199,1:336,6) * р < 0,0!

и ммлж г/м2 Исходно 1 99,3(75,8:115,5) +3,6°/« +13,1 % 108,7(90,8:160,3) +17,4 % +25,2 % р < 0,0!

Через 1г 2 102,9 (79,9:118,5) 127,6 (101,2:178,5) * р < 0,0!

Через 2г 3 1123 (86,9:123,6) * 136,1 (117,5:1913) * р < 0,0!

MC, днн/см2 Исходно 1 126,5 (105,4:139,3) +10,2 % +14,5 % 148,8 (128,1:175,2) +12,2 % +21,2 % р < 0,0!

Через 1г 2 139,4 (126,2:178,2) * 167,0 (150,9:199,8) * р < 0,05

Через 2г 3 144,9 (136,2:1713) * 1803 (170,9:211,1) * р < 0,05

ИС Исходно 1 0,70 ±0,09 +2,8% +2,8% 0,76 ±0,08 +53% +9,2 % р < 0,05

Через 1г 2 0,72 ±0,09 0,80 ±0,11 э < 0,05

Через 2г 3 0,72 ±0,11 0,83 ± 0,08 * ¡><0,05

ЛП, мм Исходно 1 33,6 (30,9:38,8) +2,7% +3,6% 39,4(28,9:41,5) +4,6% +6,6%

Через 1г 2 34,5 (31,0:39,0) 41,2(28,9:42,0)

Через 2г 3 34,8 (30,9:382) 42,0 (28,5:42,7) о < 0,05

Примечание: * - различия статистически значимы по сравнению с исходными (р < 0,05>

При обоих классах НС обнаружена достоверная гипертрофия стенок ЛЖ, увеличение ММЛЖ, ИММЛЖ и систолического МС (а при ИВ-НЮ классе НС еще и расширение ЛЖ (КДР, КСР) и ЛП, сферизация полости желудочка) по сравнению со значениями в контрольной группе (р<0,05). Были установлены статистически значимые различия в зависимости от класса НС. Группа больных с НС ПВ-ШВ класса характеризовалась большими средними значениями ММЛЖ, ИММЛЖ МС и ИС, а также дилатацией полости ЛЖ (увеличение КДР и КСР).

В течение двухлетнего наблюдения у пациентов с тяжелой формой НС (ПВ-ШВ класс) прогрессирование ишемического ремоделирова-ния шло по пути формирования дезадаптивной модели сердца: нарастание ММЛЖ наряду со снижением ОТСЛЖ, увеличение ИС (табл. 2).

Рисунок 1

Типы ремоделирования ЛЖ у больных с 1В (вверху) и НВ-ШВ (внизу) классом НС (исходно и через 2 года наблюдения)

О Эксцентрическая гипертрофия (ЭГ) В Концентрическая гипертрофия (КГ)

□ Концентрическое ремоделирование (КР) □ Нормальная модель сердца (Н1И)

Изменения наибольшей выраженности происходили в течение 1 года после эпизода НС. У больных с 1В классом НС максимальные изменения наблюдались на втором году после выписки из стационара. У них помимо умеренной гипертрофии и увеличения размеров ЛЖ,

заслуживает внимания тенденция к снижению ОТСЛЖ, т.к. она наблюдается несмотря на происходящее утолщение стенок желудочка.

Таблица 3

Динамика показателей систолической функции ЛЖ у больных,

1с группа 2с группа Д% Д% Разли-

Показатели (1В класс НС) Д% Д% (IIB, IIIB чия

1-2 1-3 класс НС) 1-2 1-3 между

(п = 44) ... (п = 36) 1с и 2с

Исходно 1 117,2 ±24,3 + 5,3% 134,8 ±26,2 + 7,8% + 9,9% р < 0,05

кдолж, Через 1г 2 123,4 ±31,2 +10,5 145,3 ±25,1* р < 0,05

мл Через 2г 3 129,5 ±29,1 * % 148,1 ± 25,3 * р < 0,05

КСО ЛЖ, мл Исходно 1 45,6 ±11,4 +11,4 % +15,6 % 56,2 ± 11,8 + 7,6 % +20,6 % р < 0,05

Через 1г 2 50,8 ±14,4* 60,5 ±11,4* р < 0,05

Через 2г 3 52,7 ±14,0* 67,8 ± 11,0 * р < 0,05

икдо, мл/м2 Исходно 1 69,5 ± 13,4 + 5,3% + 9,8% 76,7 ±14,0 + 8,6% +10,4 % р < 0,05

Через 1г 2 73,2 ± 17,5 833 ±13,5* р < 0,05

Через 2г 3 763 ± 16,9 * 84,7 ±13,6* р < 0,05

иксо, мл/м2 Исходно 1 26,5 ±6,5 +15,5 % +18,5 % 31,8 ±6,6 + 8,8% +21,1 % р < 0,05

Через 1г 2 30,6 ±8,5* 34,6 ±8,8 р <0,05

Через 2г 3 31,4 ±8,4* 38,5 ±6,2* р < 0,05

ФВ, % Исходно 1 60.1 ±7,3 -1,8% -4,6% 58,4 ±6,8 -1,0% -9,4%

Через 1г 2 59,0 ± 7,8 57,8 ±6,1

Через 2 г 3 573 ± 7,7 * 52,9 ±5,8* р < 0,05

УО, мл Исходно 1 70,8 ± 17,8 + 3,9% + 7,9% 78,9 ± 19,3 + 8,6 % + 3,0%

Через 1г 2 73,6 ±21,2 85,7 ±18,4* р < 0,05

Через 2г 3 76,4 ±19,9* 81,3 ±18,5

УИ, мл Исходно 1 42,4 ± 7,9 + 2,6% + 6,4% 45,3 ± 8,4 + 8,4 % + 4,6%

Через 1г 2 43,5 ±12,4 49,1 ± 10,1 * р < 0,05

Через 2г 3 44,8 ± 11,6 47,4 ± 10,2

МО, л/мин Исходно 1 5,1 ±1,4 + 5,9% 5,5 ± 1,6 + 9,1% + 5,4%

Через 1г 2 5,3 ± 1,6 + 3,9% 6,0 ± 1,6

г1ерез 2г 3 5,4 ±1,5 5,8 ±1,4

СИ, л/мин-м2 Исходно 1 3,0 ±0,8 + 6,7 % +13,3 % 3,2 ±0,9 + 6,2%

Через 1г 2 3,2 ±1,0 3,4 ± 0,9 + 6,2%

Через 2г 3 3,4 ±0,9* 3,4 ±03*

AS, % Исходно 1 35,5 ±6,6 -5,6% 34,9 ± 3,2 -15,7 %

Через1г 2 33,8 ± 12,2 -4,8% 32,5 ±4,2* - 6,9%

Через 2г 3 33,5 ±9,1 29,4 ±4,5* р < 0,05

делтечипмс« ' — — -I--------

Ранними и наиболее чувствительными маркерами ремоделирова-ния миокарда у больных НС можно считать увеличение КСР ЛЖ и МС. Они из менялись более выраженно при обоих классах НС (по

сравнению с др. показателями) и уже на 1 году после эпизода НС.

При анализе типов ремоделирования ЛЖ (рис. 1) установлено, что исходно у больных с 1В классом НС чаще встречалась концентрическая (31,8%) и эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (22,7%), а у пациентов со IIB-IIIB классом - эксцентрическая (44,4%) и концентрическая гипертрофия (30,6%). В динамике надо обратить внимание на высокие темпы прироста ЭГ миокарда среди пациентов с IB классом НС - увеличение в 1,7 раз в течение 2 лет (с 10 до 17 человек), примерно равные со НВ-ШВ классом - прирост в 1,6 раз (с 16 до 26 человек).

При оценке систолической функции ЛЖ (табл. 3) за время наблюдения обнаружен выраженный рост КСО ЛЖ, достоверный для пациентов обоих классов НС (р<0,05) уже в течение первого года. Для сравнения - изменения ФВ (ее снижение) подтверждались только через 2

года наблюдения.

Систолическая функция ЛЖ сильнее страдает у больных с тяжелой формой НС. Средние значения объемов полости ЛЖ (КДО и КСО) были увеличены у пациентов со IIB-IIIB классом НС (по сравнению с IB) еще на стационарном этапе (р<0,05), а к концу наблюдения у этой группы больных достоверно меньшими стали и ФВ ЛЖ, AS. Кроме того, в течение 1 года происходило: увеличение КДО ЛЖ (но выраженность его почти в 2 раза меньше, чем рост КСО), а одновременное увеличение УО и УИ свидетельствует о напряжении компенсаторных механизмов сохранения сердечного выброса. Существование этих механизмов согласуется с данными литературы [Kearney М.Т., 2002; Белов Ю.В., 2003; Штегман O.A., 2004].

Рисунок 2

Фракция выброса ЛЖ у пациентов с IB (слева) и НВ-ШВ классом (справа) НС в течение 2-летнего наблюдения

А сходно

"Через Угода

Через 2 года

За время исследования доля пациентов со сниженной ФВ (< 50%) возросла в 3,5 (при 1В классе) и 2,7 раз (при ПВ-ШВ классе НС), рис.3. Ухудшение насосной функции чаще развивалось на 2 году наблюдения, тогда же появлялись новые случаи клинически выраженной ХСН.

Нарушения диастолической функции ЛЖ считаются инициальными в перспективе формирования сердечной недостаточности, они наблюдаются на более ранних стадиях ее развития [ Терещенко С.Н., 2000; Grossman W., 2000; Yu С-М., 2002; Angeja B.G., 2003].

Таблица 4

Динамика показателей диастолической функции ЛЖ

у больных, перенесших эпизод НС в течение 2 лет наблюдения

Показатели 1с группа (IB класс НС) Д% Д% 2с группа (ИВ, шв Д% Д% Различия

(п = 44) 1-2 1-3 класс НС) (п = 36) 1-2 1-3 между 1с и 2с

Исходно 1 0,61 ±0,13 0,57 ±0,14

Е, м/с Через 1г 2 0,58 ±0,16 -4,9% -8,2% 0,54± 0,14 -5,3% -10,5

Через 2г 3 0,56 ±0,15 0,51 ±0,16 %

Исходно 1 0,59 ±0,06 0,61 ±0,09

А, м/с Через 1г 2 0,62 ±0,1 + 5,1% +10,2 0,63 ±0,1 + 3,3% + 9,8%

Через 2г 3 0,65 ±0,16 % 0,67 ±0,2

Исходно 1 1,03 ±0,21 0,92 ±0,19 р < 0,05

E/A Через 1г 2 0,95 ±0,17* -7,8% -13,6 0,86 ±0,17* -6,5% -13,0 р < 0,05

Через 2г 3 0,89 ±0,18* % 0,8 ±0,21 * % р < 0,05

i Исходно 1 95,8 ±27,6 112,6 ±26,3 р < 0,05

2 íVRT, Через 1г 2 101,5 ±24,1 + 5,9% +22,0 120,9 ±26,0* + 7,4% +10,5 р < 0,05

i i MC Через 2г 3 116,9 ±24,6* % 124,4 ±26,6* %

Исходно 1 210,3 ±29,7 218,1 ±26,6

DT, MC Через 1г 2 219,1 ±36,7 + 4,2% + 7,4% 226,4 ±30,4 + 3,8% + 8,8%

Через 2г 3 225,8 ±36,5* 237,3 ± 30,4 *

Исходно 1 9,3 ± 1,6 8,1 ± 1,4 р < 0,05

E', см/с Через 1г 2 8,8 ±2,1 -5,4% -16,1 7,3 ±1,8* -9,9% -14,8 р < 0,05

Через 2г 3 7,8 ±2,1 * % 6,9 ±1,7* % р < 0,05

Исходно 1 8,8 ± 1,0 9,2 ±0,9

A\ см/с Через 1г 2 9,2 ±1,1 + 4,5% +12,5 9,6 ±1,0 + 4,3% +8,7%

Через 2г 3 9,9 ±1,1 * % 10,0 ±1,0*

Исходно 1 1,07 ±0,21 0,89 ±0,18 р < 0,05

EVA" Через 1г 2 0,94 ±0,21* -12,1 -25,2 0,75 ±0,19* -15,7 -22,5 р < 0,05

Через 2г 3 0,8 ±0,21 * % % 0,69 ±0,18* % % р < 0,05

Примечание: *-различия статически значимы по сравнению с исходными (р<0,05).

Соотношения пиков (E/A и EVA') были наиболее чувствительными показателями при динамическом исследовании диастолической функции (табл. 4). У пациентов, перенесших эпизод HC IB класса, через 1 год достоверно снизились соотношения пиков наполнения и расслабления ЛЖ (E/A - на 7,8%, EVA' - на 12,1%), темпы снижения не уменьшились и на 2 году.

Прогрессирование диастолической дисфункции у пациентов со НВ-ШВ классом НС уже в течение 1 года наблюдения помимо этого сопровождалось статистически значимым удлинением 1УГГГ и снижением пика Е'; изменения прогрессировали весь период наблюдения.

Рисунок 3

Динамика диастолической дисфункции ЛЖ у пациентов с НС 1В (1с группа) и НВ-ШВ (2с группа) классами в течение 2 лет наблюдения

100 90 80 70 60 50 40 30 1 20 10 0

86

Щ

т

47

6ЫУо

5%

77,3%

5,3»/

1с 2с 1с 2с 1с 2с Исходно Через 1 год

Пациенты с разными классами НС достоверно отличаются между собой по тяжести и распространенности диастолической дисфункции (рис.3). Уже через 1 год у больных со НВ-ШВ классом НС встречался II ее тип (псевдонормализация), доля которого увеличивалась к концу исследования. В группе с НС 1В класса через 2 года была высокая частота нарушения расслабления ЛЖ в диастолу - рост в 1,7 раз (при НВ-ШВ за тот же период - увеличение в 1,4 раза). В конце 2-летнего наблюдения среди больных, перенесших НС НВ-ШВ класса число лиц с нормальным типом диастолического заполнения ЛЖ было крайне низким (2 человека - 5,6%), снижение в 5,5 раз по сравнению с исходным.

В группах вмешательства (1в и 2в - с применением периндоприла, небиволола и симвастатина) динамика значений структурно-функционального ремоделирования миокарда была достоверно лучшей (табл. 4), наблюдались обратные изменения (по отношению к группам сравнения) небольшой выраженности. В этих группах в течение 2 лет после выписки не продемонстрировано прогрессирования патологической перестройки миокарда ЛЖ. Положительная динамика была выражена больше среди больных тяжелой НС НВ-ШВ класса -стенокардией покоя.

В 1в группе (1В класс НС) умеренно снижались размеры и толщина стенок ЛЖ, не достигающие уровня достоверности даже к концу 2 года: КДР ЛЖ уменьшился на 2,8%, ТМЖП - на 2,0%, ТЗСЛЖ - остался практически на исходном уровне. Статистически значимым было только снижение КСР ЛЖ (на 8,5%, р < 0,001 - к концу 2 года). При сравнении с 1с группой достоверные различия по КДР и ТМЖП дос-

15

□Замедленная релаксация 18 Псе вдо нормализация

тигались через 2 года (для КСР ЛЖ - через 1 год). Уже на 1 году наблюдения достоверно меньшим (по сравнению с 1с группой) стал систолический МС. Во 2в группе (ИВ-ШВ класс НС) также снижение МС отмечалось уже через 1 год наблюдения.

Таблица 4

Сопоставление показателей систоло-диастолической функции ЛЖ у

Показатели систолич. и диаст. функции ЛЖ Больные с IB классом НС Больные со IIB-IIIB классом НС

Исходно Р 1с-1в Через 2 года Р 1с-1в Исходно Р 2с-2в Через 2 года Р 2с-2в

1с гр. (п=44) 1в гр. (я=45) 1с гр. (п=44) 1в гр. (п=45) 2с гр. (п=36) 2 в гр. (п=41) 2с гр. (п=36) 2в гр. (п=41)

ШцДО, мл/м2 69,5 ±13,4 70,3 ±15,8 - 763 1:16,9 * 68,2 ±14,9 р<0,05 76,7 ±14,0 75,8 ±14,4 — 84,7 ±13,6 * 74,6 ±13,5 р<0,05

ИКСО, мл/м2 26,5 ±6,5 26,9 ±7,2 - 31,4 ±8,4* 25,1 ±7,7 р<0,05 31,8 ±6,6 30,9 ±7,0 — 38,5 ±6,2* 29,3 ±6,7 р<0,05

ФВ, % 60,1 ±7,3 60,8 ±7,9 - 57,3 ±7,7* 61,7 ±8,7 р<0,05 58,4 ±6,8 59,2 ±6,5 — 52,9 ±5,8* 60,4 ±7,6 р<0,05

E/A 1,03 ±0,21 1,04 ±0,21 - 0,89 t0,18 * 1,16 ±0,21 * р<0,05 0,92 ±0,19 0,94 ±0,18 — 0,8 ±0,21 * 1,09 ¿0,22 * р<0,05

EVA' 1,07 ±0,21 1,09 ±0,21 - 0,8 ¿0,21 * 1,23 ¿0,23 * р<0,05 0,89 ±0,18 0,92 ±0,19 - 0,69 ±0,18 * 1,16 ¿0,21 * р<0,05

В конце 1 года отмечались расхождения 2в и 2с групп (р < 0,05) по: КДР и КСР ЛЖ (предотвращение дилатации полости ЛЖ), ММЛЖ и ИММЛЖ, ИС (предотвращение дезадаптивного ремоделирования и снижение прогностических рисков); в конце 2 года - по показателям ТМЖГ1 и ТЗСЛЖ (предотвращение гипертрофии ЛЖ). Не наблюдалось уменьшения средних значений ОТСЛЖ, как происходило в группе сравнения (2с), а через 2 года констатирована достоверная разница между 2в и 2с группами по этому показателю (р<0,05).

Обе группы вмешательства (1в и 2в) через 2 года наблюдения отличались меньшей частотой эксцентрической гипертрофии ЛЖ (по отношению к 1с и 2с гр., соответственно). Уже в течение первого года происходило восстановление диастолической функции ЛЖ - рост соотношений E/A и EVA'. Систолическая функция сердца в обеих группах вмешательства достоверных изменений не претерпела, хотя можно отметить небольшую тенденцию к уменьшению объемов полости ЛЖ (снижение ИКДО и ИКСО) и незначительное увеличение ФВ. По этим показателям в конце исследования различия с группами сравне-

ния также подтвердились статистически, вследствие обратных изменений, происходивших в 1с и 2с группах.

ПОА как клиническое проявление электрической нестабильности миокарда у больных НС встречались достоверно чаще при ПВ-ИГО классе (рис. 4), где было зарегистрировано значимое их снижение в динамике (р<0,05).

Рисунок 4

Динамика встречаемости потенциально опасных аритмий у больных НС групп вмешательства (1в, 2в) и сравнения (1с, 2с)

80

1с группа 1в группа 2с группа 2в группа

В Исходно, % © Через 1 год, % □ Через 2 года, %

Замечено положительное влияние комплексной терапии (периндо-прил, небиволол, симвастатин) в группах вмешательства - динамика уменьшения ПОА была выражена (примерно в 2 раза сильнее, чем в группах сравнения) в начале наблюдения (р<0,05) и имела тенденцию к продолжению на 2 году.

По общей длительности БИМ за сутки, количеству и средней продолжительности ее эпизодов преобладали группы со НВ-ШВ классом НС. В динамике у больных с 1В классом снижение общей длительности БИМ наступало через 1 год, одновременно с уменьшением количества эпизодов, а изменения средней длительности эпизода БИМ отмечались только к концу 2 года. Т.о., в большей степени уменьшение выраженности БИМ достигалось за счет снижения частоты ее эпизодов. При ПВ-ШВ классе - наоборот на 1 году сильнее снижалась средняя длительность эпизода БИМ, чем их количества. Уменьшение обоих показателей было достоверным уже через 1 год. За счет описанных изменений уже к концу 1 года пациенты с 1В и НВ-ШВ классом НС практически сравнялись по средней длительности эпизода БИМ, одновременно отличаясь по общей суточной длительности и количеству эпизодов БИМ. Это говорит об уменьшении тяжести ише-мических инцидентов у больных со стенокардией покоя в динамике. У

17

пациентов групп вмешательства уменьшение длительности БИМ (также как и общей суточной ишемии) через 2 года приводило к отсутствию различий по этим показателям в зависимости от класса НС.

У пациентов, перенесших эпизод HC IIB-IIIB класса (по сравнению с IB классом), была больше не только выраженность гиперлипидемии (ОХС, ХС ЛПНП), но и уровень СРБ крови - 6,2±1,9 мг/л(р<0,05), соответствующий значениям высокого сердечно-сосудистого риска. Снижение концентрации СРБ в динамике происходило на 1 году в 1с гр. (IB класс), не изменяясь во 2с (IIB-IIIB класс НС).

По результатам проведенного исследования выявлено наличие:

1. прямой корреляционной связи между ЭГ ЛЖ и частотой ЖЭС (r=0,29, р=0,048 - IB класс; r=0,34, р=0,043 - IIB-IIIB класс), а также между ЭГ ЛЖ и наличием ЖТ - для больных со IIB-IIIB классом (г=0,35, р=0,036);

2. обратной корреляции между соотношениями E/A, EVA' и суточной длительностью ишемии, в т.ч. БИМ (г=-0,33, р=0,028 и г=-0,30, р=0,045 - IB класс; г=-0,33, р=0,05 и r=-0,36, р=0,031 - IIB-IIIB класс); ФВ и длительностью БИМ - при IIB-IIIB классе (г=Ч),35, р=0,038), ФВ и ПОА - при IB классе (r=-0,31, р=0,039);

3. прямой связи между КСО ЛЖ и суточной длительностью ишемии (r=0,29, р=0,050 - IB класс; г=0,33, р=0,048 - IIB-IIIB класс), а также КСО и ПОА - для больных с IB классом НС (г=0,32, р=0,035);

4. прямой корреляционной связи между сывороточной концентрацией СРБ и длительностью БИМ у больных со IIB-IIIB классом НС (г=0,34, р=0,04) - что говорит о важной роли воспаления в патогенезе тяжелых форм НС;

5. прямой корреляции между КСР ЛЖ и повторными эпизодами НС (г=0,29, р=0,045), ПОА и летальным исходом (г=0,30, р=0,039) -IB класс.

Анализ исходов наблюдения свидетельствует о высоком риске острых коронарных событий (ИМ, ВСС, повторные эпизоды НС) у больных в течение первого года после перенесенного эпизода НС; а также о высокой частоте развития ХСН и смертности от ее прогрессирова-ния у больных со IIB-IIIB классом. Выявление ранних маркеров ремо-делирования ЛЖ (КСР и КСО ЛЖ, MC, соотношения E/A и EVA') в течение 1 года ассоциировалось с развитием новых случаев ХСН к концу наблюдения.

Пациенты со IIB-IIIB классом достоверно чаще (чем с IB) достигали 1 и 2 комбинированных конечных точек, развития ХСН и повтор-

ных эпизодов НС. Замечено, что летальность, ИМ, повторные эпизоды НС и ХСН - примерно в 2 раза реже в группах вмешательства (1в и 2в), чем в группах сравнения (1с и 2с). Различия эти близки к порогу достоверности (р=0,09) и при эпидемиологической масштабности выборки могли бы его достичь.

Таким образом, в данном исследовании показан характер прогрес-сирования процессов ишемического ремоделирования миокарда у больных с различными классами НС, необходимость его динамического наблюдения с использованием выявленных маркеров. Комплексная терапия периндоприлом, небивололом и симвастатином эффективна в предотвращении патологической перестройки сердца, нарушения его функции и неблагоприятных исходов болезни. Уровень СРБ в крови (как показатель воспалительного статуса), а также наличие ПОА и длительность БИМ имеют достоверную связь с тяжестью заболевания и отдаленным прогнозом.

ВЫВОДЫ

1. У больных с НС IB класса (по Браунвальду) установлены гипертрофия стенок и постепенное расширение полости ЛЖ, нарастание систолического МС и массы миокарда ЛЖ со снижением систолической (снижение ФВ) и нарушением диастолической функции по I типу (замедленная релаксация). Эти изменения больше выражены и прогрессируют у больных со HB-II1B классом НС, у которых обнаружено развитие диастолической дисфункции I типа и II типа (псевдонормализация), дезадаптивная сферизация желудочка. У больных обоих классов НС выявлены наиболее ранние и чувствительные показатели ремоделирования миокарда: увеличение КСР и КСО, систолического МС, снижение соотношений Е/А и EVA'. Выявлено ремоделирование ЛЖ с преобладанием его концентрической и эксцентрической гипертрофии (IB класс) и эксцентрической гипертрофии (IIB-IIIB класс). Распространение ЭГ прогрессирует в динамике за счет перехода из КГ, особенно у больных со IIB-IIIB классом НС.

2. У больных НС выявлены проявления электрической нестабильности миокарда в виде ПОА (частые, парные, политопные, ранние ЖЭС, ЖТ), частота которых достоверно преобладает при IIB-IIIB классе (58,3%), чем при IB классе (27,3%). Обнаружена прямая связь между суточным количеством ЖЭС, наличием пробежек ЖТ - и эксцентрическим типом ремоделирования ЛЖ. У больных НС установлена достоверная связь между расширением полости ЛЖ (увеличение

КСО, ИММЛЖ), его систоло-диастолической дисфункцией (снижение ФВ, E/A и EVA') - и суточной длительностью ишемии (в том числе безболевой формы), а также ПО А.

3. Сывороточные показатели ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и СРБ при НС повышены, причем в большей степени у больных с выраженным ре-моделированием ЛЖIIB-IIIB класса. Установлена прямая связь между суточной длительностью ишемии (усиливающей электрическую нестабильность миокарда) - и уровнем атерогенных липидов крови (ОХС, ХС ЛПНП) и СРБ.

4. У больных НС частота неблагоприятных исходов ассоциируется с выраженностью ишемического ремоделирования миокарда. Наибольший риск смерти, ИМ, повторных эпизодов НС обнаружен в течение первого года; развития ХСН - на втором году после перенесенного эпизода НС. Риск выше при IIB-IIIB классе НС. У больных НС установлен ряд ранних эхокардиографических маркеров ремоделирования ЛЖ: увеличение КСР и КСО ЛЖ, MC, снижение соотношений E/A и Е7А\ предшествующие систолической и диастолической дисфункции ЛЖ и ведущие к развитию ХСН. Выявлена достоверная прямая связь между КСР ЛЖ и повторными эпизодами НС, ПОА и частотой летальных исходов.

5. Применение комплексного лечения периндоприлом, небиволо-лом и симвастатином со стандартной терапией у пациентов с IB и IIB-IIIB классом НС предотвращает структурно-функциональное ремоде-лирование ЛЖ и опасные проявления электрической нестабильности миокарда, тем самым статистически значимо снижает частоту повторных эпизодов НС и развитие ХСН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки долгосрочного прогноза у больных НС целесообразно включить в модели стратификации риска неблагоприятных исходов и тяжести клинического течения заболевания в качестве дополнительных критериев: определение КСР и КСО ЛЖ, систолического MC, соотношений E/A и Е'/А' (ЭхоКГ); наличия ПОА, суточной длительности БИМ (суточный мониторинг ЭКГ); уровня СРБ.

2. В диагностический алгоритм НС рекомендуется внести динамическое исследование показателей структурно-функциональных изменений миокарда и клинических характеристик электрической активности сердца на фоне липидного спектра крови и показателей иммунного статуса (СРБ), так как это дает более полное представление о со-

стоянии сердечно-сосудистой системы у больных НС и позволяет своевременно провести превентивные меры во избежание осложнений.

3. Показано включать в состав длительной амбулаторной терапии больных НС прием ингибитора АПФ периндоприла, селективного бе-та-адреноблокатора небиволола и симвастатина, которые способствуют предотвращению ишемического ремоделирования и электрической нестабильности миокарда, и препятствуют развитию ХСН и острых коронарных событий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Агмадова З.М. Динамика структурно-функциональных показателей левого желудочка и электрической нестабильности миокарда у пациентов с различными формами нестабильной стенокардии. // Фундаментальные исследования - 2011 - №3 - С. 36-42.

2. Агмадова З.М., Каллаева А.Н. Структурно-функциональное ремоде-лирование левого желудочка у больных нестабильной стенокардией на фоне изменений лишадного спектра крови. И Вестник новых медицинских технологий-2011 -№1-С. 107-109.

3. Агмадова З.М., Каллаева А.Н., Абдуллаев A.A. Новые подходы в терапии пациентов с различными формами нестабильной стенокардии по классификации Браунвальда // Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология:Материалы V конгресса-С-Петербург-2010-С.7-12.

4. Agmadova Z.M., Kallaeva A.N. Features of electrical instability of a myocardium at patients with various forms of an unstable angina II Book of abstracts 14th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE 2011) - Moscow - 2011 - P. 182.

5. Магомедов C.M., Агмадова 3.M. Нарушения ритма и проводимости у больных хронической сердечной недостаточностью // Тезисы докладов 58-й научной конференции молодых ученых и студентов - Махачкала -2007-С. 99-101.

6. Каллаева А.Н., Османова A.B., Гамзаева Д.М., Агмадова З.М. Ише-мическое ремоделирование левого желудочка у пациентов, перенесших различные формы нестабильной стенокардии // Человек и лекарство: Материалы XV Российского национального конгресса - Москва-2008 -С. 147.

7. Каллаева А.Н., Абдуллаев A.A., Агмадова З.М, Ремоделирование левого желудочка в динамике у пациентов со стенокардией покоя. И Материалы науч.-практ. конференции, посвященной 50-легию Дагестанского научного общества терапевтов - Махачкала-2010-С.215-218.

8. Каллаева А.Н., Абдуллаев A.A., Агмадова З.М. Электрокардио-

графические особенности у больных нестабильной стенокардией // Материалы науч.-практ. конференции, посвященной 50-летию Дагестанского научного общества терапевтов - Махачкала-2010 - С. 222-225.

9.Каллаева А.Н., Абдуллаев А.А., Агмадова З.М. Структурно-функциональные показатели миокарда и особенности липидного спектра крови у больных с различными формами нестабильной стенокардии // Материалы науч.-практ. конференции, посвященной 50-летию Дагестанского научного общества терапевтов - Махачкала-2010 - С. 218-222.

10. Каллаева А.Н., Агмадова З.М. Эхокардиографические параметры и уровень липидемии у больных с различными формами нестабильной стенокардии // Человек и лекарство: Материалы XVIII Российского национального конгресса - Москва- 2011 - С. 63.

Список сокращений

АПФ - ангиотеизинпревращающий фермент

Б ИМ - безболевая ишемия миокарда ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов ВСС - внезапная сердечная смерть ЖТ - желудочковая тахикардия ЖЭС - желудочковая экстрасистолия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИС - индекс сферичности КГ - концентрическая гипертрофия КДО - конечно-диастолический объем КДР - конечно-диастолический размер КСО - конечно-систолический объем КСР - конечно-систолический размер ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - ли попротеиды низкой плотности

МЗ РД - Министерство здравоохранения Республики Дагестан МО- минутный объем сердца МС - миокардиальный стресс НС - нестабильная стенокардия ОТСЛЖ - относительная толщина стенки левого желудочка

ОХС - общий холестерин ПОА - потенциально опасные аритмии РААС - ренин-ангиотензин-альдостеро-новая система САС - симпато-адреналовая система СИ - сердечный индекс СРБ - С-реактивный белок ССО - сердечно-сосудситые осложнения ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка УИ - ударный индекс УО - ударный объем ФВ - фракция выброса ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЭГ- эксцентрическая гипертрофия ЭКГ - электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография DT - время замедления кровотока раннего диастолического наполнения

Е/А - соотношение пиков диастолического наполнения

Е'/А' - соотношение пиков диастолического расслабления левого желудочка

IVRT - время изоволюметрического расслабления AS - передне-заднее укорочение сердца

Сдано в набор 29.11.11. Подписано в печать 30.11.11. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Усл. п. л. 1,1. Тираж 100. Заказ 234.

Издательско-полиграфический центр ДГМА Махачкала, ул. Ш.Алиева,!.

Актуальность проблемы

Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний умирает примерно 700 человек на 100 тысяч населения. Эти показатели в 6 раз выше, чем в развитых странах Европы, США и Японии. [59, 110]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из главных причин преждевременной смерти и инвалидизации людей трудоспособного возраста [87].

Нестабильная стенокардия - наиболее тяжелый период течения ИБС, для которого характерно быстрое прогрессирование коронарной недостаточности и высокий риск развития инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти (до 15-20% в течение 1 года) [94]. В связи с высокой летальностью, развитием рецидивов и сердечно-сосудистых осложнений она остается одной из актуальных проблем современной кардиологии [59].

Ишемия миокарда запускает целый ряд драматических событий в сердце, получивших в последнее время название сердечно-сосудистый континуум. Так, острая ишемия миокарда, если она не приводит к острой коронарной смерти, провоцирует появление обширной зоны асинергии миокарда, что наряду с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем вызывает ремоделирование левого желудочка, развитие сердечной недостаточности, инвалидизацию и смерть пациента. Нестабильная стенокардия вследствие возникновения зон ишемии приводит к ишемическому ремоделированию миокарда и сердечной недостаточности [105, 316]. Патологическое ремоделирование миокарда и развитие хронической сердечной недостаточности являются основными факторами, влияющими на продолжительность и качество жизни больных ИБС [2, 10, 11].

Прекращение или резкое уменьшение коронарного кровотока приводит к глубокой, часто к трансмуральной ишемии миокарда, падению сократимости сердечной мышцы, асинергии сокращений и значительной электрической нестабильности миокарда, проявляющейся нарушениями ритма и проводимости. В связи с этим длительное мониторирование электокардиограммы по Холтеру является незаменимым методом диагностики для больных с нестабильной стенокардией. Кроме того, выявление преобладания у пациентов бессимптомных эпизодов ишемии миокарда является весьма неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующем о высоком риске острых повторных нарушений коронарного кровотока (нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда, внезапной смерти) [49, 52, 53].

Изменения скоростных характеристик электрической активности сердца (электрическое ремоделирование миокарда) служат не только ранним и высокочувствительным маркером изменения функции миокарда, но и являются своеобразным триггером для дальнейших структурно-функциональных нарушений в миокарде [38, 54]. Процессы электрического ремоделирования миокарда во многом предшествуют структурной перестройке сердца, а в дальнейшем тесно коррелируют с ней [38]. По данным Фремингемского исследования патологические изменения электрокардиограммы также являются независимыми факторами риска ИБС и внезапной кардиальной смерти [212].

В настоящее время к числу наиболее перспективных и доступных методов неинвазивной оценки функционального состояния миокарда на ранних стадиях развития ХСН относятся эхокардиография, допплер-эхокардиография и холтеровское мониторирование ЭКГ [90].

Несмотря на значительный прогресс в лечении больных с нестабильной стенокардией в остром периоде заболевания, до сих пор не существует единой концепции о путях стабилизации состояния больных с острыми формами ИБС, не завершившимися развитием острого инфаркта миокарда, и предупреждении прогрессирования ХСН в последующем. Большинство исследований посвящено эхокардиографическому изучению морфо-функционального ремоделирования миокарда у больных ИБС без учета состояния электрической активности сердца.

Ситуация осложняется трудностью ранней диагностики развивающейся хронической сердечной недостаточности, так как вначале она протекает практически бессимптомно, и больные обращаются к врачу на более поздних стадиях ее развития.

В литературе освещены многочисленные положительные эффекты статинов, ингибиторов АПФ и р-блокаторов в терапии ишемической болезни сердца. Медикаментозное лечение статинами [22, 45], сочетанием ингибиторов АПФ с (3-блокаторами [12, 15] приводит к улучшению коронарного кровотока, периферическому разгрузочному действию, нейромодулирующему действию на ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпатоадреналовую системы, нормализации потребления миокардом кислорода. У пациентов с нестабильной стенокардией, имеющих зоны жизнеспособного, но нефункционирующего (гибернирующего, «оглушенного») миокарда, действие этих препаратов на предотвращение возможного ишемического ремоделирования и электрической нестабильности сердца недостаточно изучено.

Актуальным на сегодняшний день является изучение сочетания небиволола, периндоприла и симвастатина с традиционной терапией у пациентов с нестабильной стенокардией. Это предоставит нам информацию для выработки новой тактики лечения этих больных.

Формирование зоны асинергии миокарда и ее протяженность существенно влияют на течение заболевания и судьбу больного. Это доказано в исследовании Наттегте1з1ег К.Е. е1 а1., 1979 для больных, перенесших инфаркт миокарда [204]. Смертность от развившейся сердечной недостаточности у них находится в тесной корреляции с индексом конечного систолического и конечного диастолического объемов левого желудочка.

Ремоделирование миокарда у больных инфарктом миокарда подробно изучено и освещено в литературе. Вопрос об особенностях морфо-функционального ремоделирования и электрической нестабильности миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией, их лечении и профилактики комплексной терапией небивололом, периндоприлом и симвастатином недостаточно изучен, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы

Изучить особенности ремоделирования сердца и клинические проявления электрической нестабильности миокарда у пациентов с различными формами нестабильной стенокардии (впервые возникшей стенокардией, прогрессирующей стенокардией и стенокардией покоя - Ю и ПВ-ШВ классы по классификации Браунвальда, 2000г.) с оценкой эффективности комплексной терапии этих больных периндоприлом, небивололом и симвастатином для предотвращения дальнейшего прогрессирования ремоделирования миокарда и его электрической нестабильности.

Задачи исследования

1. Изучить особенности ишемического ремоделирования миокарда у больных с различными формами НС по классификации Браунвальда.

2. Выявить клинические проявления электрической нестабильности миокарда у этих больных и их взаимосвязь с показателями ишемического ремоделирования сердца.

3. Изучить изменения липидного профиля крови и уровня СРБ у больных с различными формами НС и их связь с процессами ишемического ремоделирования и исходами заболевания.

4. Оценить влияние морфо-функционального ремоделирования миокарда на клиническое течение и исходы заболевания, развитие и прогрессирование ХСН у больных с различными формами нестабильной стенокардии.

5. Оценить влияние длительной амбулаторной терапии сочетанием препаратов (периндоприл, небиволол, симвастатин) на процесс формирования ишемического ремоделирования сердца и проявлений электрической нестабильности миокарда у пациентов, перенесших эпизоды НС.

Научная новизна исследования

Впервые изучены особенности ишемического ремоделирования миокарда у больных с различными формами НС: у больных с более тяжелой формой (ПВ-ШВ класс НС по Е. ВгаипшаШ) происходит дезадаптивная перестройка ЛЖ с увеличением его объемов (КСО и КДО) и общей ММЛЖ, ростом ИС (сферизация). Установлены ранние маркеры прогрессирования ремоделирования у этой категории больных (увеличение КСР и КСО ЛЖ, MC, снижение соотношений E/A и EVA'), которые имеют прямую связь с частотой развития ХСН, повторных эпизодов НС и жизнеугрожающими аритмиями (частая, ранняя, политопная ЖЭС, пробежки ЖТ).

У больных с нестабильной стенокардией впервые установлена прямая связь между показателями ремоделирования ЛЖ (КСО, ИММЛЖ, соотношения E/A и EVA") и выраженностью проявлений электрической нестабильности миокарда (суточное количество ЖЭС, наличие ПОА). Выявлено достоверное преобладание желудочковых нарушений ритма (в том числе ПОА) у лиц с эксцентрическим типом гипертрофии желудочка; эта связь наблюдалась независимо от формы НС.

Впервые показано наличие прямых корреляционных связей у больных со IIB-IIIB классом НС между уровнем сывороточного СРБ и длительностью ишемии, что свидетельствует о патогенетической взаимосвязи между активностью локального воспаления в атеросклеротической бляшке и выраженностью ишемии участков миокарда.

Впервые установлено положительное влияние сочетанной длительной амбулаторной терапии периндоприлом, небивололом и симвастатином на предотвращение ремоделирования, электрической нестабильности миокарда и предупреждение развития ХСН у больных с НС.

Практическая значимость

Показано, что динамическая оценка структурно-функционального состояния миокарда и проявлений его электрической нестабильности у больных НС позволяет расширить представление о тяжести заболевания и провести своевременную терапию для предотвращения развития ХСН и ССО. В работе представлено обоснование использования ранних маркеров прогрессирования ишемического ремоделирования ЛЖ, ЭКГ-признаков электрической нестабильности миокарда (ПОА, суточная длительность БИМ), полезных для своевременного выявления и предупреждения развития и прогрессирования ХСН, ССО. По итогам работы предлагается использование в клинической практике у больных с НС комплексной терапии периндоприлом, небивололом и симвастатином в дополнение к стандартной терапии, для которой установлен хороший эффект в предотвращении патологической перестройки ЛЖ, развития потенциально опасных нарушений ритма и ХСН.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Динамическая оценка показателей ремоделирования и проявлений электрической нестабильности миокарда у больных НС представляет новую информацию для предупреждения формирования и прогрессирования ХСН, развития ИМ, повторных эпизодов НС.

2. Ранними маркерами формирования дисфункции левого желудочка и неблагоприятного прогноза для больных НС являются: увеличение КСР и КСО ЛЖ, систолического MC, снижение соотношений E/A и Е7А\ наличие ПОА, длительных эпизодов БИМ, повышение уровня СРБ.

3. Больные со IIB-IIIB классом НС отличаются дезадаптивной эксцентрической формой ремоделирования ЛЖ, которая имеет достоверную прямую связь с суточным количеством ЖЭС, наличием ПОА и частотой неблагоприятных исходов (повторные эпизоды НС, развитие ХСН, смерть); при IB классе НС - концентрическая и эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ в сочетании с его диастолической дисфункцией. Темпы прогрессирования ремоделирования миокарда в равной степени высокие как при IIB-IIIB, так и при IB классе НС.

4. Сочетанная терапия периндоприлом, небивололом и симвастатином на фоне стандартной терапии у больных НС обладает высокой клинической эффективностью, препятствуя ремоделированию миокарда, его электрической нестабильности, уменьшает частоту развития повторных эпизодов НС и ХСН.

Внедрение в практику

Итоговые материалы диссертационного исследования используются в работе кардиологического отделения Республиканской больницы №2 ЦСЭМП Минздрава РД (г. Махачкала), о чём имеется акт внедрения. Данные диссертационной работы используются при проведении занятий и чтении лекций курсантам, интернам и клиническим ординаторам на кафедре поликлинической терапии, кардиологии и общей врачебной практики ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ СР РФ.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на Международном конгрессе по Холтеровкому мониторированию ЭКГ (18Н1чПЕ 2011, г. Москва), XV и XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2011гг.), V конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (С.-Петербург, 2010г.), Научно-практической конференции, посвященной 50-летию организации Дагестанского научного медицинского общества терапевтов (Махачкала, 2010), 58-й научной конференции молодых ученых (Махачкала, 2007). Апробация работы состоялась на межкафедральной научной конференции ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ» 7 октября 2011 г (протокол 9).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 17 диаграммами.

ВЫВОДЫ

1. У больных с HC IB класса (по Браунвальду) установлены гипертрофия стенок и постепенное расширение полости ЛЖ, нарастание систолического MC и массы миокарда ЛЖ со снижением систолической (снижение ФВ) и нарушением диастолической функции по I типу (замедленная релаксация). Эти изменения больше выражены и прогрессируют у больных со IIB-IIIB классом НС, у которых обнаружено развитие диастолической дисфункции I типа и II типа (псевдонормализация), дезадаптивная сферизация желудочка. У больных обоих классов НС выявлены наиболее ранние и чувствительные показатели ремоделирования миокарда: увеличение КСР и КСО, систолического MC, снижение соотношений E/A и Е7А\ Выявлено ремоделирование ЛЖ с преобладанием его концентрической и эксцентрической гипертрофии (IB класс) и эксцентрической гипертрофии (IIB-IIIB класс). Распространение ЭГ прогрессирует в динамике за счет перехода из КГ, особенно у больных со IIB-IIIB классом НС.

2. У больных НС установлена электрическая нестабильность миокарда в виде ПОА (частые, парные, политопные, ранние ЖЭС, ЖТ), частота которых достоверно преобладает при IIB-IIIB классе (58,3%), чем при IB классе (27,3%). Обнаружена прямая связь между суточным количеством ЖЭС, наличием пробежек ЖТ - и эксцентрическим типом ремоделирования ЛЖ. У больных НС установлена достоверная связь между расширением полости ЛЖ (увеличение КСО, ИММЛЖ), его систоло-диастолической дисфункцией (снижение ФВ, E/A и Е7АЛ) - и суточной длительностью ишемии (в том числе безболевой формы), а также ПОА.

3. Сывороточные показатели ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и СРБ при НС повышены, причем в большей степени у больных с выраженным ремоделированием ЛЖ IIB-IIIB класса. Установлена прямая связь между суточной длительностью ишемии (усиливающей электрическую нестабильность миокарда) - и уровнем атерогенных липидов крови (ОХС, ХС ЛПНП) и СРБ.

4. У больных НС частота неблагоприятных исходов ассоциируется с выраженностью ишемического ремоделирования миокарда. Наибольший риск смерти, ИМ, повторных эпизодов НС обнаружен в течение первого года; развития ХСН - на втором году после перенесенного эпизода НС. Риск выше при IIB-IIIB классе НС. У больных НС установлен ряд ранних эхокардиографических маркеров ремоделирования ЛЖ: увеличение КСР и КСО ЛЖ, МС, снижение соотношений E/A и Е7А\ предшествующие систолической и диастолической дисфункции ЛЖ и ведущие к развитию ХСН. Выявлена достоверная прямая связь между КСР ЛЖ и повторными эпизодами НС, ПОА и частотой летальных исходов.

5. Применение комплексного лечения периндоприлом, небивололом и симвастатином со стандартной терапией у пациентов с IB и IIB-IIIB классом НС предотвращает структурно-функциональное ремоделирование ЛЖ и опасные проявления электрической нестабильности миокарда, тем самым статистически значимо снижает частоту повторных эпизодов НС и развитие ХСН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки долгосрочного прогноза у больных НС целесообразно включить в модели стратификации риска неблагоприятных исходов и тяжести клинического течения заболевания в качестве дополнительных критериев: определение КСР и КСО ЛЖ, систолического MC, соотношений E/A и EVA' (ЭхоКГ); наличия ПОА, суточной длительности БИМ (суточный мониторинг ЭКГ); уровня СРБ.

2. В диагностический алгоритм НС рекомендуется внести динамическое исследование показателей структурно-функциональных изменений миокарда и электрической активности сердца на фоне липидного спектра крови и показателей иммунного статуса, так как это дает более полное представление о состоянии сердечно-сосудистой системы у больных НС и позволяет вовремя принять превентивные меры во избежание осложнений.

3. Показано включать в состав длительной амбулаторной терапии больных НС прием ингибитора АПФ периндоприла, селективного бета-адреноблокатора небиволола и симвастатина, которые способствуют предотвращению ишемического ремоделирования и электрической нестабильности миокарда, и препятствуют развитию ХСН и острых коронарных событий.